KR20180097652A - 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아리피프라졸과 실로스타졸 등의 조합물에 의해 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증의 치료 및/또는 예방을 가능케 한다. 상기 조합물은 아리피프라졸 및 실로스타졸을 함유하며, 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
Description
본 발명은 아리피프라졸(aripiprazole) 및 실로스타졸(cilostazol)의 의약에 관한 것이며, 특히 치매, 인지 장애 및/또는 혈관성 우울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 아리피프라졸과 실로스타졸의 조합물에 관한 것이다.
사회가 급속도로 노화하면서, 치매 및 인지 장애에 대하여 점점 더 큰 관심이 도출되고 있다. 혈관 장애에 의해 야기되는 질환, 예컨대 혈관의 노화로 인한 뇌졸중 및 뇌경색증은 특히 노인층에서 더 심각한 문제가 되고 있다. 적정한 치료가 혈관 장애에 의해 야기되는 질환이 있는 환자에게 제공되어 개선이 나타난다 할지라도, 그 환자는 정신적 변화를 나타낼 가능성이 있거나, 또는 후기 단계에서 정신적 변화를 나타낼 잠재적 위험성을 가진다고 알려져 있다. 예를 들어, 혈관 장애의 치료 후 발생하는 것으로 알려져 있는 혈관성 우울증은 점점 더 심각한 문제가 되어 가고 있다 (예를 들면 특허 문헌 1 및 2 참조).
한편, 혈소판 응집에 대하여 높은-수준의 효과를 가지는 약물이 혈병(blood clot)에 대한 그의 억제 효과의 기대하에 혈관 장애, 예컨대 뇌경색증의 치료 및 예방에 사용가능한 것으로 알려져 있다 (예를 들면 특허 문헌 2 참조).
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀린온으로도 표현되는 아리피프라졸은 카르보스티릴 유도체이며, 정신 장애의 치료에 사용되는 항정신병 약물로 알려져 있다. 아리피프라졸은 혈관 장애에 의해 야기되는 우울증을 치료하는 데에 있어서의 그의 적용에 대해서도 연구되어 있다 (예를 들면 비-특허 문헌 1 참조).
인용 목록
특허 문헌
PTL 1: 특허 제4659693호
PTL 2: JP2007-523121호
비-특허 문헌
NPL 1: [Y.R. Kim et al., Behavioural Brain Research, Vol.287, (2015) pp.294-303].
상기에서 언급된 바와 같이, 혈관 장애에 의해 야기되는 질환은 항혈전 약물 등을 투여하는 것에 의해 치료되고 있다. 그러나, 정신 장애에 대한 그와 같은 항혈전 약물의 효과, 그리고 어떻게 약물이 향상된 치료에 기여하는지를 밝히기 위해서는, 추가적인 연구가 필요하다.
본 발명의 주 목적은 항정신병 약물로 알려져 있는 아리피프라졸과 실로스타졸 등과의 조합물을 사용하는 것에 의한 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증의 치료 및/또는 예방을 가능케 하는 것이다.
[발명의 개요]
본 발명자들은 상기한 목적을 달성하기 위한 집중적인 연구를 수행한 바, 아리피프라졸과 실로스타졸 (즉 활성 성분)의 조합물이 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 산출할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 추가적으로 연구를 수행하여 본 발명을 완료하였다.
상기 발견을 바탕으로, 하기의 본 발명을 완료하였다.
항목 1. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합물.
항목 2. 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합 약물인, 항목 1에 따른 조합물.
항목 3. (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 별도로 포함하는, 항목 1에 따른 조합물.
항목 4. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는, 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 5. 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 6. 혈관성 치매가 뇌혈관성 치매인, 항목 5에 따른 조합물.
항목 7. 혈관성 치매가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매인, 항목 5 또는 6에 따른 조합물.
항목 8. 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격-유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 9. 혈관성 인지 장애가 뇌혈관성 인지 장애인, 항목 8에 따른 조합물.
항목 10. 혈관성 인지 장애가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애인, 항목 8 또는 9에 따른 조합물.
항목 11. 혈관성 우울증이 뇌혈관성 우울증인, 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 12. 혈관성 우울증이 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증인, 항목 1 내지 4 및 11 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 13. 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 우울증인, 항목 1 내지 4, 11 및 12 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 14. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이 되도록 투여되는, 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 15. 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일이 되도록 투여되는, 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 16. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이 되고, 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일이 되도록 투여되는, 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 17. 조합 약물 또는 의약 (A) 중 어느 하나의 형태로 존재하는 조합물 중에 실로스타졸이 아리피프라졸 질량부 당 0.1 내지 100 질량부의 양으로 존재하는, 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 조합물.
항목 18. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 아리피프라졸과 실로스타졸의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방 방법.
항목 19. 아리피프라졸 및 실로스타졸이 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 항목 18에 따른 방법.
항목 20. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는, 항목 18 또는 19에 따른 방법.
항목 21. 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 18 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법.
항목 22. 혈관성 치매가 뇌혈관성 치매인, 항목 21에 따른 방법.
항목 23. 혈관성 치매가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매인, 항목 21 또는 22에 따른 방법.
항목 24. 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 18 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법.
항목 25. 혈관성 인지 장애가 뇌혈관성 인지 장애인, 항목 24에 따른 방법.
항목 26. 뇌혈관성 인지 장애가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애인, 항목 25에 따른 방법.
항목 27. 혈관성 우울증이 뇌혈관성 우울증인, 항목 18 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법.
항목 28. 혈관성 우울증이 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증인, 항목 18, 19, 20 또는 27에 따른 방법.
항목 29. 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 우울증인, 항목 18, 19, 20, 27 또는 28에 따른 방법.
항목 30. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일인, 항목 18 내지 29 중 어느 하나에 따른 방법.
항목 31. 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일인, 항목 18 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법.
항목 32. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이 되고, 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일이 되도록 조합물이 투여되는, 항목 18 내지 31 중 어느 하나에 따른 방법.
항목 33. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 실로스타졸을 포함하는 의약이며, 실로스타졸이 아리피프라졸이 투여되고 있는 환자에게 투여되는 의약.
항목 34. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 실로스타졸을 포함하는 의약이며, 실로스타졸이 아리피프라졸의 투여를 필요로 하는 환자에게 아리피프라졸과 동시에 투여되는 의약.
항목 35. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아리피프라졸을 포함하는 의약이며, 아리피프라졸이 실로스타졸이 투여되고 있는 환자에게 투여되는 의약.
항목 36. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아리피프라졸을 포함하는 의약이며, 아리피프라졸이 실로스타졸의 투여를 필요로 하는 환자에게 실로스타졸과 동시에 투여되는 의약.
항목 37. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는, 항목 33 내지 36 중 어느 하나에 따른 의약.
항목 38. 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 33 내지 36 중 어느 하나에 따른 의약.
