CN109044994A - 2-莰醇与麝香酮的组合物的新应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑莰醇与麝香酮的组合物的新应用，特别是2‑莰醇与麝香酮的药物组合物对脑栓塞、脑梗塞的治疗作用。

Description

2-莰醇与麝香酮的组合物的新应用
技术领域
本发明涉及2-莰醇与麝香酮组合物在制备预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。
背景技术
脑血管病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。脑血管病(cerebrovascular disease CVD)是指由于脑血管异常导致的脑部病变，脑卒中(stroke)一般指急性脑血管疾病。
脑血管疾病可简单分为两类，一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血性脑血管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病主要是脑梗塞(包括脑血栓形成和脑栓塞)，除了脑梗塞以外，还有一种在24小时内可以恢复，不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂脑缺血发作或一过性脑缺血发作，医生习惯简称为TLA，也叫小中风。出血性脑血管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流入脑实质内，称为脑出血或脑溢血。另一类是血管破裂，血液流入包绕周围的蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血，医生称为SAH。
孙蓉，张作平，黄伟等.麝香酮对完全性脑缺血大鼠的保护作用[J].中药新药与临床药理2009，20(3)：197-200。结果表明：麝香酮对缺血、缺氧和缺糖导致的细胞损伤具有明显的保护作用，提示麝香酮对缺血性脑损伤具有保护作用。同时，在动物生理和病理状态下，麝香酮对谷氨酸所致PC12细胞损伤的保护作用实验和对局灶性脑缺血大鼠模型保护作用及BBB转运功能的影响实验中，发现麝香酮具有明显的药理活性，证实了其芳香开窍的显著功效。
2-莰醇，又称为冰片，左旋龙脑，是一味常用的中药，具有“回苏开窍”、“芳香走窜”、“引药上行”之功。常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果。《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。动物实验表明：冰片具有促进药物透过血脑屏障的作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种药物组合物，所述药物组合物，由2-莰醇与麝香酮两种药物活性成分制备而成。
所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为1-10:1。
优选的，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为1-5:1。
更优选的，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为1-2:1。
最优选的，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为2:1。
本发明进一步提供所述的组合物在制备治疗脑栓塞、脑梗塞药物中的应用，本发明所述的应用，是所述组合物可以改善脑缺血-再灌注引起的损伤。
本发明所述的应用，最优选的，组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为2:1。本发明所述组合物还包括其他可药用非活性组分。
上述的药物组合物还含有溶剂或增溶剂，所述溶剂选自(1)水溶性有机溶剂，或者(2)水溶性有机溶剂与水，或者(3)增溶剂与水。常用的水溶性有机溶剂主要是醇类、醚类、酮类溶剂，常用的醇类溶剂有乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇等，醚类溶剂是乙二醇单乙基醚、乙二醇单丁基醚等乙二醚，酮类是丙酮和N-甲基-2-吡咯烷酮。增溶剂有吐温-80、卵磷脂、豆磷脂等。
本发明的药物组合物可以应用于制备治疗脑血管病的药物。其中，脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优选为脑梗塞。
本发明的有益效果是：麝香酮和冰片配伍，根据药效试验结果，针对脑血管病，两者联合使用，增加药效的协同作用。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
现有的麝香和冰片及其它中药的配伍方法
醒脑静注射液
麝香7.5g
冰片1g
郁金30g
栀子30g
郁金与栀子经过二次蒸馏，备用；取冰片，加入5g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏水中，混匀，加入注射用氯化钠8g，搅拌使溶解，混匀，放置，滤过，灌封，灭菌，即得。
现有类似方法，
麝香：冰片＝1:1
麝香：冰片＝1:2
麝香：冰片＝1:3
本发明的最优选的配方筛选
麝香酮：冰片＝1:2
和现有类似配方相比，本发明的优点：
麝香酮为麝香中的最主要的有效成分，可以通过合成获得，也比麝香容易获得，麝香酮的比例亦相对较大，因麝香中麝香酮的含量一般在4％以下。
使用麝香酮：冰片＝1:2，取得了意想不到的效果。
具体实施方式
下述实施例加以举例说明，不应该认为是对本发明的限制。
