JPS62187412A - ガングリオシツドの抽出法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はガングリオシッドのヒトにおける中枢神経系お
よび末梢神経系の神経刺激伝達障害への治療学的応用、
およびガングリオシッドを咄乳動蜘の紬経釦畿から抽出
オス力iJ9に凹オ慝−ガングリオシツドはアミノアル
コールスフィンゴシン、脂肪酸(主としてステアリン酸
、パルミチン酸、アラキン酸およびベヘン酸)、単純な
糖類(グルコースやガラクトース)の他に一脂質をその
分子中に含んでおり、1分子当りl乃至4個のN−アセ
チルノイラミン酸(ジヤル酸)残基を有している。
よび末梢神経系の神経刺激伝達障害への治療学的応用、
およびガングリオシッドを咄乳動蜘の紬経釦畿から抽出
オス力iJ9に凹オ慝−ガングリオシツドはアミノアル
コールスフィンゴシン、脂肪酸(主としてステアリン酸
、パルミチン酸、アラキン酸およびベヘン酸)、単純な
糖類(グルコースやガラクトース)の他に一脂質をその
分子中に含んでおり、1分子当りl乃至4個のN−アセ
チルノイラミン酸(ジヤル酸)残基を有している。
(以下余白)
ガングリオシッドはビランドスタイナ−(by−Lan
dateiner)およびレビーネ(Leveuene
)によシ発見され、1942年クレンり(Klenk)
によシ薙認された。
dateiner)およびレビーネ(Leveuene
)によシ発見され、1942年クレンり(Klenk)
によシ薙認された。
ガングリオシッドの命名法としてはスベネルホyム(S
vennerholm )にょシ提案された方法が今日
最も繁用されている。その方法とは、モノ、ジ、トリお
よびテトラシャル酸付加ガングリオシッド各々に対して
、略号Gの後にM、D、rおよびQを付して表す。ンヤ
μ酸の含有量が同じであるがクロマトグツフィーにおけ
る挙動が異る化合物を区別するために、文字の後に数字
を付ける命名法もまた使用される。本発明の明細n中に
おいてもこのような命名法を用いる。
vennerholm )にょシ提案された方法が今日
最も繁用されている。その方法とは、モノ、ジ、トリお
よびテトラシャル酸付加ガングリオシッド各々に対して
、略号Gの後にM、D、rおよびQを付して表す。ンヤ
μ酸の含有量が同じであるがクロマトグツフィーにおけ
る挙動が異る化合物を区別するために、文字の後に数字
を付ける命名法もまた使用される。本発明の明細n中に
おいてもこのような命名法を用いる。
ガングリオシッドという用語はまた、シャ/l’酸を含
んだグリコシルーセラミドを含む意味に用いられるがン
アリルラクトシルセフミド(エマトシド)は含まれない
。これは普通広義のグリコスフインゴリピッドに含まれ
る。
んだグリコシルーセラミドを含む意味に用いられるがン
アリルラクトシルセフミド(エマトシド)は含まれない
。これは普通広義のグリコスフインゴリピッドに含まれ
る。
本発明によれば、治療に用いられる活性成分のガングリ
オシッドとしては、哺乳動物の神経mM<から抽出され
たモノ、ジ、トリおよびテトフシャル酸付加ガングリオ
シッドの混合物、またはガングリオシッド類をよシ少量
含有する更に絹製されたものが使用される。
オシッドとしては、哺乳動物の神経mM<から抽出され
たモノ、ジ、トリおよびテトフシャル酸付加ガングリオ
シッドの混合物、またはガングリオシッド類をよシ少量
含有する更に絹製されたものが使用される。
本発明によれば、ガングリオシッドを治療に用いる場合
には適当に調整されたその水性緩衝液を筋肉内注射また
は静脈内注射する。注射剤としては液状バイアlL/l
たは凍結乾燥バイア/%/あるいはまた静脈内注入用バ
イアルなどが挙げられる。
には適当に調整されたその水性緩衝液を筋肉内注射また
は静脈内注射する。注射剤としては液状バイアlL/l
たは凍結乾燥バイア/%/あるいはまた静脈内注入用バ
イアルなどが挙げられる。
本発明によシガングリオシツドは、例えば以下の実施例
に示す方法によって哺乳動物の神経組織から抽出される
。
に示す方法によって哺乳動物の神経組織から抽出される
。
実施例
脱皮を有しない牛の脳100?を生理食塩水で洗浄し、
pH6,800,IMfIe緩衝液100j中で機械的
にホモジナイズする。これに、はげしく攪拌しながらテ
トフヒドロフラ、ン12007を加える。5時間攪拌し
続け、加圧下セフイ)Th用いて固形物から液相を分離
する。液相に、撹拌しながらエチルエーテ*4001を
加え、60分間攪拌を続ける。上層を捨て、下層(約8
07)を40℃以下の温度で減圧下に濃縮する。濃縮残
渣を水/エタノール混合物(容量比−i:1)ijに溶
解する。この溶液をセライFで濾過し、DKAE−七y
ローヌカフム(新鮮な脳1即当だりDEAE−セルロー
ス80f/)IICかける。このDEAE−セμローヌ
カフムは、あらかじめ水/エタノール混合物で平衡させ
ておく。まず5容量の水/エタノー/&/混合物を用い
て、約5o−7分の割合で溶出する。次いでPH4,6
の0.1M酢酸緩I液中の50%エタノール溶液5答址
を用いて溶出する。最初の溶出液は捨て、2番目の溶出
液に水酸化バリウム201および冷エタノール4容量を
加える。この溶液を0℃で18時間おだやかに攪拌する
。生成した白色法#を遠心分、1llKより分離する。
pH6,800,IMfIe緩衝液100j中で機械的
にホモジナイズする。これに、はげしく攪拌しながらテ
トフヒドロフラ、ン12007を加える。5時間攪拌し
続け、加圧下セフイ)Th用いて固形物から液相を分離
する。液相に、撹拌しながらエチルエーテ*4001を
加え、60分間攪拌を続ける。上層を捨て、下層(約8
07)を40℃以下の温度で減圧下に濃縮する。濃縮残
渣を水/エタノール混合物(容量比−i:1)ijに溶
解する。この溶液をセライFで濾過し、DKAE−七y
ローヌカフム(新鮮な脳1即当だりDEAE−セルロー
ス80f/)IICかける。このDEAE−セμローヌ
カフムは、あらかじめ水/エタノール混合物で平衡させ
ておく。まず5容量の水/エタノー/&/混合物を用い
て、約5o−7分の割合で溶出する。次いでPH4,6
の0.1M酢酸緩I液中の50%エタノール溶液5答址
を用いて溶出する。最初の溶出液は捨て、2番目の溶出
液に水酸化バリウム201および冷エタノール4容量を
加える。この溶液を0℃で18時間おだやかに攪拌する
。生成した白色法#を遠心分、1llKより分離する。
この沈澱を水500−に溶解し、HCIを加えてpHf
!:4.5に副面する。この溶液を透析し、凍結乾燥す
る。この段階での粗ガングリオシッドの収量は新鮮な脳
1g当た9約0.61である。この粉末をクロロホルム
/メタノール(容量比=2:1)20部(W/V)に溶
解し、得られた溶液をセライトで一過し、水中0.88
XK(J溶液0.2容量を攪拌しながら加えて分配する
。上層を分離し、透析し、凍結乾燥する。この最終のガ
ングリオシッドの収量は新鮮な脳1即尚たシ約o、ay
である。
!:4.5に副面する。この溶液を透析し、凍結乾燥す
る。この段階での粗ガングリオシッドの収量は新鮮な脳
1g当た9約0.61である。この粉末をクロロホルム
/メタノール(容量比=2:1)20部(W/V)に溶
解し、得られた溶液をセライトで一過し、水中0.88
XK(J溶液0.2容量を攪拌しながら加えて分配する
。上層を分離し、透析し、凍結乾燥する。この最終のガ
ングリオシッドの収量は新鮮な脳1即尚たシ約o、ay
である。
以上のごとくして得られたガングリオシッドはヒトの治
療に用いる前に1パイロジエン、蛋白、アナフイラクト
ゲンお”よびヒスタミンが存在しないかどうか試験しな
ければならない。
療に用いる前に1パイロジエン、蛋白、アナフイラクト
ゲンお”よびヒスタミンが存在しないかどうか試験しな
ければならない。
本発明による新規な治療掌上の応用のための旭方例とし
ては次のものが挙げられる。
ては次のものが挙げられる。
1バイア/I/(中性ガラス製、容量2−)当シの含有
澁ニ ー哺乳動物の神経組織から抽出したガングリオシッド(
N−アセチルーノイフミン酸で換算される)・・・・・
・・・・・・・・−・・・・・・・・−・・・・・・・
・旧・・・−・・−・X#−パイロジエンフリーの殺菌
蒸留水を用いたpH7,6の燐酸緩衝液(M/100)
・・・・旧・・−・・2−ここEXは、使用するガング
リオシッド中20乃至35%含まれるN−アセチ〃−ノ
イフミン酸の力価によりあるいはまた、治療しようとす
る病気によって変化するガングリオシッドの址であり、
5乃至100ダである。疼型的な投与形態の例として、
2mlアンプルの処方を以下に示す。
澁ニ ー哺乳動物の神経組織から抽出したガングリオシッド(
N−アセチルーノイフミン酸で換算される)・・・・・
・・・・・・・・−・・・・・・・・−・・・・・・・
・旧・・・−・・−・X#−パイロジエンフリーの殺菌
蒸留水を用いたpH7,6の燐酸緩衝液(M/100)
・・・・旧・・−・・2−ここEXは、使用するガング
リオシッド中20乃至35%含まれるN−アセチ〃−ノ
イフミン酸の力価によりあるいはまた、治療しようとす
る病気によって変化するガングリオシッドの址であり、
5乃至100ダである。疼型的な投与形態の例として、
2mlアンプルの処方を以下に示す。
ガングリオシッド混合物(aM。
GD 1、−GD 1b−GT−GQ )
・・・10・・η二塩基性燐酸ナトリウムー12f(
20・−・・・6$7−塩基性燐酸ナトリウム・2H2
0・・・0.5岬塩化ナトリウム ・
・・16rtqパイロジエンを含まない 再蒸留水(を加えて) ・・・・・・2−こ
の様にして得たアンプルは、通常1日1ないし5アンプ
lL/ヲ筋肉注射または静脈注射する。
・・・10・・η二塩基性燐酸ナトリウムー12f(
20・−・・・6$7−塩基性燐酸ナトリウム・2H2
0・・・0.5岬塩化ナトリウム ・
・・16rtqパイロジエンを含まない 再蒸留水(を加えて) ・・・・・・2−こ
の様にして得たアンプルは、通常1日1ないし5アンプ
lL/ヲ筋肉注射または静脈注射する。
本発明によれば、ガングリオシッドは中枢神経系および
末梢神経系における神経刺激伝達障苦に起因する全ての
病気の治療に利用され得ると考えられるが、顕著な応用
面を以下に列挙する。
末梢神経系における神経刺激伝達障苦に起因する全ての
病気の治療に利用され得ると考えられるが、顕著な応用
面を以下に列挙する。
延髄後方ft1I経炎、動眠神経麻痺、三叉神経痛、顔
面神経麻痺またはぺA/g痺、ガルサン片脳底症i′喚
群、急性多発性神経炎(ギラン・バレ症候群)、背髄神
経根炎、末梢神経の外傷性病変、末梢神経の中毒性病変
、糖尿病性およびアルコール性多発性神経炎、分娩麻痺
、麻痺性坐骨神経痛、運動性ノイロン疾病、筋萎縮性側
索硬化症、昔話病性筋萎縮、進行性球麻痺、重症性筋無
力症(ランバート・イートン症候群)、筋ジストロフィ
ー、中枢神経系および末梢神経系におけるシナプス神経
伝達の変調、朦朧状態のごとき意識障言、脳振盪症、頭
蓋損傷予後、脳血管障害、血栓症3よび塞栓症。
面神経麻痺またはぺA/g痺、ガルサン片脳底症i′喚
群、急性多発性神経炎(ギラン・バレ症候群)、背髄神
経根炎、末梢神経の外傷性病変、末梢神経の中毒性病変
、糖尿病性およびアルコール性多発性神経炎、分娩麻痺
、麻痺性坐骨神経痛、運動性ノイロン疾病、筋萎縮性側
索硬化症、昔話病性筋萎縮、進行性球麻痺、重症性筋無
力症(ランバート・イートン症候群)、筋ジストロフィ
ー、中枢神経系および末梢神経系におけるシナプス神経
伝達の変調、朦朧状態のごとき意識障言、脳振盪症、頭
蓋損傷予後、脳血管障害、血栓症3よび塞栓症。
ガングリオシッドの双極性化学組成や、神経木端におけ
る細胞膜上にそれが局在化することが、種々の研究の結
果判明してきたことにより、この化合物は、神経細胞の
化学構成に授るだけでなく、その受容器の動的機能にも
関与していると考えられる。
る細胞膜上にそれが局在化することが、種々の研究の結
果判明してきたことにより、この化合物は、神経細胞の
化学構成に授るだけでなく、その受容器の動的機能にも
関与していると考えられる。
このように、ガングリオシッドは脳生理に2いて極めて
重要なものと考えられ、この重要性は、中枢神経系の多
くの疾病において皮質中のガングリオシッドの量が変化
していることがわかっていることを考慮すると益々明ら
かとなる。
重要なものと考えられ、この重要性は、中枢神経系の多
くの疾病において皮質中のガングリオシッドの量が変化
していることがわかっていることを考慮すると益々明ら
かとなる。
本発明において、ガングリオシッドを用いて広範囲の薬
理実験および臨床実験が行われた。実施された動物実験
としては、プ四タミン麻痺、パルピッ−!酸麻酔延長、
電撃ショックおよびメトラゾー〃痙侵などが挙げられ、
これらの試Wk結果は、研究者の予想と完全に合致した
。
理実験および臨床実験が行われた。実施された動物実験
としては、プ四タミン麻痺、パルピッ−!酸麻酔延長、
電撃ショックおよびメトラゾー〃痙侵などが挙げられ、
これらの試Wk結果は、研究者の予想と完全に合致した
。
また本発明による脳ガングリオシッドが再生や神経再植
法によって得られる機能的回復に効果があるかどうか試
験した。
法によって得られる機能的回復に効果があるかどうか試
験した。
本発明によるウシ脳皮質から得られたガングリオシッド
がヒトの難聴に対して保護効果があるかどうか試験した
。2KHXの狭い範囲の音を30分間隔で聞かせた被験
者には、コントロール群とは対照的に木質的な聴覚閾値
の変位は認められなかった。このように高い強い音によ
って惹起される一時的焉聴に対し保護効果のあることが
ねがった。
がヒトの難聴に対して保護効果があるかどうか試験した
。2KHXの狭い範囲の音を30分間隔で聞かせた被験
者には、コントロール群とは対照的に木質的な聴覚閾値
の変位は認められなかった。このように高い強い音によ
って惹起される一時的焉聴に対し保護効果のあることが
ねがった。
さらに、種々の神経病に悩む患者に汀して臨床実験を行
った。何故なら、本発明による化合物の作用メカニズム
≠1−子テスμ4イ箇俸ぬ牛繊瀘rその原因としての変
