CN113181148A

CN113181148A - 一种含有2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的药物组合物

Info

Publication number: CN113181148A
Application number: CN202110442909.2A
Authority: CN
Inventors: 甘国峰; 周宇; 贾美玲; 周丽丽; 姜慧慧; 夏鹏添
Original assignee: Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wuxi Jiyu Shanhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-04-23
Filing date: 2021-04-23
Publication date: 2021-07-30

Abstract

本发明涉及一种2‑莰醇、麝香酮和莪术二酮组合物，所述组合物中2‑莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为5‑15:3‑5:1。

Description

一种含有2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种由2-莰醇、麝香酮和莪术二酮制备而成的药物组合物，可用于在制备治疗脑卒中、脑血管外伤药物中应用。

背景技术

脑中风又称脑卒中或脑血管意外，作为现代社会中常见病和高危病之一，其临床诊断为脑血栓、脑溢血、脑梗死等病症，是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。脑血管病(cerebrovascular disease CVD)是指由于脑血管异常导致的脑部病变，脑卒中(stroke)一般指急性脑血管疾病。脑血管疾病可简单分为两类，一类是由于血液流动的减少或断流造成的缺血性脑血管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病主要是脑梗塞(包括脑血栓形成和脑栓塞)，除了脑梗塞以外，还有一种在24小时内可以恢复，不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂脑缺血发作或一过性脑缺血发作。

醒脑静注射液源自经典名方安宫牛黄丸，是由栀子、郁金、天然麝香等中药材采用科学方法精制而成的一种中药制剂，醒脑静作为中药注射剂，广泛用于开窍醒脑治疗脑血栓脑梗等病症。临床上醒脑静多与药物联合使用，增加脑血流量，并提高药物使用的安全性与疗效性，因天然麝香资源稀缺，希望找到替代品。

2-莰醇(又称为冰片，右旋龙脑)：是开窍醒脑类药物，具有“走窜上行”的作用，其能改变血脑屏障的通透性，促使药物通过血脑屏障。研究表明，冰片能够影响苯巴比妥钠和戊巴比妥钠作用下的小鼠睡眠时间，起到中枢调节作用。另外，冰片与淫羊藿、红花等配伍使用能够降低TNF-α，增加SOD的活性，降低血脑屏障的损伤程度，达到脑保护作用的目的。

麝香酮：是麝香的主要成分，用于中风急性期的治疗，它对神经母细胞瘤细胞的再给氧灌注损伤有着明显抑制作用，能明显抑制大鼠脑梗塞体积，减少神经细胞的损伤。同时，具有芳香开窍药物的特性，下调Panx 1蛋白的表达，减少梗塞体积，起到了脑缺血保护作用，另外另外，麝香酮通过抑制大鼠早期创伤性脑损伤(TBI)MMP9蛋白表达，减轻细胞水肿，改善细胞功能以及存活量，从而达到对神经保护的作用。

莪术二酮：是从中药莪术中分离的黄酮类成分，具有对人血小板聚集的抑制作用，在形成血栓的活性模型中，莪术二酮对体内抗血栓测试具有显著性抑制作用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种药物组合物，所述药物组合物，由2-莰醇、麝香酮与莪术二酮三种药物活性成分制备而成。

本发明所述药物组合物，其中2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为5-15:3-5:1。

优选的，本发明所述药物组合物，其中2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为5-10:3:1。

最优选的，本发明所述药物组合物，其中2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为6:3:1。

本发明进一步提供本发明所述药物组合物在制备治疗脑卒中、颅脑外伤治疗中的应用，本发明所述的应用，是所述组合物可以改善脑缺血-再灌注引起的损伤。本发明的药物组合物可以应用于制备治疗脑血管病的药物。其中，脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优选为脑梗塞，同时对颅脑外伤有一定治疗效果。

本发明所述药物组合物，其中还含有药物可接受的载体。

本发明所述药物组合物，可以是任何可服用的剂型。

本发明所述药物组合物，所述剂型选自：口服制剂，如片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂，以及非口服制剂，如注射剂，本发明优选注射剂。本发明优选经过肌肉或静脉给药的注射剂，所述注射剂中含有制备成注射剂所需要的任何载体，如溶剂或增溶剂，所述溶剂选自注射用水，增溶剂有丙二醇、聚乙二醇400，聚乙二醇300，吐温-80、卵磷脂、豆磷脂等。

