KR20230130083A - 뇌혈관 질환 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 실로스타졸-함유조성물의 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 분야에 속하며, 뇌혈관 질환, 특히 허혈성 뇌혈관 질환 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 실로스타졸 및 d-보르네올 조성물의 적용에 관한 것이다. 본 발명은 특히 실로스타졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 d-보르네올을 함유하는 조성물, 및 뇌혈관 질환, 특히 허혈성 뇌혈관 질환 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 상기 조성물의 적용에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 "뇌혈관 질환에서의 실로스타졸-함유 조성물의 적용"이라는 발명의 명칭으로 2021년 1월 13일에 중국 국가 지적 재산권 관리국에 제출된 중국 특허 출원 제202110039436.1호의 우선권을 주장하며, 이는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 발명은 약학 분야에 속하며, 뇌혈관 질환, 특히 허혈성 뇌혈관 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 조성물의 용도에 관한 것이다.
뇌혈관 질환(CVD)은 다양한 뇌혈관 질환에 의해 발생하는 뇌 병변을 지칭하며, 이의 발병 과정에 따라 급성 뇌혈관 질환(뇌졸중) 및 만성 뇌혈관 질환으로 나눌 수 있다. 급성 뇌혈관 질환은 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 뇌 혈전증(cerebral thrombosis), 뇌 색전증(cerebral embolism), 고혈압성 뇌병증(hypertensive encephalopathy), 뇌출혈(cerebral hemorrhage), 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage) 등을 포함하고; 만성 뇌혈관 질환은 뇌동맥경화증(cerebral arteriosclerosis), 뇌혈관 치매(cerebrovascular dementia), 뇌동맥 도혈 증후군(cerebral arterial steal syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease) 등을 포함한다. 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)은 뇌 혈액 공급 동맥(경동맥 및 척추 동맥)의 협착 또는 폐색으로 인한 뇌 혈액 공급 부족에 의해 유발된 뇌조직 괴사에 대한 총칭이다. 뇌 허혈(cerebral ischemia)은 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack, TIA), 가역적 신경학적 결손(reversible neurological deficit, RIND), 진행성 뇌졸중(stroke in progressive, SIE) 및 완전 뇌졸중(complete stroke, CS)의 4가지 유형을 포함한다. TIA에는 뇌경색이 존재하지 않지만 RIND, SIE 및 CS에는 상이한 정도의 뇌경색이 존재한다.
실로스타졸은 일본 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.에 의해 처음 개발 및 합성되어 1988년 일본에서 출시되고 1999년 5월 미국 FDA의 승인을 받아 1996년 중국에 진출한 항혈소판 응집 약물이다. 실로스타졸은 포스포디에스테라제 3(PDE3)의 선택적 억제제이다. 혈장 단백질에 대한 실로스타졸의 결합률은 약 95%이며, 대부분의 실로스타졸은 비교적 안정적인 프로토타입으로 존재한다. 실로스타졸은 광범위한 약리학적 활성을 가지고 있으며 말초 혈전성 질환(peripheral thrombotic disease) 및 간헐성 파행(intermittent claudication)과 같은 많은 질환에 대한 임상적 가치를 갖는다. 또한, 실로스타졸은 항혈소판 및 혈관확장 기능이 있어, 순환기 쇼크 및 관상동맥 협착증의 재발을 예방할 수 있다. 연구에서는 PDE3이 순환계에서 cAMP의 분해를 억제하고 혈소판 및 혈관 평활근에서 cAMP를 증가시키며 혈소판 형성을 억제하고 혈관 평활근 세포의 증식을 촉진할 수 있는 것으로 나타났다. 실로스타졸은 주로 다음 인자에 영향을 미침으로써 혈소판의 분해를 억제한다: 아라키돈산, 아데노신 디포스페이트, 에피네프린, 콜라겐 및 피브리나제. 현재, 일부 전문가들은 실로스타졸 치료가 뇌허혈을 치료하거나 예방할 수 있는 경동맥 혈전증 환자에게 권장될 수 있다고 믿고 있다. 한편, PDE3는 산화질소 합성효소(NOS)의 생성을 억제하여 산화질소(NO)의 생성을 감소시킬 수 있다.