質した刺激は不適当な生化学的伝達によるか、興奮閾値
の変化によることがわかっている)に効果があると考え
られたからである。
った。何故なら、本発明による化合物の作用メカニズム
≠1−子テスμ4イ箇俸ぬ牛繊瀘rその原因としての変
質した刺激は不適当な生化学的伝達によるか、興奮閾値
の変化によることがわかっている)に効果があると考え
られたからである。
このように、種々の異った病気の発生源が中枢神経系お
よび末梢神経系における神経効果器の神経伝達変質にあ
るという病理学的考察から、本発明による化合物の臨床
試験を行った。
よび末梢神経系における神経効果器の神経伝達変質にあ
るという病理学的考察から、本発明による化合物の臨床
試験を行った。
特に慢性アμコー〃中毒、パーキンソン病、脳血管異常
および脱髄症埃群で苦しむ患者に対して試験した。その
治療効果は、従来の治療法によって治療した患者に比較
して統計的に有意の差が認められた。
および脱髄症埃群で苦しむ患者に対して試験した。その
治療効果は、従来の治療法によって治療した患者に比較
して統計的に有意の差が認められた。
中枢神経系また末梢神経系における神経伝達の変質に起
因する種々の病的状態にある多くの患者に対して臨床試
験t−実施し、本発明による化合物またはその製剤の効
果を被試験者の目覚症状判定や、いくつかのパラメータ
による治療係数によって評制した。
因する種々の病的状態にある多くの患者に対して臨床試
験t−実施し、本発明による化合物またはその製剤の効
果を被試験者の目覚症状判定や、いくつかのパラメータ
による治療係数によって評制した。
尚、ガングリオシッドの毒性は極めて低く、うッ)(C
FY系)において、皮下注射の場合のLD5Qは8.O
fl/へ(体重)以上であシ、静脈注射の場合は2.O
f/ (1,6−2,1)/Kg(体重)である。また
ウサギにュージーランド)では、皮下注射の場合のLD
、oは4.I C6,31−2,45)f /lf (
体重)であシ、静脈注射の場合は1.1(L、S 15
−0.921 M/即(体重)である。
FY系)において、皮下注射の場合のLD5Qは8.O
fl/へ(体重)以上であシ、静脈注射の場合は2.O
f/ (1,6−2,1)/Kg(体重)である。また
ウサギにュージーランド)では、皮下注射の場合のLD
、oは4.I C6,31−2,45)f /lf (
体重)であシ、静脈注射の場合は1.1(L、S 15
−0.921 M/即(体重)である。
以上簡単にガングリオシッドの医薬としての有効性につ
いて記述したが、以下に飼々の試験成績について膵述す
る口 1、ラットにおける急性毒性 1、1.皮下注射 a)実験1 体重112ないし164fのCFY系フットにガングリ
オシッド混合物の20XW/V水溶液を皮下注射し次。
いて記述したが、以下に飼々の試験成績について膵述す
る口 1、ラットにおける急性毒性 1、1.皮下注射 a)実験1 体重112ないし164fのCFY系フットにガングリ
オシッド混合物の20XW/V水溶液を皮下注射し次。
最大投与量は40m1/即体重。対I!A群には水40
−/キを投与した。
−/キを投与した。
b潰14
体重108ないし129fのCFY系ラットに、PH7
,5の0.01M燐酸緩衝液に1.5および5.0%W
/V の割合でガングリオシッド混合物を入れた溶液を
、40m7/?体重の割合で皮下注射した。
,5の0.01M燐酸緩衝液に1.5および5.0%W
/V の割合でガングリオシッド混合物を入れた溶液を
、40m7/?体重の割合で皮下注射した。
対照群には緩衝液だけを投与した。14日間、その毒性
徴候および死亡率を観察した。死亡したラットを肉眼的
に観察し、損傷器管′f:調べた。
徴候および死亡率を観察した。死亡したラットを肉眼的
に観察し、損傷器管′f:調べた。
結果
実験1の予備実験の結果、LD50)ま8.01/々体
重以上であることがわかった。そこで雌雄5匹づつのラ
ットを用い、投与量を広げた。投与後観察されたものと
しては、立毛(これは対照群でも観察された)、背を弓
なりに曲げる姿勢(ハンチング)、異常歩行(よたつき
ν行および足指歩行)%呼吸数の減少、カタレプシーな
どでめる。
重以上であることがわかった。そこで雌雄5匹づつのラ
ットを用い、投与量を広げた。投与後観察されたものと
しては、立毛(これは対照群でも観察された)、背を弓
なりに曲げる姿勢(ハンチング)、異常歩行(よたつき
ν行および足指歩行)%呼吸数の減少、カタレプシーな
どでめる。
!!験2では、0.61および2.0fl1時坏重のガ
ングリオシッドで処理した群(雌2匹、雄2匹)では死
亡率は0でめった。2.017klの投与群の3匹に処
置後すぐに現れたのは立毛(対照群も同じ)および呼吸
場大であった。観察2日後、2.0fl/Kli投与群
の2匹の雌にハンチング、よたつき歩行が、全ての動物
にハンチングがみられた。外観wA察では全ての動物は
投与後7日で完全に回復した。体重増加は対照群と同じ
であった。最終的な剖検の結果は正常であった。
ングリオシッドで処理した群(雌2匹、雄2匹)では死
亡率は0でめった。2.017klの投与群の3匹に処
置後すぐに現れたのは立毛(対照群も同じ)および呼吸
場大であった。観察2日後、2.0fl/Kli投与群
の2匹の雌にハンチング、よたつき歩行が、全ての動物
にハンチングがみられた。外観wA察では全ての動物は
投与後7日で完全に回復した。体重増加は対照群と同じ
であった。最終的な剖検の結果は正常であった。
結論
20X水溶液を用いて8.Of//弯の割合でガングリ
オシッドを皮下投与したラットに皮膚漬癌が観察され友
。これは、6%緩衝液を用いて2.017即の割合で投
与した群には観察されなかっ友。
オシッドを皮下投与したラットに皮膚漬癌が観察され友
。これは、6%緩衝液を用いて2.017即の割合で投
与した群には観察されなかっ友。
2.01/々またはそれ以下の投与量では死亡率は0で
めった。LD、、は求めることができなかった。
めった。LD、、は求めることができなかった。
1.2静脈注射
体重109ないし1661のCFY系ラット〈ガングリ
オシッド混合物を静脈注射した。ガングリオシッドを2
0χW/V 水溶液としく無菌条件下)、尾側静脈から
注射した。投与量は2.5ないし10m//KP体重で
あった(7〜スケールテスト)。対照群には水1o−/
晦を投与した。14日間、死亡及び毒性の徴#管観察し
た。死亡ラットは剖検し、損傷器官を副べた。死亡率か
ら、リッチフィールドおよびウイμコクソンの方法によ
シLJ)50 @計算した( Li tchf 1el
d J 、T、wwlWilcoxonF、(1949
)、J、pharmc、Exp、Ther、 9599
−111)。
オシッド混合物を静脈注射した。ガングリオシッドを2
0χW/V 水溶液としく無菌条件下)、尾側静脈から
注射した。投与量は2.5ないし10m//KP体重で
あった(7〜スケールテスト)。対照群には水1o−/
晦を投与した。14日間、死亡及び毒性の徴#管観察し
た。死亡ラットは剖検し、損傷器官を副べた。死亡率か
ら、リッチフィールドおよびウイμコクソンの方法によ
シLJ)50 @計算した( Li tchf 1el
d J 、T、wwlWilcoxonF、(1949
)、J、pharmc、Exp、Ther、 9599
−111)。
結果
予備実験の結果LD、0はほぼ2.(1/Q1体重であ
ることがわかった。これに基づき、よシ正確なLD、
oを求めるため、雌雄5匹づつのラットを用いて実験し
た。投与後観察された症状は立毛(対照群も同じ)、ハ
ンチング、異常歩行、し眠、呼吸数の減少であった。体
重増加は対照群と同じであった。試験終了後の剖検の結
果は正常範囲内であった。
ることがわかった。これに基づき、よシ正確なLD、
oを求めるため、雌雄5匹づつのラットを用いて実験し
た。投与後観察された症状は立毛(対照群も同じ)、ハ
ンチング、異常歩行、し眠、呼吸数の減少であった。体
重増加は対照群と同じであった。試験終了後の剖検の結
果は正常範囲内であった。
結論
95X信Mla界におけるラットの静脈注射のLD5G
は、1.8 (1,6−2,1) f/に4体重テあっ
た。
は、1.8 (1,6−2,1) f/に4体重テあっ
た。
2、ウサギ
2.1#脈注射
体重1.5ないし2釉の酸ニューシーラントウサギ46
羽にガングリオシッド混合物を2および0.51/Y4
の割合で静脈注射した( 5calar dose)。
羽にガングリオシッド混合物を2および0.51/Y4
の割合で静脈注射した( 5calar dose)。
ガングリオシッドは、4f/lの割合で塩化ナトリウム
を加えた0、01M燐酸緩衝液の30%溶液として用い
た。投与後T目間観察した。全ての動物を肉眼的に剖検
した。
を加えた0、01M燐酸緩衝液の30%溶液として用い
た。投与後T目間観察した。全ての動物を肉眼的に剖検
した。
結果
高投与量においてカタレプシーおよびし眠を示した。2
2よび1.5f/々の投与量では4日以同に全て死亡し
た。
2よび1.5f/々の投与量では4日以同に全て死亡し
た。
結論
LJ)5oは1.1 (1,315−0,921) f
/KfCp=o、o5)と計算された。
/KfCp=o、o5)と計算された。
2.2皮下注射
体重1.55ないし1.9KFのニューシーラント系ウ
サギ27羽に8f/Kliないし2 f /即のガング
リオシッド混合物を皮下注射した。ガングリオシッドは
、41/lの塩化ナトリウムを加えた0、01M燐酸緩
衝液の20%溶液として投与した。投与後7日間観察し
、死亡動物を肉眼的に剖検した。
サギ27羽に8f/Kliないし2 f /即のガング
リオシッド混合物を皮下注射した。ガングリオシッドは
、41/lの塩化ナトリウムを加えた0、01M燐酸緩
衝液の20%溶液として投与した。投与後7日間観察し
、死亡動物を肉眼的に剖検した。
結果
特に高投与量においてし眠がみられた。肉眼的剖検によ
り実質器官の異常が認められた。即ち皮下組織にゲル状
液体が観察され、これは腹腔にたまっていた。81/即
では死亡率は100%でめシ、全て投与後50時間内に
死亡した。
り実質器官の異常が認められた。即ち皮下組織にゲル状
液体が観察され、これは腹腔にたまっていた。81/即
では死亡率は100%でめシ、全て投与後50時間内に
死亡した。
結論
LD5oは4.1 (6,31−2,45) g/Kp
(P=0.05)と計算された。
(P=0.05)と計算された。
B、亜急性毒性(4週ill )
1、ラット(皮下注射)
以下の要領で実験を行なった。
動物:チャールスリバーCD系ラット。28日令の雌2
5匹、雄25匹。体重7O−80f、各群雌進5匹づつ
の4群にわけた。
5匹、雄25匹。体重7O−80f、各群雌進5匹づつ
の4群にわけた。
ガングリオシッド:動物群の2.8および4群にそれぞ
れ150.250および500q/脅/日の割合で投与
。ガングリオシッドはPH7,5のo、oIM燐酸緩衝
液に溶解させて投与した。
れ150.250および500q/脅/日の割合で投与
。ガングリオシッドはPH7,5のo、oIM燐酸緩衝
液に溶解させて投与した。
投与期間:毎日28日間皮下注射。
飼育条件:温度21±2℃、湿度50±5%の飼育室に
入れ、12時間(午前8時から午後8時まで)光をあて
、12時間は暗くした。水、飼料は自由に与えた。
入れ、12時間(午前8時から午後8時まで)光をあて
、12時間は暗くした。水、飼料は自由に与えた。
観察事項:徴候、飼料消費盪、体重変化を観察。
第4群は投与後15日目に殺し、残りの群は期間終了後
に殺し、肉眼的に剖検した。
に殺し、肉眼的に剖検した。
結果
500My/即/日投与群:注肘部位の皮下肥り、癲皮
の形成、毛の欠損および腫脹。雌雄ラットに飼料消費の
減少。雄に体重増加率の減少。15日後の肉眼検査によ
り、注射部位に皮下肥厚および浮腫が認められた。雄1
匹雌2匹に皮下リンパ腺の肥大、雄2匹に膵臓肥大が認
められた。
の形成、毛の欠損および腫脹。雌雄ラットに飼料消費の
減少。雄に体重増加率の減少。15日後の肉眼検査によ
り、注射部位に皮下肥厚および浮腫が認められた。雄1
匹雌2匹に皮下リンパ腺の肥大、雄2匹に膵臓肥大が認
められた。
250M9/Q7日投与群:注射部位の皮下肥厚、腫張
、毛の欠損。雌雄に飼料消費址の減少(利用効率の低下
)、体重増加率の減少。肉眼検査によシ、注射部位に皮
下肥厚(雄4匹、雌5匹)、浮腫(雄2匹、雌2匹)、
病皮の形成(雄1匹)。
、毛の欠損。雌雄に飼料消費址の減少(利用効率の低下
)、体重増加率の減少。肉眼検査によシ、注射部位に皮
下肥厚(雄4匹、雌5匹)、浮腫(雄2匹、雌2匹)、
病皮の形成(雄1匹)。
毛の欠損(雄1匹、雌1匹)、腋下および鼠径リンパ腺
の肥大(雄1!;、雌4匹)を観察。
の肥大(雄1!;、雌4匹)を観察。
150M9/Q7日投与群:注射部位に皮下肥厚および
毛の欠損。雌にかいて摂飼量の低下、雄において利用効
率の低下。体重増加率の減少(雌雄)。
毛の欠損。雌にかいて摂飼量の低下、雄において利用効
率の低下。体重増加率の減少(雌雄)。
肉眼検査によシ、注射部位に皮下肥厚(雄4匹、雌5匹
)、浮腫(雄1匹)1毛の欠損(雌1匹)。
)、浮腫(雄1匹)1毛の欠損(雌1匹)。
鼠径および/または腋下リンパ腺の肥大(雄3!EL。
雌2匹)。
結論
上の結果から長期テストには250W/に9/日の投与
量は高すぎることがわかった。体重増加への影響(雌雄
においてそれぞれ約6?よび10%の減少)から判断し
て150ダ/即7日が長期投与テストの高投与量として
適当であることがわかった。
量は高すぎることがわかった。体重増加への影響(雌雄
においてそれぞれ約6?よび10%の減少)から判断し
て150ダ/即7日が長期投与テストの高投与量として
適当であることがわかった。
2、犬(筋肉正射→
以下の要領で実験を行なった。
動物:ピーグル犬(進3匹、雌5匹)
投与方法二筋肉注射
投与期間:4i間以内
投与i:■20%水溶Wt用イテ16oIIIf/Kf
/日、■(司、40岬/輝/日、01.5%燐酸緩衝液
溶液を用いて6Mf7に!?/日、05%燐酸緩衝液溶
液を用いて20MIF!/時/日。
/日、■(司、40岬/輝/日、01.5%燐酸緩衝液