항목 39. 혈관성 치매가 뇌혈관성 치매인, 항목 38에 따른 의약.
항목 40. 혈관성 치매가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매인, 항목 38 또는 39에 따른 의약.
항목 41. 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 33 내지 37 중 어느 하나에 따른 의약.
항목 42. 혈관성 인지 장애가 뇌혈관성 인지 장애인, 항목 41에 따른 의약.
항목 43. 혈관성 인지 장애가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애인, 항목 41 또는 42에 따른 의약.
항목 44. 혈관성 우울증이 뇌혈관성 우울증인, 항목 33 내지 37 중 어느 하나에 따른 의약.
항목 45. 혈관성 우울증이 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증인, 항목 33 내지 37 및 44 중 어느 하나에 따른 의약.
항목 46. 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 우울증인, 항목 33 내지 37, 44 및 45 중 어느 하나에 따른 의약.
항목 47. 0.01 내지 300 mg/일의 양으로 아리피프라졸이 투여되고 있는 환자에게 투여되는, 항목 33 및 37 내지 46 중 어느 하나에 따른 실로스타졸을 포함하는 의약.
항목 48. 0.01 내지 300 mg/일 양의 아리피프라졸 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 항목 34 및 37 내지 46 중 어느 하나에 따른 실로스타졸을 포함하는 의약.
항목 49. 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일이 되도록 투여되는, 항목 33 내지 46 중 어느 하나에 따른 실로스타졸을 포함하는 의약.
항목 50. 1 내지 300 mg/일의 양으로 실로스타졸이 투여되고 있는 환자에게 투여되는, 항목 35 및 38 내지 46 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸을 포함하는 의약.
항목 51. 1 내지 300 mg/일 양의 실로스타졸 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 항목 36 내지 46 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸을 포함하는 의약.
항목 52. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이 되도록 투여되는, 항목 35 내지 46, 50 및 51 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸을 포함하는 의약.
항목 53. 아리피프라졸과 실로스타졸의 조합물의, 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에서의 용도.
항목 54. 조합물이 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합 약물인, 항목 53에 따른 용도.
항목 55. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는, 항목 53 또는 54에 따른 용도.
항목 56. 조합물이 (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 별도로 포함하는, 항목 53에 따른 용도.
항목 57. 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 53 내지 56 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 58. 혈관성 치매가 뇌혈관성 치매인, 항목 57에 따른 용도.
항목 59. 혈관성 치매가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매인, 항목 57 또는 58에 따른 용도.
항목 60. 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 53 내지 55 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 61. 혈관성 인지 장애가 뇌혈관성 인지 장애인, 항목 60에 따른 용도.
항목 62. 혈관성 인지 장애가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애인, 항목 60 또는 61에 따른 용도.
항목 63. 혈관성 우울증이 뇌혈관성 우울증인, 항목 53 내지 55 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 64. 혈관성 우울증이 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증인, 항목 53 내지 55 및 63 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 65. 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 우울증인, 항목 53 내지 55, 63 및 64 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 66. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일인, 항목 53 내지 65 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 67. 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일인, 항목 53 내지 66 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 68. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이고, 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일인, 항목 53 내지 67 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 69. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 70. 순차적으로 또는 동시에 투여되는 항목 69에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 71. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는, 항목 69 또는 70에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 72. 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 69 내지 71 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 73. 혈관성 치매가 뇌혈관성 치매인, 항목 72에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 74. 혈관성 치매가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매인, 항목 72 또는 73에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 75. 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 69 내지 71 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 76. 혈관성 인지 장애가 뇌혈관성 인지 장애인, 항목 75에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 77. 혈관성 인지 장애가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애인, 항목 75 또는 76에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 78. 혈관성 우울증이 뇌혈관성 우울증인, 항목 69 내지 71 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 79. 혈관성 우울증이 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증인, 항목 69 내지 71 및 78 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 80. 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 우울증인, 항목 69 내지 71, 78 및 79 중 어느 하나인 항목에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 81. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이 되도록 사용되는, 항목 69 내지 80 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 82. 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일이 되도록 사용되는, 항목 69 내지 81 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 83. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이 되고, 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일이 되도록 사용되는, 항목 69 내지 82 중 어느 하나에 따른 아리피프라졸 및 실로스타졸.
항목 84. 아리피프라졸 및 실로스타졸의, 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
항목 85. 의약이 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합 약물인, 항목 84에 따른 용도.
항목 86. 의약이 (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 별도로 포함하는, 항목 84 또는 85에 따른 용도.
항목 87. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는, 항목 84 내지 86 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 88. 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 84 내지 87 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 89. 혈관성 치매가 뇌혈관성 치매인, 항목 88에 따른 용도.
항목 90. 혈관성 치매가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매인, 항목 88 또는 89에 따른 용도.
항목 91. 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 항목 84 내지 87 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 92. 혈관성 인지 장애가 뇌혈관성 인지 장애인, 항목 91에 따른 용도.
항목 93. 혈관성 인지 장애가 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애인, 항목 91 또는 92에 따른 용도.
항목 94. 혈관성 우울증이 뇌혈관성 우울증인, 항목 84 내지 87 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 95. 혈관성 우울증이 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증인, 항목 84 내지 87 및 94 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 96. 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 우울증인, 항목 84 내지 87, 94 및 95 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 97. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일인, 항목 84 내지 96 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 98. 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일인, 항목 84 내지 97 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 99. 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이고, 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일인, 항목 84 내지 98 중 어느 하나에 따른 용도.
항목 100. 선행 항목들에 따른 조합물 또는 의약에 관한 설명서를 포함하는 상업용 패키지이며, 여기서 상기 설명서에는, 상기 조합물 또는 의약이 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용가능하거나 사용되는 것으로 기재되어 있는 것인, 상업용 패키지.
항목 101. 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환이 있는 환자에게 아리피프라졸 및 실로스타졸을 투여하는 것을 포함하는 방법이며, 상기 아리피프라졸 및 실로스타졸은 단일 약물 또는 개별 약물로서 투여되고, 개별 약물 형태의 아리피프라졸 및 실로스타졸은 동시에, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여되는 것인 방법.
본 발명에 따르면, 항정신병 약물로 알려져 있는 아리피프라졸이 혈병 억제 활성을 가지며 정신 장애에 대한 그의 적용에 대해서는 잘 알려져 있지 않은 실로스타졸과의 조합물로서 사용될 경우, 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증의 치료 및/또는 예방에서 현저하게 뛰어난 효과를 산출한다.
도 1은 중대뇌 동맥 폐쇄 모델을 사용한 시험의 결과를 나타낸다.
도 2는 마우스 뇌 조직에서의 CREB 인산화 정량 평가의 결과를 나타낸다.
도 3은 헴 옥시제나제-1 발현 수준의 측정 결과를 나타낸다.
