CN112569220B - 四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压药物中的应用及含有四氢次大麻酚的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了四氢次大麻酚(THCV)的新用途，包括用于制备治疗肺动脉高压的药物；以及用于和波生坦联用，降低波生坦在治疗肺动脉高压所导致的副作用。本发明还提供了一种用于治疗肺动脉高压的药物组合物，包括四氢次大麻酚和适于治疗肺动脉高压的药用载体。本发明还提供了一种用于和波生坦联用治疗肺动脉高压的药物组合物，包括四氢次大麻酚、波生坦以及适于治疗肺动脉高压的药用载体，以用于治疗肺动脉高压且降低由于波生坦的使用而带来的肝脏毒性。

Description

四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压药物中的应用及含 有四氢次大麻酚的药物组合物
技术领域
本发明涉及四氢次大麻酚(tetrahydrocannabidivarin,THCV)在制备药物中的应用，特别是在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明还包括使用四氢次大麻酚用于降低波生坦(Bosentan)带来的药用副作用的用途。本发明提供了含四氢次大麻酚的药物组合物，该药物组合物能够用于治疗肺动脉高压，也可以用于与波生坦联用，用于降低波生坦的副作用。
背景技术
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)病因复杂，由多种心、肺或肺血管疾病引起。肺动脉高压目前是一种无法治愈且病死率较高的疾病。
肺动脉高压以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖的病理特征，表现为肺循环压力和阻力增加，可出现右心负荷增大、右心功能不全、肺血流减少，从而引起一系列临床表现；病程中肺动脉高压常呈进行性发展。特别是增强肺动脉血管张力导致的右心衰，是严重威胁人类生命健康的疾病。
肺动脉高压分为原发性和继发性两类。一般认为，平静状态下右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg时即为肺动脉高压(Badesch et al., Diagnosis and Assessment ofPulmonary Arterial Hypertension,2009)。根据静息肺动脉平均压可将肺动脉高压进行分级，轻度肺动脉高压患者的肺动脉平均压为26－35mmHg；中度肺动脉高压患者的肺动脉平均压为36－ 45mmHg；重度肺动脉高压患者的肺动脉平均压>45mmHg。
随着对肺动脉高压认识的逐步深入，2003年世界卫生组织(WHO) “肺动脉高压会议”按照病因、病理生理、治疗方案及预后特点对肺动脉高压进行分类，2004年美国胸科医师学院(ACCP)和欧洲心血管病学会(ESC)对此进行了修订，该分类方法对肺动脉高压患者的治疗具有指导意义。肺动脉高压主要累及肺动脉和右心，表现包括右心室肥厚、右心房扩张、肺动脉主干扩张、周围肺小动脉稀疏、肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大、血管内膜纤维化增厚、中膜肥厚、管腔狭窄、闭塞、扭曲变形、呈丛状改变等。肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。肺动脉高压患者的其它表现还包括肺动脉外膜以及静脉的肥大和TGF-β的表达升高，以及弹性蛋白、纤连蛋白、细胞色素C和粘多糖等基质蛋白表达升高。
为了治疗肺动脉高压，传统的治疗方法包括吸氧、强心、利尿、钙通道阻滞剂和抗凝剂辅助治疗剂等，主要起到了症状的缓解作用。
近年来，靶向治疗药物的研发与推广使用，主要包括前列环素类药物和波生坦(化学名称：4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2，2’]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺-水化合物)，可用于治疗世界卫生组织 (WHO)功能分级II级-IV级的肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。但是，波生坦会引起天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加，在某些病例中还伴随胆红素升高的药用副作用。