실로스타졸은 다음과 같은 화학식으로 나타내어지는 구조를 갖는다:
[화학식 I]
(분자식 C20H27N5O2; 분자량 369.47).
중국 약전 2020년판에는 천연 보르네올에서 천연 보르네올의 주성분인 (+)-2-보르네올이 96% 이상의 함량을 가져야 한다고 규정되어 있다. (+)-2-보르네올은 다양한 한약재의 휘발성 오일에 존재하며 항염증, 항산화, 및 GABA 수용체 기능 강화와 같은 다양한 생물학적 활성을 나타내는 바이사이클릭 모노테르페노이드 화합물이다(Euro J Pharma 2017,811:1-11). 보르네올은 식품 향료 또는 보조제로서 미국 FDA에 의해 승인되었다(21 CFR 172.515). 보르네올은 또한 다양한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 보조제이다. 성인을 위한 천연 보르네올의 권장 경구 용량은 0.3 내지 0.9g/d이다(중국 약전, 2020년판). 또한, Xingnaojing 주사액(위생부의 의약품 표준, 중의약 처방, 제17권에 따라 약 1mg/mL의 보르네올 함유)은 보르네올이 단일 정맥내 주입을 위해 10-20mg의 양으로 투여되도록 10-20ml의 5%-10% 포도당 주사액 또는 250-500mL의 염화나트륨 주사액으로 희석된 후 정맥내 주입 방식으로 임상적으로 투여된다. 보르네올은 또한 Bingpeng 분말의 중요한 성분이며, 30mg/g(3%) 이상의 함량을 갖는다(중국 약전, 2020년판).
따라서, 뇌혈관 질환에서 실로스타졸을 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것은 중요한 실제적 의의가 있다.
본 발명의 목적은 뇌혈관 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 것이며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 실로스타졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (+)-2-보르네올을 포함한다. 또한, 상기 약제학적 조성물의 병용은 뇌혈관 질환 치료의 효능을 상승적으로 증가시킬 수 있다.
본 발명은 하기 성분을 포함하는 조성물을 제공한다:
성분 (I), 실로스타졸, 이의 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 프로드럭 분자; 및
성분 (II), (+)-2-보르네올, 보르네올, 또는 (+)-2-보르네올의 활성 성분을 갖는 약물.
본 발명의 몇몇 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 100:1-1:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 50:1-1:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 36:1-1:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 36:1-3:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 18:1-3:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 9:1-3:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 성분 (I) 및 성분 (II)는 1:1, 3:1, 9:1, 10:1 및/또는 18:1의 중량비로 존재한다.
본 발명은 상기 조성물 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약물을 추가로 제공한다.
상기 연구에 기초하여, 본 발명은 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 조성물 또는 약물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 상기 뇌혈관 질환은 허혈성 뇌혈관 질환으로부터 선택되고; 바람직하게는, 허혈성 뇌혈관 질환은 허혈성 뇌졸중으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 특정 실시양태에서, 조성물은 MCAO 마우스에서 신경학적 결손을 상당히 개선하고 뇌경색 면적을 감소시킬 수 있다.
본 발명에서, 뇌혈관 질환(CVD)은 다양한 뇌혈관 질환에 의해 발생하는 뇌 병변을 지칭하며, 이의 발병 과정에 따라 급성 뇌혈관 질환(뇌졸중) 및 만성 뇌혈관 질환으로 나눌 수 있다. 급성 뇌혈관 질환은 일과성 허혈 발작, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 고혈압성 뇌병증, 뇌출혈, 지주막하 출혈 등을 포함하고; 만성 뇌혈관 질환은 뇌동맥경화증, 뇌혈관 치매, 뇌동맥 도혈 증후군, 파킨슨병 등을 포함한다. 허혈성 뇌졸중은 뇌 혈액 공급 동맥(경동맥 및 척추 동맥)의 협착 또는 폐색으로 인한 뇌 혈액 공급 부족에 의해 유발되는 인한 뇌조직 괴사에 대한 총칭이다. 뇌 허혈은 일과성 허혈 발작(TIA), 가역적 신경학적 결손(RIND), 진행성 뇌졸중(SIE) 및 완전 뇌졸중(CS)의 4가지 유형을 포함한다. TIA에는 뇌경색이 존재하지 않지만 RIND, SIE 및 CS에는 상이한 정도의 뇌경색이 존재한다.
