CN106880631A - 一种含有苯并噁嗪吡唑类化合物和冰片的组合物 - Google Patents
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Abstract
本说明涉及一种含有2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片的组合物，在脑血管病，特别是缺血性脑血管病中的应用。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑和冰片组合物在脑血管病，特别是缺血性脑血管病中的应用。
背景技术
脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVD）是指由于各种脑血管病变所引起的脑部病变，按其发病进程可分为急性脑血管病（中风）和慢性脑血管病两种。急性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、高血压脑病、脑出血和蛛网膜下腔出血等；慢性脑血管病包括脑动脉硬化、脑血管病性痴呆、脑动脉盗血综合症、帕金森氏病等。
缺血性脑卒中（Stroke）是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。脑缺血包括四种类型，分比为短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性神经功能障碍（RIND）、进展性卒中（SIE）完全性卒中（CS）。TIA无脑梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。
2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑（又名泰瑞拉奉）是以已上市脑神经保护剂依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）作为先导化合物，引入丁基苯酞（3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮）的活性中心内酯环结构，设计并合成了全新化合物。临床前研究表明，泰瑞拉奉具有抗氧化活性，能够剂量依赖性地改善脑缺血再灌动物的神经缺陷症状，缩小梗死面积，降低脑损伤程度，减轻脑水肿，抑制受损脑组织的脂质过氧化（专利CN10108696A）。
泰瑞拉奉（分子式C11H8N2O2，分子量200.20）。
冰片分为合成冰片和天然冰片。合成冰片含有异龙脑，对人体有毒副作用；而天然冰片不含异龙脑。天然冰片属于双环单萜类的化合物，可以由龙脑香科植物挠脑香树脂的加工结晶品（传统医药, 2006, 15 (9): 57），还存在于多种药用植物的挥发油中，包括缬草、甘菊、薰衣草等（BiochemPharmacol. 2005, 69 (7):1101-11）。冰片能够改善胃肠道（AAPS PharmSciTech. 2011, 12(4):1044-9;Int J Pharm 2007, 337, 74-79）、血脑屏障（J Asian Nat Prod Res. 2014,16 (6): 648-57；J Ethnopharmacol. 2013, pii:S0378-8741(13)00735-6；J Ethnopharmacol. 2015, 162: 270-7）和眼角膜的通透性（Pharmazie 2006, 61, 783-788; J Int Med Res 2009, 37, 791-802），能够发挥神经保护作用（Afr J Tradit Complement Altern Med. 2013, 11 (1):161-4; Neuroscience.2011, 176: 408-19; Eur J Pharmacol. 2014,740: 522-31)，具有抗炎（Inflammation2014, 37, 1148-1157）、抗氧化和DNA保护作用（J Agric Food Chem. 2014, 62(28):6632-9）。此外，天然冰片还能改善大鼠凝血功能，抗血栓活性（Am J Chin Med. 2008, 36(4): 719-27）。另外，天然冰片还能增强抑制性氨基酸GABA受体活性（Biochem Pharmacol.2005, 69(7):1101-11）。
天然冰片（分子式C10H18O；分子量154.25）。
发明内容
本发明目的是提供一种药物组合物，包括2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学可接受的盐和冰片。
上述药物组合物，其特征在于重量比2-甲基-5-亚氨基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑：冰片9：1~1：9，优选重量比9：1~1：3，优选重量比为3：1~1：3。
本发明所述的冰片包括天然冰片或合成冰片，优选天然冰片。
本发明的药物组合可以应用于制备脑血管的药物。其中，脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优效缺血性脑卒中。
本发明的有益效果是：2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑和冰片两者配伍，根据动物药效试验结果，针对脑血管病，两者具有协同性地增加药效的作用。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。实施例中提及的泰瑞拉奉是2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑，提及的冰片是天然冰片。
实施例1：泰瑞拉奉与冰片组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重270-290 g
1.2 受试药品
泰瑞拉奉原料药
冰片原料药
市售依达拉奉注射液，南京先声东元制药有限公司产品，规格10 mg/5ml
1.3 实验方法
1.3.1 局灶性脑缺血再灌模型的制备
采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞（Middle cerebral artery occlusion,MCAO）脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛（6 ml/kg）麻醉后，俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285 mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处约20 mm），阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2 h后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒。