本发明通过实验发现，2-莰醇、麝香酮和莪术二酮组合具有优于现有技术的技术效果，同时三者组合具有协同增效作用，有关效果实验如下：

一、2-莰醇、麝香酮和莪术二酮组合配比筛选：

参照醒脑静注射液以及安宫牛黄丸的处方工艺进行配比模拟：

2-莰醇：麝香酮：莪术二酮＝15:3:1

2-莰醇：麝香酮：莪术二酮＝10:3:1

2-莰醇：麝香酮：莪术二酮＝6:3:1

利用斑马鱼脑缺血模型，按照上述比例进行组合进行给药后后优选

2-莰醇：麝香酮：莪术二酮＝6:3:1组合优势显著。

二、和现有技术的对比实验

实验药物：

2-莰醇：麝香酮＝2:1

本发明药物

2-莰醇：麝香酮：莪术二酮＝6:3:1

实验动物

黑色素等位基因突变型半透明Albino品系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行，年龄为受精后2天(2dpf)。

供试品溶液的制备

按照其中各成分含量范围制定三个组合。A为模型组，B为2-莰醇：麝香酮＝2:1，C为2-莰醇：麝香酮：莪术二酮＝6:3:1，各组合由注射用水为溶剂(含氯化钠8g/L，吐温-808g/L的水溶液)溶解后，按照同一剂量组各样品等体积给药。

置于28℃培养箱中培养20小时后，每组随机取20尾斑马鱼在显微镜下观察、拍照并保存图片；统计发生形成脑缺血的斑马鱼数目，计算每个实验组斑马鱼脑缺血的发生率；用Fisher精确检验进行统计学分析，按计算公式：脑缺血的改善作用(％)＝(供试品组发生率-模型组发生率)/(正常组发生率-模型组发生率)×100％，分别评价3个供试品对普纳替尼诱发的斑马鱼脑缺血的改善作用。

结论：模型对照组斑马鱼脑缺血发生率100％与正常对照组0％比较p<0.001，说明斑马鱼脑缺血模型建立成功。与模型对照组相比，B\C组合均能降低斑马鱼脑缺血发生率(p<0.001)，脑缺血改善作用分别为58％，74％，在同一的浓度下，C组呈现脑缺血改善作用强于A组，同时C组改善作用分值(74％)也明显高于B组(58％)。和现有类似配方相比，本发明的优点：

通过使用2-莰醇、麝香酮和莪术二酮组合后能提升药物透过血脑屏障速率，加强神经保护：减少血小板聚集的作用，具有较好的效果。

附图说明

图1：3个供试品对普纳替尼诱发的斑马鱼脑缺血的改善作用

具体实施方式

下述实施例加以举例说明制备过程，不应该认为是对本发明的限制。

实施例1

取天然冰片1g，麝香酮200mg，莪术二酮100mg，加入100g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。

实施例2

取天然冰片1.5g，麝香酮300mg，莪术二酮100mg，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。

实施例3

取天然冰片1g，麝香酮300mg，莪术二酮100mg，加入5g吐温-80研匀，加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。

实施例4

取天然冰片1g，麝香酮300mg，莪术二酮100mg，加入200g的聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，由2-莰醇、麝香酮和莪术二酮三种药物活性成分制备而成。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为5-15:3-5:1。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为5-10:3:1。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中2-莰醇、麝香酮和莪术二酮的质量比为6:3:1。

5.权利要求1所述的组合物，是任何可服用的剂型。

6.权利要求5所述的组合物，所述剂型选自：片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂，注射剂。

7.权利要求6所述的组合物，所述剂型是注射剂，所述注射剂中含有制备成注射剂所需要的载体选自：注射用水，丙二醇、聚乙二醇400，聚乙二醇300，吐温-80、卵磷脂、豆磷脂。

8.权利要求1所述的组合物在制备治疗脑栓塞、脑梗塞、颅脑外伤药物中的应用。

9.权利要求5所述的应用，其特征在于，所述组合物可以改善脑缺血-再灌注引起的损伤。

10.权利要求1所述的组合物的制备方法，所述方法，步骤如下：取2-莰醇1.0g，麝香酮0.3g，莪术二酮0.1g，加入200g的聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶解并至1000ml，即得。