TW201729809A - 包括阿立哌唑和西洛他唑之藥物 - Google Patents

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崔秉泰
洪起煥
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Abstract

本發明藉由組合阿立哌唑和西洛他唑等使得治療和/或預防失智、認知損傷、和血管性抑鬱成為可能。該組合包含阿立哌唑和西洛他唑，並且用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。

Description

包括阿立哌唑和西洛他唑之藥物
本發明涉及阿立哌唑(aripiprazole)和西洛他唑(cilostazol)之藥物，並且具體涉及用於治療和/或預防失智、認知損傷、和/或血管性抑鬱的阿立哌唑和西洛他唑之組合。
隨著社會的快速老齡化，失智和認知損傷已引起越來越多的關注。由血管老化引起的血管病症(比如腦卒中和腦梗塞)而造成的疾病，已經成為越來越嚴重的問題，尤其是在老年人中。已知即使向患有由血管病症引起的疾病的患者給予妥善治療並且看到改善，該患者可能表現出精神變化或在後期具有表現出精神變化的潛在風險。例如，已知在血管病症治療之後發展的血管性抑鬱正變成日益嚴重的問題(參見，例如，專利文獻1和2)。
同時，已知對血小板聚集具有高水平作用的藥物可用於治療和預防血管病症(比如，腦梗塞)，以期望它們對血栓的抑制作用(參見，例如，專利文獻2)。
阿立哌唑，還表示為7-{4-【4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基】丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，係喹諾酮(carbostyril)衍生物，並且係已知為用於治療精神障礙的抗精神病藥。還針對阿立哌唑在治療由血管病症引起的抑鬱中的應用對其進行研究(參見，例如，非專利文獻1)。
【引用列表】 【專利文獻】
【PTL 1】
專利案號4659693
【PTL 2】
JP2007-523121
【非專利文獻】
【NPL 1】
Y.R.金姆(Kim)等人，行為大腦研究(Behavioural Brain Research)，第287卷，(2015)，第294-303頁。
如上所述，藉由給予抗血栓藥物等來治療由血管病症引起的疾病。然而，需要進一步的研究來闡明此類抗血栓藥物對精神障礙的作用，以及該等藥物如何有助於改善治療。
本發明主要目的在於藉由使用被稱為抗精神病藥的阿立哌唑與西洛他唑之組合等，使得能夠治療和/或預防失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
諸位發明人為了實現上述目的進行了廣泛的研究，並且發現阿立哌唑與西洛他唑(即，活性成分)之組合可以對失智、認知損傷、和血管性抑鬱產生治療和/或預防作用。諸位發明人進一步進行研究，並且完成了本發明。
本發明基於該等發現而得以完成。
項目1.一種包括阿立哌唑和西洛他唑之組合，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
項目2.根據項目1所述之組合，該組合係包括該阿立哌唑和該西洛他唑之組合藥物。
項目3.根據項目1所述之組合，分別包括(A)包含該阿立哌唑的藥物，以及(B)包含該西洛他唑之藥物。
項目4.根據項目1至3中任一項所述之組合，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
項目5.根據項目1至4中任一項所述之組合，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
項目6.根據項目5所述之組合，其中該血管性失智係腦血管性失智。
項目7.根據項目5或6所述之組合，其中該血管性失智係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
項目8.根據項目1至4中任一項所述之組合，其中該認知損傷係 選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：阿茲海默症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
項目9.根據項目8所述之組合，其中該血管性認知損傷係腦血管性認知損傷。
項目10.根據項目8或9所述之組合，其中該血管性認知損傷係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷。
項目11.根據項目1至4中任一項所述之組合，其中該血管性抑鬱係腦血管性抑鬱。
項目12.根據項目1至4、和11中任一項所述之組合，其中該血管性抑鬱係由與年齡相關的血管病症誘發的抑鬱。
項目13.根據項目1至4、11、和12中任一項所述之組合，其中 該血管性抑鬱係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的抑鬱。
項目14.根據項目1至13中任一項所述之組合，給予該組合，這樣使得該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天。
項目15.根據項目1至14中任一項所述之組合，給予該組合，這樣使得該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目16.根據項目1至15中任一項所述之組合，給予該組合，這樣使得該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天，並且該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目17.根據項目1至16中任一項所述之組合，其中該西洛他唑在該組合中以0.1至100質量份/質量份阿立哌唑的的量存在，該組合處於組合藥物或藥物(A)的形式。
項目18.一種在需要此類治療和/或預防的患者中，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員之方法，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，該方法包括向該患者給予阿立哌唑和西洛他唑之組合。
項目19.根據項目18所述之方法，其中分別或同時給予該阿立哌唑和該西洛他唑。
項目20.根據項目18或19所述之方法，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
項目21.根據項目18至20中任一項所述之方法，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