溶液を用いて6Mf7に!?/日、05%燐酸緩衝液溶
液を用いて20MIF!/時/日。
飼料:朝、投与後に4001の新しい飼料を与え、前日
のibの重量を測定する。週末を除く毎日牛乳約200
it:’与える。水は自由に与える。
のibの重量を測定する。週末を除く毎日牛乳約200
it:’与える。水は自由に与える。
注射液のm謳:ガングリオシッドの20%水溶r’uハ
I N MCI テpH7,4に副面する。O,01M
燐酸緩衝液(PH7,5)は、0.01Mオルト燻設二
水素カリウム溶液と0.01Mオルト燐酸水素二ナトリ
ウム溶液とを混合して調製する。この緩衝液に4’J/
lの割合で食塩を加える。この緩衝液を用いて1.5な
いし5%のガングリオシッド溶液を調製する。
I N MCI テpH7,4に副面する。O,01M
燐酸緩衝液(PH7,5)は、0.01Mオルト燻設二
水素カリウム溶液と0.01Mオルト燐酸水素二ナトリ
ウム溶液とを混合して調製する。この緩衝液に4’J/
lの割合で食塩を加える。この緩衝液を用いて1.5な
いし5%のガングリオシッド溶液を調製する。
臨床観察
あらゆる徴、ycの観察。少々くとも11間に1度の体
重測定。未摂取飼料の測定。牛乳拒否のq無。
重測定。未摂取飼料の測定。牛乳拒否のq無。
投与期間終了後動物を殺し、組織観察を行ない、脳、肝
臓、前立腺、子宮、下垂体、膵臓、じん臓、心臓、すい
臓、甲状腺、肺、胸腺、副腎および生殖腺を摘出してそ
の重量を測定した。これらの組織および大動脈(大動脈
弓および腹大動脈)、気管、リンパB(頚部および腸間
膜リンパ節)、胆のう、胃(体および洞)、十二指腸、
空隔、回腸、結腸(上行および下行)、皮膚、乳腺、骨
核筋、骨髄、坐骨神経、視神経のついた目、および注射
部位の筋肉から檄品をとって固定液に入れた。
臓、前立腺、子宮、下垂体、膵臓、じん臓、心臓、すい
臓、甲状腺、肺、胸腺、副腎および生殖腺を摘出してそ
の重量を測定した。これらの組織および大動脈(大動脈
弓および腹大動脈)、気管、リンパB(頚部および腸間
膜リンパ節)、胆のう、胃(体および洞)、十二指腸、
空隔、回腸、結腸(上行および下行)、皮膚、乳腺、骨
核筋、骨髄、坐骨神経、視神経のついた目、および注射
部位の筋肉から檄品をとって固定液に入れた。
結果及び結論
160W/Kg/日の投与群は投与による痛みが激しい
ので10日目に殺した。死後剖検の結果、著しい局所反
応が注射部位に観察された。6M47〜7日の投与群に
も痛みは観察されたがわずかであった。また、局所反応
の徴候はなかった。また注射部位において脂肪層の浮腫
シよび/または筋肉の蒼白がみられた。
ので10日目に殺した。死後剖検の結果、著しい局所反
応が注射部位に観察された。6M47〜7日の投与群に
も痛みは観察されたがわずかであった。また、局所反応
の徴候はなかった。また注射部位において脂肪層の浮腫
シよび/または筋肉の蒼白がみられた。
長期投与には、3,6および12W4/Kli+/日の
投与量が適当であることがわかった。筋肉注射における
最低致死景は160η/即/日以上であるが、これ以上
の投与量は実際的には好ましくないことがわかった。
投与量が適当であることがわかった。筋肉注射における
最低致死景は160η/即/日以上であるが、これ以上
の投与量は実際的には好ましくないことがわかった。
C0長期毒性(26週簡)
1、ラット(皮下注射)
以下の要領で実験を行なった。
動物:28日令の、体重75−85f/のチャールスリ
バー系ラット200匹(雌雄各100匹づつ)。1群雄
20匹、雌20匹とした。
バー系ラット200匹(雌雄各100匹づつ)。1群雄
20匹、雌20匹とした。
投与量:第1群は対魚、第2群は6q/?/日、第3群
は80#/KP/日、第4群は150!/即/日。
は80#/KP/日、第4群は150!/即/日。
投与方法及び期間:皮下注射、連日26週間。
飼育条件:B1の亜急性毒性の場合と同じガングリオシ
ッド:0.01M燐酸緩衝液(NλC1添加)の溶液に
して投与。
ッド:0.01M燐酸緩衝液(NλC1添加)の溶液に
して投与。
観察事項:徴候、死亡、摂飼蔗、体重変化、摂水量、検
眼m換登、検査室検1((2)尿分析:P代比重、蛋白
還元物質、グルコース、ケトン、胆汁色素、ウロビリノ
ーゲンおよびヘモグロビン。(b)血液分析:充填赤血
球量、ヘモグロビン赤血球カウント、MCHV :l−
MCV%WBC全白血球カウント。
眼m換登、検査室検1((2)尿分析:P代比重、蛋白
還元物質、グルコース、ケトン、胆汁色素、ウロビリノ
ーゲンおよびヘモグロビン。(b)血液分析:充填赤血
球量、ヘモグロビン赤血球カウント、MCHV :l−
MCV%WBC全白血球カウント。
鑑別計算:神経栄養(net*roc roph i
l e s )、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球血
小板カウントテストニ<c)血液化学:血清尿素、血漿
グルコース、血清総蛋白質、血清ア〃プミン、ホスファ
ターゼ、ピルビン酸トランスアミナーゼ、血清ナトリク
ム、血清カリウム、血清塩素、血清カルシウム、血清無
機燐、血清クレアチニンおよび血清コレステロール。) 受身皮;オアナフイフキシー試験 26週間の間、軽くエーテル麻酔した全ての生存ラット
の眼窩血脈洞から24の血液をとる。150q/Kf1
日の処置群ラット全てに受身皮膚アナフイムキシー試′
Mtを行なった。
l e s )、リンパ球、好酸球、好塩基球、単球血
小板カウントテストニ<c)血液化学:血清尿素、血漿
グルコース、血清総蛋白質、血清ア〃プミン、ホスファ
ターゼ、ピルビン酸トランスアミナーゼ、血清ナトリク
ム、血清カリウム、血清塩素、血清カルシウム、血清無
機燐、血清クレアチニンおよび血清コレステロール。) 受身皮;オアナフイフキシー試験 26週間の間、軽くエーテル麻酔した全ての生存ラット
の眼窩血脈洞から24の血液をとる。150q/Kf1
日の処置群ラット全てに受身皮膚アナフイムキシー試′
Mtを行なった。
最終試験
肉眼的病理学および器官1撞分析
26週間後、全ての生存動物を殺し、m減を肉眼的に観
察した。以下の器官を解剖して脂肪を除き、重及f:測
定した:副腎、下垂体、脳、膵臓、心臓、翠丸、腎臓、
甲状腺、肝臓、子宮および卵巣。以下の組織(肉眼的に
異常なその他のものも含む)から標品をとり、10%0
%ホルマリン液に保存した(ただし目はDavinso
nの固定液に保存し九):副腎、肝臓、貯積のう、大動
脈、肺、骨核筋、膀胱、リンパ節(頚部および腸間膜)
、皮1オ(正常および注射部位)、骨髄、脳(髄質、小
脳)よび皮質)、乳腺、膵臓、中央結腸、胃(腺および
非線)、盲腸、食道、十二指;腸、卵巣、畢丸、目、す
い臓、胸腺、心臓、下垂体、甲状腺、@J腸、前立腺、
舌、空隔、唾液腺、気管、腎臓、坐骨陣経および子宮。
察した。以下の器官を解剖して脂肪を除き、重及f:測
定した:副腎、下垂体、脳、膵臓、心臓、翠丸、腎臓、
甲状腺、肝臓、子宮および卵巣。以下の組織(肉眼的に
異常なその他のものも含む)から標品をとり、10%0
%ホルマリン液に保存した(ただし目はDavinso
nの固定液に保存し九):副腎、肝臓、貯積のう、大動
脈、肺、骨核筋、膀胱、リンパ節(頚部および腸間膜)
、皮1オ(正常および注射部位)、骨髄、脳(髄質、小
脳)よび皮質)、乳腺、膵臓、中央結腸、胃(腺および
非線)、盲腸、食道、十二指;腸、卵巣、畢丸、目、す
い臓、胸腺、心臓、下垂体、甲状腺、@J腸、前立腺、
舌、空隔、唾液腺、気管、腎臓、坐骨陣経および子宮。
肉眼検査用のサンプ〃はパラフィンワックスで封埋し、
5μにスライスし、全ての切片をヘマトキシリンおよび
エオシンで染色した。腎臓の切片は過ヨウ素酸5chi
ff染色した(基礎膜のため)。凍結させた肝臓および
腎臓切片はホルマリン固定し、低温槽の上で127iに
切断し、オイルレッドオー(Oil Red O)
で脂肪染色し友。新鮮なa結肝臓切片をm製し、グリコ
ーゲンを証明するためにPASで染色した。
5μにスライスし、全ての切片をヘマトキシリンおよび
エオシンで染色した。腎臓の切片は過ヨウ素酸5chi
ff染色した(基礎膜のため)。凍結させた肝臓および
腎臓切片はホルマリン固定し、低温槽の上で127iに
切断し、オイルレッドオー(Oil Red O)
で脂肪染色し友。新鮮なa結肝臓切片をm製し、グリコ
ーゲンを証明するためにPASで染色した。
肉眼的評価
組織学的検査は以下のものについて行なった。
1、死亡した動物の異常組織
2、高投与群の全動物及び26週後に殺した対照群の雄
10匹と雌10匹 3.26週後に殺した全動物の注射部位統計手法 5tudent のt検定に続く分散分析により群間
差の有意性を胛部した。
10匹と雌10匹 3.26週後に殺した全動物の注射部位統計手法 5tudent のt検定に続く分散分析により群間
差の有意性を胛部した。
結果
対照群と比較した場合の各投与群の所見は以下の通シで
ある。
ある。
15(1’/4/日投与群:1.注射部位の皮膚の肥厚
、2.雌雄において体重増加率の減少、一部に摂飼量の
減少、飼料利用効率の低下、3.25.6週の雌におい
て血清アμブミン低下、総蛋白質およびA/G比の低下
、46期間終了後に殺した雌雄のラット忙腰部肥大、鼠
径および腋下リンパ腺の肥大、51期間終了後に殺した
雌雄ラットの膵臓の1撞増大(しかし組織学的検査の結
果、形態学的変化は認められなかった)、6.注射部位
における単核球の皮下浸潤。
、2.雌雄において体重増加率の減少、一部に摂飼量の
減少、飼料利用効率の低下、3.25.6週の雌におい
て血清アμブミン低下、総蛋白質およびA/G比の低下
、46期間終了後に殺した雌雄のラット忙腰部肥大、鼠
径および腋下リンパ腺の肥大、51期間終了後に殺した
雌雄ラットの膵臓の1撞増大(しかし組織学的検査の結
果、形態学的変化は認められなかった)、6.注射部位
における単核球の皮下浸潤。
8011f/Kl/日投与群:死亡なし、摂飼量は対照
群と同じ、体重増加率は対照群と同じ、雌20匹中11
匹に注射部位K)ける単核球の皮下浸潤(一部のものは
泡状を呈す)がみられた。
群と同じ、体重増加率は対照群と同じ、雌20匹中11
匹に注射部位K)ける単核球の皮下浸潤(一部のものは
泡状を呈す)がみられた。
6ダ/釉/日投与群:死亡なし、摂飼量は対照群と同じ
、体重増加率は対照群と同じ、ガングリオシッド投与に
起因する変化はみられなかった。
、体重増加率は対照群と同じ、ガングリオシッド投与に
起因する変化はみられなかった。
張水
対照群と比較して150!/?/日投与群の雌雄に6な
いし12週において張水憧が増加した。
いし12週において張水憧が増加した。
しかし対照群との差は統計的に有意なものではなく、ま
た排尿には特に影響はみられなかった。
た排尿には特に影響はみられなかった。
検査室での検査
尿分析:25週において、投薬によると思われる群間の
差はなかった。
差はなかった。
血液分析=25週において、投薬によると思われる群間
の差はなかった。
の差はなかった。
血液化学二投薬によると思われる群間の差はなかった。
結論
注射部位において、(1)150ダ/即/日投与群の大
部分および80W/’147日投与群の一部に泡状細胞
質を伴なった、あるいは伴なわない単核球の皮下浸潤が
みられ、(2)15011F/?/El投与群の一部の
リンパ腺に泡状単核#細胞巣がみられた。
部分および80W/’147日投与群の一部に泡状細胞
質を伴なった、あるいは伴なわない単核球の皮下浸潤が
みられ、(2)15011F/?/El投与群の一部の
リンパ腺に泡状単核#細胞巣がみられた。
検査し九m織に、ガングリオシッド投与に起因する、対
照群とは異なる異常は観察されなかった026週間生存
し九150q/即/日投与群のラットから採取した血清
は、全てPCA父応を示さなかった。
照群とは異なる異常は観察されなかった026週間生存
し九150q/即/日投与群のラットから採取した血清
は、全てPCA父応を示さなかった。
2、犬(筋肉注射)
以下の要領で実験を行なった。
印:5〜6力月令の、体重7.4〜12.4卑のビーグ
ル犬48頭(雄6頭および雌6頭からなる群、4群にわ
けた)。
ル犬48頭(雄6頭および雌6頭からなる群、4群にわ
けた)。
投与量:ガングリオシッド混合物を0.OiI燐酸履衝
液(N2LC/添加)溶液にして筋肉注射。1日1回、
7日間/週。第1群は対照、第2群は8M97に97日
、第8群は611f/Kf7日、第4群は12ダ/即7
日。総投与期間は1年(52週間)、ただし26週後に
一部を殺した。
液(N2LC/添加)溶液にして筋肉注射。1日1回、
7日間/週。第1群は対照、第2群は8M97に97日
、第8群は611f/Kf7日、第4群は12ダ/即7
日。総投与期間は1年(52週間)、ただし26週後に
一部を殺した。
飼育条件:1日400Fの新鮮な乾燥ベレット飼料を与
え(@)、前日の残シを測量する。飼料は投薬1時間後
に与えた6週末を除き毎日牛乳200−を与えた(ただ
し、最初の26週のみ)。
え(@)、前日の残シを測量する。飼料は投薬1時間後
に与えた6週末を除き毎日牛乳200−を与えた(ただ
し、最初の26週のみ)。
張水は自由とした。
観察事項:臨床所見、死亡、体重、摂飼量、張水量、検
ljj!!検査、検査室での検査(血液検査、生化学的
検査、尿分析) 18ないし26週の間、高投与群の犬から全血10−を
採血した。この血液を室温で2ないし4時間、次いで4
℃で一夜放置して凝固させる。血清を分離し、少量づつ
分け、抗体分析まで一20℃で凍結保存する。次いでI
gE抗体l1lIiヲ測定する。
ljj!!検査、検査室での検査(血液検査、生化学的
検査、尿分析) 18ないし26週の間、高投与群の犬から全血10−を
採血した。この血液を室温で2ないし4時間、次いで4
℃で一夜放置して凝固させる。血清を分離し、少量づつ
分け、抗体分析まで一20℃で凍結保存する。次いでI
gE抗体l1lIiヲ測定する。
それぞれの血清試料について8頭の感受動物t−使用し
、少なくとも8頭の内2頭が陽(ト)の青色反応を示し
た場合には陽性とした。
、少なくとも8頭の内2頭が陽(ト)の青色反応を示し
た場合には陽性とした。
結果(処置後26週間)