본 특허의 발명자들은 병소 뇌 허혈-재관류 손상(focal cerebral ischemia-reperfusion injury)이 있는 랫트의 꼬리 정맥에 1-18mg/kg의 실로스타졸 또는 0.27-5mg/kg의 (+)-2-보르네올을 투여하면 MCAO 랫트의 신경학적 결손을 유의하게 개선하고 뇌경색 면적을 감소시킬 수 있으며; 상기 투여량 범위 내의 화합물 조합(18:1-1:1의 실로스타졸:(+)-2-보르네올의 질량비를 가짐)이 상승 효과를 생성할 수 있음을 발견하였다. 병소 뇌 허혈-재관류 손상이 있는 마우스에서 10-19.46mg/kg의 실로스타졸 또는 0.54-10mg/kg의 (+)-2-보르네올의 정맥내 투여는 MCAO 마우스에서 신경학적 결손을 유의하게 개선하고 뇌경색 면적을 줄일 수 있다.
본 발명은 뇌혈관 질환에서의 실로스타졸을 포함하는 조성물의 용도를 개시한다. 당업계의 숙련가들은 본 기사의 내용을 참조하고 본 발명을 실현하기 위해 공정 파라미터를 적절하게 개선할 수 있다. 특히, 모든 유사한 대체 및 변형은 당업계의 숙련가들에게 명백하며, 이들은 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 주지해야 한다. 본 발명의 방법 및 용도는 바람직한 실시양태를 통해 기재되었으며, 당업계의 숙련가들은 본 발명의 기술을 실현하고 적용하기 위해 본 발명의 내용, 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법 및 용도를 수정하거나 적절히 변경하거나 조합할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물에서, 실로스타졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (+)-2-보르네올은 100:1-1:1의 중량비, 바람직하게는 50:1-1:1의 중량비, 바람직하게는 36:1-1:1의 중량비; 바람직하게는, 36:1-3:1의 중량비; 바람직하게는, 18:1-3:1 및 9:1-3:1의 중량비; 보다 바람직하게는, 1:1, 3:1, 9:1, 10:1 및/또는 18:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 뇌혈관 질환용 약제의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 뇌혈관 질환은 바람직하게는 허혈성 뇌혈관 질환, 보다 바람직하게는 허혈성 뇌졸중이다.
본 발명은 다음과 같은 유익한 효과를 갖는다: 동물(랫트 및 마우스)에 대한 약효 시험 결과에 따르면, 뇌혈관 질환에 대해, 실로스타졸과 (+)-2-보르네올의 조합은 약효를 상승적으로 증가시키는 효과를 갖는다.
뇌혈관 질환에서의 실로스타졸을 포함하는 조성물의 용도에서 사용되는 원료 및 시약은 모두 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명은 아래에서 실시예와 함께 추가로 예시될 것이다:
실시예 1 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 조성물의 보호 효과에 관한 연구 1
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
Sprague-Dawley(SD) 랫트, 수컷, SPF-등급, 체중 250-280g.