目前，肺动脉高压仍然是一种无法治愈且病死率较高的疾病，患者接受治疗情况下的中位生存时间为2.7年。
因此，本技术领域仍期望能够寻找新的特异性治疗药物。
大麻素又称为大麻类物质，是大麻中的天然物质，包括众多物质。从用途上，大麻类物质可分为工业大麻、休闲性大麻和医用大麻。由于耕种培育方式和目的的不同，工业大麻和毒品大麻演变成了两种外观和内质都不同的种类。休闲性大麻通常是指毒品大麻。工业大麻通常是指四氢大麻酚(THC)含量低于0.3％并获准合法种植的大麻品种。这些工业大麻被认为不具备毒品利用价值，其主要应用于食品保健、农业种植、饲料等方面。在工业大麻、休闲性大麻之外，由于大麻中含有的大麻二酚(简称CBD)，是非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎症等药理作用，因此可以制成药品，用于治疗癫痫病等，同时大麻二酚还能阻碍四氢大麻酚(THC) 对人体神经系统的影响，可以缓解四氢大麻酚导致的精神分裂等疾病，被认为是“反毒品化合物”。
四氢次大麻酚(tetrahydrocannabidivarin)(THCV)，是植物大麻素类物质中的一种，不同于四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol,THC)，四氢大麻酚具有3- 戊基侧链，而四氢次大麻酚分子中具有3-丙基侧链。结构上的不同使得四氢次大麻酚不同于四氢大麻酚，四氢次大麻酚不是毒品大麻，不具有毒品利用价值。
具体地，四氢次大麻酚(THCV)被认为直接与大麻类物质受体作用并结合来引起中性拮抗剂效果。这意味着受体本身被阻断了与激动剂例如内大麻类物质的结合；然而受体的背景音仍然未受影响。当THCV作为药物制剂单独地提供时，未受影响的背景音意味着，在治疗上拮抗是有用的那些疾病和状况可能不能被完全地减轻，因为背景音可能仍然导致对身体的影响。反之， CBD被认为作为反向激动剂起作用，这意味着受体的背景音被关闭(参见 CN101932314A)。由此可见，虽然均为大麻类物质，但由于结构的不同，大麻类物质中的各物质的功能差异显著。
本发明意外地发现了四氢次大麻酚(THCV)的新的医药用途。
发明内容
本发明意外地发现了四氢次大麻酚(THCV)用于治疗肺动脉高压的新用途。具体地，本发明发现了四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途，例如在制备用于治疗野百合碱导致的肺动脉高压的用途。这些肺动脉高压表现包括右心室肥大、血管管壁显著增厚等。利用四氢次大麻酚，还可以降低缺氧引起的肺动脉高压，表现为可以降低由此种肺动脉高压引起的右心室收缩压升高、右心室肥大、血管重塑率等。
本发明还意外地发现了四氢次大麻酚能够与波生坦联用，有效降低波生坦的药物副作用，如波生坦在治疗肺动脉高压中表现出的副作用如肝脏毒性。通过将四氢次大麻酚和波生坦联用，能够降低当单独使用波生坦治疗肺动脉高压时会引起的副作用，如引起的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶 (ALT)增加，同时，联合使用四氢次大麻酚和波生坦，还对波生坦在治疗过程中引起的胆红素升高也有抑制作用。通过将四氢次大麻酚与波生坦联用，还能够降低波生坦用量，同时提高针对肺动脉高压的疗效。
本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压的药物组合物，包括四氢次大麻酚和适用于制备治疗肺动脉高压的药物的药用载体。
本发明还提供了一种用于治疗肺动脉高压的复合的或联用的药物组合物或复合药物，包括四氢次大麻酚、波生坦和适用于治疗肺动脉高压的药用载体，以用于治疗肺动脉高压，并降低由于波生坦的使用而带来的副作用，如肝损害。
附图说明
图1：THCV降低缺氧引起的右心室收缩压升高。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以常氧野生组作为参照，***P＜0.001；以缺氧野生组作为参照，###P＜0.001。
图2：THCV降低缺氧引起的右心室肥大。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以常氧野生组作为参照，***P＜0.001；以缺氧野生组作为参照，###P＜0.001。
图3：肺小动脉血管HE染色(图A-E)和弹性纤维染色(图F-J)结果。
图4：THCV降低缺氧引起的血管重塑率。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以常氧野生组作为参照，***P＜0.001；以缺氧野生组作为参照，###P＜0.001，#P＜0.05。