도 4는 양측 총 경동맥 협착 모델을 사용한 시험의 결과를 나타낸다.
도 2는 마우스 뇌 조직에서의 CREB 인산화 정량 평가의 결과를 나타낸다.
도 3은 헴 옥시제나제-1 발현 수준의 측정 결과를 나타낸다.
도 4는 양측 총 경동맥 협착 모델을 사용한 시험의 결과를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 아리피프라졸은 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀린온으로도 표현되는 카르보스티릴 유도체이다. 아리피프라졸은 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히드로 카르보스티릴인 아빌리파이(Abilify) OPC-14597, OPC-31 또는 BMS-337039로도 알려져 있다. 아리피프라졸은 세로토닌 수용체 및 도파민 수용체에 대한 작용제로서 활성을 가지고 있는데, 세로토닌 5HT1A 수용체 및 도파민 D2 수용체에 대하여 작용제 또는 부분적 작용제로 작용한다. 아리피프라졸은 도파민-세로토닌 시스템 안정화제이다. 본 발명의 영역은 아리피프라졸의 대사물들을 포괄한다. 데히드로아리피프라졸이 아리피프라졸의 대사물들 중 하나이다.
실로스타졸은 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로 카르보스티릴로도 표현된다.
본 발명에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환은 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이다.
치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증의 예에는 뇌졸중에 의해 야기되는 장애들이 포함된다.
치매의 예로는 혈관성 치매 및 노인성 치매가 포함된다. 혈관성 치매는 특히 뇌혈관 장애에 의해 유도된다. 따라서, 혈관성 치매에는 전측두엽성 치매, 알콜성 치매 및 부분 치매도 포함된다. 혈관성 치매의 더 구체적인 예로는 뇌혈관 장애에 의해 유도되는 치매가 포함되며, 뇌혈관 장애의 예에는 뇌졸중 (예컨대 뇌경색증, 뇌출혈 및 지주막하 출혈)이 포함된다. 혈관성 치매의 더욱 더 구체적인 예에는 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 치매가 포함된다.
인지 장애의 예에는 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애가 포함된다. 혈관성 인지 장애의 예에는 뇌혈관성 인지 장애가 포함되며, 뇌혈관성 인지 장애의 예에는 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애 (예를 들면 뇌경색증에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애)이 포함된다.
혈관성 인지 장애는 혈관 장애에 의해 유도된다. 혈관성 인지 장애의 더 구체적인 예에는 뇌혈관 장애에 의해 유도되는 인지 장애가 포함된다. 뇌혈관 장애의 예에는 뇌졸중 (예컨대 뇌경색증, 뇌출혈 및 지주막하 출혈)이 포함된다. 혈관성 인지 장애의 더욱 더 구체적인 예에는 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애 (예를 들면 뇌경색증에 의해 야기되는 뇌 허혈 후 유도되는 인지 장애)가 포함된다.
혈관성 우울증은 혈관 장애 후 유도된다. 혈관성 치매의 더 구체적인 예에는 뇌혈관 장애에 의해 유도되는 우울증이 포함된다. 뇌혈관 장애의 예에는 뇌졸중 (예컨대 뇌경색증, 뇌출혈 및 지주막하 출혈)이 포함된다. 혈관성 우울증의 예에는 또한 연령-관련 혈관 장애에 의해 유도되는 우울증이 포함된다.
혈관성 우울증의 예에는 뇌졸중-후 우울증, 뇌경색증-후 우울증 및 노인성 우울증이 포함된다. 뇌졸중-후 우울증 및 혈관성 우울증의 진단 및 증상에 대해서는, 예를 들면 문헌 [DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition), Biol Psychiatry (1998; 43:705-712)] 등을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 CREB (cAMP 반응 요소 결합 단백질) 인산화 자극제, pCREB (포스페이트화된 CREB) 자극제 또는 HO-1 (헴 옥시제나제-1) 자극제로서 유용하다. 본 발명에 따른 조합물은 또한 BDNF (뇌-유래 신경영양 인자) 자극제, GSK3/β(글리코겐 신타제 키나제 3 베타) 인산화 자극제 또는 pGSK3/β(포스페이트화된 GSK3/β) 자극제로 작용할 것으로 예상된다.
CREB이 인산화되어 인산화된 CREB (pCREB)을 형성한다는 사실에 기인하는 효과는 특별하게 제한되지 않는다. 예를 들면, Bcl-2 (B-세포 림프종 2), COX-2 (시클로옥시제나제-2), 티로신 히드록실라제, 신경영양 인자인 BDNF, 및 역시 신경영양 인자인 NGF (신경 성장 인자)의 합성을 촉진하는 그의 능력으로 인하여, pCREB은 학습 능력 또는 기억 능력의 향상, 항-세포자멸사 작용, 신경-전달물질 생성의 증가 또는 신경발생의 강화를 초래할 것으로 예상된다. pCREB의 생성에 의해 초래되는 효과에는 문헌 [Carlos A. Saura (Rev. Neurosci., Vol. 22(2): 153-169, 2011)]에 개시되어 있는 효과도 포함된다. HO-1은 산화성 스트레스에 의해 야기되는 손상으로부터 세포를 보호하는 세포보호 단백질로 알려져 있다. 따라서, HO-1은 예를 들면 하기 문헌에 개시되어 있는 효과도 가질 것으로 예상된다: 문헌 [Stephan W. Ryter, Physiol Rev 86: 583-650, 2006]. 또한, BDNF의 생성 또는 GSK3/β의 인산화에 대한 촉진 효과로 인하여, HO-1은 알츠하이머 치매, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 정신분열증, 자폐 범주 장애 (발달 장애), 파킨슨병, 타우병증 (tau 단백질 이상) 또는 기타 질환들에서 그의 유망한 적용성을 나타낸다.
하기에서 본 발명의 실시양태를 상세하게 기술한다.
본 발명에 따른 조합물은 활성 성분으로서 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함한다. 상기 조합물은 예를 들면 단일 의약 내에 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합 약물의 형태, 또는 (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 별도로 포함하는 조합물의 형태로 존재할 수 있다.
상기 조합물은 통상적인 의약 제제의 형태로 사용된다. 의약 제제는 의약에 일반적으로 사용되는 희석제 및 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 바인더, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 사용하여 제조된다. 이러한 제제용으로는, 치료 목적에 따라 다양한 의약 형태들이 선택될 수 있는데, 통상적인 예로는 정제, 환약, 분말, 유체, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌약 및 주사가능 약물 (예컨대 유체 및 현탁액)이 포함된다.
조합물이 의약 (A) 및 의약 (B)를 포함하는 경우, 의약 (A) 및 의약 (B)의 의약 형태는 특별히 제한되지 않으며, 의약이 상기에서 열거된 형태로 존재하는 한 동일하거나 상이할 수 있다.