死亡:なし、臨床所見:投与中落ち着きがなく、鳴く。
これは対照群も同じであるが12q/に97日投与群で
顕著、体重:投与に起因すると思われるほどの体重に及
ぼす悪影響なし、B%飼量:影響なし、検眼鏡検査:影
響なし、PCA試験:12岬/即/日投与群について試
験した結果、ガングリオシッドで感作されないことがわ
かった。
顕著、体重:投与に起因すると思われるほどの体重に及
ぼす悪影響なし、B%飼量:影響なし、検眼鏡検査:影
響なし、PCA試験:12岬/即/日投与群について試
験した結果、ガングリオシッドで感作されないことがわ
かった。
検査室での検査
血液分析ニ一部にわずかな白息!i7数の乱れがあった
が、全て正常範囲内であった。
が、全て正常範囲内であった。
生化学分析:対照群を含めて、血清コレステロール濃度
が、通常上限と考えられている2125!l’%t−超
えるものがめった。
が、通常上限と考えられている2125!l’%t−超
えるものがめった。
尿分析:全て正常範囲内であった。
死後の肉眼観察:ガングリオフッド投与に関連すると思
われる所見は、注射部位筋肉の上の真皮が赤くなったこ
とだけである。
われる所見は、注射部位筋肉の上の真皮が赤くなったこ
とだけである。
器官X虚:正常範囲内であった。
組織検査:組織病理学的な変化がみられたのは注射部位
だけであった。
だけであった。
結論
検査したm織にりいて、ガングリオシッドに起因すると
思われる変化は全く認められなかった。
思われる変化は全く認められなかった。
雌モ〃モット(Dunkin−Hartley) K
1週1度、4週間ガングリオシッド混合物を皮下注射し
、抗原力を試験した。第2g(10匹)を除き、850
−4001のモルモット8匹を1群として用い。
1週1度、4週間ガングリオシッド混合物を皮下注射し
、抗原力を試験した。第2g(10匹)を除き、850
−4001のモルモット8匹を1群として用い。
燐酸緩衝液溶液としたガングリオシッドを含む試料1−
/即を皮下注射した:第1群は媒質のみ、第2群は卵ア
ルブミン100q/Kg、第8,4゜6および6群には
ガングリオシッド混合物をそれぞれ1.10 、LOG
および100q/KP投与した。卵アルブミン投与群は
第1週および第8週の2回だけ投与し九が他の群は1週
間隔で4週間投与した。
/即を皮下注射した:第1群は媒質のみ、第2群は卵ア
ルブミン100q/Kg、第8,4゜6および6群には
ガングリオシッド混合物をそれぞれ1.10 、LOG
および100q/KP投与した。卵アルブミン投与群は
第1週および第8週の2回だけ投与し九が他の群は1週
間隔で4週間投与した。
抗原性は(1)モルモットl g B−/ I g G
t b抗体価の測定;蓼)抗原投与後摘出肺からのヒ
スタミン遊離O測定:@)抗原投与による麻酔感作七μ
モットの気管支収縮に応の測定、kよって評1した。
t b抗体価の測定;蓼)抗原投与後摘出肺からのヒ
スタミン遊離O測定:@)抗原投与による麻酔感作七μ
モットの気管支収縮に応の測定、kよって評1した。
結果
受身皮膚アナフイラキシートいかなゐ投与量にシいても
、がングリオVツド混合物は陽のIgE/Z gG 1
b抗体力lIiを惹起しなかった。
、がングリオVツド混合物は陽のIgE/Z gG 1
b抗体力lIiを惹起しなかった。
fRtBMからのヒスタミン遊離:ヒスタミンは遊離し
なかった。
なかった。
インビボ投与!100Iv/即投与群の8匹のモルモッ
ト中T匹は、ガングリオシッドをインビボ投与しても気
管支抵抗にほとんどあるいは全く影響を及ぼさなかった
。
ト中T匹は、ガングリオシッドをインビボ投与しても気
管支抵抗にほとんどあるいは全く影響を及ぼさなかった
。
結論
ガングリオシッドはモルモットにとって抗原ではない。
E、胎児毒性
1、胚子奇形発生試験
1.1.ラット(皮下注射)
性的成熟?’7ト($1’F 、 CrL:■BS C
D(SD)BR1チヤールスリパー、体重155−L!
001)に、妊娠6および15日の間、0,50.10
0および20Q′Jg/Qs/日のガングリオシッドを
皮下注射し、妊娠に及ぼすガングリオシッドの影響ヲ調
べた。妊娠20日後に母親を殺し、同産群値を測定し、
胎児の骨核および内臓異常を調べた。ガングリオシッド
は0.01M燐酸緩衝液に溶解して開用した。
D(SD)BR1チヤールスリパー、体重155−L!
001)に、妊娠6および15日の間、0,50.10
0および20Q′Jg/Qs/日のガングリオシッドを
皮下注射し、妊娠に及ぼすガングリオシッドの影響ヲ調
べた。妊娠20日後に母親を殺し、同産群値を測定し、
胎児の骨核および内臓異常を調べた。ガングリオシッド
は0.01M燐酸緩衝液に溶解して開用した。
観察
妊娠20日後、生存母親を殺し、先天性異常および母性
器官の肉眼的病理変化t−観祭した。卵巣および子gK
ついては、0黄体の数、b)生存胎児の分布数、C)死
亡胚/胎先の分布数、d)同産群値(これから平均胎児
重量を計′x)、e)胎児異常について調べた。胚/胎
児死亡は、初期(最終的に胎盤のみ観察)と後期(最終
的に胎盤および胚残置物が観察)に分けた。生存胎児は
外観観察して体重を測定し、骨核および内臓異常を調べ
た。
器官の肉眼的病理変化t−観祭した。卵巣および子gK
ついては、0黄体の数、b)生存胎児の分布数、C)死
亡胚/胎先の分布数、d)同産群値(これから平均胎児
重量を計′x)、e)胎児異常について調べた。胚/胎
児死亡は、初期(最終的に胎盤のみ観察)と後期(最終
的に胎盤および胚残置物が観察)に分けた。生存胎児は
外観観察して体重を測定し、骨核および内臓異常を調べ
た。
結果
200!/即投与群および100ダ/却投与群の一部に
局所屓応(注射部位に皮膚肥厚、瘍皮形成)がみられた
。全身反応としては顕著なものはなく、立毛は投与困難
によるものと思われる。
局所屓応(注射部位に皮膚肥厚、瘍皮形成)がみられた
。全身反応としては顕著なものはなく、立毛は投与困難
によるものと思われる。
20011v/KF投与群の蒼白四肢および改慢動作は
局所反応の間接的影響と思われる。200q/Kf投与
群では摂飼量が減少し、母体体重増加が減退した。10
0Mf!lK9群の摂飼麓減少および50または100
ダ/即投与群の体重増加の減少は対照群と差がなかった
。死亡はなく妊娠率は群閥に差がなかった。
局所反応の間接的影響と思われる。200q/Kf投与
群では摂飼量が減少し、母体体重増加が減退した。10
0Mf!lK9群の摂飼麓減少および50または100
ダ/即投与群の体重増加の減少は対照群と差がなかった
。死亡はなく妊娠率は群閥に差がなかった。
結論
ガングリオシッドによって以下のファクターは影響を受
けなかった=a)同産群値、着床後損失、平均胎児重量
、b)胚2よび胎児発育(重篤な奇形発生の観点から)
、骨核および内臓異常および骨変種。
けなかった=a)同産群値、着床後損失、平均胎児重量
、b)胚2よび胎児発育(重篤な奇形発生の観点から)
、骨核および内臓異常および骨変種。
L2ウサギ(皮下注射)
動物:性的に成熟したニューシーラント系ウサギを用い
て以下の実験を行なった。摂飼、張水は目白とした。
て以下の実験を行なった。摂飼、張水は目白とした。
予試験:最適投与ikヲ決定するため(,24羽(1群
6羽づつ4群)のウサギを用いて行なった。
6羽づつ4群)のウサギを用いて行なった。
試料を、497tの割合で塩化ナトリウムを含む0.0
1M燐酸緩衝液に溶解し、0.50.100および20
0η/Kf1日の割合で皮下注射した。
1M燐酸緩衝液に溶解し、0.50.100および20
0η/Kf1日の割合で皮下注射した。
この処置は妊娠初日から18日まで続けた。
奇形試験: 妊娠68目から18日目までo、io。
20および40η/即の割合で皮下注射した。ガングリ
オシッド混合物は、41/lの割合で塩化ナトリウムを
含むo、oi*酸緩衝液(pH7,5)に溶解して使用
した。
オシッド混合物は、41/lの割合で塩化ナトリウムを
含むo、oi*酸緩衝液(pH7,5)に溶解して使用
した。
観察
妊娠29日目に全てのウサギ全般し、肉眼的剖検で同腹
子を調べ、個々の胎児の骨核および内臓奇形を内外観的
に検査した。親の剖検を行ない、先天性器官奇形および
肉眼的病理変化t−+aべた。
子を調べ、個々の胎児の骨核および内臓奇形を内外観的
に検査した。親の剖検を行ない、先天性器官奇形および
肉眼的病理変化t−+aべた。
特に卵巣および子宮については、り黄体の数、b)生存
胎児の分布数%C)死亡胚または死亡胎児の分布数、ψ
個々の胎児重量、e)胎琶異常を調べた。
胎児の分布数%C)死亡胚または死亡胎児の分布数、ψ
個々の胎児重量、e)胎琶異常を調べた。
結果
ガングリオシッド投与による全身症状および体重増加は
みられなかった。妊娠率および死亡率も影響を受けなか
った。
みられなかった。妊娠率および死亡率も影響を受けなか
った。
結論
ガングリオシッド投与によって以下のファクターに対す
る影響はなかった。、a)同産群値、着床後損失、平均
胎児重量、b)胚および胎児発W(重篤な奇形発生の観
点から)、骨核および内臓異常および骨変種。
る影響はなかった。、a)同産群値、着床後損失、平均
胎児重量、b)胚および胎児発W(重篤な奇形発生の観
点から)、骨核および内臓異常および骨変種。
2、分娩時および分娩後試験
2.1ラツト(皮下注射)
80匹の性的に成熟したSPFラット(CrlHCOB
S■(SD)BR,チャールスリバー)を温度2o±4
℃、相対湿度50±5Xで飼育した。摂飼、張水は白目
とし、人工照射を朝8時から夜8時まで行なった。分娩
前後のラットの発育に及ぼ丁ガングリオシッドの影響を
調べるために、妊娠15日から分娩後21日まで(授乳
を通して)0,25゜50、および100q/Kg/日
のガングリオシッドを皮下投与した。80匹の酸ラット
は20匹づつ4群に分けた。ガングリオシッド混合物は
0.01M′f4酸緩暫液の溶液として投与した。
S■(SD)BR,チャールスリバー)を温度2o±4
℃、相対湿度50±5Xで飼育した。摂飼、張水は白目
とし、人工照射を朝8時から夜8時まで行なった。分娩
前後のラットの発育に及ぼ丁ガングリオシッドの影響を
調べるために、妊娠15日から分娩後21日まで(授乳
を通して)0,25゜50、および100q/Kg/日
のガングリオシッドを皮下投与した。80匹の酸ラット
は20匹づつ4群に分けた。ガングリオシッド混合物は
0.01M′f4酸緩暫液の溶液として投与した。
観察2公娩21日後に親子ともに牧し、異常を観察した
。その観察からa)量産群数、b)回度#)よび平均幼
ラットの体重、C)幼ラットの死亡率を算出した。
。その観察からa)量産群数、b)回度#)よび平均幼
ラットの体重、C)幼ラットの死亡率を算出した。
結果
全身的影響は観察されなかった。100ダ/KP投与群
において投与5日目に注射部位の皮脣の肥厚(時々痴皮
の形成および毛の損失を伴なって)が観察された。10
0#/?投与群では投与初期に体重増加の減退があシ、
この傾向は50呼/即投与群にもみられたが対照群との
差は著しいものではなかった。妊娠期間は影響はなかっ
た。
において投与5日目に注射部位の皮脣の肥厚(時々痴皮
の形成および毛の損失を伴なって)が観察された。10
0#/?投与群では投与初期に体重増加の減退があシ、
この傾向は50呼/即投与群にもみられたが対照群との
差は著しいものではなかった。妊娠期間は影響はなかっ
た。
結論
回度群値、累積的幼ラット死亡率および平均幼ラット体
重(誕生から離乳まで)に影響はなかった。投与量に応
じた量産群体重の低下が分娩8日および122日目みら
れたが、グループ間に有意差はなく、生物学的に重要な
ものではないと考えられる。幼ラットの死後検査で時々
異常および奇形が観察されたが、ガングリオシッドの投
与によるものではない。
重(誕生から離乳まで)に影響はなかった。投与量に応
じた量産群体重の低下が分娩8日および122日目みら
れたが、グループ間に有意差はなく、生物学的に重要な
ものではないと考えられる。幼ラットの死後検査で時々
異常および奇形が観察されたが、ガングリオシッドの投
与によるものではない。
以下の実験によって、ガングリオシッドに突然変異誘発
作用があるかどうかを試験した。
作用があるかどうかを試験した。
1、ネズミチフス菌(Silmonelli Thyp
himurym)を用いたアメス試験(Ames te
st) :代謝活性のある、および代謝活性のないTA
1585.TA1587 、TA1588 、Ti2B
>よびTi2O3株、投与量10岬/培地で試験した結
果、全ての株について突然変異誘発作用はみられなかっ
た。
himurym)を用いたアメス試験(Ames te
st) :代謝活性のある、および代謝活性のないTA
1585.TA1587 、TA1588 、Ti2B
>よびTi2O3株、投与量10岬/培地で試験した結
果、全ての株について突然変異誘発作用はみられなかっ
た。
2、インビトロでの哺乳動物1細胞に対する試験:5y
rian幼ハムスターのじん臓細胞の軟寒天上での発育
。細胞転換分析で使用される基準に基づくとガングリオ
シッド混合物は発癌性を示さないことがわかった。
rian幼ハムスターのじん臓細胞の軟寒天上での発育
。細胞転換分析で使用される基準に基づくとガングリオ
シッド混合物は発癌性を示さないことがわかった。
a、 D N A修[K験: 大HpmW 8110
/pojA”およびP 8478 / pojA−にお
けるDNA修復合成の誘発。細胞性DNAに何ら変化は
みられなかった。ガングリオシッドは上記大腸菌のいづ
れにも毒性を示さなかった。
/pojA”およびP 8478 / pojA−にお
けるDNA修復合成の誘発。細胞性DNAに何ら変化は
みられなかった。ガングリオシッドは上記大腸菌のいづ
れにも毒性を示さなかった。
4、麦酒酵母菌(Saccharomyces cer
evisiie)の遺伝子変化試験:代謝活性を有する
および有しないD5株。陰および陽対照群との結果は予
想通シであり、エチルメタンスルホネートで惹起される
低レベルの自発有糸分裂組み換えを示した。ガングリオ
シッド混合物は、代謝活性なしにインキュベートした2
時間後において、または代謝活性下にインキュベートし
た18時間後において、D5に毒性を示さなかった。こ
の被験化合物は飽和溶液に到るまで、投与量に応じた遺
伝子組換え活性を示さなかった。このことは、代謝活性
のあるなしにかかわらず、被験化合物は麦酒酵母11D
5分析に活性を示さないことを示している。
evisiie)の遺伝子変化試験:代謝活性を有する
および有しないD5株。陰および陽対照群との結果は予
想通シであり、エチルメタンスルホネートで惹起される
低レベルの自発有糸分裂組み換えを示した。ガングリオ
シッド混合物は、代謝活性なしにインキュベートした2
時間後において、または代謝活性下にインキュベートし
た18時間後において、D5に毒性を示さなかった。こ
の被験化合物は飽和溶液に到るまで、投与量に応じた遺
伝子組換え活性を示さなかった。このことは、代謝活性
のあるなしにかかわらず、被験化合物は麦酒酵母11D
5分析に活性を示さないことを示している。
総括的結論
ガングリオシッドを昆合物は代謝活性の有無に関係なく
その最高濃度においても突然変異誘発作用を示さない。
その最高濃度においても突然変異誘発作用を示さない。
G、薬理実験
切断または寒冷変性によシ神経支配を除去した自律神経
および運動神経は、ガングリオシッド〈よってその再生
および神経刺激伝達の回復が促進されることが、筋機能
の測定による、インビボ実験OK 果t) カッPC(
CECCARELLI B 、ET C0LL 、 。
および運動神経は、ガングリオシッド〈よってその再生
および神経刺激伝達の回復が促進されることが、筋機能
の測定による、インビボ実験OK 果t) カッPC(
CECCARELLI B 、ET C0LL 、 。
Adv、Exp、Med、Bioj、71275.19
76年および番 同、、88 288.1977年)。また、この実験に
より、ガングリオシッドを作用さぜれはアドレナージツ
クおよびコリナージツクな刺激に対する神経終末の感度
が増大することもわかった。
76年および番 同、、88 288.1977年)。また、この実験に
より、ガングリオシッドを作用さぜれはアドレナージツ
クおよびコリナージツクな刺激に対する神経終末の感度
が増大することもわかった。
これらの実験t−基に、C1rmignotoらは、ガ
ングリオシッドにより神経トランスミツターの放出機序
が急速に回復されること、および神経終末が急MK発達
することをラットを用いた実験で示した(CARMIG
NaroG、Kr C0LL、 、Int、Conf
、onBioj、Memb、、Cr5ins−5ur−
5ierre l 979−Coamunicat 1
on)。
ングリオシッドにより神経トランスミツターの放出機序
が急速に回復されること、および神経終末が急MK発達
することをラットを用いた実験で示した(CARMIG
NaroG、Kr C0LL、 、Int、Conf
、onBioj、Memb、、Cr5ins−5ur−
5ierre l 979−Coamunicat 1
on)。
Gorioらは筋肉神経再植の広範な研究に2いて、適
当な電気生理学の技術を用いて細胞内記録を行なった(
GORIOA、 ETCOLL、 Proceedi
ng ofInternational Sympos
ium on CholinergicMechani
sms、Florence l l −15March
198Q。
当な電気生理学の技術を用いて細胞内記録を行なった(
GORIOA、 ETCOLL、 Proceedi
ng ofInternational Sympos
ium on CholinergicMechani
sms、Florence l l −15March
198Q。
Plenum Press−in Press)。この
研究には、軸系の、筋肉神経終末を形成し得る末端への
分化に及ぼすガングリオシッドの影響を調べるために計
画された組織化学的、組減学的および形態学的研究が含
まれていた。圧潰によシ神経支配を除去したラットのE
DL筋肉を用いて得られた電気生理学的データから、ガ
ングリオシッドで処理したラットのシナプスは、未処理
の対照動物よシ熟成が早く、シナプス後部膜の二重神経
支配は高率であることがわかった。
研究には、軸系の、筋肉神経終末を形成し得る末端への
分化に及ぼすガングリオシッドの影響を調べるために計
画された組織化学的、組減学的および形態学的研究が含
まれていた。圧潰によシ神経支配を除去したラットのE
DL筋肉を用いて得られた電気生理学的データから、ガ
ングリオシッドで処理したラットのシナプスは、未処理
の対照動物よシ熟成が早く、シナプス後部膜の二重神経
支配は高率であることがわかった。
また、Albizzati らは、神経退化および神経
再生モデルを用いて実験し、ガングリオシッドで処理し
た後の、神経再生を表わす筋肉酵素活性パ”7 ) −
11−KクイテFinヘタ(ALBIZZATI M、
G、ET■LL、Peripheral Neurop
athies、Dev、NeurolI Ed、by
CANAL N、et az、Elsevierハor
thHolland(Amsterdam) l 97
8年、P2S5)。
再生モデルを用いて実験し、ガングリオシッドで処理し
た後の、神経再生を表わす筋肉酵素活性パ”7 ) −
11−KクイテFinヘタ(ALBIZZATI M、
G、ET■LL、Peripheral Neurop
athies、Dev、NeurolI Ed、by
CANAL N、et az、Elsevierハor
thHolland(Amsterdam) l 97
8年、P2S5)。
また、C龜(ciaらは電気生理学的パラメーターを用
いて、末梢神経幹の再生に及ぼす外因性がングリオンツ
ドの作用t−確認している。寒冷変性によ)神経支配を
除去したEDL神経のに能回復の研究において、これら
の著者は牛の脳皮質から油出したガングリオシッドの刺
激作用kL明している。
いて、末梢神経幹の再生に及ぼす外因性がングリオンツ
ドの作用t−確認している。寒冷変性によ)神経支配を
除去したEDL神経のに能回復の研究において、これら
の著者は牛の脳皮質から油出したガングリオシッドの刺
激作用kL明している。
即ち、彼らは、ガングリオシッドは生存運動単位の興奮
性を増大し、ニューロン栄養コントローμの回復を刺激
することを見い出した(CACCIAMJ。
性を増大し、ニューロン栄養コントローμの回復を刺激
することを見い出した(CACCIAMJ。
■■LJ、、、Muscle Nerve 2882.
1979)。
1979)。
さらに、切断によシ呻経支配を除去したラットの尾の感
覚神経の再生におけるガングリオシッドの影響について
興味深い報告がある(NORIDOF。
覚神経の再生におけるガングリオシッドの影響について
興味深い報告がある(NORIDOF。
ET C0LL、、 Submitted to Ex
perientia 193Q)。
perientia 193Q)。
5avattieriらは、神経伝達が神経支配を除去
した筋肉に届かない場合に、変化するその他の因子に外
来性のガングリオシッドがどの様に作用するカf 示f
コ、!: K 成功り、7’C(5AVATTIER
I G、 ETωLL、、 )OCI Congres
s of S、I、N、Catanial g 7 g
; Po5ter鬼彼らは血液と筋肉間のアミノ酸交
換および動物全体の酸プロテアーゼの増加を調べた。そ
の結果、前者のパラメータはガングリオシッドにより影
響されなかったが、酸プpテアーゼの増大が著しく減少
することがわかった。
した筋肉に届かない場合に、変化するその他の因子に外
来性のガングリオシッドがどの様に作用するカf 示f
コ、!: K 成功り、7’C(5AVATTIER
I G、 ETωLL、、 )OCI Congres
s of S、I、N、Catanial g 7 g
; Po5ter鬼彼らは血液と筋肉間のアミノ酸交
換および動物全体の酸プロテアーゼの増加を調べた。そ
の結果、前者のパラメータはガングリオシッドにより影
響されなかったが、酸プpテアーゼの増大が著しく減少
することがわかった。
Wo j c i kらは、生化学的および組織化学的
手法による隔膜の中間−腹側傷害後、中枢性のコリナー
ジツク経路の再生に及ぼす外因性ガングリオシッドの影
響について興味ある結果を得たcNOJcIKM、ET
C0LI、、、 Submitted to Neu
roscience1980)。
手法による隔膜の中間−腹側傷害後、中枢性のコリナー
ジツク経路の再生に及ぼす外因性ガングリオシッドの影
響について興味ある結果を得たcNOJcIKM、ET
C0LI、、、 Submitted to Neu
roscience1980)。
種々の原因(中毒性および代謝異常性)による実験的多
発神経炎におけるガングリオシッドの作用が多くの実験
で明らかにされている。Aportiらは、あらかじめ
毒性物質、例えばトリオルトクレジルホヌフエート、ニ
トロフラントインおヨヒアyコールで変性した末梢神経
の伝導速度は、ガングリオシッドの投与によって正常化
されることをインビボ実験により示した(APOILT
I F、 ETCOLL、 Med、 Lav、 6
8296.1977)。Bulgheroniらは、硫
化炭素によって惹起される神経障害について、外因性ガ
ングリオシッドが保護作用を有することt′F11気生
理学的に証明している(BULGHKRONIC,Er
C0LL、、Peripheral neuropat
hies。
発神経炎におけるガングリオシッドの作用が多くの実験
で明らかにされている。Aportiらは、あらかじめ
毒性物質、例えばトリオルトクレジルホヌフエート、ニ
トロフラントインおヨヒアyコールで変性した末梢神経
の伝導速度は、ガングリオシッドの投与によって正常化
されることをインビボ実験により示した(APOILT
I F、 ETCOLL、 Med、 Lav、 6
8296.1977)。Bulgheroniらは、硫
化炭素によって惹起される神経障害について、外因性ガ
ングリオシッドが保護作用を有することt′F11気生
理学的に証明している(BULGHKRONIC,Er
C0LL、、Peripheral neuropat
hies。
Dew、Neurol、 l Ed、 by Cana
l N、et hl。
l N、et hl。
Elsevierハorth )lol land(A
ms Lerdam)197g 。
ms Lerdam)197g 。
P2S5)。またMaroni らはC52T:に起さ
れた多発性神経炎を持つ動物におけるガングリオシッド
の作用効果’& 評(ilj Lテイル(MARONI
M、ff C0LT、、 。
れた多発性神経炎を持つ動物におけるガングリオシッド
の作用効果’& 評(ilj Lテイル(MARONI
M、ff C0LT、、 。
Int、 Congr、of Neurotoxico
logy、Varesel 979−Cocnciun
ication−)。彼らは、未処理動物と比較して、
処理動物において早期に神経線維が回復すること、およ
び傷害の形態学的特徴が減少することを見い出した。P
iccol i らは、アロキサンによる糖尿病性神
経l1aNにおいて、坐骨神経および網膜におけるイソ
エンザイムLDH活性の変性を防禦するという意味にお
けるガングリオシッドの効果を例示している( PIC
OOLI F。
logy、Varesel 979−Cocnciun
ication−)。彼らは、未処理動物と比較して、
処理動物において早期に神経線維が回復すること、およ
び傷害の形態学的特徴が減少することを見い出した。P
iccol i らは、アロキサンによる糖尿病性神
経l1aNにおいて、坐骨神経および網膜におけるイソ
エンザイムLDH活性の変性を防禦するという意味にお
けるガングリオシッドの効果を例示している( PIC
OOLI F。
ET GOLL、、R4cerca 5cientif
ica ed EducazionePermanen
te、5uppl、 971. Univ 、 Mil
an。
ica ed EducazionePermanen
te、5uppl、 971. Univ 、 Mil
an。
1978)。
NoridoおよびCanellmは実験的糎尿病性神
経障害を研究し、遺伝的糖尿病マウスをガングリオシラ
ドで処理した(1日投与量1および10叩/命、30日
間)。その結果、未処理動物と比較して、処理動物では
運動神経伝導速度(MNCV )が著しく増大すること
を証明することができた。ガングリオシッドの効果はま
だ十分解明されていないが、この伝導速度のデーターか
らミニリン髄鞘に対して作用するのではないかと考えら
れている(NORIDOF、ET■L1.、、、 Re
port Fidia Res。
経障害を研究し、遺伝的糖尿病マウスをガングリオシラ
ドで処理した(1日投与量1および10叩/命、30日
間)。その結果、未処理動物と比較して、処理動物では
運動神経伝導速度(MNCV )が著しく増大すること
を証明することができた。ガングリオシッドの効果はま
だ十分解明されていないが、この伝導速度のデーターか
らミニリン髄鞘に対して作用するのではないかと考えら
れている(NORIDOF、ET■L1.、、、 Re
port Fidia Res。
Laba)。
従来から、神経伝達は脱会の状態で損傷を受けることが
よく知られておシ、この課題は現在も解明中である。
よく知られておシ、この課題は現在も解明中である。
神経伝達現象との関連でガングリオシッドが明確な活性
を示すその他の実験モデμとして、物理的損傷(騒音)
tたはエタクリン酸(etbacrynicλcid′
)%カナマイVン、ウーアパインおよびストレプトマイ
シンの如き耳中毒剤による聴覚不全がある。この様な実
験では聴神経の活動電位、組手マイクロフォン電位およ
び聴神経誘発電位などの種々の電気生理学的パラメータ
ーを測定する(AI’0RTI F、hT cOLLl
Inner ear biology/biolog
ie de 1’0reille 1nterne
、Ed、 by Portminn M et a
l Inserm(Pariso、6g 、p871.