項目22.根據項目21所述之方法，其中該血管性失智係腦血管性失智。
項目23.根據項目21或22所述之方法，其中該血管性失智係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
項目24.根據項目18至20中任一項所述之方法，其中該認知損傷係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：阿茲海默症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克 誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
項目25.根據項目24所述之方法，其中該血管性認知損傷係腦血管性認知損傷。
項目26.根據項目25所述之方法，其中該腦血管性認知損傷係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷。
項目27.根據項目18至20中任一項所述之方法，其中該血管性抑鬱係腦血管性抑鬱。
項目28.根據項目18、19、20或27所述之方法，其中該血管性抑鬱係由與年齡相關的血管病症誘發之抑鬱。
項目29.根據項目18、19、20、27、或28所述之方法，其中該血管性抑鬱係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的抑鬱。
項目30.根據項目18至29中任一項所述之方法，其中該阿立哌 唑的每日劑量係0.01至300mg/天。
項目31.根據項目18至30中任一項所述之方法，其中該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目32.根據項目18至31中任一項所述之方法，其中給予該組合，這樣使得該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天，並且該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目33.一種包括西洛他唑之藥物，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中將該西洛他唑給予正在被給予阿立哌唑的患者。
項目34.一種包括西洛他唑之藥物，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中將該西洛他唑與阿立哌唑同時給予需要給予阿立哌唑的患者。
項目35.一種包括阿立哌唑之藥物，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中將該阿立哌唑給予正在被給予西洛他唑的患者。
項目36.一種包括阿立哌唑之藥物，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中將該阿立哌唑與西洛他唑同時給予需要給予西洛他唑的患者。
項目37.根據項目33至36中任一項所述之藥物，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
項目38.根據項目33至36中任一項所述之藥物，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
項目39.根據項目38所述之藥物，其中該血管性失智係腦血管性失智。
項目40.根據項目38或39所述之藥物，其中該血管性失智係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
項目41.根據項目33至37中任一項所述之藥物，其中該認知損傷係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：阿茲海默 症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
項目42.根據項目41所述之藥物，其中該血管性認知損傷係腦血管性認知損傷。
項目43.根據項目41或42所述之藥物，其中該血管性認知損傷係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷。
項目44.根據項目33至37中任一項所述之藥物，其中該血管性抑鬱係腦血管性抑鬱。
項目45.根據項目33至37、和44中任一項所述之藥物，其中該血管性抑鬱係由與年齡相關的血管病症誘發的抑鬱。
項目46.根據項目33至37、44和45中任一項所述之藥物，其中該血管性抑鬱係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的抑鬱。
項目47.根據項目33、和37至46中任一項所述的包括西洛他唑之藥物，將該藥物以0.01至300mg/天的量給予正在被給予阿立哌唑的患者。
項目48.根據項目34、和37至46中任一項所述的包括西洛他唑之藥物，將該藥物以0.01至300mg/天的量給予需要給予阿立哌唑的患者。
項目49.根據項目33至46中任一項所述的包括西洛他唑之藥物，給予該藥物，這樣使得西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目50.根據項目35、和38至46中任一項所述的包括阿立哌唑之藥物，將該藥物以1至300mg/天的劑量給予正在被給予西洛他唑的患者。
項目51.根據項目36至46中任一項所述的包括阿立哌唑之藥物，將該藥物以1至300mg/天的量給予需要給予西洛他唑的患者。
項目52.根據項目35至46、50、和51中任一項所述的包括阿立哌唑之藥物，給予該藥物，這樣使得阿立哌唑的每日劑量係0.01 至300mg/天。
項目53.阿立哌唑和西洛他唑的組合在治療和/或預防選自下組的至少一個成員之用途，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
項目54.根據項目53所述之用途，其中該組合係包括該阿立哌唑和該西洛他唑之組合藥物。
項目55.根據項目53或54所述之用途，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
項目56.根據項目53所述之用途，其中該組合分別包括(A)包含該阿立哌唑的藥物，以及(B)包含該西洛他唑的藥物。
項目57.根據項目53至56中任一項所述之用途，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
項目58.根據項目57所述之用途，其中該血管性失智係腦血管 性失智。
項目59.根據項目57或58所述之用途，其中該血管性失智係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