조합물이 정제로 형성되는 경우, 이와 같은 기술 분야에 통상적으로 알려져 있는 매우 다양한 캐리어들이 사용될 수 있다. 그와 같은 캐리어의 예에는 부형제 예컨대 락토스, 수크로스, 나트륨 클로라이드, 글루코스, 우레아, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 규산; 바인더 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 셸락, 메틸셀룰로스, 칼륨 포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈; 붕해제 예컨대 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 라미나란 분말, 나트륨 수소 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 및 락토스; 붕해 억제제 예컨대 수크로스, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일; 흡수 강화제 예컨대 사차 암모늄 기제 및 나트륨 라우릴 술페이트; 습윤제 예컨대 글리세롤 및 전분; 흡착제 예컨대 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실리카; 및 윤활제 예컨대 정제 활석, 스테아레이트, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 필요에 따라, 정제는 일반적인 코팅을 가지는 정제로 형성될 수도 있다. 그와 같은 정제의 예에는 당-코팅 정제, 젤라틴-코팅 정제, 장-코팅 정제, 필름-코팅 정제, 이중-층 정제 및 다층 정제가 포함된다.
조합물이 환약으로 형성되는 경우, 이와 같은 기술 분야에 통상적으로 알려져 있는 매우 다양한 캐리어들이 사용될 수 있다. 사용가능한 캐리어의 예에는 부형제 예컨대 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린 및 활석; 바인더 예컨대 분말화된 아라비아 고무, 분말화된 트라가칸트, 젤라틴 및 에탄올; 및 붕해제 예컨대 라미나란 및 아가가 포함된다.
조합물이 좌약으로 형성되는 경우, 이와 같은 기술 분야에 통상적으로 알려져 있는 매우 다양한 캐리어들이 사용될 수 있다. 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드가 포함된다.
캡슐은 통상적으로 활성 성분 화합물을 상기에서 열거된 바와 같은 다양한 캐리어들 중 하나 이상과 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 혼합물을 충진하는 것에 의한 일반적인 방법에 따라 제조된다.
조합물이 주사가능 약물로 제조되는 경우에는, 유체, 에멀션 또는 현탁액이 멸균되고 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 조합물이 유체, 에멀션 또는 현탁액으로 형성되는 경우, 이와 같은 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 어떠한 희석제도 사용될 수 있다. 사용가능한 희석제의 예에는 물, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜; 마크로골; 프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 케톤 예컨대 아세톤; 에테르 예컨대 테트라히드로퓨란; 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
주사가능 약물의 형태로 제조되는 경우, 조합물은 예컨대 등장성 용액을 형성하기에 충분한 양으로 염, 글루코스 또는 글리세린을 함유할 수 있다. 통상적인 가용화제, 완충제 또는 유화제가 첨가될 수 있다. 조합물은 임의적으로 착색제, 보존제, 향미제, 감미제는 물론, 하나 이상의 다른 약물도 함유할 수 있다.
조합물이 조합 약물인 경우, 아리피프라졸 함량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적합하게 선택될 수 있다. 그러나, 아리피프라졸은 바람직하게는 약 0.1 내지 35 질량%의 양으로 조합 약물 중에 존재한다. 실로스타졸 함량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적합하게 선택될 수 있다. 그러나, 실로스타졸은 바람직하게는 약 0.1 내지 35 질량%의 양으로 조합 약물 중에 존재한다.
조합물이 의약 (A) 및 의약 (B)를 별도로 포함하는 경우, 아리피프라졸 함량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적합하게 선택될 수 있다. 그러나, 아리피프라졸은 통상적으로는 약 0.1 내지 70 질량%의 양으로 의약 (A) 중에 존재한다. 실로스타졸 함량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적합하게 선택될 수 있다. 그러나, 실로스타졸은 통상적으로는 약 0.1 내지 70 질량%의 양으로 의약 (B) 중에 존재한다.
조합물 (즉 조합 약물 또는 의약 (B))에서의 실로스타졸 함량은 바람직하게는 조합물 (즉 조합 약물 또는 의약 (A))에 존재하는 아리피프라졸 질량부 당 약 0.1 내지 100 질량부이다.
조합물을 투여하기 위한 방법은 특별히 제한되지 않는 바, 의약 형태, 환자의 연령, 성 및 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 조합물이 투여된다. 예를 들어, 정제, 환약, 유체, 현탁액, 에멀션, 과립 또는 캡슐의 형태인 경우, 조합물은 경구로 투여된다. 주사가능 약물의 형태인 경우, 조합물은 단일 약물로서, 또는 통상적인 대체 유체, 예컨대 글루코스 및 아미노산을 함유하는 혼합물로서 정맥내로 투여된다. 주사가능 약물 형태의 조합물은 임의적으로 근육내, 피내, 피하 또는 복막내 경로를 통하여 단일 약물로서 투여된다. 좌약의 형태인 경우, 조합물은 직장으로 투여된다.
조합물이 의약 (A) 및 의약 (B)를 포함하는 경우, 의약 (A) 및 의약 (B)는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
의약 (A) 및 의약 (B)가 순차적으로 투여되는 경우, 의약 (A)가 먼저 투여되고, 다음에 의약 (B)가 투여되거나, 또는 그 반대의 경우일 수 있다. 구체적인 예에는 이미 의약 (A)를 사용하여 아리피프라졸이 투여되고 있는 환자에게 의약 (B)를 사용하여 실로스타졸을 투여하는 것을 포함하는 방법, 및 이미 의약 (B)를 사용하여 실로스타졸이 투여되고 있는 환자에게 의약 (A)를 사용하여 아리피프라졸을 투여하는 것을 포함하는 방법이 포함된다. 본원에서 사용될 때의 "환자"라는 용어에는 상기한 질환 및/또는 장애가 있는 환자가 포함된다.
본원에서 사용될 때, "아리피프라졸이 투여되고 있는" 및 "실로스타졸이 투여되고 있는"은 각각 아리피프라졸이 혈액으로부터 실질적으로 청소되기 전의 상태, 및 실로스타졸이 혈액으로부터 실질적으로 청소되기 전의 상태를 지칭한다.
의약 (A) 및 의약 (B) 통시 투여의 구체적인 예에는 의약 (A)를 사용한 아리피프라졸의 투여를 필요로 하는 환자, 또는 의약 (B)를 사용한 실로스타졸의 투여를 필요로 하는 환자에게 (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 동시에 투여하는 것을 포함하는 방법이 포함된다. 아리피프라졸 또는 실로스타졸의 투여를 필요로 하는 환자는 상기한 질환 및/또는 장애가 있는 환자이다.