1977 年) (MOLINARI G、ET’ωL
I、、、 XlllCongr、Int、dAudio
logie、Firenz 1975−Comuni
cation −)(人PO1LTI F、 ETω比
、。
を示すその他の実験モデμとして、物理的損傷(騒音)
tたはエタクリン酸(etbacrynicλcid′
)%カナマイVン、ウーアパインおよびストレプトマイ
シンの如き耳中毒剤による聴覚不全がある。この様な実
験では聴神経の活動電位、組手マイクロフォン電位およ
び聴神経誘発電位などの種々の電気生理学的パラメータ
ーを測定する(AI’0RTI F、hT cOLLl
Inner ear biology/biolog
ie de 1’0reille 1nterne
、Ed、 by Portminn M et a
l Inserm(Pariso、6g 、p871.
1977 年) (MOLINARI G、ET’ωL
I、、、 XlllCongr、Int、dAudio
logie、Firenz 1975−Comuni
cation −)(人PO1LTI F、 ETω比
、。
15th Workshop on Inner
Ear Biology。
Ear Biology。
5eefeld、Inn5bruck 1973−Co
munication−)。
munication−)。
H,臨床実験
入中枢神経系
急性の脳血管障害においてLipparini らは
興味ある報告をしている(LIPPARINI R,E
Tω比、jMixoMed、668774 、1975
) 。急性o CN S nh’f障筈を持った107
人の患者でガングリオシッドの活性を調べた。調査した
基本的なパラメーターは意識状態および運動欠損であっ
た。患者には1日2011f/のガングリオシッドt2
0−80日間筋肉注射した。主として機能回復のための
時間を測定したところガングリオシッドで処理した患者
は回復のための時間が短縮された。即ち、短縮時間は神
経調節剤および抗浮腫剤だけで治療した患者と比べて5
0%以下であった。
興味ある報告をしている(LIPPARINI R,E
Tω比、jMixoMed、668774 、1975
) 。急性o CN S nh’f障筈を持った107
人の患者でガングリオシッドの活性を調べた。調査した
基本的なパラメーターは意識状態および運動欠損であっ
た。患者には1日2011f/のガングリオシッドt2
0−80日間筋肉注射した。主として機能回復のための
時間を測定したところガングリオシッドで処理した患者
は回復のための時間が短縮された。即ち、短縮時間は神
経調節剤および抗浮腫剤だけで治療した患者と比べて5
0%以下であった。
Miceliらは初老期痴呆におけるガングリオシッド
p作用効果を二重盲検試験で調べた(MICELIG、
ET GOLL、、Act@ Psychiat、
5cand、55102.1977)、 処理群およ
び未処理群全ての患者について、投薬前後に神経学的検
査を行なった。
p作用効果を二重盲検試験で調べた(MICELIG、
ET GOLL、、Act@ Psychiat、
5cand、55102.1977)、 処理群およ
び未処理群全ての患者について、投薬前後に神経学的検
査を行なった。
そして両者を比較した。ガングリオシッドで処理した患
者(1日201g、30日、筋肉注射)はプフセポで処
理した患者に比べて統計的に有意な改善を示した。行な
われた試験は短期間記憶、長期間記憶、およびツーベン
テスト(Raven test)である。
者(1日201g、30日、筋肉注射)はプフセポで処
理した患者に比べて統計的に有意な改善を示した。行な
われた試験は短期間記憶、長期間記憶、およびツーベン
テスト(Raven test)である。
Ferromilone らは神経症、錐体および錐
体外症候群、多発硬化症、ミニロバシーおよび脳の一般
的疾患を宵する28人の患者について管理化試験を行な
った。この試験では、歩行、反射、筋肉強度、感応性、
振戦および精神機能の改善をパフメーターとしたが、1
0ft−10ないし80日間投与した結果、治療活性が
認められた。
体外症候群、多発硬化症、ミニロバシーおよび脳の一般
的疾患を宵する28人の患者について管理化試験を行な
った。この試験では、歩行、反射、筋肉強度、感応性、
振戦および精神機能の改善をパフメーターとしたが、1
0ft−10ないし80日間投与した結果、治療活性が
認められた。
Mazzoniは脱会症候群および血管障害にかかつて
いる35人の患者を対象として試験を行なった(MAZ
ZONI S、、Gazz6Med、Ita/、 18
5 89B、1976)。未処理の患者30人を対照と
した。1日2011gのガングリオシッドで10日ない
し36日間処処理た患者は、振戦、無力症、軽運動およ
び睡眠症状において対照群に比して著しく改善された。
いる35人の患者を対象として試験を行なった(MAZ
ZONI S、、Gazz6Med、Ita/、 18
5 89B、1976)。未処理の患者30人を対照と
した。1日2011gのガングリオシッドで10日ない
し36日間処処理た患者は、振戦、無力症、軽運動およ
び睡眠症状において対照群に比して著しく改善された。
B、末梢神経系
末梢神経系(PNS)の病気を持った患者をガングリオ
シッドで処置したところ、運動性および感覚性の神経伝
達の保護並びに回復能がみられ、また、神経筋接合部お
よび機能的神経伝達の回復において直接作用がみられた
。これらの全ての作用はよシ迅速なそして完全な機能回
復に役立つものである。
シッドで処置したところ、運動性および感覚性の神経伝
達の保護並びに回復能がみられ、また、神経筋接合部お
よび機能的神経伝達の回復において直接作用がみられた
。これらの全ての作用はよシ迅速なそして完全な機能回
復に役立つものである。
Negrinは顔面神経#、痺’ 亀frigore
’の患者24人の臨床的およびEMG進展について管理
化試験を行ない、ガングリオシッドの治療活性を調べた
。これらの患者の障害の推移を、抗炎症剤コ−チゾンお
よびビタミンBI IBGおよびB12で処理した同じ
症状の患者40人と比較した。ガングリオシッドで処理
する患者群は、さらにその顔面神経障害がニューロプフ
クチツク(neuropractic)なものかあるい
は軸架断裂によるものかによってグループ分けした。前
者においては1日1(1’のガングリオシッドを8週間
投与し、後者では同じ投与量で4過間以上10カ月以内
の期間投与した。
’の患者24人の臨床的およびEMG進展について管理
化試験を行ない、ガングリオシッドの治療活性を調べた
。これらの患者の障害の推移を、抗炎症剤コ−チゾンお
よびビタミンBI IBGおよびB12で処理した同じ
症状の患者40人と比較した。ガングリオシッドで処理
する患者群は、さらにその顔面神経障害がニューロプフ
クチツク(neuropractic)なものかあるい
は軸架断裂によるものかによってグループ分けした。前
者においては1日1(1’のガングリオシッドを8週間
投与し、後者では同じ投与量で4過間以上10カ月以内
の期間投与した。
よシ特徴的な結果はこの後者のグμmプで見られた。即
ち、早期のそして長期のガングリオシッドの投与によシ
、永久的な量的にそして質的に重篤な顔面神経麻痺の危
険が実質的に減少した(連続的半側顔面痙蹴については
限定された臨床的およびEMG回復がみられた)。対照
群の治癒率が84%であるのく対し、ガングリオシッド
投与群のそれは84%であった。
ち、早期のそして長期のガングリオシッドの投与によシ
、永久的な量的にそして質的に重篤な顔面神経麻痺の危
険が実質的に減少した(連続的半側顔面痙蹴については
限定された臨床的およびEMG回復がみられた)。対照
群の治癒率が84%であるのく対し、ガングリオシッド
投与群のそれは84%であった。
D’Agostiniは慢性アμコー〃中毒による末梢
神経炎の患者80人にガングリオシッドt−1日10ダ
筋肉注射する管理化臨床試験を行なった(D/ AGO
5TINI N、Re1azione sullm s
perimentsuioneclinici del
preparato ’GL15’ Per US
Ointramuscolare deilabor
srtori FIDIAFartnaceutic
i di Abano Terme)。
神経炎の患者80人にガングリオシッドt−1日10ダ
筋肉注射する管理化臨床試験を行なった(D/ AGO
5TINI N、Re1azione sullm s
perimentsuioneclinici del
preparato ’GL15’ Per US
Ointramuscolare deilabor
srtori FIDIAFartnaceutic
i di Abano Terme)。
この処置は13日以上、82日以内の期間続けた。
その結果を対照群と比較した。採用した投与量は統計的
に(stuaentのt検定)有意な治1頓活性を示す
のに過当な量であることがわかった。この薬物は耐薬性
が良好であり、副作用はなかった。
に(stuaentのt検定)有意な治1頓活性を示す
のに過当な量であることがわかった。この薬物は耐薬性
が良好であり、副作用はなかった。
Mazzoniは、アルコール中毒性神経障嘗の患者1
2人に1日当920町のガンブリオシラド236日以内
の期間投与する管理化試験を行なった(MAZZONI
S、 GazzoMed、Ita/、185559.
1976)結果を5tudefitQ を検定にかけた
ところ、10人の対照群(P<0.01)と外来通院者
(ambulation)(p<o、ol)と比較して
統計的に有意な差があった。
2人に1日当920町のガンブリオシラド236日以内
の期間投与する管理化試験を行なった(MAZZONI
S、 GazzoMed、Ita/、185559.