項目60.根據項目53至55中任一項所述之用途，其中該認知損傷係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：阿茲海默症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
項目61.根據項目60所述之用途，其中該血管性認知損傷係腦血管性認知損傷。
項目62.根據項目60或61所述之用途，其中該血管性認知損傷係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷。
項目63.根據項目53至55中任一項所述之用途，其中該血管性 抑鬱係腦血管性抑鬱。
項目64.根據項目53至55、和63中任一項所述之用途，其中該血管性抑鬱係由與年齡相關的血管病症誘發的抑鬱。
項目65.根據項目53至55、63、和64中任一項所述之用途，其中該血管性抑鬱係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的抑鬱。
項目66.根據項目53至65中任一項所述之用途，其中該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天。
項目67.根據項目53至66中任一項所述之用途，其中該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目68.根據項目53至67中任一項所述之用途，其中該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天，並且該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目69.阿立哌唑和西洛他唑，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管 性抑鬱。
項目70.根據項目69所述之阿立哌唑和西洛他唑，依次或同時給予該阿立哌唑和西洛他唑。
項目71.根據項目69或70所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
項目72.根據項目69至71中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
項目73.根據項目72所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該血管性失智係腦血管性失智。
項目74.根據項目72或73所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該血管性失智係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
項目75.根據項目69至71中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該認知損傷係選自下組的至少一個成員，該組由以下各 項組成：阿茲海默症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
項目76.根據項目75所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該血管性認知損傷係腦血管性認知損傷。
項目77.根據項目75或76所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該血管性認知損傷係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷。
項目78.根據項目69至71中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該血管性抑鬱係腦血管性抑鬱。
項目79.根據項目69至71、和78中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，其中該血管性抑鬱係由與年齡相關的血管病症誘發的抑鬱。
項目80.根據項目69至71、78和79中任一項所述之阿立哌唑和 西洛他唑，其中該血管性抑鬱係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的抑鬱。
項目81.根據項目69至80中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，使用該阿立哌唑和西洛他唑，這樣使得該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天。
項目82.根據項目69至81中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，使用該阿立哌唑和西洛他唑，這樣使得該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目83.根據項目69至82中任一項所述之阿立哌唑和西洛他唑，使用該阿立哌唑和西洛他唑，這樣使得該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天，並且該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目84.阿立哌唑和西洛他唑用於產生用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員的藥物之用途，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
項目85.根據項目84所述之用途，其中該藥物係包括該阿立哌 唑和該西洛他唑的組合藥物。
項目86.根據項目84或85所述之用途，其中該藥物分別包括(A)包含該阿立哌唑的藥物，以及(B)包含該西洛他唑的藥物。
項目87.根據項目84至86中任一項所述之用途，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
項目88.根據項目84至87中任一項所述之用途，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
項目89.根據項目88所述之用途，其中該血管性失智係腦血管性失智。
項目90.根據項目88或89所述之用途，其中該血管性失智係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
項目91.根據項目84至87中任一項所述之用途，其中該認知損傷係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：阿茲海默 症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