조합물의 용량은 용량 요법, 환자의 연령, 성 및 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적합하게 선택된다. 그러나, 아리피프라졸의 1일 용량은 통상적으로는 약 0.01 내지 300 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/일, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 mg/일이다. 실로스타졸의 1일 용량은 통상적으로는 약 1 내지 300 mg/일, 바람직하게는 10 내지 250 mg/일, 더욱 바람직하게는 50 내지 200 mg/일이다.
[
실시예
]
하기 실시예 및 비교 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 기술한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시양태로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1.1:
생체내
시험 (중대뇌 동맥 폐쇄 모델)
본 실험에서는, 30 마리의 수컷 10-주-령 C57BL/6J 마우스들을 하기의 군으로 분할하였다. 각 군에 6 마리의 마우스를 할당하였다.
군 분류
1) 대조 군
2) 비히클 투여 군
3) 실로스타졸 단독 투여 군
4) 아리피프라졸 단독 투여 군
5) 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군
비히클로는, 20 % DMSO 수용액을 사용하였다. 실로스타졸의 용량 및 아리피프라졸의 용량은 각각 3 mg/kg이었다. 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 실로스타졸 용량 및 아리피프라졸 용량 역시 각각 3 mg/kg이었다. 의약을 각각 20 % DMSO 수용액에 용해시킨 후, 마우스에게 투여하였다.
시험 일정
모든 마우스에게 14-일의 적응 기간을 제공하였다. 적응 기간 최종일 다음 일자에, 대조 군이 아닌 다른 4개 마우스 군에 하기하는 수술을 적용하여, 중대뇌 동맥 폐쇄를 유도하였다. 수술 후 2일차부터, 각 군의 마우스에 상기한 각 군에 대하여 결정된 바와 같이 16 연속일에 걸쳐 경구로 하루에 1회 그들의 의약을 투여하면서, 하기하는 만성 경증 스트레스도 제공하였다. 중대뇌 동맥 폐쇄 수술 후 4주, 5주 및 6주 시점에, 모든 마우스를 하기하는 오픈 필드(open field) 시험, 수크로스 선호도 시험 (수크로스 소비량 시험) 및 강제 수영 시험에 적용하였다. 중대뇌 동맥 폐쇄 수술 후 6주 시점에, 모든 마우스를 모리스(Morris) 수중 미로 시험에 적용하였다. 모리스 수중 미로 시험 완료 후, 모든 마우스의 뇌를 수집하여 뇌 조직의 면역염색 샘플을 제조하고, 뇌 조직의 상태를 평가하였다.
1.2: 중대뇌 동맥 폐쇄 수술
1.5 % 이소플루란 (80 %의 N2O 및 20 %의 O2 중)을 사용한 마취하에 수컷 C57BL/6J 마우스를 수술에 적용하여, 중대뇌 동맥 폐쇄 ("MCAO")을 유도하였다. 마취 깊이는 꼬리 꼬집기(tail pinch)에 대한 반응에서의 심혈관 변화 부재에 의해 점검하였다. 수술 동안, 자동온도조절에 의해 조절되는 가열 매트 (판랩, 하버드 아파라터스(Panlab, Harvard Apparatus) 사)를 사용하여 직장 온도를 36.5-37.5 ℃로 유지하였다. 실리콘-코팅된 모노필라멘트를 내부 경동맥에 도입하고, 내부 경동맥을 폐쇄하도록 전진시켰다. 폐쇄 30분 후 내부 경동맥으로부터 모노필라멘트를 회수하였다. 수술에 적용된 모든 마우스의 뇌 혈류량을 측정하여, 일관되고 유사한 허혈 유도 수준의 달성을 확인하였다. 뇌 혈류량을 측정하는 데에는, 유연성 프로브가 구비된 레이저 도플러(Doppler) (페리플럭스 레이저 도플러 시스템(PeriFlux Laser Doppler System) 5000; 페리메드(Perimed) 사, 스웨덴 스톡홀름 소재)를 사용하였으며, 데이터 획득 및 분석 시스템 (파워랩(PowerLab), AD 인스트루먼츠(Instruments) 사, 매사추세츠 메드포드 소재)을 사용하여 수득되는 데이터를 연속적으로 기록하고, 컴퓨터에 저장하였다.
1.3: 만성 경증 스트레스 (CMS)
16 연속일 동안 하기 7종의 상이한 스트레스들을 무작위로 부가하는 것에 의해, 만성 경증 스트레스를 야기하였다.
1) 20시간 동안의 식품 및 물 결핍
2) 18시간 동안의 물 결핍
3) 17시간 동안의 45 ° 케이지 기울임
4) 밤샘 조명 (총 연속 36시간 동안 조명하에 위치시킴)
5) 오염된 케이지 (200 ml의 물을 100 g의 톱밥에 첨가하고, 물-함유 톱밥을 케이지에 깐 후; 마우스를 21시간 동안 케이지에 위치시킴)
6) 4 ℃의 물에서 강제로 수영시킴 (5분)
7) 마우스 쌍들을 각각 2시간 동안 하나의 케이지 (저부 표면: 28 cm × 42 cm, 높이: 20 cm)에 위치시킴.
1.4: 오픈 필드 시험
마우스를 백색의 폴리에틸렌으로 제조된 케이지 (30-cm-정사각형, 높이: 40 cm)의 중앙에 위치시켰다. 스마트(Smart) 소프트웨어 (판랩 사, 스페인 바르셀로나 소재)를 사용하는 비디오-추적 시스템으로 예정 시간 이내에 마우스가 이동한 거리를 모니터링하였다.
1.5:
수크로스
선호도 시험
20시간 동안의 식품 및 물 결핍 후, 수크로스 선호도 시험을 수행하였다. 1 % 수크로스 수용액이 들어 있는 하나와 물이 들어 있는 다른 하나의 2개 병을 각 케이지에 설치하고, 마우스를 1시간 동안 케이지에 위치시킨 후, 이어서 양 병에 대하여 마우스에 의해 음용된 양을 측정하였다. 1-시간 시험 개시 30분 후 시점에, 2개의 병을 칭량하고, 2개 병의 위치를 교체한 후, 이어서 나머지 30분 동안 시험을 계속하였다. 만성 경증 스트레스 부가 개시 전에 값을 측정함으로써, 수크로스 선호도 시험의 기준선 값을 측정하였다. 수크로스 선호도는 하기 방정식에 따라 계산하였다: 수크로스 수용액 섭취량 (g) + 물 섭취량 (g).
1.6: 강제 수영 시험
강제 수영 시험을 수행함으로써, 항우울제-유사 활성을 평가하였다. 시험 1일 전에, 25 ℃의 물이 들어 있는 유리 실린더 (높이: 15 cm, 직경: 10 cm)에서 15분 동안 마우스를 강제로 수영시켰다. 시험일에, 물이 들어 있는 유리 실린더에서 동일한 방식으로 5분 동안 마우스를 강제로 수영시키고, 디지털 카메라 (E8400, 니콘 코포레이션(Nikon Corporation) 사, 일본 소재)를 사용하여 마우스의 거동을 기록한 후, 부동 시간을 측정하였다.