1.2 시험 약물
1.3 실험 방법
1.3.1 동물 그룹화 및 투여
실험 동물을 실로스타졸 그룹(1mg/kg), (+)-2-보르네올 그룹(1mg/kg), 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올 조성물 그룹(2mg/kg, 실로스타졸: (+)-2-보르네올=1:1, 실로스타졸 1mg/kg, (+)-2-보르네올 1mg/kg) 및 모델 그룹의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
1.3.2 병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립
랫트 병소 뇌허혈-재관류 모델은 내부 경동맥 봉합법에 의해 확립되었다. 마취된 랫트의 팔다리(무릎 관절 위의 뒷다리 및 손목 관절 아래의 앞다리) 및 머리를 고무줄로 조였다. 동물을 바로 누운 자세(supine position)로 수술대에 고정시키고 동물 면도기로 머리에서 가슴까지 면도하고, 피부를 알코올로 소독하였다. 랫트의 목을 정중선에서 자르고, 피하 조직을 뭉툭하게 분리하였다. 목의 앞쪽 삼각형 표면의 얇은 근막층을 분리하고, 쇄골 설골근의 하측-하단 가장자리를 위로 끌어올려 이 근육과 평행하게 세로로 맥동하는 동맥을 볼 수 있다. 동맥 외피를 열고, 오른쪽 경동맥 분기를 노출시켰다. 우총경동맥, 외경동맥 및 내경동맥을 분리하였다. 미주 신경을 부드럽게 벗겨내고, 외경동맥을 결찰하여 절단하였다. 총경동맥의 근위부 말단을 클램핑하였다. 외경동맥의 결찰로부터 말단부에 절재를 만들어 봉합선을 삽입하였으며, 이를 총경동맥의 분기를 통해 내경동맥으로 통과시킨 다음 중간 뇌 동맥으로의 모든 혈액 공급을 차단하기 위해 약간의 저항(분기로부터 대략 20mm)에 도달할 때까지 천천히 삽입하였다. 봉합선은 견사로 외경동맥 절개 아래에 약하게 고정되었다. 총경동맥의 근위 말단을 클램핑하고 있는 견사를 느슨하게 하였다. 멸균 식염수에 적신 거즈를 상처에 덮고, 랫트를 보온 패드에 올려 보온하였다. 우측 뇌 허혈 2.0시간 후, 재관류를 위한 혈액 공급을 회복하기 위해 봉합선을 부드럽게 뽑았다. 외경동맥은 봉합선을 고정하는 견사로 결찰하였다. 피부를 꿰매고 소독하였다. 랫트를 클린 피드(clean feed)에 넣고 마취에서 깨어날 때까지 이들의 일반적인 상태와 호흡을 관찰하였다. 랫트에게는 음식과 물이 제공되었고, 일반적으로 사육되었다.
1.3.3 뇌경색 면적의 결정
동물을 신경학적 결손 증상의 평가를 거친 다음 CO2로 희생시켰다. 머리를 잘라서 뇌를 꺼냈다. 후각 신경구, 소뇌 및 하부 뇌간을 제거하였다. 뇌 표면의 혈액을 생리 식염수로 세척하고, 표면에 잔류하는 수분을 제거하였다. 뇌를 -20℃에서 20분 동안 두었다가 꺼내어 시선의 교차면에서 수직으로 아래쪽으로 관상 부분을 즉시 절단하고, 2mm마다 뒤로 슬라이싱하였다. 뇌 절편을 1% TTC 염색 용액에서 (37℃에서 30분 동안) 배양하였다. 정상 뇌 조직은 진한 적색으로 염색되었고, 허혈성 뇌 조직은 옅은 흰색으로 염색되었다. 생리 식염수로 세척한 후, 뇌 절편을 앞뒤로 일렬로 빠르게 배열하고, 표면에 잔류하는 수분을 제거하고, 사진을 찍었다.
뇌경색 면적의 계산: Image J 소프트웨어로 사진을 처리하고, 해당 좌뇌 면적과 우뇌 비경색 면적을 수식에 따라 계산하여 경색 면적의 백분율을 계산하였다.
경색 용적의 계산:
V=t (A1+ A2+ A3+ ………+An)
t는 절편의 두께이고, A는 경색의 면적이다.
%I=100%×(VC-VL)/VC
%I는 경색 용적의 백분율이고, VC는 대조군 측(좌뇌)의 뇌 용적이고, VL은 경색 측(우뇌)의 비-경색 부위의 용적이다.