項目92.根據項目91所述之用途，其中該血管性認知損傷係腦血管性認知損傷。
項目93.根據項目91或92所述之用途，其中該血管性認知損傷係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷。
項目94.根據項目84至87中任一項所述之用途，其中該血管性抑鬱係腦血管性抑鬱。
項目95.根據項目84至87、和94中任一項所述之用途，其中該血管性抑鬱係由與年齡相關的血管病症誘發的抑鬱。
項目96.根據項目84至87、94、和95中任一項所述之用途，其中該血管性抑鬱係在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的抑鬱。
項目97.根據項目84至96中任一項所述之用途，其中該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天。
項目98.根據項目84至97中任一項所述之用途，其中該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目99.根據項目84至98中任一項所述之用途，其中該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天，並且該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
項目100.一種商業包裝，包括關於根據先前項目所述之組合或藥物之說明書，其中該說明書表明，該組合或該藥物係可用的或將用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
項目101.一種方法，包括將阿立哌唑和西洛他唑給予患有選自下組的至少一種疾病的患者，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中，將該阿立哌唑和該西洛他唑作為單一藥物或單獨藥物給 予，其中，將阿立哌唑和西洛他唑以單獨藥物的形式以一定時間間隔同時地或分別地給予。
根據本發明，當與具有血栓抑制活性的西洛他唑組合使用時，已知為抗精神病藥的阿立哌唑在治療和/或預防失智、認知損傷和血管抑制方面產生顯著優異的效果，阿立哌唑對精神障礙的應用尚未完全知曉。
【圖1】
圖1示出了使用大腦中動脈阻塞模型之測試結果。
【圖2】
圖2示出了小鼠腦組織中的CREB磷酸化之定量評估結果。
【圖3】
圖3示出了血紅素加氧酶-1表現水平之測量結果。
【圖4】
圖4示出了使用雙側頸總動脈狹窄模型之測試結果。
本發明中使用的阿立哌唑，係喹諾酮衍生物，還表示為7-{4-【4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基】丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮。阿立哌唑又稱為7-【4-【4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基】丁氧基】-3,4-二氫喹諾酮、安律凡(Abilify)、OPC-14597、OPC-31，或BMS-337039。阿立哌唑具有作為針對5-羥色胺受體和多巴胺受體的激動劑的活性，並且充當針對5-羥色胺5HT1A受體和多巴胺D2受體的激動劑或部分激動劑。阿立哌唑係巴胺-5-羥色胺系統穩定劑。本發明範圍涵蓋阿立哌唑的代謝物。脫氫阿立哌唑係阿立哌唑的代謝物之一。
西洛他唑還表示為6-【4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)丁氧基】-3,4-二氫喹諾酮。
藉由本發明治療和/或預防的疾病係失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
失智、認知損傷、和血管性抑鬱的實例包括由腦卒中引起的障礙。
失智的實例包括血管性失智和老年性失智。特別地，血管性失 智係由腦血管病症誘發的。因此，血管性失智還包括額顳葉性失智、酒毒性失智、和間隙性失智。血管性失智的更具體的實例包括由腦血管病症誘發的失智，以及腦血管病症的實例包括腦卒中(例如，腦梗塞、腦出血、和蛛網膜下腔出血)。血管性失智的再更具體的實例包括在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的失智。
認知損傷的實例包括阿茲海默症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。血管性認知損傷的實例包括腦血管性認知損傷，以及腦血管性認知損傷的實例包括在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷(例如，在由腦梗塞引起的腦缺血後誘發的認知損傷)。
血管性認知損傷係由血管病症誘發的。血管性認知損傷的更具體的實例包括由腦血管病症誘發的認知損傷。腦血管病症的實例包括腦卒中(例如，腦梗塞、腦出血、和蛛網膜下腔出血)。血管性認知損傷的再更具體的實例包括在由腦卒中引起的腦缺血後誘發的認知損傷(例如，在由腦梗塞引起的腦缺血後誘發的認知損傷)。
血管性抑鬱係血管病症後誘發的。血管性失智的更具體的實例包括由腦血管病症誘發的抑鬱。腦血管病症的實例包括腦卒中(例如，腦梗塞、腦出血、和蛛網膜下腔出血)。血管性抑鬱的實例進一步包括由與年齡相關的血管病症誘發的抑鬱。
血管性抑鬱的實例包括腦卒中後抑鬱、腦梗塞後抑鬱、和老年性抑鬱。對於腦卒中後抑鬱和血管性抑鬱的診斷和症狀，例如，DSM-5(精神障礙的診斷和統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第5版)，可以參考生物精神病學(Biol Psychiatry)(1998；43：705-712)等。
根據本發明的組合可用作CREB(cAMP反應元件結合蛋白)磷酸化作用刺激劑、pCREB(經磷酸化的CREB)刺激劑，或HO-1(血紅素加氧酶-1)刺激劑。根據本發明的組合還預期用作BDNF(腦衍生神經滋養因子)刺激劑、GSK3/β(肝醣合酶激酶3β)磷酸化作用刺激劑，或pGSK3/β(經磷酸化的GSK3/β)刺激劑。
歸因於CREB被磷酸化以形成經磷酸化的CREB(pCREB)的事實的效果沒有特別限制。例如，因為其具有促進Bcl-2(B細胞淋巴瘤2)、COX-2(環氧合酶-2)、酪胺酸羥化酶、BDNF(該BDNF係神經滋養因子)，和NGF(神經生長因數，該NGF也是神經滋養 因子)的合成的能力，pCREB有望帶來在學習能力或記憶能力的改善、抗凋亡作用、神經遞質產生增加或神經發生增強。由pCREB的產生帶來的效果還包括揭露於文獻卡洛斯A.索拉(Carlos A.Saura)(神經科學評論(Rev.Neurosci.)，第22(2)卷：153-169,2011)中的效果。HO-1被稱為細胞保護蛋白，該蛋白保護細胞免受由氧化應激引起的損傷。因此，還預期HO-1具有，例如，以下文獻中揭露的效果：斯蒂芬W.瑞特(Stephan W.Ryter)，生理學評論(Physiol Rev)86：583-650,2006。另外，考慮到對BDNF的產生或GSK3/β的磷酸化作用的促進作用，HO-1在以下疾病中顯示了其有前景的應用：阿茲海默症失智、抑鬱、焦慮性障礙、雙極性障礙、精神分裂症、自閉譜系疾患(發展障礙)、帕金森氏症、τ蛋白病變(Tau蛋白異常)或其他疾病。
下文詳細描述了本發明的實施方式。
根據本發明的該組合包括阿立哌唑和西洛他唑作為有效成分。該組合，例如，可以處於在單一藥物中包括阿立哌唑和西洛他唑的組合藥物之形式，或處於分別包括(A)包含阿立哌唑的藥物和(B)包含西洛他唑的藥物的組合之形式。
以典型藥物製劑的形式使用該組合。使用通常用於藥物的稀釋劑和賦形劑，比如填充劑、增量劑、黏合劑、濕潤劑、崩散劑、 表面活性劑、以及潤滑劑，來製備藥物製劑。對於該等製劑，可以根據治療目的選擇各種藥物形式，並且典型的實例包括片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑和可注射藥物(例如，液體和懸浮液)。
當該組合包括藥物(A)和藥物(B)時，藥物(A)和藥物(B)的藥物形式沒有特別限制，並且可以相同或不同，只要該等藥物處於以上所列形式。
當將該組合形成為片劑時，可以使用本技術領域中通常已知的各種各樣的載體。此類載體的實例包括賦形劑，比如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸；黏合劑，比如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯啶酮；崩散劑，比如乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉，以及乳糖；崩散抑制劑，比如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂，以及氫化油；吸收促進劑，比如季銨鹼和月桂基硫酸鈉；濕潤劑，比如甘油和澱粉；吸附劑，比如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土，以及膠體二氧化矽；以及潤滑劑，比如精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉，以及聚乙二醇。必要時，還可以將片劑形成為具有普通包衣的片劑。此類片劑的實例包括糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、膜包衣片劑、 雙層片劑以及多層片劑。
當將該組合形成為丸劑時，可以使用本技術領域中通常已知的各種各樣的載體。可使用的載體的實例包括賦形劑，比如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土以及滑石；黏合劑，比如粉狀阿拉伯樹膠、粉狀黃芪膠、明膠以及乙醇；以及崩散劑，比如昆布糖和瓊脂。
當將該組合形成為栓劑時，可以使用本技術領域中通常已知的各種各樣的載體。實例包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠、和半合成甘油酯。
可以根據常用方法通常藉由將活性成分化合物與如以上所列的各種載體中的一種或多種混合，並且將該混合物包裝於硬明膠膠囊、軟膠囊等中來製備膠囊劑。
當將該組合製備為可注射藥物時，較佳的是將液體、乳劑或懸浮劑滅菌，並與血液等滲。當將該組合形成為液體、乳劑或懸浮液時，可以使用本技術領域中通常使用的任何稀釋劑。可使用的稀釋劑的實例包括水；醇，比如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙氧基化異硬脂醇，以及聚氧乙烯化的異硬脂醇；聚乙二醇；丙二醇；聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；酮，比如丙酮；醚，比如四 氫呋喃；以及二甲基甲醯胺。
當以可注射藥物的形式製備時，該組合可以包含足夠量的鹽、葡萄糖，或甘油，以形成等滲溶液。可以添加典型的增溶劑、緩衝液、或安撫劑。該組合還可以視情況包含著色劑、保藏劑、調味劑、甜味劑，以及一種或多種其他的藥物。
當該組合係組合藥物時，阿立哌唑含量沒有特別地限制，並且可以在寬範圍內適當選擇。然而，阿立哌唑在組合藥物中較佳的是以按質量計約0.1%至35%的量存在。西洛他唑含量沒有特別地限制，並且可以在寬範圍內適當選擇。然而，西洛他唑在組合藥物中較佳的是以按質量計約0.1%至35%的量存在。
當該組合分別包括藥物(A)和藥物(B)時，阿立哌唑含量沒有特別地限制，並且可以在寬範圍內適當選擇。然而，阿立哌唑典型地以按質量計約0.1%至70%的量存在於藥物(A)。西洛他唑含量沒有特別地限制，並且可以在寬範圍內適當選擇。然而，西洛他唑典型地以按質量計約0.1%至70%的量存在於藥物(B)。
該組合中的西洛他唑含量(即，組合藥物或藥物(B))較佳的是約0.1至100質量份/質量份的存在於該組合中的阿立哌唑(即，組合藥物或藥物(A))。
給予該組合的方法沒有特別地限制，並且根據藥物形式，患者的年齡、性別和其他病症，疾病的程度等來給予該組合。例如，當該組合處於片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑或膠囊劑的形式時，將其口服給予。當處於可注射藥物形式時，將該組合作為單一藥物或作為包含典型置換液體(比如，葡萄糖和胺基酸)的混合物經靜脈給予。將處於可注射藥物形式的組合視情況作為單一藥物藉由肌內、皮內、皮下或腹腔內途徑給予。當該組合處於栓劑形式時，將其經直腸給予。
當該組合包括藥物(A)和藥物(B)時，可以分別地或同時地給予藥物(A)和藥物(B)。
當將藥物(A)和藥物(B)分別給予時，可以先給予藥物(A)，並且接下來是藥物(B)，或反之亦然。具體的實例包括以下各項：包括使用藥物(B)將西洛他唑給予已經使用藥物(A)被給予阿立哌唑的患者之方法，以及包括使用藥物(A)將阿立哌唑給予已經使用藥物(B)被給予西洛他唑的患者之方法。本文中使用的術語“患者”包括患有上文描述的疾病和/或障礙的患者。
如本文中使用，“正在被給予阿立哌唑”和“正在被給予西洛他唑”，分別是指阿立哌唑基本上從血液中清除前的狀態，以及 西洛他唑基本上從血液中清除前的狀態。
將藥物(A)和藥物(B)同時給予的具體的實例包括如下方法，該方法包括：將包含阿立哌唑的藥物(A)以及包含西洛他唑的藥物(B)同時給予需要使用藥物(A)給予阿立哌唑的患者或需要使用藥物(B)給予西洛他唑之患者。需要給予阿立哌唑或西洛他唑的患者係患有上文描述的疾病和/或障礙的病人。
該組合的劑量根據給藥方案，患者年齡、性別、和其他病症，疾病程度等來進行合適地選擇。然而，阿立哌唑的每日劑量典型地是約0.01至300mg/天，較佳的是0.1至100mg/天，並且更較佳的是1至30mg/天。西洛他唑的每日劑量典型地是約1至300mg/天，較佳的是10至250mg/天，並且更較佳的是50至200mg/天。
實例
以下實例和比較實例更加詳細地描述了本發明。然而，本發明並不限於以下實施方式。
實例1 1.1：體內測試(大腦中動脈阻塞模型)
在本試驗中，將30隻雄性、10週齡C57BL/6J小鼠分成以下組。 向每組，分配6隻小鼠。
組
1)對照組
2)媒介物給予組
3)單獨西洛他唑給予組
4)單獨阿立哌唑給予組
5)西洛他唑和阿立哌唑給予組
將20% DMSO水溶液作為媒介物。西洛他唑的劑量和阿立哌唑的劑量各為3mg/kg。對於西洛他唑和阿立哌唑給予組，西洛他唑的劑量和阿立哌唑的劑量也各為3mg/kg。將各藥物溶於20% DMSO水溶液，並且給予小鼠。
測試進度
給所有小鼠14天的適應期。在適應期的最後一天的後一天，對除了對照組之外的4個小鼠組進行手術，如後文所述，以誘導大腦中動脈阻塞。從手術後第2天開始，每組小鼠口服給藥其藥物，每天一次，連續16天，如上文針對每組所確定的，並且還給予後文所述的慢性輕度應激。在大腦中動脈阻塞手術後的4週、5週和6週時，對所有小鼠進行後文所述的開放空間測試、蔗糖偏好測試(蔗糖消耗測試)和強迫游泳測試。在大腦中動脈阻塞手術後的6週 時，對所有小鼠進行莫氏(Morris)水迷津測試。在莫氏(Morris)水迷津測試完成後，收集所有小鼠的腦以製備腦組織的免疫染色樣品，並且評估腦組織的狀態。
1.2：大腦中動脈阻塞手術
將雄性C57BL/6J小鼠在用1.5%異氟烷(在80% N2O和20% O2中)麻醉下進行手術，以誘導大腦中動脈阻塞(“MCAO”)。藉由響應於尾巴夾痛的心血管變化的不存在來檢查麻醉深度。在手術期間使用恒溫控制的加熱墊(潘來博，哈佛儀器公司(Panlab，Harvard Apparatus))將直腸溫度保持在36.5℃-37.5℃。將矽酮塗覆的單絲引入頸內動脈，並且允許其前進以便閉塞頸內動脈。在阻塞30分鐘後，從頸內動脈中取出單絲。測量所有進行手術的小鼠的腦血流量以確認一致和相似水平的缺血誘導的實現。為了測量腦血流量，使用具有軟質探針的雷射多普勒(PeriFlux雷射多普勒系統5000；帕瑞醫學公司(Perimed)，斯德哥爾摩，瑞典)，並且使用數據獲取和分析系統(PowerLab，AD儀器公司(AD Instruments)，德福德(Medford)，MA)連續記錄所獲得的數據，並且存儲在電腦中。
1.3：慢性輕度應激(CMS)
慢性輕度應激係由連續16天隨機添加以下7種不同的應激引起的。
1)食物和水剝奪20小時
2)水剝奪18小時
3)45°籠子傾斜17小時
4)夜間照明(置於照明下總連續36小時)
5)污染的籠子(將200ml的水添加到100g的木屑中，並且用含水木屑覆蓋籠子；將小鼠放置於籠中21小時)
6)在4℃水中強迫游泳(5分鐘)
7)將成對的小鼠各放置於一個籠子(底面：28cm×42cm；高度：20cm)中2小時。
1.4：開放空間測試
將小鼠置於由白色聚乙烯製成的籠子(30cm2，高度：40cm)的中心。使用Smart軟體(潘來博(Panlab)，巴塞羅納，西班牙)，用視頻跟蹤系統監測小鼠在預定時間內行進的距離。
1.5：蔗糖偏好測試
食物和水剝奪20小時後，進行蔗糖偏好測試。將兩個瓶子(一個包含1%蔗糖水溶液，並且另一個包含水)放在每個籠子中，並且將小鼠放置於該等籠中1小時，隨後測量兩個瓶子中小鼠引用的量。在1小時測試開始後30分鐘，將這兩個瓶稱重，並且改變兩個 瓶的位置，隨後在剩餘的30分鐘內繼續該測試。藉由在開始添加慢性輕度應激之前測量該值來確定蔗糖偏好測試的基線值。根據以下方程式來計算該蔗糖偏好：蔗糖水溶液攝入量(g)+水攝入量(g)。
1.6：強迫游泳測試
藉由進行強制游泳測試來評估抗抑鬱樣活性。測試前一天，迫使小鼠在包含25℃水的玻璃圓筒(高度：15cm，直徑：10cm)中游泳15分鐘。在測試當天，以相同的方式迫使小鼠在含水的玻璃圓筒中游泳5分鐘，並且用數位照相機(E8400，尼康公司(Nikon Corporation)，日本)記錄小鼠的行為，並且測量制動時間。
1.7：莫氏(Morris)水迷津測試
藉由進行莫氏(Morris)水迷津測試，評估空間學習和記憶力的下降。根據竹田S.(Takeda S.)等人(腦研究(Brain Res.)，(2009)，第1280卷，137-147)的步驟進行莫氏(Morris)水迷津測試。該迷津由漆成純白色的1.15m直徑的圓形池組組成，並且在水池中心和邊緣之間的中途設置有10cm直徑的圓形平臺。將該平臺設置在水表面下方1cm處。該圓形水池的水溫保持在19℃-21℃。該圓形水池位於包含迷津外部的許多線索的測試室中。貫穿該水迷津測試中，線索的位置保持不變。在一系列測試測試之間，將小鼠隨機放置在面向圓形水池壁的水池中的四個定向(北、南、 東、和西)起始位置之一，並開始測試。給予小鼠最多180秒以達到浸沒在水中的平臺。當小鼠在180秒內不能到達該平臺時，將小鼠引導至平臺並置於平臺上10秒。用視頻記錄游泳，並且使用Smart軟體(潘來博(Panlab)，巴塞羅納，西班牙)分析到達該平臺的逃避潛伏期。分析從該平臺的平均潛伏期時間。
1.8：免疫螢光
在水合氯醛麻醉下，小鼠用PBS進行心內灌注，隨後是包含4%低聚甲醛的固定劑。此後，從小鼠中取出腦，並且藉由浸在4%的多聚甲醛中固定24小時。將固定的腦在4℃下浸入30%蔗糖溶液中48小時。將所獲得的腦冷凍，並用低溫恒溫器獲得30μm厚的切片。在4℃下，在抗體稀釋緩衝液(包含1%的BSA和0.3%的triton X-100的PBS)中，將所獲得的切片用以下第一抗體培養過夜：第一抗體係磷酸-CREB(pCREB、Ser133、聖克魯茲、加利福尼，美國)，神經元核(NeuN，密理博公司(Millipore Corporation))和酪胺酸羥化酶(TH，密理博公司(Millipore Corporation))。在用PBS洗滌後，將切片在暗室中用螢光第二抗體(維克特實驗室(Vector Laboratories)，伯林蓋姆，加利福尼，美國)和DAPI(英傑公司(Invitrogen Corporation)，卡爾斯巴德，加利福尼，美國)培養2小時30分鐘。用螢光顯微鏡(卡爾蔡司公司(Carl Zeiss,Inc.)，哥根廷，德國)捕獲圖像。
1.9：統計分析
將所有的數據表示為均值±均值的標準誤差。使用ANOVA進行該統計分析。當發現統計學上顯著的效果時，進行事後分析以檢測組之間的差異。P<0.05的值被認為係統計學上顯著的。
1.10：測試結果 1.10.1