图5：THCV降低野百合碱引起的右心室收缩压升高。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照，***P＜0.001；以野百合碱组作为参照，###P＜0.001，##P＜0.01。
图6：低剂量的波生坦和THCV联合治疗显著降低野百合碱引起的右心室收缩压升高。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照，***P＜0.001；以野百合碱组作为参照，###P＜0.001,##P＜0.01。
图7：THCV降低野百合碱引起的右心室肥大。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照，***P＜0.001；以野百合碱组作为参照， ###P＜0.001，##P＜0.01。
图8：低剂量的波生坦和THCV联合治疗显著降低野百合碱引起的右心室肥大。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照，***P ＜0.001；以野百合碱组作为参照，###P＜0.001,##P＜0.01。
图9：肺小动脉血管HE染色(图A-E)和弹性纤维染色(图F-J)结果。
图10：肺小动脉血管和肝脏HE染色，肺小动脉弹性纤维染色结果。
图11：THCV降低野百合碱引起的血管重塑率。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照，***P＜0.001；以野百合碱组作为参照，###P＜0.001，##P＜0.01。
图12：低剂量的波生坦和THCV联合治疗显著降低野百合碱引起的血管重塑率。N＝10/组，数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照， ***P＜0.001；以野百合碱组作为参照，###P＜0.001，##P＜0.01。
图13：小鼠体重变化图，N＝10/组。
图14：小鼠谷丙转氨酶和谷草转氨酶检测，N＝10/组。数值为平均值±标准误差，以野生组作为参照，*P＜0.05。
具体实施方式
本发明意外地发现了四氢次大麻酚的新用途，可用于治疗肺动脉高压，具体为在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途，例如在制备用于治疗野百合碱、缺氧等导致的肺动脉高压的药物中的用途。肺动脉高压的表现包括右心室肥厚、右心房扩张、肺动脉主干扩张、周围肺小动脉稀疏、肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大、血管内膜纤维化增厚、中膜肥厚、管腔狭窄、闭塞、扭曲变形、呈丛状改变等。肺动脉高压患者的其它表现还包括肺动脉外膜以及静脉的肥大和TGF-β的表达升高，以及弹性蛋白、纤连蛋白、细胞色素C和粘多糖等基质蛋白表达升高。
本发明还意外地发现了四氢次大麻酚能够与波生坦联用，可以有效降低波生坦在治疗肺动脉高压时引起的副作用这一新用途，该副作用如肝脏毒性，表现为天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加，在某些病例中还表现为胆红素升高。
本发明提供了一种利用四氢次大麻酚治疗肺动脉高压的药物组合物，包括四氢次大麻酚和在治疗肺动脉高压的药物中适用的药物载体。
在一个实施方案中，提供了四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途。肺动脉高压的表现包括右心室肥厚、血管管壁显著增厚、右心房扩张、肺动脉主干扩张、周围肺小动脉稀疏、肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大、血管内膜纤维化增厚等。该肺动脉高压可以是低氧或药物损伤、其他如野百合碱导致的肺动脉高压。肺动脉高压可以是各种原因引起的肺动脉高压，例如野百合碱、缺氧等导致的肺动脉高压。
在一个实施方案中，在用于治疗肺动脉高压时，四氢次大麻酚的用量为每天至多20mg,通常为0.5mg以上，如0.5-20mg，优选3-18mg，5-15mg, 更优选8-12mg。该剂量是根据动物按70kg体重的患者换算得到的量，可根据患者的体重进行调整。
四氢次大麻酚还可以与波生坦联用，用于抑制波生坦带来的副作用，因此本发明提供了在用于制备药物降低波生坦药用副作用中的用途，包括与波生坦联用，一起用于制备治疗肺动脉高压的药物。当四氢次大麻酚与波生坦联用时，四氢次大麻酚与波生坦的比例为1:15，优选3-12，更优选5-10，以重量为基础。四氢次大麻酚的用量通常为0.5mg以上，例如 0.5-20mg，优选3-18mg，还优选5-15mg,更优选8-12mg。
本发明还提供了一种联用或复合的药物组合物，包括四氢次大麻酚、波生坦，可有效降低波生坦的用量，从而能够显著降低波生坦引起的副作用，如肝脏毒性。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压的药物组合物，包括四氢次大麻酚和适用于制备治疗肺动脉高压的药物中的药用载体。本发明还提供了一种联用药物，包括四氢次大麻酚、波生坦，以及适用于制备治疗肺动脉高压的药物中的药用载体。其中的药用载体可根据需要进行选择，例如可以选择在治疗肺动脉高压中使用的适于与四氢次大麻酚结合使用的药物载体。
通过以下的实验，有效地显示了四氢次大麻酚(THCV)能够抑制肺动脉高压，例如治疗低氧血症和野百合碱模拟的相关内皮损伤所致的肺动脉高压。
关于其中的实验动物模型的选择，依据本发明药物可能的作用机制，选择本领域常用的低氧性肺动脉高压模型和野百合碱(MCT)致肺动脉高压模型两种动物模型来进行药效学评价(参见：Gomez-Arroyo J,Saleem SJ, et al.Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol.2012，302:L977–91；Dai Z,Zhao YY.Trends Cardiovasc Med.2017May，27(4):229-236；陈豫钦、邝美丹等 IntJRespir，May2019，Vol.39，No.10)。
慢性低氧是引起肺动脉高压的重要因素之一，当动物吸入低氧气体后，造成肺泡缺氧，短时间的低氧剌激可引起肺血管收缩反应，而低氧性肺血管收缩反复持续出现时，促使肺血管重构，造成右心室肥厚，其过程是一个恶性循环过程。低氧性肺动脉高压最主要的病理生理特征是肺血管收缩和肺血管重构。低氧性肺动脉高压模型是进行第3类PH相关研究的首选模型，其优点为制作方便，重复性好，模型成活率高，适合小型动物造模，与临床疾病发病机制相似程度高。
野百合碱(MCT)致肺动脉高压动物模型是目前应用最为广泛的PH 动物模型，该方法的优点为造模简单，成功率高，重复性好。实验原理是 MCT的毒性损伤肺动脉，它属于双吡咯类生物碱，在肝脏内经P450单氧化酶转化后，经血液循环到达肺脏，可引起肺动脉血管不可逆性损伤。肺动脉血管内皮细胞被认为是MCT的靶细胞，其损伤在肺动脉血管重构过程中起着关键作用，MCT诱导大鼠PH过程中，炎性反应在其发病机制中起着重要作用，该模型很接近结缔组织相关的肺动脉高压发病机制的动物模型，应用其对结缔组织相关肺动脉高压的发病机制及药物干预实验进行研究，是比较理想的选择。
为了进一步清楚地说明本发明，提供了以下具体实验/实施例。本领域普通技术人员能够理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例
实验一：THCV能够有效抑制低氧导致的肺动脉高压
1.实验动物分组
4－6周龄健康活泼、毛色光泽，体重(25.15±2.15)g，C57BL/6(军事科学医学院实验动物中心，SPF级)。分为七组：
第1组(常氧野生型，作为对照组)：常氧条件，下雌鼠10只，雄鼠 10只；
第2组(缺氧野生型，作为对照组)：缺氧条件下，雌鼠10只，雄鼠 10只；
第3组(缺氧波生坦，作为对照组)：缺氧条件下灌胃处理，100mg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只；
第4组(缺氧前列腺素，作为对照组)：缺氧条件下灌胃处理，40μg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只；
第5组(4mg/kg THCV，缺氧实验组)：缺氧条件下灌胃处理，4mg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只；
第6组(8mg/kg THCV，缺氧实验组)：缺氧条件下灌胃处理，8mg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只；
第7组(10mg/kg THCV，缺氧实验组)：缺氧条件下灌胃处理，10mg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只。