实施例1
取100mg麝香酮，天然冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例2
取0.2g麝香酮，天然冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例3
取100mg麝香酮，天然冰片1g，加入5g吐温-80研匀，加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例4
取1g麝香酮，艾片(左旋龙脑)100mg，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
实施例5
取1g麝香酮，艾片(左旋龙脑)100mg,加入5g吐温-80研匀，再加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
动物实验
材料
动物健康Wistar大鼠，SPF级，雌雄各半，体重180～220g，共50只。
1.2药品与试剂
取0.2g麝香酮，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得；
取天然冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，
取0.2g麝香酮，天然冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得实施例2的样品。
1.3方法
1.3.1分组、造模与给药取Wistar大鼠50只，手术前禁食不禁水8h，采用四血管阻断法制备完全性脑缺血大鼠模型。轻度乙醚麻醉动物后电凝双侧椎动物，24h后再将大鼠麻醉，仰位固定在恒温手术台上，夹闭双侧颈动脉1h，然后去除动脉夹恢复血流。假手术对照组12只大鼠只行手术过程，不电凝双侧椎动脉，也不夹闭双侧颈动脉，其余操作相同。模型成功标准为夹闭颈总动脉10s出现翻正反射消失、双眼向上翻、呼吸加深、竖毛，即为模型制备成功。
1.3.2动物分组与给药实验动物随机分为5组，即假手术组、模型组和药物组。实验动物于缺血前30min和再灌注后12h两次腹腔注射受试药物，假手术组和模型组分别注射等容积的生理盐水。按10ml/kg腹腔注射受试药物。
1.3.3神经缺陷评分，按照Longa 5分制评分标准于再灌注后24h进行行为学评分。0分：正常，无神经功能损伤；1分：左侧前爪不能完全伸展，轻度神经功能缺损；2分：行走时，大鼠向左侧(瘫痪侧)转圈，中度神经功能损伤；3分：行走时，大鼠身体向左侧(瘫痪侧)倾倒。重度神经功能损伤；4分：不能自发行走，有意识丧失。
脑梗死体积测定，动物经末次神经功能缺损评分后，断头取脑。剔除嗅脑、低位脑干及小脑，剩余部分立即称取湿重，在冰上将脑沿冠状面切成厚度基本相同的5片，于37℃红四氮唑染料中温浴30min，正常脑组织呈玫瑰红，梗死区呈现白色。然后将脑片置10％的甲醛中固定，将白色组织仔细挖下称重，梗死组织占总脑重量的百分比作为梗死体积判定指标。
脑含水量测定，用干湿法测定脑含水量。动物处死后，取出全脑，去除嗅脑、低位脑干及小脑，立即称取湿重，置120℃的烤箱中烘烤约18h后称取干重。脑含水量按下列公式计算：脑含水量(％)＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重*100。
结果
对缺血再灌注后脑梗塞体积和神经缺陷评分的影响
与模型组比较，药物组均可明显缩小缺血再灌注大鼠梗塞体积(P<0.01)；对大鼠神经缺陷症状的影响，麝香酮和天然冰片对神经缺陷症状改善有一定作用，但麝香酮和天然冰片联合用药组可显著改善神经缺陷症状，提示两种药物合用具有协同作用。结果见表1。
表1对缺血再灌注后脑梗塞体积和神经缺陷评分的影响(x±S)
*P<0.05,**P<0.01,与模型组比较。
2.2对脑缺血再灌注大鼠含水量的影响
药物组均可明显减少缺血再灌注后脑含水量，麝香酮或天然冰片单用与模型组比较有显著差异(p<0.05)，麝香酮和天然冰片合用与模型组比较有非常显著性差异(p<0.01)，提示两药能协同减少缺血再灌注后脑含水量。结果见表2。
表2对缺血再灌注后脑含水量的影响(_-±S)
*P<0.05,**P<0.01,与模型组比较。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，由2-莰醇与麝香酮两种药物活性成分制备而成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为1-10:1。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为1-5:1。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为1-2:1。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为2:1。
6.权利要求1所述的组合物在制备治疗脑栓塞、脑梗塞药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其特征在于，所述应用是所述组合物可以改善脑缺血-再灌注引起的损伤。
8.权利要求6所述的应用，其特征在于，所述组合物中2-莰醇与麝香酮的质量比为2:1。
9.权利要求6所述的应用，其特征在于，所述组合物还包括其他可药用非活性组分。
10.权利要求1所述的组合物的制备方法，步骤如下：取0.2g麝香酮，天然冰片1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。
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