圖1示出了開放空間測試、蔗糖偏好測試、強迫游泳測試、和莫氏(Morris)水迷津測試的結果。圖1中，圖A、B、C、和D分別示出了開放空間測試的結果、蔗糖偏好測試的結果、強迫游泳測試的結果，和莫氏(Morris)水迷津測試的結果。#P<0.05、##P<0.01，和###P<0.001相對對照組。*P<0.05、**P<0.01，和***P<0.001相對媒介物給予組。$P<0.05、$$P<0.01，和$$$P<0.001相對單獨西洛他唑給予組。&P<0.05、&&P<0.01，和&&&P<0.001相對單獨阿立哌唑給予組。
在開放空間測試中，媒介物給予組中的小鼠行進的總距離顯著短於對照組中的小鼠行進的總距離。然而，西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠行進的總距離顯著長於媒介物給予組中的小鼠行進的總距離。
在蔗糖偏好測試中，西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠比在媒介物給予組中的小鼠、在單獨西洛他唑給予組中的小鼠，或在 單獨阿立哌唑給予組中的小鼠表現出顯著更高的蔗糖水溶液攝取。
在強迫游泳測試中，在媒介物給予組中的小鼠比在對照組中的小鼠表現出顯著縮短的制動時間。然而，在西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠比在媒介物給予組中的小鼠表現出顯著延長的制動時間。
在莫氏(Morris)水迷津測試中，在媒介物給予組中的小鼠比在對照組中的小鼠表現出顯著更長的逃避潛伏期。然而，在西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠比在媒介物給予組中的小鼠、在單獨西洛他唑給予組中的小鼠，或在單獨阿立哌唑給予組中的小鼠表現出顯著更短的逃避潛伏期。
1.10.2
圖2示出了定量免疫染色分析的結果。縱軸表示針對pCREB和NeuN都為陽性的細胞數目以及針對pCREB和TH都為陽性的細胞數目的總和。圖2中，##P<0.01和###P<0.001相對對照組，*P<0.05、**P<0.01，和***P<0.001相對媒介物給予組，$$P<0.01和$$$P<0.001相對單獨西洛他唑給予組，以及&P<0.05、&&P<0.01，和&&&P<0.001相對單獨阿立哌唑給予組。
相比在對照組中的小鼠，在媒介物給予組中的小鼠在任何紋狀體、海馬體或中腦的腦組織中表現出顯著更低的針對pCREB和 NeuN都為陽性的細胞數目和針對pCREB和TH為陽性的細胞數目的總和。然而，相比在媒介物給予組中的小鼠、在單獨西洛他唑給予組中的小鼠，或在單獨阿立哌唑給予組中的小鼠，在西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠表現出顯著更高的針對pCREB和NeuN都為陽性的細胞數目和針對pCREB和TH為陽性的細胞數目的總和。
實例2 2.1：體外測試
評估阿立哌唑和/或西洛他唑對神經元細胞的作用。確切地說，使用西方印漬術測量血紅素加氧酶-1(“HO-1”)的表現水平。HO-1係保護細胞免受氧化應激引起的損傷的神經保護蛋白。
將HT22神經元細胞(小鼠海馬體衍生的神經元細胞系)在包含10%胎牛血清、100單位/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素的杜氏改良的伊戈爾(Dulbecco’s modified Eagle’s)培養基(DMEM)中進行培養。此後，將培養的細胞分成以下4組：【1】未處理組，【2】用阿立哌唑(1μM)處理的組，【3】用西洛他唑(1μM)處理的組，以及【4】用阿立哌唑(1μM)+西洛他唑(1μM)處理的組，並且對分離的細胞進行各自的處理。藉由將細胞組暴露於各自物質6小時來進行各處理。此後，收集所處理的細胞，並且在裂解緩衝液中裂解以製備用於電泳的樣品，然後進行聚丙烯醯胺凝膠電泳。將藉由聚丙烯醯胺凝膠電泳分離的蛋白轉移到PVDF膜上，並 且用封閉緩衝液處理該等PVDF膜。然後將該等PVDF膜用以下各項依次處理：HO-1的第一抗體(分析設計)、第二抗體，和在Supersignal West Dura持久性底物試劑盒中的化學發光試劑(皮爾斯化學公司(Pierce Chemical))。隨後，使用檢測器測量來自PVDF膜上的帶的信號。將HO-1蛋白的表現水平標準化為β-肌動蛋白水平用於評估。
2.2：統計分析
將結果表示為均值±均值的標準誤差。使用ANOVA進行該統計分析。在確認統計學顯著性差異時，進行龐費洛尼(Bonferroni)的多重比較測試作為事後分析以檢測組之間的差異。
2.3：測試結果
圖3示出了HO-1蛋白表現水平之測量結果。圖3中，**P<0.01相對未處理樣品，†P<0.05相對用阿立哌唑(ARP 1μM)處理的樣品，以及$P<0.05相對用西洛他唑(CSZ 1μM)處理的樣品。
用阿立哌唑和西洛他唑兩者處理的HT22神經元細胞比未處理的HT22神經元細胞、單獨用阿立哌唑處理的HT22神經元細胞或單獨用西洛他唑處理的HT22神經元細胞表現出顯著更高的HO-1表現水平。
實例3 3.1：體內測試(雙側頸總動脈狹窄模型)
製備具有雙側頸總動脈狹窄的小鼠模型，並對小鼠模型進行莫氏(Morris)水迷津測試以評估空間學習和記憶能力。將四十隻雄性、10週齡的C57BL/6J小鼠(購買自可泰克公司(Koatech)，首爾，韓國)分成以下組來使用。向每組，分配8隻小鼠。
組
1)對照組
2)媒介物給予組
3)單獨阿立哌唑給予組
4)單獨西洛他唑給予組
5)西洛他唑和阿立哌唑給予組
將25% DMSO水溶液作為媒介物。同樣對於西洛他唑和阿立哌唑給予組，阿立哌唑的劑量係0.5mg/kg，並且西洛他唑的劑量係20mg/kg。將每種藥物溶解於25% DMSO水溶液中，並且口服給予小鼠。
測試進度
給所有小鼠5天的適應期。在適應期的最後一天的後一天，對每組小鼠進行手術以誘導雙側頸總動脈狹窄。在手術後第2天至第29天，向每組小鼠口服給予如針對上述每組所確定的它們的藥物。狹窄手術後3週，進行莫氏(Morris)水迷津測試。
3.2：雙側頸總動脈狹窄手術
根據柴田M(Shibata M.)等人(卒中，(2004)，第35卷，2598-2603)中所揭露的步驟，對小鼠進行手術以誘導雙側頸總動脈狹窄(“BCCAS”)。對小鼠進行中線頸切口以暴露雙側頸總動脈，並且將動脈與周圍組織分離。將內徑為0.18mm的微線圈附接到分離的雙側頸總動脈的外側。對照組也進行相同的BCCAS手術，除了沒有附接微線圈。
3.3：空間和記憶能力測試
出於評估以上所述的目的，根據派克SH.(Park SH.)等人，(生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Com.)，(2011)，第408卷，602-608)中所揭露的步驟進行莫氏(Morris)水迷津測試。該迷津由漆成純白色的1.15m直徑的圓形池組組成，並且將充足量的水填充該圓形水池。在構成圓形水池的4個象限中，一個象限設置有10cm直徑的圓形平臺。將該平臺設置在圓形水池水表面下方1cm處。為了使平臺在水面下不可見，將奶粉溶解在填充圓形水池的水中。將水溫保持在19℃-21℃。
在初步訓練中，將小鼠從找到平臺直到在平臺上以四肢接觸平臺站起來的時間確定為逃避潛伏期。訓練持續進行連續5天，其間該平臺保持在相同的位置。給小鼠最多90秒以達到浸沒在水中的平臺。當小鼠在90秒內不能到達平臺時，引導小鼠至平臺，其中小鼠停留10秒，並且返回籠子中。在這種情況下，逃避潛伏期記錄為90秒。
BCCAS手術前，對每組小鼠進行如下所列的訓練。
第1天：允許小鼠在沒有設置平臺的圓形水池中自由遊動90秒。
第2天：將平臺設置在圓形水池內，並且訓練小鼠找到該平臺一次。
第3天：訓練小鼠找到該平臺兩次。
第4天：訓練小鼠找到該平臺三次。
BCCAS手術後3週進行空間和記憶能力測試。允許小鼠在沒有平臺的圓形水池中自由遊動。用視頻記錄游泳，並且使用Smart軟體(潘來博(Panlab)，巴塞羅納，西班牙)進行分析。計算在訓練中小鼠在放置平臺的象限內花費的時間與小鼠在圓形水池中停留的時間的比率(%)。
3.4：統計分析
將所有的數據表示為均值±均值的標準誤差。使用學生t檢驗來確定顯著性差異。用重複ANOVA然後用事後龐費洛尼(Bonferroni)的多重比較測試分析單獨阿立哌唑、單獨西洛他唑及其組合對在莫氏(Morris)水迷津測試中的逃避潛伏期以及對在目標象限中花費的時間的作用。P<0.05的值被認為係統計學上顯著的。
3.5：測試結果
圖4示出了空間和記憶能力測試的結果。圖4中，***P<0.01相對對照組，##P<0.01相對媒介物給予組，###P<0.001相對媒介物給予組。$P<0.05，單獨阿立哌唑給予組相對西洛他唑和阿立哌唑給予組，†P<0.05，單獨西洛他唑給予組相對阿立哌唑和西洛他唑給予組。
在媒介物給予組中的小鼠比在對照組中的小鼠在訓練期間在設置有平臺的象限內花費更少的時間，表現出降低的空間學習能力和記憶能力。相反地，在西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠相比在媒介物給予組中的小鼠在象限內花費顯著更長的時間。另外，在西洛他唑和阿立哌唑給予組中的小鼠比在單獨阿立哌唑給予組或在單獨西洛他唑給予組中的小鼠在向象限內花費顯著更長的時間。結果表明，在不同的測試模型中也產生了在實例1中證明的該組合效果。

Claims (18)

  1. 一種包括阿立哌唑和西洛他唑之組合，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組合，該組合係包括該阿立哌唑和該西洛他唑之組合藥物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組合，分別包括(A)包含該阿立哌唑之藥物，以及(B)包含該西洛他唑之藥物。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之組合，其中該失智、認知損傷、和血管性抑鬱係由腦卒中引起的。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之組合，其中該失智、該認知損傷、和該血管性抑鬱係與衰老相關的。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之組合，其中該失智係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：血管性失智和老年性失智。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之組合，其中該認知損傷係選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：阿茲海默症，由退行性疾病引起的學習障礙，學習能力下降，記憶或認知功能不全，比如，輕度認知損傷、老年性認知損傷、年齡相關的認知降低、腦衰老、血管性認知損傷、AIDS相關性失智、電休克誘發的健忘症、與抑鬱或焦慮相關的記憶障礙、帕金森氏症中的認知損傷，唐氏症，腦卒中，創傷性腦損傷，杭丁頓氏症，以及注意力缺失疾患。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之組合，其中該阿立哌唑的每日劑量係0.01至300mg/天，並且該西洛他唑的每日劑量係1至300mg/天。
  9. 一種包括西洛他唑的藥物，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中向正在被給予阿立哌唑的患者或需要給予阿立哌唑的患者給予包括西洛他唑的該藥物。
  10. 一種包括阿立哌唑的藥物，用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中向正在被給予西洛他唑的患者或需要給予西洛他唑的患者給予包括阿立哌唑的該藥物。
  11. 一種商業包裝，包括關於如前述申請專利範圍所述之組合或藥物之說明書，其中該說明書表明，該組合或該藥物係可用的或將用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
  12. 一種用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防選自下組的至少一個成員之方法，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，該方法包括向該患者給予阿立哌唑和西洛他唑之組合。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中分別或同時給予該阿立哌唑和該西洛他唑。
  14. 一種方法，包括向患有選自下組的至少一種疾病的患者給予阿立哌唑和西洛他唑，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱，其中，將該阿立哌唑和該西洛他唑作為單一藥物或單獨藥物給予，其中，將阿立哌唑和西洛他唑以單獨藥物的形式以一定時間間隔同時地或分別地給予。
  15. 阿立哌唑和西洛他唑的組合在選自下組的至少一個成員的治療和/或預防中之用途，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該組合係包括該阿立哌唑和該西洛他唑之組合藥物。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該組合分別包括(A)包含該阿立哌唑的藥物，以及(B)包含該西洛他唑的藥物。
  18. 阿立哌唑和西洛他唑用於產生用於治療和/或預防選自下組的至少一個成員的藥物之用途，該組由以下各項組成：失智、認知損傷、和血管性抑鬱。
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