1.3.4 조성물의 상승효과의 분석
Jin Zhengjun의 공식 q=E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)에 따라, 조성물 중 실로스타졸과 (+)-2-보르네올이 상승 효과를 갖는지 여부를 평가하였다. 공식에서, E(a+b)는 병용 약물의 유효율(effective rate)이고, Ea 및 Eb는 각각 약물 A(실로스타졸)와 약물 B((+)-2-보르네올) 단독의 유효율이다. E투여 그룹 = (X모델-X투여)/X모 델, 여기서 X는 뇌경색의 면적이다. 0.85 내지 1.15 범위 내의 q 값은 사용된 두 약물의 단순 첨가 효과를 나타내고, q 값 > 1.15는 상승 효과를 나타내고, q 값 < 0.85는 두 약물의 병용이 길항 효과를 갖는 것을 나타낸다.
1.4 통계
실험 데이터는 평균 ± 표준 편차(Mean ± SD)로 표시하였다. 그룹간 차이는 일원 분산 분석으로 분석하였고, 그룹간 비교는 LSD법으로 검정하였으며, P<0.05는 유의한 차이로 정의하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 1에 나타내어져 있다. 실험 결과는 1mg/kg의 (+)-2-보르네올 및 조성물(실로스타졸 1mg/kg + (+)-2-보르네올 1mg/kg)의 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있으며(p<0.01, p<0.001), 1mg/kg의 실로스타졸의 투여는 뇌 허혈 손상을 완화시키는 경향이 있지만 통계적 차이를 나타내지 않았음을 보여준다(p=0.06). 상승 효과의 계산 결과는 q=1.24였으며, 이는 두 약물의 병용이 상승 효과를 가졌음을 나타낸다.
표 1 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 병용 투여의 효과
평균 ± 표준 편차, **p<0.01, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
실시예 2 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 조성물의 보호 효과에 관한 연구 2
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
Sprague-Dawley(SD) 랫트, 수컷, SPF-등급, 체중 250-280g.
1.2 시험 약물
실로스타졸 및 (+)-2-보르네올은 실시예 1에서와 동일하였다.
1.3 실험 방법
실험 동물을 실로스타졸 그룹(9mg/kg), (+)-2-보르네올 그룹(1mg/kg), 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올 조성물 그룹(10mg/kg, 실로스타졸: (+)-2-보르네올=9:1, 실로스타졸 9mg/kg + (+)-2-보르네올 1mg/kg) 및 모델 그룹의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립, 뇌경색 면적의 결정, 조성물의 상승 효과의 분석 및 데이터 통계 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 2에 나타내어져 있다. 실험 결과는 9mg/kg의 실로스타졸, 1mg/kg의 (+)-2-보르네올 및 조성물(실로스타졸 9mg/kg + (+)-2-보르네올 1mg/kg)의 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다(p=0.024, p=0.017, p=0.000). 상승 효과의 계산 결과는 q=1.5였으며, 이는 두 약물의 병용이 상승 효과를 가졌음을 나타낸다.
표 2 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 병용 투여의 효과
평균 ± 표준 편차, **p<0.05, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
실시예 3 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 조성물의 보호 효과에 관한 연구 3
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
Sprague-Dawley(SD) 랫트, 수컷, SPF-등급, 체중 250-280g.
1.2 시험 약물
실로스타졸 및 (+)-2-보르네올은 실시예 1에서와 동일하였다.
1.3 실험 방법
실험 동물을 실로스타졸 그룹(18mg/kg), (+)-2-보르네올 그룹(1mg/kg), 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올 조성물 그룹(19mg/kg, 실로스타졸: (+)-2-보르네올=18:1, 실로스타졸 18mg/kg + (+)-2-보르네올 1mg/kg) 및 모델 그룹의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립, 뇌경색 면적의 결정, 조성물의 상승 효과의 분석 및 데이터 통계 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 3에 나타내어져 있다. 실험 결과는 18mg/kg의 실로스타졸, 1mg/kg의 (+)-2-보르네올 및 조성물(실로스타졸 18mg/kg + (+)-2-보르네올 1mg/kg)의 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다(p=0.001, p=0.002, p=0.000). 상승 효과의 계산 결과는 q=1.24였으며, 이는 두 약물의 병용이 상승 효과를 가졌음을 나타낸다.
표 3 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸 및 (+)-2-보르네올의 병용 투여의 효과
평균 ± 표준 편차, **p<0.01, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
실시예 4 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올(1:1, 3:1, 9:1)의 효과
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
Sprague-Dawley(SD) 랫트, 수컷, SPF-등급, 체중 250-280g.
1.2 시험 약물
실로스타졸 및 (+)-2-보르네올은 실시예 1에서와 동일하였다.
1.3 실험 방법
실험 동물을 모델 그룹 및 실로스타졸/(+)-2-보르네올 조성물의 3개의 그룹(각각 1:1의 실로스타졸 5mg/kg + (+)-2-보르네올 5mg/kg의 그룹; 3:1의 실로스타졸 7.5mg/kg + (+)-2-보르네올 2.5mg/kg의 그룹; 9:1의 실로스타졸 9mg/kg+ (+)-2-보르네올 1mg/kg의 그룹, 각 조성물은 10mg/kg의 총량으로 투여되었다)의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립, 뇌경색 면적의 결정 및 데이터 통계 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 4에 나타내어져 있다. 실험 결과는 1:1, 3:1 및 9:1의 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 병용 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다(p<0.001).
표 4 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 조성물의 효과
평균 ± 표준 편차, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
실시예 5 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올(9:1, 18:1, 36:1)의 효과
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
Sprague-Dawley(SD) 랫트, 수컷, SPF-등급, 체중 250-280g.
1.2 시험 약물
실로스타졸 및 (+)-2-보르네올은 실시예 1에서와 동일하였다.
1.3 실험 방법
실험 동물을 모델 그룹 및 실로스타졸/(+)-2-보르네올 조성물의 3개의 그룹(각각 9:1의 실로스타졸 9mg/kg + (+)-2-보르네올 1mg/kg의 그룹; 18:1의 실로스타졸 9.47mg/kg + (+)-2-보르네올 0.53mg/kg의 그룹; 36:1의 실로스타졸 9.73mg/kg+ (+)-2-보르네올 0.27mg/kg의 그룹, 각 조성물은 10mg/kg의 총량으로 투여되었다)의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립, 뇌경색 면적의 결정 및 데이터 통계 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 5에 나타내어져 있다. 실험 결과는 9:1, 18:1 및 36:1의 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 병용 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다(p<0.001).
표 5 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 조성물의 효과
평균 ± 표준 편차, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
실시예 6 마우스에서 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올(1:1, 3:1, 9:1)의 효과
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
C57BL/6J 마우스, 수컷, SPF-등급, 8주령.
1.2 시험 약물
실로스타졸 및 (+)-2-보르네올은 실시예 1에서와 동일하였다.
1.3 실험 방법
실험 동물을 모델 그룹 및 실로스타졸/(+)-2-보르네올 조성물의 3개의 그룹(각각 1:1의 실로스타졸 10mg/kg + (+)-2-보르네올 10mg/kg의 그룹; 3:1의 실로스타졸 15mg/kg + (+)-2-보르네올 5mg/kg의 그룹; 9:1의 실로스타졸 18mg/kg+ (+)-2-보르네올 2mg/kg의 그룹, 각 조성물은 20mg/kg의 총량으로 투여되었다)의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립: 마우스 병소 뇌허혈-재관류 모델은 내부 경동맥 봉합법에 의해 확립되었다. 마취된 마우스를 바로 누운 자세로 수술대에 고정시켰다. 마우스의 목을 정중선에서 자르고, 피하 조직을 뭉툭하게 분리하였다. 우총경동맥, 외경동맥 및 내경동맥을 분리하였다. 외경동맥에 봉합선을 삽입하고, 이를 총경동맥의 분기를 통해 내경동맥으로 통과시킨 다음 뇌 동맥으로의 모든 혈액 공급을 차단하기 위해 약간의 저항(분기로부터 대략 10mm)에 도달할 때까지 천천히 삽입하였다. 우측 뇌 허혈 60분 후, 재관류를 위한 혈액 공급을 회복하기 위해 봉합선을 부드럽게 뽑았다. 마우스를 클린 피드에 넣고 마취에서 깨어날 때까지 이들의 일반적인 상태와 호흡을 관찰하였다. 마우스에게는 음식과 물이 제공되었고, 일반적으로 사육되었다.