将第2－7组小鼠置于常压低氧动物饲养舱内，维持舱内氧浓度在9 ％－11％，保持舱内温度为22－26℃。第1组小鼠吸入常压空气，其它条件同第2－7组小鼠。
2.实验结果
(1)PAH小鼠右心室收缩压
根据图1可以看出，持续缺氧21天后，缺氧模型对照组平均右心室收缩压为(30.12±2.37)mmHg，较常氧对照组(20.75±2.09)mmHg显著升高，差异有统计学意义(P＜0.001)。
经THCV治疗后，4mg/kg的实验组平均右心室收缩压为(22.58±1.42) mmHg，较缺氧模型对照组显著降低，差异有统计学意义(P＜0.001)；8 mg/kg的实验组平均右心室收缩压为(22.33±1.80)mmHg，较模型组也有显著降低，但两个剂量处理组(4mg/kg和8mg/kg)的结果没有显著差异。10mg/kg的实验组动物死亡数量过半，可能因为药物剂量较高无法长期连续使用。低剂量实验组与两个阳性药物对照组之间没有显著差异。
(2)THCV处理显著抑制PAH小鼠右心室肥大指数
如图2所示，模型组小鼠右心室肥大指数为(32.99±2.58)％，明显高于常氧对照组小鼠(23.09±1.65)％。经THCV治疗后，4mg/kg和8mg/kg 实验组小鼠右心指数分别为(24.53±1.28)％、(24.46±2.83)％，显著低于模型组，差异有统计学意义(P＜0.001)，但不同剂量治疗组间没有显著差异。10mg/kg的实验组动物死亡数量过半，可能因为药物剂量较高无法长期连续使用。低剂量实验组与两个阳性药物对照组之间没有显著差异。
(3)肺小动脉病理学改变
如图3和图4所示，缺氧模型组小鼠管壁显著增厚，重构明显。较低剂量THCV治疗后显著降低肺小动脉重塑，重塑率显著下降。
实验二：THCV能够有效抑制野百合碱导致的肺动脉高压，低剂量 THCV和波生坦联合治疗能够有效抑制野百合碱导致的肺动脉高压并减少波生坦的肝毒性
1.实验动物分组
4－6周龄健康活泼、毛色光泽，体重(25.15±2.15)g，C57BL/6(军事科学医学院实验动物中心，SPF级)。分为七组：
第1组(常氧野生型，作为对照组)：常氧条件下,雌鼠10只，雄鼠 10只；
第2组(野百合碱野生型，作为对照组)：常氧条件下，雌鼠10只，雄鼠10只；
第3组(波生坦，野百合碱对照组)：常氧条件下灌胃处理，100mg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只；
第4组(前列腺素，野百合碱对照组)：常氧条件下灌胃处理，40μg/kg 雌鼠10只，雄鼠10只；
第5组(4mg/kg THCV，野百合碱实验组)：常氧条件下灌胃处理，4 mg/kg雌鼠10只，雄鼠10只；
第6组(8mg/kg THCV，野百合碱实验组)：常氧条件下灌胃处理，8 mg/kg雌鼠10只，雄鼠10只；
第7组(10mg/kg THCV，野百合碱实验组)：常氧条件下灌胃处理， 10mg/kg雌鼠10只，雄鼠10只。
第8组(30mg/kg波生坦，野百合碱对照组)：常氧条件下灌胃处理，30mg/kg雌鼠10只，雄鼠10只；
第9组(2mg/kg THCV，野百合碱实验组)：常氧条件下灌胃处理，2 mg/kg雌鼠10只，雄鼠10只；
第10组(30mg/kg波生坦+2mg/kg THCV，野百合碱实验组)：常氧条件下灌胃处理，30mg/kg波生坦+2mg/kg THCV雌鼠10只，雄鼠10只。
将第2－10组小鼠给与背部皮下注射野百合碱60mg/kg。第1组小鼠背部皮下注射生理盐水。
波生坦剂量选择依据：根据波生坦(片)说明书上的使用剂量为：本品初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至维持剂量 125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。按照体表面积换算，人用药125mg每天相当于给小鼠用药100mg/kg。因此THCV单独剂量试验选择波生坦100mg/kg做对比，联合用药选择低剂量波生坦30mg/kg与THCV 2mg/kg进行试验。
2.实验结果
(1)PAH小鼠右心室收缩压
如图5所示，野百合碱诱导结束后，野百合碱模型对照组平均右心室收缩压为(29.61±1.73)mmHg，较常氧对照组(20.84±2.00)mmHg显著升高，差异有统计学意义(P＜0.001)。