1.7:
모리스 수중 미로
시험
모리스 수중 미로 시험을 수행함으로써, 공간적 학습 및 기억 저하를 평가하였다. 모리스 수중 미로 시험은 문헌 [Takeda S. et al. (Brain Res., (2009), Vol.1280, 137-147)]의 절차에 따라 수행하였다. 미로는 단조롭게 백색으로 페인팅된 1.15-m-직경의 원형 풀로 구성되었는데, 풀 중심과 가장자리 사이 중간에 10-cm-직경의 원형 플랫폼을 제공하였다. 플랫폼은 물 표면의 1 cm 아래에 설치하였다. 원형 풀의 물 온도는 19-21 ℃로 유지하였다. 원형 풀을 미로 외부로 가는 많은 신호들이 들어 있는 시험실에 위치시켰다. 신호의 위치는 수중 미로 시험 내내 변화시키지 않고 유지하였다. 일련의 시험 시도들 사이에, 풀 내 4 방향의 출발 위치 (북, 남, 동 및 서) 중 하나에 원형 풀의 벽을 바라보도록 마우스를 무작위로 위치시키고, 시험을 개시하였다. 물에 잠겨있는 플랫폼에 도달하기까지 최대 180초를 마우스에 제공하였다. 마우스가 180초 이내에 플랫폼에 도달할 수 없었던 경우, 마우스를 플랫폼으로 안내하고, 10초 동안 플랫폼에 위치시켰다. 수영을 비디오-기록하고, 스마트 소프트웨어 (판랩 사, 스페인 바르셀로나 소재)를 사용하여 플랫폼에 도달하기까지의, 탈출까지의 시간(escape latency)을 분석하였다. 플랫폼으로부터 대기 시간(latency time) 평균을 분석하였다.
1.8:
면역형광
클로랄 수화물 마취하에, PBS 후 이어서 4 % 파라포름알데히드를 함유하는 고정액을 사용하여, 마우스에 심장내 관류를 투여하였다. 이후, 마우스로부터 뇌를 제거하여, 24시간 동안의 4 % 파라포름알데히드에의 침지에 의해 고정하였다. 고정된 뇌를 4 ℃에서 30 % 수크로스 용액에 48시간 동안 침지하였다. 수득된 뇌를 냉동하고, 냉동미세절단기를 사용하여 30-㎛-두께 절편을 수득하였다. 수득된 절편을 4 ℃에서 항체 희석 완충제 (1 %의 BSA 및 0.3 %의 트리톤(triton) X-100을 함유하는 PBS) 중에서 하기 일차 항체들과 함께 밤새 인큐베이팅하였다: 일차 항체는 포스포-CREB (pCREB, Ser133 사, 미국 캘리포니아 산타 크루즈 소재), 신경 핵 (NeuN, 밀리포어 코포레이션(Millipore Corporation) 사) 및 티로신 히드록실라제 (TH, 밀리포어 코포레이션 사)이었음. PBS로 세척한 후, 형광성 이차 항체 (벡터 라보래토리즈(Vector Laboratories), Inc.사, 미국 캘리포니아 벌링암 소재) 및 DAPI (인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation) 사, 미국 캘리포니아 칼스배드 소재)와 함께 2시간 동안, 그리고 암실에서 30분 동안 절편을 인큐베이팅하였다. 형광 현미경 (칼 제이쓰(Carl Zeiss), Inc. 사, 독일 괴팅겐 소재)을 사용하여, 영상을 포착하였다.
1.9: 통계 분석
모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현하였다. 통계 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 통계적으로 유의성 있는 효과가 발견되는 경우, 사후 분석(post hoc analysis)을 수행하여 군들 사이의 차이를 검출하였다. P<0.05의 값을 통계적으로 유의성이 있는 것으로 허용하였다.
1.10: 시험 결과
1.10.1
도 1은 오픈 필드 시험, 수크로스 선호도 시험, 강제 수영 시험 및 모리스 수중 미로 시험의 결과를 나타낸다. 도 1에서, 그래프 A, B, C 및 D는 각각 오픈 필드 시험의 결과, 수크로스 선호도 시험의 결과, 강제 수영 시험의 결과 및 모리스 수중 미로 시험의 결과를 나타낸다. #P<0.05, ##P<0.01 및 ###P<0.001은 대조 군에 대비한 것이다. *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001은 비히클 투여 군에 대비한 것이다. $P<0.05, $$P<0.01 및 $$$P<0.001은 실로스타졸 단독 투여 군에 대비한 것이다. &P<0.05, &&P<0.01 및 &&&P<0.001은 아리피프라졸 단독 투여 군에 대비한 것이다.
오픈 필드 시험에서, 비히클 투여 군에서 마우스가 이동한 총 거리는 대조 군 마우스의 것에 비해 유의성 있게 더 짧았다. 그러나, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군에서 마우스가 이동한 총 거리는 비히클 투여 군 마우스의 것에 비해 유의성 있게 더 길었다. 수크로스 선호도 시험에서, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 마우스는 비히클 투여 군의 마우스, 실로스타졸 단독 투여 군의 마우스 또는 아리피프라졸 단독 투여 군의 마우스에 비해 유의성 있게 더 높은 수크로스 수용액 섭취량을 나타내었다. 강제 수영 시험에서, 비히클 투여 군의 마우스는 대조 군의 마우스에 비해 유의성 있게 짧아진 부동 시간을 나타내었다. 그러나, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 마우스는 비히클 투여 군의 마우스에 비해 유의성 있게 연장된 부동 시간을 나타내었다. 모리스 수중 미로 시험에서, 비히클 투여 군의 마우스는 대조 군의 마우스에 비해 유의성 있게 더 긴 탈출까지의 시간을 나타내었다. 그러나, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 마우스는 비히클 투여 군의 마우스, 실로스타졸 단독 투여 군의 마우스 또는 아리피프라졸 단독 투여 군의 마우스에 비해 유의성 있게 더 짧은 탈출까지의 시간을 나타내었다.
1.10.2
도 2는 정량 면역염색 분석의 결과를 나타낸다. 수직 축은 pCREB 및 NeuN 양자에 대하여 양성인 세포 수와 pCREB 및 TH 양자에 대하여 양성인 세포 수의 합계를 나타낸다. 도 2에서, ##P<0.01 및 ###P<0.001은 대조 군에 대비한 것이며, *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001은 비히클 투여 군에 대비한 것이고, $$P<0.01 및 $$$P<0.001은 실로스타졸 단독 투여 군에 대비한 것이며, &P<0.05, &&P<0.01 및 &&&P<0.001은 아리피프라졸 단독 투여 군에 대비한 것이다.
비히클 투여 군의 마우스는 대조 군의 마우스에 비해 선조체, 해마 또는 중뇌 중 어느 것의 뇌조직에서 유의성 있게 더 낮은 pCREB 및 NeuN 양자에 대하여 양성인 세포 수와 pCREB 및 TH 양자에 대하여 양성인 세포 수의 합계를 나타내었다. 그러나, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 마우스는 비히클 투여 군의 마우스, 실로스타졸 단독 투여 군의 마우스 또는 아리피프라졸 단독 투여 군의 마우스에 비해 뇌조직에서 유의성 있게 더 높은 pCREB 및 NeuN 양자에 대하여 양성인 세포 수와 pCREB 및 TH 양자에 대하여 양성인 세포 수의 합계를 나타내었다.
실시예 2
2.1:
시험관내
시험
신경 세포에 대한 아리피프라졸 및/또는 실로스타졸의 효과를 평가하였다. 구체적으로, 웨스턴 블러팅을 사용하여, 헴 옥시제나제-1 ("HO-1")의 발현 수준을 측정하였다. HO-1은 산화성 스트레스에 의해 야기되는 손상으로부터 세포를 보호하는 신경보호 단백질이다.
10 % 소 태아 혈청, 100 유닛/mL의 페니실린 및 100 ㎍/mL의 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) (DMEM)에서 HT22 신경 세포 (마우스 해마-유래 신경 세포주)를 배양하였다. 이후, 배양된 세포를 [1] 미-처리 군, [2] 아리피프라졸 (1 μM) 사용 처리 군, [3] 실로스타졸 (1 μM) 사용 처리 군, 및 [4] 아리피프라졸 (1 μM) + 실로스타졸 (1 μM) 사용 처리 군의 4개 군으로 분할하고; 분할된 세포들을 각 처리에 적용하였다. 각 처리는 세포 군을 6시간 동안 각 물질에 노출시키는 것에 의해 수행하였다. 이후, 처리된 세포를 수집하고, 용해 완충제 중에서 용해시켜, 전기영동 후 이어지는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 위한 샘플을 제조하였다. 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분리된 단백질들을 PVDF 멤브레인 상으로 전달하고, PVDF 멤브레인을 차단 완충제로 처리하였다. 다음에, 수퍼시그날 웨스트 듀라 익스텐디드 듀레이션 서브스트레이트 키트(Supersignal West Dura Extended Duration Substrate Kit) (피어스 케미칼(Pierce Chemical) 사)에서 HO-1의 일차 항체 (어세이 디자인(Assay Design) 사), 이차 항체 및 화학발광 시약을 사용하여 PVDF 멤브레인을 순차적으로 처리하였다. 이어서, PVDF 멤브레인상 밴드로부터의 신호를 검출기로 측정하였다. HO-1 단백질의 발현 수준은 평가를 위하여 β-액틴 수준으로 표준화하였다.
2.2: 통계 분석
결과는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현하였다. 통계 분석은 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 통계적으로 유의성 있는 차이의 확인에서는, 본페로니 다중 비교 검정(Bonferroni's multiple comparison test)을 사후 분석으로 수행하여 군들 사이의 차이를 검출하였다.
2.3: 시험 결과
도 3은 HO-1 단백질 발현 수준의 측정 결과를 나타낸다. 도 3에서, **P<0.01은 미-처리 샘플에 대비한 것이며, †P<0.05는 아리피프라졸 처리 샘플 (ARP 1 μM)에 대비한 것이고, $P<0.05는 실로스타졸 처리 샘플 (CSZ 1 μM)에 대비한 것이다.
아리피프라졸 및 실로스타졸 양자로 처리된 HT22 신경 세포는 미-처리 HT22 신경 세포, 아리피프라졸 단독 처리 HT 22 신경 세포 또는 실로스타졸 단독 처리 HT 22 신경 세포에 비해 유의성 있게 더 높은 HO-1 발현 수준을 나타내었다.
실시예 3
3.1:
생체내
시험 (양측 총 경동맥 협착 모델)
양측 총 경동맥 협착이 있는 마우스 모델을 준비하고, 마우스 모델에서 모리스 수중 미로 시험을 수행함으로써, 공간 학습 및 기억 능력을 평가하였다. 40 마리의 수컷 10-주-령 C57BL/6J 마우스 (코아테크(Koatech) 사로부터 구매, 대한민국 서울 소재)를 하기하는 사용 군들로 분할하였다. 각 군에 대하여, 8 마리의 마우스를 할당하였다.
군 분류
1) 대조 군
2) 비히클 투여 군
3) 아리피프라졸 단독 투여 군
4) 실로스타졸 단독 투여 군
5) 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군
비히클로는, 25 % DMSO 수용액을 사용하였다. 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군에서도, 아리피프라졸의 용량은 0.5 mg/kg이었으며, 실로스타졸의 용량은 20 mg/kg이었다. 각 의약을 25 % DMSO 수용액에 용해시킨 후, 마우스에게 경구로 투여하였다.
시험 일정
모든 마우스에게 5-일의 적응 기간을 제공하였다. 적응 기간 최종일 다음 일자에, 각 군의 마우스에 수술을 적용하여, 양측 총 경동맥에 협착을 유도하였다. 수술 후 2일차부터 29일차까지, 각 군의 마우스에 상기한 각 군에 대하여 결정된 바와 같이 경구로 그들의 의약을 투여하였다. 협착 수술 3주 후, 모리스 수중 미로 시험을 수행하였다.
3.2: 양측 총 경동맥 협착 수술
문헌 [Shibata M. et al. (Stroke, (2004), Vol.35, 2598-2603)]에 개시되어 있는 절차에 따라 마우스를 수술에 적용하여, 양측 총 경동맥 협착 ("BCCAS")을 유도하였다. 마우스에 중간 목 절개를 실시하여 양측 총 경동맥을 노출시키고, 주변 조직으로부터 동맥을 분리하였다. 0.18 mm의 내부 직경을 가지는 마이크로코일을 분리된 양측 총 경동맥의 외측에 결합시켰다. 대조 군 역시 마이크로코일을 결합시키지 않은 것 이외에는 동일한 BCCAS 수술에 적용하였다.
3.3: 공간 및 기억 능력 시험
상기의 평가를 목적으로, 문헌 [Park SH. et al. (Biochem. Biophys. Res. Com., (2011), Vol.408, 602-608)]에 개시되어 있는 절차에 따라 모리스 수중 미로 시험을 수행하였다. 미로는 단조롭게 백색으로 페인팅된 1.15-m-직경의 원형 풀로 구성되었으며, 충분한 양의 물로 원형 풀을 채웠다. 원형 풀을 구성하는 4개 사분면 중 하나의 사분면에 10-cm-직경의 원형 플랫폼을 제공하였다. 플랫폼은 원형 풀 물 표면의 1 cm 아래에 설치하였다. 물 표면 아래에서는 플랫폼이 보이지 않도록 하기 위하여, 원형 풀을 채우고 있는 물에 분말화된 우유를 용해시켰다. 물 온도는 19-21 ℃로 유지하였다. 예비 훈련에서는, 플랫폼을 발견하는 것으로부터 네 발을 플랫폼상에 접촉하여 플랫폼상에 서는 것까지 마우스가 소요하는 시간을 탈출까지의 시간인 것으로 측정하였다. 5 연속일 동안 훈련을 계속하였으며, 그 동안 플랫폼은 동일한 위치에 유지하였다. 물에 잠겨있는 플랫폼에 도달하기까지 최대 90초를 마우스에 제공하였다. 마우스가 90초 이내에 플랫폼에 도달할 수 없었던 경우, 마우스를 플랫폼으로 안내하고, 10초 동안 마우스를 거기게 머무르게 한 후, 케이지로 복귀시켰다. 이와 같은 경우, 탈출까지의 시간은 90초로 기록하였다. BCCAS 수술 전에, 각 군의 마우스를 하기에 열거하는 바와 같은 훈련에 적용하였다.
1일차: 마우스를 플랫폼이 설치되어 있지 않은 원형 풀에서 90초 동안 자유롭게 수영하도록 하였다.
2일차: 원형 풀 내부에 플랫폼을 설치하고, 1회 플랫폼을 발견하도록 마우스를 훈련시켰다.
3일차: 2회 플랫폼을 발견하도록 마우스를 훈련시켰다.
4일차: 3회 플랫폼을 발견하도록 마우스를 훈련시켰다.
BCCAS 수술 3주 후에, 공간 및 기억 능력 시험을 수행하였다. 플랫폼이 없는 원형 풀에서 마우스를 자유롭게 수영하도록 하였다. 수영을 비디오-기록하고, 스마트 소프트웨어 (판랩 사, 스페인 바르셀로나 소재)를 사용하여 분석하였다. 훈련에서 마우스가 원형 풀에 머무른 시간에 대한 플랫폼이 위치되어 있는 사분면 내에서 마우스가 보낸 시간의 비 (%)를 계산하였다.
3.4: 통계 분석
모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현하였다. 스투던트(student) t-검정을 사용하여 유의성 있는 차이를 측정하였다. 모리스 수중 미로 시험에서의 탈출까지의 시간 및 표적 사분면에서 보내는 시간에 대한 아리피프라졸 단독, 실로스타졸 단독 및 이들의 조합물의 효과를 반복적인 ANOVA 후 이어지는 사후 본페로니 다중 비교 검정을 사용하여 분석하였다. P<0.05의 값을 통계적으로 유의성이 있는 것으로 허용하였다.
3.5: 시험 결과
도 4는 공간 및 기억 능력 시험의 결과를 나타낸다. 도 4에서, ***P<0.01은 대조 군에 대비한 것이며, ##P<0.01은 비히클 투여 군에 대비한 것이고, ###P<0.001은 비히클 투여 군에 대비한 것이다. $P<0.05는 아리피프라졸 단독 투여 군 대 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군이며, †P<0.05는 실로스타졸 단독 투여 군 대 아리피프라졸 및 실로스타졸 투여 군이다.
비히클 투여 군의 마우스는 낮아진 공간 학습 능력 및 기억 능력을 나타내는 대조 군의 마우스에 비해 훈련 동안 플랫폼이 설치되어 있는 사분면 내에서 더 적은 시간을 보냈다. 반면, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 마우스는 비히클 투여 군의 마우스에 비해 사분면 내에서 유의성 있게 더 긴 시간을 보냈다. 또한, 실로스타졸 및 아리피프라졸 투여 군의 마우스는 아리피프라졸 단독 또는 실로스타졸 단독 투여 군의 마우스에 비해 사분면 내에서 유의성 있게 더 긴 시간을 보냈다. 상기 결과는 실시예 1에서 입증된 조합 효과가 다른 시험 모델에서도 초래된다는 것을 밝혔다.
Claims (18)
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합물.
- 제1항에 있어서, 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합 약물인 조합물.
- 제1항에 있어서, (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 별도로 포함하는 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 뇌졸중에 의해 야기된 것인 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증이 노화와 연관된 것인 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치매가 혈관성 치매 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 장애가 알츠하이머병, 퇴행성 장애에 의해 야기되는 학습 장애, 학습 능력의 저하, 기억 또는 인지 기능장애, 예컨대 경도 인지 장애, 노인성 인지 장애, 연령-관련 인지 저하, 뇌 노쇠, 혈관성 인지 장애, AIDS-연관 치매, 전기 충격 유도 기억상실, 우울증 또는 불안과 연관된 기억 장애, 파킨슨병에서의 인지 장애, 다운 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 헌팅톤병 및 주의력 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아리피프라졸의 1일 용량이 0.01 내지 300 mg/일이며, 실로스타졸의 1일 용량이 1 내지 300 mg/일인 조합물.
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 실로스타졸을 포함하는 의약이며, 상기 실로스타졸을 포함하는 의약은 아리피프라졸이 투여되고 있는 환자 또는 아리피프라졸의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것인, 실로스타졸을 포함하는 의약.
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 아리피프라졸을 포함하는 의약이며, 상기 아리피프라졸을 포함하는 의약은 실로스타졸이 투여되고 있는 환자 또는 실로스타졸의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것인, 아리피프라졸을 포함하는 의약.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조합물 또는 의약에 관한 설명서를 포함하는 상업용 패키지이며, 여기서 상기 설명서에는, 상기 조합물 또는 의약이 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에 사용가능하거나 사용되는 것으로 기재되어 있는 것인, 상업용 패키지.
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 아리피프라졸과 실로스타졸의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제12항에 있어서, 아리피프라졸 및 실로스타졸이 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것인 방법.
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환이 있는 환자에게 아리피프라졸 및 실로스타졸을 투여하는 것을 포함하는 방법이며, 여기서 상기 아리피프라졸 및 실로스타졸은 단일 약물 또는 개별 약물로서 투여되고, 개별 약물 형태의 아리피프라졸 및 실로스타졸은 동시에, 또는 시간 간격을 두고 별도로 투여되는 것인 방법.
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방에서의, 아리피프라졸과 실로스타졸의 조합물의 용도.
- 제15항에 있어서, 조합물이 아리피프라졸 및 실로스타졸을 포함하는 조합 약물인 용도.
- 제15항에 있어서, 조합물이 (A) 아리피프라졸을 함유하는 의약 및 (B) 실로스타졸을 함유하는 의약을 별도로 포함하는 것인 용도.
- 치매, 인지 장애 및 혈관성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 아리피프라졸 및 실로스타졸의 용도.
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