1976)結果を5tudefitQ を検定にかけた
ところ、10人の対照群(P<0.01)と外来通院者
(ambulation)(p<o、ol)と比較して
統計的に有意な差があった。
Mamo l iらは、感覚性および運動性障害を示す
フルコール中毒性多発性神経炎の患者87人に対するガ
ングリオシッドの作用効果を調べるために管理化臨床試
験? 行ナツタ(MAMOLI G、 ET (X)L
L、 。
フルコール中毒性多発性神経炎の患者87人に対するガ
ングリオシッドの作用効果を調べるために管理化臨床試
験? 行ナツタ(MAMOLI G、 ET (X)L
L、 。
Ricerci 5cientifica ed
Educazione Per−aunente、
Universita di MiliLno、5up
pl。
Educazione Per−aunente、
Universita di MiliLno、5up
pl。
9189.1978)。17人の患者にガングリオシッ
ド20岬/日を4週間投与した。残シの患者を対照群と
した。全ての患者を試験開始時および終了時に神経学的
検査およびEMG検査Kかけた。神経学的横歪の結果、
対照群と比較してガングリオシッドで治療した患者は感
覚異常およびアキレス腿反射において明らかな改善を示
した( P<0.02 )。
ド20岬/日を4週間投与した。残シの患者を対照群と
した。全ての患者を試験開始時および終了時に神経学的
検査およびEMG検査Kかけた。神経学的横歪の結果、
対照群と比較してガングリオシッドで治療した患者は感
覚異常およびアキレス腿反射において明らかな改善を示
した( P<0.02 )。
Ferromlloneらは、多発性神経炎および多発
性俣神経炎の12人の患者に1日10ダのガングリオシ
ッドを11日ないし80日間投与し、20人の対照群と
比較Lり(FERRCMILONE F、ETGOLL
、Gazz、Med、Ital 、135559.19
75% 5tudentのt検定による統計分析の結果
、振戦(P=0.01)、歩行(P−0,01)および
筋肉強度(P=0.01)について、ガングリオシッド
治療群が有意に改善されることがわかった。
性俣神経炎の12人の患者に1日10ダのガングリオシ
ッドを11日ないし80日間投与し、20人の対照群と
比較Lり(FERRCMILONE F、ETGOLL
、Gazz、Med、Ital 、135559.19
75% 5tudentのt検定による統計分析の結果
、振戦(P=0.01)、歩行(P−0,01)および
筋肉強度(P=0.01)について、ガングリオシッド
治療群が有意に改善されることがわかった。
Azzoniは、種々の悪性腫瘍のためにビンクリスチ
ンを投与された7人の患者のビンクリスチンによる神経
障害に対し、ガングリオシッドが保護作用を有するかど
うかを虚べるために管理化臨床試験を行なった。結果f
:ATm it a g eの連続分析で処理した結果
、ビンクリスチン治療期間中、1日10ダの割合でガン
グリオシッドを投与すれば、この抗癌剤によってもたら
される神経障害、特に臓反射の喪失および感覚異常につ
いて明らかな保護作用が見られることがわかった( A
ZZONI P。
ンを投与された7人の患者のビンクリスチンによる神経
障害に対し、ガングリオシッドが保護作用を有するかど
うかを虚べるために管理化臨床試験を行なった。結果f
:ATm it a g eの連続分析で処理した結果
、ビンクリスチン治療期間中、1日10ダの割合でガン
グリオシッドを投与すれば、この抗癌剤によってもたら
される神経障害、特に臓反射の喪失および感覚異常につ
いて明らかな保護作用が見られることがわかった( A
ZZONI P。
Po1iclin!co(Sed、Med、) 852
551978)。
551978)。
Dant onλ らは、主として感覚異常および四肢
の虚弱を特徴とする現存ビンクリスチン神経障害の患者
40人にガングリオシッド1日当π920岬を20日間
、次いで1日当たυ10W’elO日間投与した。ガン
グリオシッドの治療活性は87Xであυ、投与後4日で
感覚異常が減少した( I)ANTONA A、Kr
C0LL、、Ricerca 5cientifica
ed Educazione Parmanente、
Universica diMiluno、5upp、
9165.1978)。
の虚弱を特徴とする現存ビンクリスチン神経障害の患者
40人にガングリオシッド1日当π920岬を20日間
、次いで1日当たυ10W’elO日間投与した。ガン
グリオシッドの治療活性は87Xであυ、投与後4日で
感覚異常が減少した( I)ANTONA A、Kr
C0LL、、Ricerca 5cientifica
ed Educazione Parmanente、
Universica diMiluno、5upp、
9165.1978)。
C@tixoneは、血液透析を行なっておシ、臨床的
に、および節電計によシ神経障害を有する10人の、@
者にガングリオシッド20ダ/日を80日間投与シタ(
CATIZONE L、 iT C0LL、、 CI
in。
に、および節電計によシ神経障害を有する10人の、@
者にガングリオシッド20ダ/日を80日間投与シタ(
CATIZONE L、 iT C0LL、、 CI
in。
Tersip、 85395,1978)、、同じ症状
を有し、人工じん臓のみで治療を受けている10人の患
者と比較したところ、ガングリオシッド治療群は運動障
害(落ち着きのない脚、痙中、筋肉虚弱)および感覚障
害(感覚異常、痛み、灼熱脚)が著しく減少し、明らか
に幸福感を持つ様になった。運動および感覚障害につい
ての自覚病訴および客観的所見の全体的な改善度は、未
処理対照群が12%に過ぎないのに対し、ガングリオシ
ッド投与群は60χであった。
を有し、人工じん臓のみで治療を受けている10人の患
者と比較したところ、ガングリオシッド治療群は運動障
害(落ち着きのない脚、痙中、筋肉虚弱)および感覚障
害(感覚異常、痛み、灼熱脚)が著しく減少し、明らか
に幸福感を持つ様になった。運動および感覚障害につい
ての自覚病訴および客観的所見の全体的な改善度は、未
処理対照群が12%に過ぎないのに対し、ガングリオシ
ッド投与群は60χであった。
PGE1亀らは、現存末梢神経障害を有するインシュリ
ン依存性糖尿病患者19人にガングリオシッド20q/
E140 E間投与Lり(POZZA G、 ETCO
LI、、、Ricerci 5cientifica
ed EducazionePermanente、U
niversita Milino、5uppl g1
15.1978)、治療の前後で全ての患者について完
全な電気生理学的検査および自律機能試験を行なった。
ン依存性糖尿病患者19人にガングリオシッド20q/
E140 E間投与Lり(POZZA G、 ETCO
LI、、、Ricerci 5cientifica
ed EducazionePermanente、U
niversita Milino、5uppl g1
15.1978)、治療の前後で全ての患者について完
全な電気生理学的検査および自律機能試験を行なった。
電気生理学的パフメーターに統計的に有意な安定した数
置がみられ、最大運動性伝導速度の改mc P<0.0
01 )と共に臨床的病訴が減少した。この観察された
改善は炭水化物バランスの変化とは無関係であった。
置がみられ、最大運動性伝導速度の改mc P<0.0
01 )と共に臨床的病訴が減少した。この観察された
改善は炭水化物バランスの変化とは無関係であった。
5andriniらは種々の病因(アルコール中毒性、
糖尿病性、ジフェニルヒダントイン起因性)に基づく多
発神経炎の患者11人についてEMG研究を行ない、神
経刺激伝達に及ぼすガングリオシッドの作用効果(20
ダ/日、30日間)を調べた(SANDRINI ET
C0LL、、Ricerca 5cientific
aed Educazione Permanente
、Universita diMil@no、5upp
l 、 g 12g 、1g7B)。?8g1(1)6
”(1後で選択し九EMGパラメーターは外膝窩神径に
2ける最大運動性伝導速度およびメゾイカμ腓31L訪
出来の反射応答(H反射)である。これらのパラメータ
ーについて改善がみられると同時に、自覚症状が@減し
た。
糖尿病性、ジフェニルヒダントイン起因性)に基づく多
発神経炎の患者11人についてEMG研究を行ない、神
経刺激伝達に及ぼすガングリオシッドの作用効果(20
ダ/日、30日間)を調べた(SANDRINI ET
C0LL、、Ricerca 5cientific
aed Educazione Permanente
、Universita diMil@no、5upp
l 、 g 12g 、1g7B)。?8g1(1)6
”(1後で選択し九EMGパラメーターは外膝窩神径に
2ける最大運動性伝導速度およびメゾイカμ腓31L訪
出来の反射応答(H反射)である。これらのパラメータ
ーについて改善がみられると同時に、自覚症状が@減し
た。
Leoniらは、楓々の場所の帯状へlレペスを呑った
26人の患者にガングリオシッドを投与し、自覚症状(
知覚過敏、灼熱、渾み)少よびご観的所見(紅斑、小胞
形成、浮腫、滲出物)についてガングリオシッドの効果
を観察した(LEONI A、 Er■LL、 、 P
ol icl ini co(Sex 0Med、 )
8542& 1978)。
26人の患者にガングリオシッドを投与し、自覚症状(
知覚過敏、灼熱、渾み)少よびご観的所見(紅斑、小胞
形成、浮腫、滲出物)についてガングリオシッドの効果
を観察した(LEONI A、 Er■LL、 、 P
ol icl ini co(Sex 0Med、 )
8542& 1978)。
ガングリオシッドは1日20または40gg、10日間
投与したが、4症例については臨床的に全ての症状が1
0日以内に完全に減少したので、10日以内に投薬を中
止した。症状の改善は投与後2日で現れ、4ないし6日
後に最高に達した。帯状へμベスに感染した後、治療を
早く開始すればそれだけ早く改善されることがわかった
。
投与したが、4症例については臨床的に全ての症状が1
0日以内に完全に減少したので、10日以内に投薬を中
止した。症状の改善は投与後2日で現れ、4ないし6日
後に最高に達した。帯状へμベスに感染した後、治療を
早く開始すればそれだけ早く改善されることがわかった
。
Lonati Grilloは、末梢神経系(PNS)
の新生児外傷性障害(分娩麻痺)t−持った小児患者(
年令5日から16力月)88人について管理化臨床試験
を行ナッた(LONATI GILILLOV、、Eu
r 。
の新生児外傷性障害(分娩麻痺)t−持った小児患者(
年令5日から16力月)88人について管理化臨床試験
を行ナッた(LONATI GILILLOV、、Eu
r 。
Med、Phyl 、 181 、1977) oガ
ングリオシッド5ダ/日t−20日間サイクルで投与し
、サイクルの間に10日間の体薬期閲を設けた。臨床的
改善度を栄養状態、トーヌス、強さ、自発および反射運
動活性について調べた。治療群は対照群と比較して、著
しい全体的改善がみられ、機能的回復は体薬期間も持続
し、試験終了6力月後に検査した時もその改善は安定し
ていた。
ングリオシッド5ダ/日t−20日間サイクルで投与し
、サイクルの間に10日間の体薬期閲を設けた。臨床的
改善度を栄養状態、トーヌス、強さ、自発および反射運
動活性について調べた。治療群は対照群と比較して、著
しい全体的改善がみられ、機能的回復は体薬期間も持続
し、試験終了6力月後に検査した時もその改善は安定し
ていた。
Pavaniniらは運動療法を受けている分娩麻痺の
小児患者18人にガングリオシッドを投与する管理化臨
床試験を行なった(P人VANINI C,ET■Ll
、、、Fi、ur、Mad、Phys、in Pre
ss、 198Q) 。
小児患者18人にガングリオシッドを投与する管理化臨
床試験を行なった(P人VANINI C,ET■Ll
、、、Fi、ur、Mad、Phys、in Pre
ss、 198Q) 。
投与量は1日10ηとし、15〜20日のサイクルで3
回行ない、それぞれのサイクμの中間に45日間の体薬
期間をおいた。対照群と比較して、ガングリオシッドで
治療した患者には運動活性、トーヌヌおよび栄養状態に
おいて明らかな@J復がみられた。また、治療群では、
対照群に比較して機能回復に要する期間が短かかった。
回行ない、それぞれのサイクμの中間に45日間の体薬
期間をおいた。対照群と比較して、ガングリオシッドで
治療した患者には運動活性、トーヌヌおよび栄養状態に
おいて明らかな@J復がみられた。また、治療群では、
対照群に比較して機能回復に要する期間が短かかった。
S紅@(eniは、外傷性末梢神経障害の患者にイオン
電気導入法でガングリオシッドを投与し、七〇 治5活
性f 調ヘタ(5AEACERI V、ET Q)Ll
、、。
電気導入法でガングリオシッドを投与し、七〇 治5活
性f 調ヘタ(5AEACERI V、ET Q)Ll
、、。
CI in、Terap、 85517.1978)
oこの特殊な投与法は標準的な物理−運動療法に補助手
段として有効であシ、電気刺激療法を受けている患者の
大部分に有効であることがわかった。この場合の改善は
、EMGの客観的所見(細動対意図活性比、等尺性収縮
期間中の自発活性、最大運動性伝導速度、順行性感覚潜
伏)で測定した。
oこの特殊な投与法は標準的な物理−運動療法に補助手
段として有効であシ、電気刺激療法を受けている患者の
大部分に有効であることがわかった。この場合の改善は
、EMGの客観的所見(細動対意図活性比、等尺性収縮
期間中の自発活性、最大運動性伝導速度、順行性感覚潜
伏)で測定した。
Mingioneらは、外科的神経剥離による上肢神経
の変化伝達(altcred conduction)
2有する60人の患者について管理化臨床試験を行な
った(MINGIONE A、 ET C0L
L、、 Electromyogr。
の変化伝達(altcred conduction)
2有する60人の患者について管理化臨床試験を行な
った(MINGIONE A、 ET C0L
L、、 Electromyogr。
clin、Neurophysiol 、L9353.