1.3.2 动物分组与给药
实验动物分为泰瑞拉奉组（3 mg/kg）、冰片组（1 mg/kg）、泰瑞拉奉与冰片组合物组、阳性药依达拉奉组（6 mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.3.3 神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定
采用改良Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。
脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20 min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2 mm切一片，将脑片置于2％ TTC染液中孵育(37℃,90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。
照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。
梗死体积计算法：
V=t (A1+A2+A3+………+An)
t为切片厚度，A为梗死面积。
%I=100%×(VC-VL)/VC
%I为梗死体积百分比，VC为对照侧（左脑半球）脑体积，VL为梗死侧（右脑半球）非梗死区域体积。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表1，与模型组相比，泰瑞拉奉、冰片、泰瑞拉奉与冰片组合物、阳性药依达拉奉均能显著改善大鼠神经缺陷症状（p=0.010，0.039，0.000，0.018），组合物药效显著优于泰瑞拉奉及冰片单用（p=0.027,0.024）。
根据金正均公式q=E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)评价组合物中泰瑞拉奉与冰片是否有协同作用。式中E(a+b)为合用药物的有效率，Ea、Eb分别为A药、B药单独用药的有效率。若q值在0.85～1.15范围内，为两药合用单纯相加，q值>1.15为增强，q值<0.85则表示两药合用有拮抗作用。按照上述公式计算，q=1.25，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表1. 泰瑞拉奉与冰片复方用药对神经缺陷症状的影响
| 组别 | 动物数 | 神经缺陷症状评分 |
| 模型组 | 15 | 2.67±0.72 |
| 依达拉奉组 | 14 | 1.78±1.12 * |
| 泰瑞拉奉组 | 13 | 1.69±1.10 *# |
| 冰片组 | 11 | 1.82±1.25 *# |
| 泰瑞拉奉与冰片组 | 14 | 0.78±0.89 *** |
X±SD。与模型组相比，* p<0.05，*** p<0.001；与组合物组相比，# p<0.05
2.2 对脑梗面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表2，与模型组相比，泰瑞拉奉、泰瑞拉奉与冰片组合物、阳性药依达拉奉均能显著减小大鼠脑梗面积（p=0.03，0.000，0.03），组合物药效显著优于泰瑞拉奉及冰片单用（p=0.019,0.02）。冰片组与模型组比较，虽有减小脑梗面积的趋势，但未达到显著水平。
按照上述金正均公式计算，q=1.21，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表2. 泰瑞拉奉与冰片复方用药对脑梗面积的影响
| 组别 | 动物数 | 脑梗面积（%） |
| 模型组 | 15 | 41.2±11.8 |
| 依达拉奉组 | 14 | 29.6 ± 15.6 * |
| 泰瑞拉奉组 | 13 | 31.5 ±10.3 *# |
| 冰片组 | 11 | 33.3 ±13.1 # |
| 泰瑞拉奉与冰片组 | 14 | 22.2±9.1 *** |
X±SD。与模型组相比，* p<0.05，*** p<0.001；与组合物组相比，# p<0.05
实施例 2：泰瑞拉奉/冰片（9:1, 3:1, 1:1）对局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重270-290g
1.2 受试药品
泰瑞拉奉原料药
冰片原料药
市售依达拉奉注射液，南京先声东元制药有限公司产品，规格10 mg/5 ml
1.3 实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例1 1.3。
实验动物分为三个组方比例组（泰瑞拉奉/冰片比例分别为9:1、3:1、1:1，各组的给药剂量均为4 mg/kg）、阳性药依达拉奉组（6 mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表3，与模型组相比，泰瑞拉奉/冰片比例9:1、3:1及阳性药依达拉奉均能显著改善神经缺陷症状（p=0.041，0.004，0.013）。组合物1:1比例与模型组比较，虽有改善神经缺陷症状的趋势，但未达到显著水平。
表3. 泰瑞拉奉与冰片复方用药对神经缺陷症状的影响
| 组别 | 动物数 | 神经缺陷症状评分 |
| 模型组 | 15 | 2.67± 0.82 |
| 依达拉奉组 | 11 | 1.91 ± 0.54 * |
| 组方9:1组 | 13 | 1.77 ±1.36 * |
| 组方3:1组 | 14 | 1.50 ±1.16 ** |
| 组方1:1组 | 12 | 2.08±1.16 |
X±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01
2.2 对脑梗塞面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表4，与模型组相比，泰瑞拉奉/冰片比例9:1、3:1、1:1及阳性药依达拉奉均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积（p=0.005，0.000，0.025，0.022）。
表4. 泰瑞拉奉与冰片复方用药对脑梗面积的影响
| 组别 | 动物数 | 脑梗面积（%） |
| 模型组 | 15 | 39.8± 12.4 |
| 依达拉奉组 | 11 | 29.2 ±8.4 * |