뇌경색 면적의 결정 및 데이터 통계 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 6에 나타내어져 있다. 실험 결과는 1:1, 3:1 및 9:1의 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 병용 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다(p<0.001).
표 6 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 조성물의 효과
평균 ± 표준 편차, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
실시예 7 마우스에서 병소 뇌허혈-재관류 손상에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올(9:1, 18:1, 36:1)의 효과
1 재료 및 방법
1.1 실험 동물
C57BL/6J 마우스, 수컷, SPF-등급, 8주령.
1.2 시험 약물
실로스타졸 및 (+)-2-보르네올은 실시예 1에서와 동일하였다.
1.3 실험 방법
실험 동물을 모델 그룹 및 실로스타졸/(+)-2-보르네올 조성물의 3개의 그룹(각각 9:1의 실로스타졸 18mg/kg + (+)-2-보르네올 2mg/kg의 그룹; 18:1의 실로스타졸 18.95mg/kg + (+)-2-보르네올 1.05mg/kg의 그룹; 36:1의 실로스타졸 19.46mg/kg+ (+)-2-보르네올 0.54mg/kg의 그룹, 각 조성물은 20mg/kg의 총량으로 투여되었다)의 4개 그룹으로 나누었다. 뇌 허혈 모델이 확립된 후, 동물들을 동일한 확률로 단일-맹검 방식으로 각 그룹에 배정하였다. 재관류 후, 동물에게 즉시 약물을 한 번 정맥내 투여하였다. 모델 그룹의 동물에게는 동일한 용적의 생리 식염수를 투여하였다. 뇌허혈 후 24시간에 동물을 희생시키고, 뇌경색 면적을 결정하기 위해 이들의 뇌를 꺼내어 염색하고, 사진을 찍었다.
병소 뇌허혈-재관류 모델의 확립은 실시예 6에서와 동일하였고, 뇌경색 면적의 결정 및 데이터 통계 방법은 실시예 1에서와 동일하였다.
2 실험 결과
뇌경색의 면적에 대한 효과는 표 7에 나타내어져 있다. 실험 결과는 9:1, 18:1 및 36:1의 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 병용 투여가 동물에서 뇌경색 면적을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다(p<0.001, p<0.001, p<0.01).
표 7 뇌경색의 면적에 대한 실로스타졸/(+)-2-보르네올의 조성물의 효과
평균 ± 표준 편차, **p<0.01, ***p<0.001, 모델 그룹과 비교.
본 발명에 의해 제공되는 뇌혈관 질환에서의 실로스타졸을 포함하는 조성물의 용도는 상기에서 상세히 기재되었다. 본 발명의 원리 및 실시양태는 구체적인 실시예를 사용하여 본원에 예시된다. 상기 실시예의 설명은 본 발명의 방법 및 핵심 사상을 이해하는 것을 돕기 위해서만 사용된다. 당업계의 숙련가들을 위해, 본 발명의 원리를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대해 몇 가지 개선 및 수정 이 이루어질 수 있으며, 이러한 개선 및 수정 또한 본 발명의 청구항의 보호 범위에 속한다는 것을 주지해야 한다.
Claims (10)
- 하기 성분들을 포함하는 조성물:
성분 (I), 실로스타졸, 이의 유도체, 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 프로드럭 분자; 및
성분 (II), (+)-2-보르네올, 보르네올, 또는 (+)-2-보르네올의 활성 성분을 갖는 약물. - 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 100:1 내지 1:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 50:1 내지 1:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 36:1 내지 1:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 36:1 내지 3:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 18:1 내지 3:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 9:1 내지 3:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (I) 및 성분 (II)가 1:1, 3:1, 9:1, 10:1 및/또는 18:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약물.
- 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제9항에 따른 약물의 용도로서,
바람직하게는, 상기 뇌혈관 질환이 허혈성 뇌혈관 질환(ischemic cerebrovascular disease)으로부터 선택되고;
바람직하게는, 상기 허혈성 뇌혈관 질환이 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)으로부터 선택되는 용도.
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