1979 )。投与量は1日1 (1(後に1日20岬
に増k)であり、筋肉注射した。投与サイケμは30日
であり、サイクμ間で10ないし15日の体系期間を設
けた。
1979 )。投与量は1日1 (1(後に1日20岬
に増k)であり、筋肉注射した。投与サイケμは30日
であり、サイクμ間で10ないし15日の体系期間を設
けた。
対照群と比較して、投薬群には感覚運動活性の早期回復
、痛みおよび感覚異常の早期軽減がみられた。
、痛みおよび感覚異常の早期軽減がみられた。
V i v aは、第15および17脳神経に外傷性ま
たは圧ikN性神経障害を胃する患者56人にガンブリ
オンラド20ηフ日を20日間投与した(VIV人E、
ETα)LL、 、Min、Stomatol 、27
177.197g)。
たは圧ikN性神経障害を胃する患者56人にガンブリ
オンラド20ηフ日を20日間投与した(VIV人E、
ETα)LL、 、Min、Stomatol 、27
177.197g)。
神経ブロック知覚麻痺に続く三叉神経性知覚減退を有す
る患者について良好な結果が得られ、明らかな改善が投
与10日仮でみられた。全耳下腺摘出患者では20ない
し30日以内に顔面神経機能の完全な回復がみられ、特
徴のある徴候(ぺ〜黒人徴候および広頚筋徴候)が消失
した。深い脇による神経線維の軸索断裂またはニューロ
プラチック障害の患者は15日で全快した。
る患者について良好な結果が得られ、明らかな改善が投
与10日仮でみられた。全耳下腺摘出患者では20ない
し30日以内に顔面神経機能の完全な回復がみられ、特
徴のある徴候(ぺ〜黒人徴候および広頚筋徴候)が消失
した。深い脇による神経線維の軸索断裂またはニューロ
プラチック障害の患者は15日で全快した。
Mirangolo らは、特に脳神経を含むトキシ
ン感染性神経傷害に起因する神経伝達の変調を有する8
4人の患者にガングリオシッドを投与してその効果を観
察した。治療活性を従来法によシ処理した患者のものと
比較したところ、ガンブリオンラド治療群には早期の神
経機能回復がみられ、従来なら慢性進行性のものと考え
らnるものにも回復がみられた。
ン感染性神経傷害に起因する神経伝達の変調を有する8
4人の患者にガングリオシッドを投与してその効果を観
察した。治療活性を従来法によシ処理した患者のものと
比較したところ、ガンブリオンラド治療群には早期の神
経機能回復がみられ、従来なら慢性進行性のものと考え
らnるものにも回復がみられた。
C15tellazzo らは、近視性脈絡網膜変性、
視神経炎、視神経軽萎縮、眼筋麻俸、緑内障、斑変性、
および弱視の患者74人にガングリオシッド@ 投与(
、、タ(CAS置LAZZOR,Er Q)LL 、
、 Mi n 。
視神経炎、視神経軽萎縮、眼筋麻俸、緑内障、斑変性、
および弱視の患者74人にガングリオシッド@ 投与(
、、タ(CAS置LAZZOR,Er Q)LL 、
、 Mi n 。
Oftmlmol、 2098 、1978)。投与量
は1810岬であシ、10ないし90日間筋肉注射した
。多くのパラメーターについて機能的改善度f、調べた
結果、従来法と比較して回復が促進されることがわかっ
た。中程度のマラリチツク(maralytic)斜視
の場合に特に、眼筋麻痺期間の短縮がみられた。また、
外因性眼筋麻痺および脈!、tli4膜変調(特に退化
性のもの)において良好な結果が得られた。
は1810岬であシ、10ないし90日間筋肉注射した
。多くのパラメーターについて機能的改善度f、調べた
結果、従来法と比較して回復が促進されることがわかっ
た。中程度のマラリチツク(maralytic)斜視
の場合に特に、眼筋麻痺期間の短縮がみられた。また、
外因性眼筋麻痺および脈!、tli4膜変調(特に退化
性のもの)において良好な結果が得られた。
11uonfiglioは、脳梅壽、中毒またはトキシ
ン性感染およびシナイfi/(sinile)および術
後変種の神経伝達の変調を特徴とする病因全待った眼筋
病変に対するガングリオシッドの効果1を調べた(BU
ONFIGLIOR,0M1n、Oftilmnl、
13 99.1976 ’)。投与量は1日1O−20
q%aO日のサイケyで行ない体系期間は15−25日
であった。
ン性感染およびシナイfi/(sinile)および術
後変種の神経伝達の変調を特徴とする病因全待った眼筋
病変に対するガングリオシッドの効果1を調べた(BU
ONFIGLIOR,0M1n、Oftilmnl、
13 99.1976 ’)。投与量は1日1O−20
q%aO日のサイケyで行ない体系期間は15−25日
であった。
眼筋麻痺、収束不全、術後運動不全(斜視のための外科
手術後)、中毒性視神経炎、緑内障または白内障に付随
する視神経軽萎縮の患者、計85人を治療した。これら
の疾病は全て感覚活性障害、識別圧11rIi度の喪失
、9JL野の変調(同心性狭窄および中心暗点)を起す
ものである。治療の結果、ガングリオシッドの投与は病
気の初期に投与すればそれだけ効果が大きいことがわか
った。視覚(力)に顕著な改善がみられた患者は、治療
終了数カ月後に検査した所、改善度は低下していなかっ
た。
手術後)、中毒性視神経炎、緑内障または白内障に付随
する視神経軽萎縮の患者、計85人を治療した。これら
の疾病は全て感覚活性障害、識別圧11rIi度の喪失
、9JL野の変調(同心性狭窄および中心暗点)を起す
ものである。治療の結果、ガングリオシッドの投与は病
気の初期に投与すればそれだけ効果が大きいことがわか
った。視覚(力)に顕著な改善がみられた患者は、治療
終了数カ月後に検査した所、改善度は低下していなかっ
た。
ガングリオシッドの作用機序から視覚(力)の改善は、
生存網膜細胞と相当する脳構造とのよシ迅速な連絡をあ
られしていると思われる。この仮説はタバコおよびアル
コールの混合型ニコチン中毒による視神経炎を有し、視
覚C力)の減退、視野の変調がみられる患者をガングリ
オシッドで処置しん結果から確認された。即ち、この場
合、識別正罐度および視野測定所見の両者にシいて顕著
な改善がみられた。後日、このBuonf igl i
oは、外因性眼f、痺(10症例)、過剰矯正による術
後筋肉不全(4症例)、弱視(2症例)、収束不全(1
0症例)の患者26人にもガングリオシッドを投与した
( BUONFIGLIOMARABOTrIN R,
、G、Ital。
生存網膜細胞と相当する脳構造とのよシ迅速な連絡をあ
られしていると思われる。この仮説はタバコおよびアル
コールの混合型ニコチン中毒による視神経炎を有し、視
覚C力)の減退、視野の変調がみられる患者をガングリ
オシッドで処置しん結果から確認された。即ち、この場
合、識別正罐度および視野測定所見の両者にシいて顕著
な改善がみられた。後日、このBuonf igl i
oは、外因性眼f、痺(10症例)、過剰矯正による術
後筋肉不全(4症例)、弱視(2症例)、収束不全(1
0症例)の患者26人にもガングリオシッドを投与した
( BUONFIGLIOMARABOTrIN R,
、G、Ital。
0rtottica 51977)。ガングリオシッド
は1日10−20mg筋肉注射した。治療期間は20日
以上、80日以内であった。得らnた結果は良好であシ
、ガングリオVツドは視能訓練の補助手段として有効で
あることがわかった。
は1日10−20mg筋肉注射した。治療期間は20日
以上、80日以内であった。得らnた結果は良好であシ
、ガングリオVツドは視能訓練の補助手段として有効で
あることがわかった。
Fe1r為は、慢性緑内障の患者におけるコンビメトリ
ック(compimetric)異常に対するガングリ
オシッドの作用効果t”mヘタ(FEIRA C,ET
cOLl、、、MinOftalmol、20127.
1978)。これは、この様な変調はディスク圧迫によ
る虚血に基づく網膜神経線維の低酸素困難を反映してい
ることにもとすいている。眼内圧および視野変mK関し
て安定している慢性緑内障の患者にガングリオシッド2
01F/日taO日間投与した。その結果、暗点面積が
著しく減少した。
ック(compimetric)異常に対するガングリ
オシッドの作用効果t”mヘタ(FEIRA C,ET
cOLl、、、MinOftalmol、20127.
1978)。これは、この様な変調はディスク圧迫によ
る虚血に基づく網膜神経線維の低酸素困難を反映してい
ることにもとすいている。眼内圧および視野変mK関し
て安定している慢性緑内障の患者にガングリオシッド2
01F/日taO日間投与した。その結果、暗点面積が
著しく減少した。
Meduriらは、中程度ないし重篤な斜視弱視の患者
50人について試験した(MEDURI R,ET■L
L、、G、Ital、0rtottica 597.1
977)、 21人の患者は矯正法(ortho−p
leoptic method )だけで治療し、一方
P!!MO29人には同時にガングリオシッド(1日1
01F、筋肉注射)を投与した。治療後精神物理的およ
び生物電気的変化t−調べ、両群を比較した。精神物理
的パフメーターを分析した結果、矯正治療法の補助手段
として行な 。
50人について試験した(MEDURI R,ET■L
L、、G、Ital、0rtottica 597.1
977)、 21人の患者は矯正法(ortho−p
leoptic method )だけで治療し、一方
P!!MO29人には同時にガングリオシッド(1日1
01F、筋肉注射)を投与した。治療後精神物理的およ
び生物電気的変化t−調べ、両群を比較した。精神物理
的パフメーターを分析した結果、矯正治療法の補助手段
として行な 。
りたガングリオシッド療法は、その治療効果を増大させ
た。生物電気学的パラメーターについては、(1)治療
前、両群において正常だった網膜電位図には有意な変化
を示さなかった;C)治療前、疾患に特有の変調を示し
ていた視神経誘発電位は、対照群では変化しなかったが
、ガングリオシッドで治療した患者群に訃いては、両眼
視の条件下での応答および弱視眼のみでの応答の両者に
おいて、偏差(d@flection)8の強さの有意
な増大を示した。
た。生物電気学的パラメーターについては、(1)治療
前、両群において正常だった網膜電位図には有意な変化
を示さなかった;C)治療前、疾患に特有の変調を示し
ていた視神経誘発電位は、対照群では変化しなかったが
、ガングリオシッドで治療した患者群に訃いては、両眼
視の条件下での応答および弱視眼のみでの応答の両者に
おいて、偏差(d@flection)8の強さの有意
な増大を示した。
これらの管理化臨床試験の結果、従来の治療法(ビタミ
ンB複合体、コーチシンおよび抗炎症剤)にくらべてガ
ングリオシッド療法が有効であること、特に重篤な症例
および入院を必要とする症例において有効であることが
わかった。ここでいう有効とは、早期の機能回復という
意味であり、ある場合には以前の慢性症状が回復される
ことを意味するが、いずれにせよ、入院期間が短縮され
るものである。感染、中毒、外傷および機械的因子に基
づく末梢神経障害を伴なった感覚野の症状に迅速な、そ
して明らかな効果を示す。ガングリオシッドに匹敵する
その他の薬物は現在の所、見当らない。
ンB複合体、コーチシンおよび抗炎症剤)にくらべてガ
ングリオシッド療法が有効であること、特に重篤な症例
および入院を必要とする症例において有効であることが
わかった。ここでいう有効とは、早期の機能回復という
意味であり、ある場合には以前の慢性症状が回復される
ことを意味するが、いずれにせよ、入院期間が短縮され
るものである。感染、中毒、外傷および機械的因子に基
づく末梢神経障害を伴なった感覚野の症状に迅速な、そ
して明らかな効果を示す。ガングリオシッドに匹敵する
その他の薬物は現在の所、見当らない。
Beマ1licqu@は、鐙骨切除を受けている再硬化
症の、危険度の高い患者に対するガングリオシッドの効
果を調べた(BEVILAQUA F、 In pre
sslvλh1マ11.1980)。16人の患者をガ
ングリオシッドで治療しく1日1011F、80日間取
上筋肉注射によシ投与した)、同様の患者12人を同じ
期間、別の薬剤で治療した。鐙骨切除前および術後10
および80日にオージオメトリ−によシ聴覚域値を測定
した。その結果、ガングリオシッドを投与した患者の術
後の経過は明らかに対照群よシ良好であシ、これはガン
グリオシッドが組手の綿毛細胞および血管線条に保護作
用を有することによるものと考えられる。
症の、危険度の高い患者に対するガングリオシッドの効
果を調べた(BEVILAQUA F、 In pre
sslvλh1マ11.1980)。16人の患者をガ
ングリオシッドで治療しく1日1011F、80日間取
上筋肉注射によシ投与した)、同様の患者12人を同じ
期間、別の薬剤で治療した。鐙骨切除前および術後10
および80日にオージオメトリ−によシ聴覚域値を測定
した。その結果、ガングリオシッドを投与した患者の術
後の経過は明らかに対照群よシ良好であシ、これはガン
グリオシッドが組手の綿毛細胞および血管線条に保護作
用を有することによるものと考えられる。
Claims (1)
- 1、燐酸緩衝液中でホモジナイズされた動物の神経組織
のテトラヒドロフラン抽出液からエチルエーテル溶出分
を除去したものをイオン交換カラムに導き、その水性エ
タノール溶出液を水酸化バリウム−エタノールで処理し
、沈澱を濾取した後水溶液とし、その塩酸酸性溶液を透
析後クロロホルム−メタノール混合溶媒に分散し、これ
に塩化カリウム水溶液を加えた後上層を分離し、透析を
行い、所望により更にこれを珪酸カラムに入れ、メタノ
ール−クロロホルム混合溶媒で溶出することを特徴とす
るガングリオシッド混合物の抽出法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT26323A/75 | 1975-08-13 | ||
IT26323/75A IT1046051B (it) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Nuova applicazione terapeutica dei gangliosidi e procedimento per la loro estrazione |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62187412A true JPS62187412A (ja) | 1987-08-15 |
JPS6256134B2 JPS6256134B2 (ja) | 1987-11-24 |
Family
ID=11219226
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51097402A Granted JPS5234912A (en) | 1975-08-13 | 1976-08-13 | Extraction of ganglioside and application of same to new medicines |
JP62000347A Granted JPS62187412A (ja) | 1975-08-13 | 1987-01-05 | ガングリオシツドの抽出法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51097402A Granted JPS5234912A (en) | 1975-08-13 | 1976-08-13 | Extraction of ganglioside and application of same to new medicines |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5234912A (ja) |
AT (1) | AT352296B (ja) |
BE (1) | BE843695A (ja) |
DE (1) | DE2549680A1 (ja) |
ES (1) | ES441233A1 (ja) |
FR (1) | FR2320760A1 (ja) |
IT (1) | IT1046051B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2451194A1 (fr) * | 1979-03-16 | 1980-10-10 | Merieux Inst | Nouveau medicament a base de ganglioside notamment pour le traitement du cholera, et compositions pharmaceutiques le contenant |
JPS56500138A (ja) * | 1979-03-16 | 1981-02-12 | ||
CA1168980A (en) * | 1980-04-17 | 1984-06-12 | Rolf Schafer | Wound healing compositions |
AU542815B2 (en) * | 1980-05-09 | 1985-03-14 | Leffler, Hakon | Carbohydrate derivatives for inhibiting bacterial adherence |
ATE42301T1 (de) * | 1983-05-27 | 1989-05-15 | Shanksville Corp N V | Abschaffung von transplantatabstossreaktion in der organtransplantation. |
JPS59222424A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Katsutaka Nagai | 神経障害疾患治療剤 |
IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
JPH01228997A (ja) * | 1988-03-10 | 1989-09-12 | Mect Corp | シアロシルグリセライド類及びその製造方法 |
US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
AR241751A1 (es) * | 1989-07-12 | 1992-12-30 | Beta Lab Sa | Procedimiento para obtener mezclas de gangliosidos para el tratamiento de enfermedades psico-organicas y del caracter. |
IT1232176B (it) | 1989-07-27 | 1992-01-25 | Fidia Farmaceutici | Derivati di-lisogangliosidi |
IT1238346B (it) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali. | |
JPH0580009A (ja) * | 1991-09-20 | 1993-03-30 | Kubota Corp | 炭酸濃度測定方法 |
JPH0580010A (ja) * | 1991-09-25 | 1993-03-30 | Kubota Corp | 気体中の炭酸ガス濃度測定方法 |
JP4005115B1 (ja) | 2007-02-08 | 2007-11-07 | 日本臓器製薬株式会社 | 疼痛疾患治療剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT127981B (de) * | 1929-06-07 | 1932-04-25 | Schering Kahlbaum Ag | Verfahren zur Herstellung eines die zentralen Tätigkeiten fördernden und regulierenden Reizstoffes. |
CH193176A (de) * | 1936-12-08 | 1937-09-30 | Richter Arthur | Verfahren zur Gewinnung eines Wirkstoffes aus Säugetiergehirn. |
US3436413A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-01 | Canada Packers Ltd | Process for the isolation of phosphatidyl serine |
-
1975
- 1975-08-13 IT IT26323/75A patent/IT1046051B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-09-24 ES ES441233A patent/ES441233A1/es not_active Expired
- 1975-11-05 DE DE19752549680 patent/DE2549680A1/de active Granted
- 1975-12-30 FR FR7540170A patent/FR2320760A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-07-01 BE BE168566A patent/BE843695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-13 JP JP51097402A patent/JPS5234912A/ja active Granted
- 1976-08-13 AT AT606976A patent/AT352296B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-05 JP JP62000347A patent/JPS62187412A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5234912A (en) | 1977-03-17 |
IT1046051B (it) | 1980-06-30 |
JPS6256134B2 (ja) | 1987-11-24 |
JPS6250450B2 (ja) | 1987-10-24 |
DE2549680A1 (de) | 1977-02-24 |
ES441233A1 (es) | 1977-03-16 |
FR2320760B1 (ja) | 1978-11-17 |
ATA606976A (de) | 1979-02-15 |
BE843695A (fr) | 1976-11-03 |
FR2320760A1 (fr) | 1977-03-11 |
DE2549680C2 (ja) | 1988-05-11 |
AT352296B (de) | 1979-09-10 |
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