经THCV治疗后，2mg/kg的实验组平均右心室收缩压为(24.38±1.64) mmHg，较野百合碱模型对照组显著降低，差异有统计学意义(P＜0.01)； 4mg/kg的实验组平均右心室收缩压为(22.82±1.50)mmHg，较野百合碱模型对照组显著降低，差异有统计学意义(P＜0.001)；8mg/kg的实验组平均右心室收缩压为(22.41±1.93)mmHg，较模型组也有显著降低，但两个剂量处理组(4mg/kg和8mg/kg)的结果没有显著差异。10mg/kg 的实验组动物死亡数量过半，可能因为药物剂量较高无法长期连续使用。低剂量实验组与两个阳性药物对照组之间没有显著差异。
如图6所示，低剂量波生坦组虽有较显著的疗效，但效果没有高剂量波生坦组好。低剂量THCV组也有一定的疗效，但低剂量波生坦和THCV 联合治疗组有相当于高剂量波生坦组的疗效。
(2)PAH小鼠右心室肥大指数
如图7所示，模型组小鼠右心室肥大指数为(32.69±3.13)％，明显高于对照组小鼠(23.51±1.70)％。经THCV治疗后，2mg/kg，4mg/kg 和8mg/kg实验组小鼠右心指数分别为(27.73±2.99)％、(24.38±2.56) ％、(24.29±2.82)％，显著低于模型组，差异有统计学意义(P＜0.001)，但4mg/kg和8mg/kg剂量治疗组间没有显著差异。10mg/kg的实验组动物死亡数量过半，可能因为药物剂量较高无法长期连续使用。低剂量实验组与两个阳性药物对照组之间没有显著差异。
如图8所示，低剂量波生坦组虽有较显著的疗效，但效果没有高剂量波生坦组好。低剂量THCV组也有一定的疗效，但低剂量波生坦和THCV 联合治疗组有相当于高剂量波生坦组的疗效。
(3)肺小动脉和肝脏病理学改变
如图9和图10所示，野百合碱处理组肺血管周围有大量炎症细胞侵润并且肺血管壁显著增厚，高剂量波生坦处理组可见显著的炎症细胞侵润减少并且血管壁增厚减少，但高剂量波生坦处理组会引起明显的肝中炎症细胞侵润。低剂量波生坦处理组和低剂量THCV处理组虽然不会引起显著的肝中炎症细胞侵润，但肺血管病理改善情况没有高剂量波生坦处理组好。但低剂量波生坦和THCV联合治疗组不仅不会有肝脏病理发生并且肺血管病理改善有相当于高剂量波生坦组的疗效。
如图11所示，野百合碱模型组小鼠管壁显著增厚，重构明显。THCV 治疗后显著降低肺小动脉重塑，重塑率显著下降。
如图12所示，低剂量波生坦组虽有较显著的疗效，但效果没有高剂量波生坦组好。低剂量THCV组也有一定的疗效，但低剂量波生坦和THCV 联合治疗组有相当于高剂量波生坦组的疗效。
(4)小鼠体重变化
根据图13，体重在一定程度上可以表现出小鼠的生命体征，野百合碱处理前期，小鼠体重有显著下降的过程。低剂量的波生坦处理组和低剂量 THCV处理组对体重下降无显著保护作用，高剂量波生坦处理组体重下降显著降低。低剂量波生坦和低剂量THCV联合处理组小鼠体重波动最小，对体重下降有显著保护作用。
(5)小鼠谷丙转氨酶和谷草转氨酶检测
如图14所示，小鼠血液中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量可以体现肝脏的病变，高剂量波生坦处理组两种转氨酶含量显著升高，预示着肝毒性的增加。低剂量波生坦和低剂量THCV联合处理组小鼠两种转氨酶含量较正常对照组小鼠未有显著变化，说明肝脏功能未发生显著改变。
根据以上实验、数据以及附图所示，四氢次大麻酚可用于有效治疗肺动脉高压，且可以与波生坦联用，有效降低波生坦带来的药物副作用。本发明的药物组合物可以是含四氢次大麻酚的药物组合物，也可以是含四氢次大麻酚和波生坦的药物组合物，以分开的试剂盒的形式，或复合药物的形式。

Claims (8)

1.四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述肺动脉高压为低氧或药物损伤导致的肺动脉高压。
3.根据权利要求1的用途，其中肺动脉高压表现为右心室肥大。
4.根据权利要求1的用途，其中肺动脉高压表现为血管管壁显著增厚。
5.四氢次大麻酚和波生坦联用在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途，其中四氢次大麻酚用于降低波生坦的副作用。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述四氢次大麻酚与波生坦的比例为：1:15，以重量为基础。
7.药物组合物在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途，其中所述药物组合物由四氢次大麻酚和适于制备治疗肺动脉高压的药物的药用载体组成。
8.一种用于治疗肺动脉高压的药物组合物，其由四氢次大麻酚、波生坦，以及适于制备治疗肺动脉高压的药物的药用载体组成。
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