| 组方9:1组 | 13 | 25.0±13.5 ** |
| 组方3:1组 | 14 | 21.9 ±11.2 *** |
| 组方1:1组 | 12 | 28.4±12.5 * |
X±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001
实施例 3 泰瑞拉奉/冰片（1:1,1:3,1:9）对局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重270-290 g
1.2 受试药品
泰瑞拉奉原料药
冰片原料药
市售依达拉奉注射液，南京先声东元制药有限公司产品，规格10 mg/5 ml
1.3 实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例1 1.3。
实验动物分为三个组方比例组（泰瑞拉奉/冰片比例分别为1:1、1:3、1:9，各组的给药剂量均为4 mg/kg）、阳性药依达拉奉组（6 mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表5，与模型组相比，泰瑞拉奉/冰片比例1:1、1:3及阳性药依达拉奉均能显著改善神经缺陷症状（p=0.042，0.017，0.005）。组合物1:9比例与模型组比较，虽有改善神经缺陷症状的趋势，但未达到显著水平。
表5. 泰瑞拉奉与冰片复方用药对神经缺陷症状的影响
| 组别 | 动物数 | 神经缺陷症状评分 |
| 模型组 | 10 | 2.10± 0.74 |
| 依达拉奉组 | 11 | 1.18 ± 0.60 ** |
| 组方1:1组 | 11 | 1.36 ±0.81 * |
| 组方1:3组 | 12 | 1.33 ±0.65 * |
| 组方1:9组 | 12 | 1.50±0.79 |
X±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01
2.2 对脑梗塞面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表6，与模型组相比，泰瑞拉奉/冰片比例1:1、1:3、1:9及阳性药依达拉奉均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积（p=0.027，0.035，0.045，0.009）。
表6. 泰瑞拉奉与冰片复方用药对脑梗面积的影响
| 组别 | 动物数 | 梗死面积（%） |
| 模型组 | 10 | 32.6±11.0 |
| 依达拉奉组 | 11 | 19.9 ± 9.0** |
| 组方1:1组 | 11 | 22.0±9.3* |
| 组方1:3组 | 12 | 20.5±13.5* |
| 组方1:9组 | 12 | 20.1±15.4* |
X±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01。
Claims (7)
1.一种组合物在制备治疗脑血管病中的应用，所述组合物含有2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片。
2.根据权利要求1所述组合物的任一应用，其特征在于所述2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片的质量比为9：1~1：9。
3.根据权利要求1所述组合物的任一应用，其特征在于所述2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片的质量比为9：1~1：3。
4.根据权利要求1所述组合物的任一应用，其特征在于所述2-甲基-5-亚胺基-苯并[d][1,3]噁嗪[5-b]吡唑或其在药学上可接受的盐和冰片的质量比为3：1~1：3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述药物组合物，其特征在于冰片为天然冰片或合成冰片。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述脑血管病为缺血性脑血管病。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述缺血性脑血管病为缺血性脑卒中。
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|---|---|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111116608A (zh) * | 2020-01-10 | 2020-05-08 | 南京医科大学 | 一类具有自由基清除作用的n-苄基苯胺衍生物及其药物用途 |
| EP4279073A4 (en) * | 2021-01-13 | 2024-05-15 | Neurodawn Pharmaceutical Co Ltd | APPLICATION OF A COMPOSITION CONTAINING CILOSTAZOL IN THE PREPARATION OF A DRUG FOR THE TREATMENT OF A NEUROVASCULAR DISEASE |
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2015
- 2015-12-15 CN CN201510928515.2A patent/CN106880631A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN111116608A (zh) * | 2020-01-10 | 2020-05-08 | 南京医科大学 | 一类具有自由基清除作用的n-苄基苯胺衍生物及其药物用途 |
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| EP4279073A4 (en) * | 2021-01-13 | 2024-05-15 | Neurodawn Pharmaceutical Co Ltd | APPLICATION OF A COMPOSITION CONTAINING CILOSTAZOL IN THE PREPARATION OF A DRUG FOR THE TREATMENT OF A NEUROVASCULAR DISEASE |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170623 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |