CN108430474A - 包含阿立哌唑和西洛他唑的药物 - Google Patents

包含阿立哌唑和西洛他唑的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN108430474A
CN108430474A CN201680075691.9A CN201680075691A CN108430474A CN 108430474 A CN108430474 A CN 108430474A CN 201680075691 A CN201680075691 A CN 201680075691A CN 108430474 A CN108430474 A CN 108430474A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cilostazol
aripiprazole
group
project
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680075691.9A
Other languages
English (en)
Inventor
辛花镜
崔秉泰
洪起焕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN108430474A publication Critical patent/CN108430474A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明通过阿立哌唑和西洛他唑的组合等使得能够治疗和/或预防痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。该组合含有阿立哌唑和西洛他唑，并且用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。

Description

包含阿立哌唑和西洛他唑的药物
技术领域
本发明涉及阿立哌唑和西洛他唑的药物，并且具体地涉及用于治疗和/或预防痴呆、认知障碍、和/或血管性抑郁的阿立哌唑和西洛他唑的组合。
背景技术
随着社会的快速老龄化，痴呆和认知障碍已引起越来越多的关注。由血管老化引起的血管病症(如脑卒中和脑梗死)而造成的疾病已经成为越来越严重的问题，尤其是在老年人中。已知即使向患有由血管病症引起的疾病的患者给予妥善治疗并且看到改善，该患者仍可能表现出精神变化或在后期具有表现出精神变化的潜在风险。例如，已知在血管病症治疗之后发展的血管性抑郁正变成日益严重的问题(参见例如，专利文献1和2)。
同时，已知对血小板聚集具有高水平作用的药物可用于治疗和预防血管病症(如脑梗死)，以期望它们对血栓的抑制作用(参见例如，专利文献2)。
阿立哌唑(还表示为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)是一种喹诺酮衍生物，并且是已知为用于治疗精神障碍的抗精神病药。还针对阿立哌唑在治疗由血管病症引起的抑郁中的应用对其进行了研究(参见例如，非专利文献1)。
引证文献清单
专利文献
PTL 1：专利号4659693
PTL 2：JP2007-523121
非专利文献
NPL 1:Y.R.Kim等人,Behavioural Brain Research[行为大脑研究],第287卷,(2015)第294-303页。
发明内容
技术问题
如上所述，通过给予抗血栓药物等来治疗由血管病症引起的疾病。然而，需要进一步的研究来阐明此类抗血栓药物对精神障碍的作用，以及这些药物如何有助于改善治疗。
本发明的主要目的在于通过使用被称为抗精神病药的阿立哌唑与西洛他唑的组合等，使得能够治疗和/或预防痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
问题的解决方案
诸位发明人为了实现上述目的进行了广泛的研究，并且发现阿立哌唑与西洛他唑(即，活性成分)的组合可以对痴呆、认知障碍、和血管性抑郁产生治疗和/或预防作用。诸位发明人进一步进行了研究，并且完成了本发明。
本发明基于这些发现而得以完成。
项目1.一种包含阿立哌唑和西洛他唑的组合，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
项目2.根据项目1所述的组合，该组合是包含该阿立哌唑和该西洛他唑的组合药物。
项目3.根据项目1所述的组合，该组合分别包含(A)含有该阿立哌唑的药物以及(B)含有该西洛他唑的药物。
项目4.根据项目1至3中任一项所述的组合，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
项目5.根据项目1至4中任一项所述的组合，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
项目6.根据项目5所述的组合，其中该血管性痴呆是脑血管性痴呆。
项目7.根据项目5或6所述的组合，其中该血管性痴呆是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
项目8.根据项目1至4中任一项所述的组合，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
项目9.根据项目8所述的组合，其中该血管性认知障碍是脑血管性认知障碍。
项目10.根据项目8或9所述的组合，其中该血管性认知障碍是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍。
项目11.根据项目1至4中任一项所述的组合，其中该血管性抑郁是脑血管性抑郁。
项目12.根据项目1至4和11中任一项所述的组合，其中该血管性抑郁是由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
项目13.根据项目1至4、11和12中任一项所述的组合，其中该血管性抑郁是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的抑郁。
项目14.根据项目1至13中任一项所述的组合，给予该组合，这样使得该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天。
项目15.根据项目1至14中任一项所述的组合，给予该组合，这样使得该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目16.根据项目1至15中任一项所述的组合，给予该组合，这样使得该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天，并且该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目17.根据项目1至16中任一项所述的组合，其中该西洛他唑在该组合中以0.1至100质量份/质量份阿立哌唑的量存在，该组合处于组合药物或药物(A)的形式。
项目18.一种用于在需要这种治疗和/或预防的患者中治疗和/或预防选自下组的至少一个成员的方法，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，该方法包括向该患者给予阿立哌唑和西洛他唑的组合。
项目19.根据项目18所述的方法，其中依次地或同时地给予该阿立哌唑和该西洛他唑。
项目20.根据项目18或19所述的方法，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
项目21.根据项目18至20中任一项所述的方法，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
项目22.根据项目21所述的方法，其中该血管性痴呆是脑血管性痴呆。
项目23.根据项目21或22所述的方法，其中该血管性痴呆是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
项目24.根据项目18至20中任一项所述的方法，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
项目25.根据项目24所述的方法，其中该血管性认知障碍是脑血管性认知障碍。
项目26.根据项目25所述的方法，其中该脑血管性认知障碍是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍。
项目27.根据项目18至20中任一项所述的方法，其中该血管性抑郁是脑血管性抑郁。
项目28.根据项目18、19、20或27所述的方法，其中该血管性抑郁是由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
项目29.根据项目18、19、20、27或28所述的方法，其中该血管性抑郁是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的抑郁。
项目30.根据项目18至29中任一项所述的方法，其中该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天。
项目31.根据项目18至30中任一项所述的方法，其中该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目32.根据项目18至31中任一项所述的方法，其中给予该组合，这样使得该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天，并且该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目33.一种包含西洛他唑的药物，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，其中将该西洛他唑给予正在被给予阿立哌唑的患者。
项目34.一种包含西洛他唑的药物，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，其中将该西洛他唑与阿立哌唑同时给予需要给予阿立哌唑的患者。
项目35.一种包含阿立哌唑的药物，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，其中将该阿立哌唑给予正在被给予西洛他唑的患者。
项目36.一种包含阿立哌唑的药物，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，其中将该阿立哌唑与西洛他唑同时给予需要给予西洛他唑的患者。
项目37.根据项目33至36中任一项所述的药物，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
项目38.根据项目33至36中任一项所述的药物，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
项目39.根据项目38所述的药物，其中该血管性痴呆是脑血管性痴呆。
项目40.根据项目38或39所述的药物，其中该血管性痴呆是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
项目41.根据项目33至37中任一项所述的药物，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
项目42.根据项目41所述的药物，其中该血管性认知障碍是脑血管性认知障碍。
项目43.根据项目41或42所述的药物，其中该血管性认知障碍是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍。
项目44.根据项目33至37中任一项所述的药物，其中该血管性抑郁是脑血管性抑郁。
项目45.根据项目33至37和44中任一项所述的药物，其中该血管性抑郁是由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
项目46.根据项目33至37、44和45中任一项所述的药物，其中该血管性抑郁是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的抑郁。
项目47.根据项目33和37至46中任一项所述的包含西洛他唑的药物，将该药物以0.01至300mg/天的量给予正在被给予阿立哌唑的患者。
项目48.根据项目34和37至46中任一项所述的包含西洛他唑的药物，将该药物以0.01至300mg/天的量给予需要给予阿立哌唑的患者。
项目49.根据项目33至46中任一项所述的包含西洛他唑的药物，给予该药物，这样使得该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目50.根据项目35和38至46中任一项所述的包含阿立哌唑的药物，将该药物以1至300mg/天的量给予正在被给予西洛他唑的患者。
项目51.根据项目36至46中任一项所述的包含阿立哌唑的药物，将该药物以1至300mg/天的量给予需要给予西洛他唑的患者。
项目52.根据项目35至46、50和51中任一项所述的包含阿立哌唑的药物，给予该药物，这样使得该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天。
项目53.阿立哌唑和西洛他唑的组合在选自下组的至少一个成员的治疗和/或预防中的用途，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
项目54.根据项目53所述的用途，其中该组合是包含该阿立哌唑和该西洛他唑的组合药物。
项目55.根据项目53或54所述的用途，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
项目56.根据项目53所述的用途，其中该组合分别包含(A)含有该阿立哌唑的药物以及(B)含有该西洛他唑的药物。
项目57.根据项目53至56中任一项所述的用途，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
项目58.根据项目57所述的用途，其中该血管性痴呆是脑血管性痴呆。
项目59.根据项目57或58所述的用途，其中该血管性痴呆是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
项目60.根据项目53至55中任一项所述的用途，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
项目61.根据项目60所述的用途，其中该血管性认知障碍是脑血管性认知障碍。
项目62.根据项目60或61所述的用途，其中该血管性认知障碍是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍。
项目63.根据项目53至55中任一项所述的用途，其中该血管性抑郁是脑血管性抑郁。
项目64.根据项目53至55和63中任一项所述的用途，其中该血管性抑郁是由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
项目65.根据项目53至55、63和64中任一项所述的用途，其中该血管性抑郁是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的抑郁。
项目66.根据项目53至65中任一项所述的用途，其中该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天。
项目67.根据项目53至66中任一项所述的用途，其中该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目68.根据项目53至67中任一项所述的用途，其中该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天，并且该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目69.阿立哌唑和西洛他唑，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
项目70.根据项目69所述的阿立哌唑和西洛他唑，依次地或同时地给予该阿立哌唑和该西洛他唑。
项目71.根据项目69或70所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
项目72.根据项目69至71中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
项目73.根据项目72所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性痴呆是脑血管性痴呆。
项目74.根据项目72或73所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性痴呆是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
项目75.根据项目69至71中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
项目76.根据项目75所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性认知障碍是脑血管性认知障碍。
项目77.根据项目75或76所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性认知障碍是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍。
项目78.根据项目69至71中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性抑郁是脑血管性抑郁。
项目79.根据项目69至71和78中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性抑郁是由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
项目80.根据项目69至71、78和79中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，其中该血管性抑郁是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的抑郁。
项目81.根据项目69至80中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，使用该阿立哌唑和该西洛他唑，这样使得该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天。
项目82.根据项目69至81中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，使用该阿立哌唑和该西洛他唑，这样使得该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目83.根据项目69至82中任一项所述的阿立哌唑和西洛他唑，使用该阿立哌唑和该西洛他唑，这样使得该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天，并且该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目84.阿立哌唑和西洛他唑用于产生用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员的药物的用途，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
项目85.根据项目84所述的用途，其中该药物是包含该阿立哌唑和该西洛他唑的组合药物。
项目86.根据项目84或85所述的用途，其中该药物分别包含(A)含有该阿立哌唑的药物以及(B)含有该西洛他唑的药物。
项目87.根据项目84至86中任一项所述的用途，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
项目88.根据项目84至87中任一项所述的用途，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
项目89.根据项目88所述的用途，其中该血管性痴呆是脑血管性痴呆。
项目90.根据项目88或89所述的用途，其中该血管性痴呆是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
项目91.根据项目84至87中任一项所述的用途，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
项目92.根据项目91所述的用途，其中该血管性认知障碍是脑血管性认知障碍。
项目93.根据项目91或92所述的用途，其中该血管性认知障碍是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍。
项目94.根据项目84至87中任一项所述的用途，其中该血管性抑郁是脑血管性抑郁。
项目95.根据项目84至87和94中任一项所述的用途，其中该血管性抑郁是由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
项目96.根据项目84至87、94和95中任一项所述的用途，其中该血管性抑郁是在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的抑郁。
项目97.根据项目84至96中任一项所述的用途，其中该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天。
项目98.根据项目84至97中任一项所述的用途，其中该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目99.根据项目84至98中任一项所述的用途，其中该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天，并且该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
项目100.一种商业包装，该商业包装包含关于根据先前项目所述的组合或药物的说明书，
其中该说明书表明，该组合或该药物可用于或将用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
项目101.一种方法，该方法包括向患有选自下组的至少一种疾病的患者给予阿立哌唑和西洛他唑，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，
其中将该阿立哌唑和该西洛他唑作为单一药物或单独药物给予，
其中将处于单独药物形式的该阿立哌唑和该西洛他唑同时给予或以一定时间间隔分别给予。
发明的有益效果
根据本发明，当与具有血栓抑制活性的西洛他唑组合使用时，已知为抗精神病药的阿立哌唑在治疗和/或预防痴呆、认知障碍、和血管性抑郁方面产生显著优异的效果，阿立哌唑对精神障碍的应用尚未完全知晓。
附图说明
[图1]图1示出了使用大脑中动脉阻塞模型的测试结果。
[图2]图2示出了小鼠脑组织中的CREB磷酸化的定量评估结果。
[图3]图3示出了血红素加氧酶-1表达水平的测量结果。
[图4]图4示出了使用双侧颈总动脉狭窄模型的测试结果。
具体实施方式
本发明中使用的阿立哌唑是一种喹诺酮衍生物，还表示为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。阿立哌唑又称为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮、安律凡(Abilify)、OPC-14597、OPC-31、或BMS-337039。阿立哌唑具有作为针对5-羟色胺受体和多巴胺受体的激动剂的活性，并且充当针对5-羟色胺5HT1A受体和多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是一种多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂。本发明的范围涵盖阿立哌唑的代谢物。脱氢阿立哌唑是阿立哌唑的代谢物之一。
西洛他唑还表示为6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮。
通过本发明治疗和/或预防的疾病是痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
痴呆、认知障碍、和血管性抑郁的实例包括由脑卒中引起的障碍。
痴呆的实例包括血管性痴呆和老年性痴呆。特别地，血管性痴呆是由脑血管病症诱发的。因此，血管性痴呆还包括额颞叶性痴呆、酒毒性痴呆、和间隙性痴呆。血管性痴呆的更具体的实例包括由脑血管病症诱发的痴呆，并且脑血管病症的实例包括脑卒中(例如，脑梗死、脑出血、和蛛网膜下腔出血)。血管性痴呆的再更具体的实例包括在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的痴呆。
认知障碍的实例包括阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。血管性认知障碍的实例包括脑血管性认知障碍，并且脑血管性认知障碍的实例包括在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍(例如，在由脑梗死引起的脑缺血后诱发的认知障碍)。
血管性认知障碍是由血管病症诱发的。血管性认知障碍的更具体的实例包括由脑血管病症诱发的认知障碍。脑血管病症的实例包括脑卒中(例如，脑梗死、脑出血、和蛛网膜下腔出血)。血管性认知障碍的再更具体的实例包括在由脑卒中引起的脑缺血后诱发的认知障碍(例如，在由脑梗死引起的脑缺血后诱发的认知障碍)。
血管性抑郁是在血管病症后诱发的。血管性痴呆的更具体的实例包括由脑血管病症诱发的抑郁。脑血管病症的实例包括脑卒中(例如，脑梗死、脑出血、和蛛网膜下腔出血)。血管性抑郁的实例进一步包括由与年龄相关的血管病症诱发的抑郁。
血管性抑郁的实例包括脑卒中后抑郁、脑梗死后抑郁、和老年性抑郁。对于脑卒中后抑郁和血管性抑郁的诊断和症状，可以参考例如DSM-5(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders[精神障碍诊断和统计手册],第5版)、生物精神病学(BiolPsychiatry)(1998；43:705-712)等。
根据本发明的组合可用作CREB(cAMP反应元件结合蛋白)磷酸化作用刺激剂、pCREB(经磷酸化的CREB)刺激剂、或HO-1(血红素加氧酶-1)刺激剂。还预期根据本发明的组合可用作BDNF(脑衍生神经营养因子)刺激剂、GSK3/β(糖原合酶激酶3β)磷酸化作用刺激剂、或pGSK3/β(经磷酸化的GSK3/β)刺激剂。
归因于CREB被磷酸化以形成经磷酸化的CREB(pCREB)的事实的效果没有特别限制。例如，因为其具有促进Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)、COX-2(环氧合酶-2)、酪氨酸羟化酶、BDNF(其是一种神经营养因子)、和NGF(神经生长因子，其也是一种神经营养因子)的合成的能力，预期pCREB可带来在学习能力或记忆能力的改善、抗凋亡作用、神经递质产生增加或神经发生增强。由pCREB的产生带来的效果还包括披露于文献Carlos A.Saura(Rev.Neurosci.[神经科学评论],第22(2)卷:153-169,2011)中的效果。HO-1被称为细胞保护蛋白，该蛋白保护细胞免受由氧化应激引起的损伤。因此，还预期HO-1具有例如以下文献中披露的效果：Stephan W.Ryter,Physiol Rev[生理学评论]86:583-650,2006。另外，考虑到对BDNF的产生或GSK3/β的磷酸化作用的促进作用，HO-1在以下疾病中显示出了有前景的应用：阿尔茨海默氏痴呆、抑郁、焦虑性障碍、双相型障碍、精神分裂症、自闭症谱系障碍(发育障碍)、帕金森氏病、τ蛋白病变(Tau蛋白异常)、或其他疾病。
下文详细描述了本发明的实施例。
根据本发明的组合包含阿立哌唑和西洛他唑作为活性成分。该组合例如可以处于在单一药物中包含阿立哌唑和西洛他唑的组合药物的形式，或者处于分别包含(A)含有阿立哌唑的药物和(B)含有西洛他唑的药物的组合的形式。
以典型药物制剂的形式使用该组合。使用通常用于药物的稀释剂和赋形剂(如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、以及润滑剂)来制备药物制剂。对于这些制剂，可以根据治疗目的选择各种药物形式，并且典型的实例包括片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂和可注射药物(例如，液体和悬浮剂)。
当该组合包含药物(A)和药物(B)时，药物(A)和药物(B)的药物形式没有特别限制，并且可以相同或不同，只要这些药物处于以上所列形式。
当将该组合形成为片剂时，可以使用本技术领域中通常已知的各种各样的载体。此类载体的实例包括赋形剂，如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、和硅酸；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、和乳糖；崩解抑制剂，如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、和氢化油；吸收促进剂，如季铵碱和月桂基硫酸钠；湿润剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、和胶体二氧化硅；以及润滑剂，如精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、和聚乙二醇。必要时，还可以将片剂形成为具有普通包衣的片剂。此类片剂的实例包括糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、膜包衣片剂、双层片剂、以及多层片剂。
当将该组合形成为丸剂时，可以使用本技术领域中通常已知的各种各样的载体。可使用的载体的实例包括赋形剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、和滑石；粘合剂，如粉状阿拉伯树胶、粉状黄芪胶、明胶、和乙醇；以及崩解剂，如昆布多糖粉和琼脂。
当将该组合形成为栓剂时，可以使用本技术领域中通常已知的各种各样的载体。实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、和半合成甘油酯。
根据常用方法典型地通过将活性成分化合物与如以上所列出的各种载体中的一种或多种混合，并且将该混合物包装于硬明胶胶囊、软胶囊等中而制备胶囊剂。
当将该组合制备为可注射药物时，优选将液体、乳剂、或悬浮剂灭菌，并与血液等渗。当将该组合形成为液体、乳剂、或悬浮剂时，可以使用本技术领域中通常使用的任何稀释剂。可使用的稀释剂的实例包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙氧基化异硬脂醇、和聚氧化异硬脂醇；聚乙二醇；丙二醇；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；酮，如丙酮；醚，如四氢呋喃；以及二甲基甲酰胺。
当以可注射药物的形式制备时，该组合可以含有足够量的盐、葡萄糖、或甘油，以形成等渗溶液。可以添加典型的增溶剂、缓冲液、或安抚剂。该组合还可以任选地含有着色剂、保藏剂、调味剂、甜味剂、以及一种或多种其他药物。
当该组合是一种组合药物时，阿立哌唑含量没有特别限制，并且可以在宽范围内适当选择。然而，阿立哌唑在该组合药物中优选地以按质量计约0.1％至35％的量存在。西洛他唑含量没有特别限制，并且可以在宽范围内适当选择。然而，西洛他唑在该组合药物中优选地以按质量计约0.1％至35％的量存在。
当该组合分别包含药物(A)和药物(B)时，阿立哌唑含量没有特别限制，并且可以在宽范围内适当选择。然而，阿立哌唑典型地以按质量计约0.1％至70％的量存在于药物(A)中。西洛他唑含量没有特别限制，并且可以在宽范围内适当选择。然而，西洛他唑典型地以按质量计约0.1％至70％的量存在于药物(B)中。
该组合(即，组合药物或药物(B))中的西洛他唑含量优选地是约0.1至100质量份/质量份的存在于该组合(即，组合药物或药物(A))中的阿立哌唑。
用于给予该组合的方法没有特别限制，并且根据药物形式，患者的年龄、性别和其他病症，疾病的程度等来给予该组合。例如，当该组合处于片剂、丸剂、液体、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、或胶囊剂的形式时，将其口服给予。当处于可注射药物的形式时，将该组合作为单一药物或作为含有典型置换液(如葡萄糖和氨基酸)的混合物静脉内给予。将处于可注射药物形式的组合任选地作为单一药物通过肌内、皮内、皮下、或腹腔内途径给予。当该组合处于栓剂的形式时，将其经直肠给予。
当该组合包含药物(A)和药物(B)时，可以依次地或同时地给予药物(A)和药物(B)。
当将药物(A)和药物(B)依次地给予时，可以先给予药物(A)，并且接下来是药物(B)，或反之亦然。具体的实例包括以下方法：包括使用药物(B)将西洛他唑给予已经使用药物(A)被给予阿立哌唑的患者的方法，以及包括使用药物(A)将阿立哌唑给予已经使用药物(B)被给予西洛他唑的患者的方法。如本文中使用的术语“患者”包括患有上文描述的疾病和/或障碍的患者。
如本文中使用的，“正在被给予阿立哌唑”和“正在被给予西洛他唑”分别是指阿立哌唑基本上从血液中清除前的状态，以及西洛他唑基本上从血液中清除前的状态。
将药物(A)和药物(B)同时给予的具体的实例包括以下方法，该方法包括：将含有阿立哌唑的药物(A)以及含有西洛他唑的药物(B)同时给予需要使用药物(A)给予阿立哌唑的患者或需要使用药物(B)给予西洛他唑的患者。需要给予阿立哌唑或西洛他唑的患者是患有上文描述的疾病和/或障碍的患者。
该组合的剂量根据给药方案，患者年龄、性别和其他病症，疾病程度等来进行合适地选择。然而，阿立哌唑的每日剂量典型地是约0.01至300mg/天，优选地是0.1至100mg/天，并且更优选地是1至30mg/天。西洛他唑的每日剂量典型地是约1至300mg/天，优选地是10至250mg/天，并且更优选地是50至200mg/天。
实例
以下实例和比较实例更加详细地描述了本发明。然而，本发明并不限于以下实施例。
实例1
1.1：体内测试(大脑中动脉阻塞模型)
在本实验中，将30只雄性10周龄的C57BL/6J小鼠分成以下组。向每组，分配6只小鼠。
分组
1)对照组
2)媒介物给予组
3)单独西洛他唑给予组
4)单独阿立哌唑给予组
5)西洛他唑和阿立哌唑给予组
将20％DMSO水溶液作为媒介物。西洛他唑的剂量和阿立哌唑的剂量各为3mg/kg。对于西洛他唑和阿立哌唑给予组，西洛他唑的剂量和阿立哌唑的剂量也各为3mg/kg。将各药物溶于20％DMSO水溶液中，并且给予小鼠。
测试时间表
给所有小鼠14天的适应期。在适应期的最后一天的后一天，将对照组以外的4组小鼠进行后文所述的手术以诱导大脑中动脉阻塞。从手术后第2天开始，每组小鼠口服给予其药物，每天一次，连续16天，如上文针对每组所确定的，并且还给予后文所述的慢性轻度应激。在大脑中动脉阻塞手术后的4周、5周和6周时，对所有小鼠进行后文所述的旷场测试、蔗糖偏好测试(蔗糖消耗测试)、和强迫游泳测试。在大脑中动脉阻塞手术后的6周时，对所有小鼠进行莫里斯(Morris)水迷宫测试。在莫里斯水迷宫测试完成后，收集所有小鼠的脑以制备脑组织的免疫染色样品，并且评估脑组织的状态。
1.2：大脑中动脉阻塞手术
将雄性C57BL/6J小鼠在用1.5％异氟烷(在80％N2O和20％O2中)麻醉下进行手术，以诱导大脑中动脉阻塞(“MCAO”)。通过响应于尾巴夹痛的心血管变化的不存在来检查麻醉深度。在手术期间使用恒温控制的加热垫(Panlab，哈佛仪器公司(Harvard Apparatus))将直肠温度保持在36.5℃-37.5℃。将硅酮涂覆的单丝引入颈内动脉，并且允许其前进以便闭塞颈内动脉。在阻塞30分钟后，从颈内动脉中取出单丝。测量所有进行手术的小鼠的脑血流量以确认一致和相似水平的缺血诱导的实现。为了测量脑血流量，使用具有软质探针的激光Doppler(PeriFlux Laser Doppler System 5000；帕瑞医学公司(Perimed)，斯德哥尔摩，瑞典)，并且使用数据获取和分析系统(PowerLab，AD仪器公司(AD Instruments)，德福德(Medford)，马萨诸塞州)连续记录所获得的数据，并且存储在计算机中。
1.3：慢性轻度应激(CMS)
慢性轻度应激是由连续16天随机添加以下7种不同的应激引起的。
1)食物和水剥夺20小时
2)水剥夺18小时
3)45°笼子倾斜17小时
4)夜间照明(置于照明下总连续36小时)
5)污染的笼子(将200ml的水添加到100g的木屑中，并且用含水木屑覆盖笼子；将小鼠放置于笼中21小时)
6)在4℃水中强迫游泳(5分钟)
7)将成对的小鼠各放置于一个笼子(底面：28cm x 42cm；高度：20cm)中2小时。
1.4：旷场测试
将小鼠放置于由白色聚乙烯制成的笼子(30cm2，高度：40cm)的中心。使用Smart软件(Panlab，巴塞罗纳，西班牙)，用视频跟踪系统监测小鼠在预定时间内行进的距离。
1.5：蔗糖偏好测试
食物和水剥夺20小时后，进行蔗糖偏好测试。将两个瓶子(一个含有1％蔗糖水溶液，并且另一个包含有水)放在每个笼子中，并且将小鼠放置于这些笼中1小时，随后测量两个瓶子中小鼠饮用的量。在1小时测试开始后30分钟时，将这两个瓶子称重，并且改变两个瓶子的位置，随后在剩余的30分钟内继续该测试。通过在开始添加慢性轻度应激之前测量该值来确定蔗糖偏好测试的基线值。根据以下方程式来计算蔗糖偏好：
蔗糖水溶液摄入量(g)+水摄入量(g)。
1.6：强迫游泳测试
通过进行强制游泳测试来评估抗抑郁样活性。测试前一天，迫使小鼠在含有25℃水的玻璃圆筒(高度：15cm，直径：10cm)中游泳15分钟。在测试当天，以相同的方式迫使小鼠在含水的玻璃圆筒中游泳5分钟，并且用数字照相机(E8400，尼康公司(NikonCorporation)，日本)记录小鼠的行为，并且测量不动时间。
1.7：莫里斯水迷宫测试
通过进行莫里斯水迷宫测试，评估空间学习和记忆力的下降。根据Takeda S.等人(Brain Res.[脑研究],(2009),第1280卷,137-147)的程序进行莫里斯水迷宫测试。该迷宫由漆成纯白色的1.15m直径的圆形水池组成，并且在水池中心和边缘之间的中途设置有一个10cm直径的圆形平台。将该平台设置在水面下方1cm处。将该圆形水池的水温保持在19℃-21℃。该圆形水池位于含有迷宫外部的许多线索的测试室中。贯穿该水迷宫测试，线索的位置保持不变。在一系列测试试验之间，将小鼠随机放置在面向圆形水池壁的水池中的四个定向起始位置(北、南、东、和西)之一，并开始测试。给小鼠最多180秒以达到浸没在水中的平台。当小鼠在180秒内不能到达该平台时，将小鼠引导至平台并置于平台上10秒。用视频记录游泳，并且使用Smart软件(Panlab，巴塞罗纳，西班牙)分析到达该平台的逃避潜伏期。分析从该平台的平均潜伏期时间。
1.8：免疫荧光
在水合氯醛麻醉下，小鼠用PBS进行心内灌注，随后是含有4％多聚甲醛的固定剂。此后，从小鼠中取出脑，并且通过浸在4％的多聚甲醛中固定24小时。将固定的脑在4℃下浸入30％蔗糖溶液中48小时。将所获得的脑冷冻，并用低温恒温器获得30μm厚的切片。在4℃下，在抗体稀释缓冲液(含有1％的BSA和0.3％的triton X-100的PBS)中，将所获得的切片用以下第一抗体孵育过夜：第一抗体是磷酸-CREB(pCREB，Ser133，圣克鲁兹，加利福尼亚州，美国)、神经元核(NeuN，密理博公司(Millipore Corporation))和酪氨酸羟化酶(TH，密理博公司)。在用PBS洗涤后，将切片在暗室中用荧光第二抗体(维克特实验室公司(VectorLaboratories,Inc.)，伯林盖姆，加利福尼亚州，美国)和DAPI(英杰公司(InvitrogenCorporation)，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国)孵育2小时30分钟。用荧光显微镜(卡尔蔡司公司(Carl Zeiss,Inc.)，哥根廷，德国)捕获图像。
1.9：统计分析
将所有的数据表示为均值±均值的标准误差。使用ANOVA进行统计分析。当发现统计学上显著的效果时，进行事后分析以检测组之间的差异。P<0.05的值被认为是统计学上显著的。
1.10：测试结果
1.10.1
图1示出了旷场测试、蔗糖偏好测试、强迫游泳测试、和莫里斯水迷宫测试的结果。在图1中，图A、B、C、和D分别示出了旷场测试的结果、蔗糖偏好测试的结果、强迫游泳测试的结果，和莫里斯水迷宫测试的结果。与对照组相比，#P<0.05，##P<0.01，且###P<0.001。与媒介物给予组相比，*P<0.05，**P<0.01，且***P<0.001。与单独西洛他唑给予组相比，$P<0.05，$$P<0.01，且$$$P<0.001。与单独阿立哌唑给予组相比，&P<0.05，&&P<0.01，且&&&P<0.001。
在旷场测试中，媒介物给予组中的小鼠行进的总距离显著短于对照组中的小鼠行进的总距离。然而，西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠行进的总距离显著长于媒介物给予组中的小鼠行进的总距离。
在蔗糖偏好测试中，西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠比在媒介物给予组中的小鼠、在单独西洛他唑给予组中的小鼠、或在单独阿立哌唑给予组中的小鼠表现出显著更高的蔗糖水溶液摄取。
在强迫游泳测试中，在媒介物给予组中的小鼠比在对照组中的小鼠表现出显著缩短的不动时间。然而，在西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠比在媒介物给予组中的小鼠表现出显著延长的不动时间。
在莫里斯水迷宫测试中，在媒介物给予组中的小鼠比在对照组中的小鼠表现出显著更长的逃避潜伏期。然而，在西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠比在媒介物给予组中的小鼠、在单独西洛他唑给予组中的小鼠、或在单独阿立哌唑给予组中的小鼠表现出显著更短的逃避潜伏期。
1.10.2
图2示出了定量免疫染色分析的结果。纵轴表示针对pCREB和NeuN都为阳性的细胞数目以及针对pCREB和TH都为阳性的细胞数目的总和。在图2中，与对照组相比，##P<0.01且###P<0.001；与媒介物给予组相比，*P<0.05，**P<0.01，且***P<0.001；与单独西洛他唑给予组相比，$$P<0.01且$$$P<0.001；并且与单独阿立哌唑给予组相比，&P<0.05，&&P<0.01，且&&&P<0.001。
相比在对照组中的小鼠，在媒介物给予组中的小鼠在任何纹状体、海马体或中脑的脑组织中表现出显著更低的针对pCREB和NeuN都为阳性的细胞数目和针对pCREB和TH都为阳性的细胞数目的总和。然而，相比在媒介物给予组中的小鼠、在单独西洛他唑给予组中的小鼠、或在单独阿立哌唑给予组中的小鼠，在西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠表现出显著更高的针对pCREB和NeuN都为阳性的细胞数目和针对pCREB和TH都为阳性的细胞数目的总和。
实例2
2.1：体外测试
评估阿立哌唑和/或西洛他唑对神经元细胞的作用。确切地说，使用蛋白质印迹法测量血红素加氧酶-1(“HO-1”)的表达水平。HO-1是一种保护细胞免受氧化应激引起的损伤的神经保护蛋白。
将HT22神经元细胞(小鼠海马体衍生的神经元细胞系)在含有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、和100μg/mL链霉素的杜氏改良的伊戈尔(Eagle)培养基(DMEM)中进行培养。此后，将培养的细胞分成以下4组：[1]未处理组，[2]用阿立哌唑(1μM)处理的组，[3]用西洛他唑(1μM)处理的组，以及[4]用阿立哌唑(1μM)+西洛他唑(1μM)处理的组，并且对分离的细胞进行各自的处理。通过将细胞组暴露于各自物质6小时来进行各处理。此后，收集所处理的细胞，并且在裂解缓冲液中裂解以制备用于电泳的样品，然后进行聚丙烯酰胺凝胶电泳。将通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离的蛋白质转移到PVDF膜上，并且用封闭缓冲液处理这些PVDF膜。然后将这些PVDF膜用以下依次处理：HO-1的第一抗体(分析设计公司(AssayDesign))、第二抗体，和在Supersignal West Dura Extended Duration Substrate Kit中的化学发光试剂(皮尔斯化学公司(Pierce Chemical))。随后，使用检测器测量来自PVDF膜上的带的信号。将HO-1蛋白的表达水平标准化为β-肌动蛋白水平用于评估。
2.2：统计分析
将结果表示为均值±均值的标准误差。使用ANOVA进行统计分析。在确认统计学显著性差异时，进行邦费罗尼(Bonferroni)的多重比较检验作为事后分析以检测组之间的差异。
2.3：测试结果
图3示出了HO-1蛋白表达水平的测量结果。在图3中，与未处理样品相比，**P<0.01；与用阿立哌唑(ARP 1μM)处理的样品相比，并且与用西洛他唑(CSZ 1μM)处理的样品相比，$P<0.05。
用阿立哌唑和西洛他唑两者处理的HT22神经元细胞比未处理的HT22神经元细胞、单独用阿立哌唑处理的HT22神经元细胞、或单独用西洛他唑处理的HT22神经元细胞表现出显著更高的HO-1表达水平。
实例3
3.1：体内测试(双侧颈总动脉狭窄模型)
制备具有双侧颈总动脉狭窄的小鼠模型，并对小鼠模型进行莫里斯水迷宫测试以评估空间学习和记忆能力。将四十只雄性10周龄的C57BL/6J小鼠(购买自可泰克公司(Koatech)，首尔，韩国)分成以下组来使用。向每组，分配8只小鼠。
分组
1)对照组
2)媒介物给予组
3)单独阿立哌唑给予组
4)单独西洛他唑给予组
5)西洛他唑和阿立哌唑给予组
将25％DMSO水溶液作为媒介物。同样对于西洛他唑和阿立哌唑给予组，阿立哌唑的剂量是0.5mg/kg，并且西洛他唑的剂量是20mg/kg。将各药物溶于25％DMSO水溶液中，并且口服给予小鼠。
测试时间表
给所有小鼠5天的适应期。在适应期的最后一天的后一天，对每组小鼠进行手术以诱导双侧颈总动脉狭窄。在手术后第2天至第29天，向每组小鼠口服给予如针对上述每组所确定的它们的药物。狭窄手术后3周，进行莫里斯水迷宫测试。
3.2：双侧颈总动脉狭窄手术
根据Shibata M.等人(Stroke[卒中],(2004),第35卷,2598-2603)中所披露的程序，对小鼠进行手术以诱导双侧颈总动脉狭窄(“BCCAS”)。对小鼠进行中线颈切口以暴露双侧颈总动脉，并且将动脉与周围组织分离。将内径为0.18mm的微线圈附接到分离的双侧颈总动脉的外侧。对照组也进行相同的BCCAS手术，除了没有附接微线圈。
3.3：空间和记忆能力测试
出于评估以上所述的目的，根据Park SH.等人(Biochem.Biophys.Res.Com.[生物化学与生物物理研究通讯],(2011),第408卷,602-608)中所披露的程序进行莫里斯水迷宫测试。该迷宫由漆成纯白色的1.15m直径的圆形水池组成，并且将充足量的水填充该圆形水池。在构成圆形水池的4个象限中，一个象限设置有10cm直径的圆形平台。将该平台设置在圆形水池水面下方1cm处。为了使平台在水面下不可见，将奶粉溶解在填充圆形水池的水中。将水温保持在19℃-21℃。
在初步训练中，将小鼠从找到平台直到在平台上以四肢接触平台站起来的时间确定为逃避潜伏期。训练持续进行连续5天，其间该平台保持在相同的位置。给小鼠最多90秒以达到浸没在水中的平台。当小鼠在90秒内不能到达该平台时，将小鼠引导至平台，其中小鼠停留10秒，并且返回笼子中。在这种情况下，逃避潜伏期记录为90秒。
BCCAS手术前，对每组小鼠进行如下所列的训练。
第1天：允许小鼠在没有设置平台的圆形水池中自由游动90秒。
第2天：将平台设置在圆形水池内，并且训练小鼠找到该平台一次。
第3天：训练小鼠找到该平台两次。
第4天：训练小鼠找到该平台三次。
BCCAS手术后3周进行空间和记忆能力测试。允许小鼠在没有平台的圆形水池中自由游动。用视频记录游泳，并且使用Smart软件(Panlab，巴塞罗纳，西班牙)进行分析。计算在训练中小鼠在放置平台的象限内花费的时间与小鼠在圆形水池中停留的时间的比率(％)。
3.4：统计分析
将所有的数据表示为均值±均值的标准误差。使用学生t检验来确定显著性差异。用重复ANOVA然后用事后邦费罗尼的多重比较检验来分析单独阿立哌唑、单独西洛他唑及其组合对在莫里斯水迷宫测试中的逃避潜伏期以及对在目标象限中花费的时间的作用。P<0.05的值被认为是统计学上显著的。
3.5：测试结果
图4示出了空间和记忆能力测试的结果。在图4中，与对照组相比，***P<0.01；与媒介物给予组相比，##P<0.01；与媒介物给予组相比，###P<0.001。$P<0.05，单独阿立哌唑给予组相对于西洛他唑和阿立哌唑给予组；单独西洛他唑给予组相对阿立哌唑和西洛他唑给予组。
在媒介物给予组中的小鼠比在对照组中的小鼠在训练期间在设置有平台的象限内花费更少的时间，表现出降低的空间学习能力和记忆能力。相反地，在西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠比在媒介物给予组中的小鼠在该象限内花费显著更长的时间。另外，在西洛他唑和阿立哌唑给予组中的小鼠比在单独阿立哌唑给予组或在单独西洛他唑给予组中的小鼠在该象限内花费显著更长的时间。结果表明，在不同的测试模型中也产生了在实例1中证明的组合效果。

Claims (18)

1.一种包含阿立哌唑和西洛他唑的组合，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
2.根据权利要求1所述的组合，该组合是包含该阿立哌唑和该西洛他唑的组合药物。
3.根据权利要求1所述的组合，该组合分别包含(A)含有该阿立哌唑的药物以及(B)含有该西洛他唑的药物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中该痴呆、认知障碍、和血管性抑郁是由脑卒中引起的。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中该痴呆、该认知障碍、和该血管性抑郁是与衰老相关的。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中该痴呆是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：血管性痴呆和老年性痴呆。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中该认知障碍是选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：阿尔茨海默病，由退行性疾病引起的学习障碍，学习能力下降，记忆或认知功能障碍如轻度认知障碍、老年性认知障碍、年龄相关的认知减退、脑衰老、血管性认知障碍、AIDS相关性痴呆、电休克诱发的健忘症、与抑郁或焦虑相关的记忆障碍、帕金森氏病中的认知障碍，唐氏综合征，脑卒中，创伤性脑损伤，亨廷顿病，以及注意缺陷障碍。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其中该阿立哌唑的每日剂量是0.01至300mg/天，并且该西洛他唑的每日剂量是1至300mg/天。
9.一种包含西洛他唑的药物，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，其中向正在被给予阿立哌唑的患者或需要给予阿立哌唑的患者给予包含西洛他唑的该药物。
10.一种包含阿立哌唑的药物，用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，其中向正在被给予西洛他唑的患者或需要给予西洛他唑的患者给予包含阿立哌唑的该药物。
11.一种商业包装，该商业包装包含关于根据前述权利要求所述的组合或药物的说明书，其中该说明书表明，该组合或该药物可用于或将用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
12.一种用于在需要这种治疗和/或预防的患者中治疗和/或预防选自下组的至少一个成员的方法，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，该方法包括向该患者给予阿立哌唑和西洛他唑的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中依次地或同时地给予该阿立哌唑和该西洛他唑。
14.一种方法，该方法包括向患有选自下组的至少一种疾病的患者给予阿立哌唑和西洛他唑，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁，
其中将该阿立哌唑和该西洛他唑作为单一药物或单独药物给予，
其中将处于单独药物形式的该阿立哌唑和该西洛他唑同时给予或以一定时间间隔分别给予。
15.阿立哌唑和西洛他唑的组合在选自下组的至少一个成员的治疗和/或预防中的用途，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
16.根据权利要求15所述的用途，其中该组合是包含该阿立哌唑和该西洛他唑的组合药物。
17.根据权利要求15所述的用途，其中该组合分别包含(A)含有该阿立哌唑的药物以及(B)含有该西洛他唑的药物。
18.阿立哌唑和西洛他唑用于产生用于治疗和/或预防选自下组的至少一个成员的药物的用途，该组由以下组成：痴呆、认知障碍、和血管性抑郁。
CN201680075691.9A 2015-12-25 2016-12-22 包含阿立哌唑和西洛他唑的药物 Pending CN108430474A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015006489 2015-12-25
JPPCT/JP2015/006489 2015-12-25
PCT/JP2016/088554 WO2017111123A1 (en) 2015-12-25 2016-12-22 Drug comprising aripiprazole and cilostazol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108430474A true CN108430474A (zh) 2018-08-21

Family

ID=59090570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680075691.9A Pending CN108430474A (zh) 2015-12-25 2016-12-22 包含阿立哌唑和西洛他唑的药物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20190008854A1 (zh)
EP (1) EP3393476A1 (zh)
JP (1) JP2018538344A (zh)
KR (1) KR20180097652A (zh)
CN (1) CN108430474A (zh)
AU (1) AU2016375724A1 (zh)
BR (1) BR112018012903A2 (zh)
CA (1) CA3009309A1 (zh)
MX (1) MX2018007791A (zh)
PH (1) PH12018501315A1 (zh)
RU (1) RU2018127013A (zh)
SG (1) SG11201805363QA (zh)
TW (1) TW201729809A (zh)
WO (1) WO2017111123A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112107579A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 澳门大学 阿立哌唑在抗衰老中的应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230270737A1 (en) * 2020-05-11 2023-08-31 Shimadzu Corporation Therapeutic Agent for Mild Cognitive Impairment
CN114762688A (zh) * 2021-01-13 2022-07-19 南京宁丹新药技术有限公司 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用
WO2022270663A1 (ko) * 2021-06-23 2022-12-29 동아에스티 주식회사 도네페질, 실로스타졸 및 아리피프라졸을 포함하는 치매, 인지장애 또는 혈관성 우울증의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2015101100A (ru) * 2012-06-15 2016-08-10 Фаундейшн Фор Байомедикал Рисерч Энд Инновейшн Профилактическое и/или терапевтическое средство для умеренного когнитивного нарушения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112107579A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 澳门大学 阿立哌唑在抗衰老中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018127013A (ru) 2020-01-27
WO2017111123A1 (en) 2017-06-29
US20190008854A1 (en) 2019-01-10
PH12018501315A1 (en) 2019-02-18
SG11201805363QA (en) 2018-07-30
BR112018012903A2 (pt) 2018-12-11
EP3393476A1 (en) 2018-10-31
MX2018007791A (es) 2018-11-09
AU2016375724A1 (en) 2018-07-12
KR20180097652A (ko) 2018-08-31
TW201729809A (zh) 2017-09-01
JP2018538344A (ja) 2018-12-27
CA3009309A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108430474A (zh) 包含阿立哌唑和西洛他唑的药物
Hillmann et al. PI3K/mTOR pathway inhibition: opportunities in oncology and rare genetic diseases
Çiftçioglu et al. Nanobacteria: an infectious cause for kidney stone formation
Raad et al. Neuroproteomics approach and neurosystems biology analysis: ROCK inhibitors as promising therapeutic targets in neurodegeneration and neurotrauma
Venegas-Pino et al. Quantitative analysis and characterization of atherosclerotic lesions in the murine aortic sinus
Foresta et al. Expression of the PDE5 enzyme on human retinal tissue: new aspects of PDE5 inhibitors ocular side effects
Samanta et al. Destabilization of Bcr-Abl/Jak2 network by a Jak2/Abl kinase inhibitor ON044580 overcomes drug resistance in blast crisis chronic myelogenous leukemia (CML)
UA73110C2 (en) 4-h-1-benzopyran-4-one derivatives inhibit smooth muscle cells proliferation
Berninger et al. Novel lead compounds in pre-clinical development against African sleeping sickness
JP2015536990A (ja) Ｍａｌｔ１の低分子阻害剤
Zhang et al. Identification and functional analysis of a novel PRKAG2 mutation responsible for Chinese PRKAG2 cardiac syndrome reveal an important role of non-CBS domains in regulating the AMPK pathway
Song et al. Phosphorylation of tau protein over time in rats subjected to transient brain ischemia
CN109640970A (zh) 具有内皮稳定化活性和抗炎活性的非催化底物选择性p38α特异性MAPK抑制剂及其使用方法
Wei et al. Exogenous spermine inhibits hypoxia/ischemia-induced myocardial apoptosis via regulation of mitochondrial permeability transition pore and associated pathways
Kinoshita et al. Skeletal muscle cell oxidative stress as a possible therapeutic target in a denervation-induced experimental sarcopenic model
McCracken et al. Phosphorylation of a constrained azacyclic FTY720 analog enhances anti-leukemic activity without inducing S1P receptor activation
Hayashi et al. Actions of cAMP on calcium sensitization in human detrusor smooth muscle contraction
Krulikas et al. Application of integrated drug screening/kinome analysis to identify inhibitors of gemcitabine-resistant pancreatic cancer cell growth
He et al. Effect of JNK inhibitor SP600125 on hair cell regeneration in zebrafish (Danio rerio) larvae
De Lima et al. Growth arrest and morphological changes triggered by emodin on Trypanosoma cruzi epimastigotes cultivated in axenic medium
CN107921028A (zh) 治疗葡萄膜黑素瘤的mdm2抑制剂
Segedy et al. Identification of small proline-rich repeat protein 3 as a novel atheroprotective factor that promotes adaptive Akt signaling in vascular smooth muscle cells
Cho Molecular targeting of ERKs/RSK2 signaling in cancers
JP6145223B2 (ja) 有効成分としてＴＮＰ（Ｎ２−（ｍ−トリフルオロベンジル），Ｎ６−（ｐ−ニトロベンジル）プリン）を含む、アセトアミノフェンに起因する肝毒性の予防及び治療のための組成物
Nilsen et al. TIRAP/mal positively regulates TLR8-mediated signaling via IRF5 in human cells

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180821

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication