CN105232528A

CN105232528A - 一种药物组合物及其用途

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Publication number: CN105232528A
Application number: CN201410327718.1A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-07-10
Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2016-01-13

Abstract

本发明涉及一种银杏内酯B和2-莰醇的药物组合物，具体涉及该组合物在制备预防和治疗脑缺血疾病中的应用。其中2-莰醇是其消旋体化合物或其光学活性化合物。本发明在针对脑缺血疾病治疗中，具有显著增加药效的协同作用。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的是涉及银杏内酯B和2-莰醇的药物组合物，以及该药物组合物在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用，其中2-莰醇既可以是其消旋体化合物也可以是其光学活性化合物。

背景技术

随着银杏叶研究的发展，现已证实：银杏叶的活性成分主要是黄酮和内酯类化合物。银杏内酯是仅在银杏叶中发现的一类具有特殊结构及显著药理活性的重要成分，迄今尚未发现存在于其他任何植物中。更重要的是他们具有独特的药理作用和治疗价值。银杏内酯类化合物有：银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、银杏内酯K及白果内酯等，已证明银杏内酯均为强血小板活化因子受体拮抗剂。

目前市场已有成都百裕科技制药有限公司的银杏内酯注射液以及江苏康缘药业股份有限公司的银杏二萜内酯葡胺注射液两个银杏内酯类注射液产品上市。

银杏内酯注射液：

【药品名称】银杏内酯注射液

【成份】银杏内酯。

【规格】每支装2ml(含萜类内酯10毫克)。

【功能主治】活血化瘀，通经活络，用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络。症见头晕目眩，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木，头痛，半身不遂，适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死见上述表现者。

【用法用量】静脉滴注。每次5支，临用前加于5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250毫升中缓慢静滴，一日1次。用药期间须严格控制滴速，滴注速度不高于40～60滴/分钟，疗程为14天。

【生产企业】成都百裕科技制药有限公司

银杏二萜内酯葡胺注射液：

【药品名称】银杏二萜内酯葡胺注射液

【成份】主要成分为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯K等。

【规格】每支装5ml(含银杏二萜内酯25毫克)。

【功能主治】活血通络。用于中风病中经络(轻中度脑梗死)恢复期痰瘀阻络证，症见半身不遂，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木等。

【用法用量】一次1支(25毫克)，一日一次。加入到0.9％氯化钠注射液250毫升中稀释，静脉滴注。

【生产企业】江苏康缘药业股份有限公司

对银杏叶有效成分的深入研究发现，银杏内酯中银杏内酯B(BN52021)的生理活性最强，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，具有更高的药用价值。可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，还可用于转移性癌症的治疗，对损伤神经元也有保护作用，同时具有抗氧化，延缓衰老的作用。

目前有多家企业及研究机构正在进行相关研究。

银杏内酯B的分子式C20H24O10)，分子量424.4，结构式如下：

2-莰醇是中国传统中药(龙脑)中的主要成分，2-莰醇分为消旋体、右旋异构体、左旋异构体。其中，(+)-2-莰醇为天然冰片(右旋龙脑)主要成分，根据中华人民共和国药典2010年版一部规定，在天然冰片(右旋龙脑)中(+)-2-莰醇含量不少于96.0％；(-)-2-莰醇为艾片(左旋龙脑)主要成分，根据药典规定，在艾片(左旋龙脑)中(-)-2-莰醇含量不少于85.0％；(±)-2-莰醇为冰片(合成龙脑)主要成分，根据药典规定，在冰片(合成龙脑)中2-莰醇含量不少于55.0％。作为传统常用中药，冰片具有开窍醒神，清热止痛的功效，在中药中常作为“引药”应用。

(±)-2-莰醇的化学结构式如式(3)：

(+)-2-莰醇的化学结构式如式(4)：

(-)-2-莰醇的化学结构式如式(5)：

现有技术中未见将银杏内酯B和2-莰醇或其光学活性化合物作为活性成分同时使用的报道。

发明内容

在寻找一种强效的治疗或预防脑部疾病的药物时，发明人惊喜的发现，将银杏内酯B、2-莰醇两者进行配伍，具有良好的疗效，两者联合使用，疗效远高于单独使用银杏内酯B。于是发明人经过大量的创造性劳动，反复推理、验证、改进完成了本发明。

本发明的目的一方面在于提供一种药用组合物，其包括银杏内酯B、2-莰醇和药学上可接受的载体。

作为本发明进一步的改进，所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。

本发明的另一个目的在于提供包含制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用。

作为本发明进一步的改进，所述的脑缺血疾病为缺血性脑卒中。

本发明的有益效果是：银杏内酯B、2-莰醇两者的配伍，根据药效试验结果，针对脑缺血疾病治疗中，两者具有显著增加药效的协同作用。

具体实施方式

为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。

实施例1：对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用

1.1材料与方法

1.1.1实验动物

Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重260-280g。

1.1.2方法

1.1.2.1脑缺血模型的制备

采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞(Middlecerebralarteryocclusion，MCAO)脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛(6ml/kg)麻醉后,俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止(自分叉处约20mm)，阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2.Oh后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒。

1.1.2.2给药

制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给予等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。

1.1.2.3动物分组与给药剂量

表1

1.1.2.4神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定

采用改良Bederson5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。

表2

脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于2％TTC染液中孵育(37℃90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。

照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。

梗死体积计算法：

V＝t(A₁+A₂+A₃+............+A_n)

t为切片厚度，A为梗死面积。

％I＝100％×(VC-VL)/VC

％I为梗死体积百分比，VC为对照侧(左脑半球)脑体积，VL为梗死侧(右脑半球)非梗死区域体积。

1.1.2.5统计学分析

定量资料表示为均值±标准差。脑梗死面积和神经缺陷症状评分采用单因素方差分析，Scheffe's检验测定两组间的差异显著性。将差异P<0.05定义为差异显著。

1.2实验结果

1.2.1对神经缺陷症状的影响

神经缺陷症状的程度见表3，与模型组相比，银杏内酯B/(-)-2-莰醇组、银杏内酯B/(+)-2-莰醇组、银杏内酯B/(±)-2-莰醇组均能显著改善神经缺陷症状。银杏内酯B组与模型组比较，虽有改善神经缺陷症状的趋势，但不如复方组显著，(±)-2-莰醇组、(+)-2-莰醇组、(-)-2-莰醇组效果不明显。

表3

其中，X±SD，*，与模型组相比，p<0.05。

1.2.2对脑梗塞面积的影响

对脑梗塞面积的影响见表4，与模型组相比，银杏内酯B各复方组均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积。银杏内酯B组与模型组比较，虽有减小脑梗面积的趋势，但不如复方组显著，(±)-2-莰醇组、(+)-2-莰醇组、(-)-2-莰醇组效果不明显。

表4

其中，X±SD，*，与模型组相比，p<0.05。

实施例2：取银杏内酯B40g、(+)-2-莰醇20g，(+)-2-莰醇磺丁基醚-β-环糊精包合。银杏内酯B、(+)-2-莰醇包合物混合，加入预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，混合均匀，8％PVP水溶液制粒，干燥，制得干颗粒。干颗粒加入低取代羟丙基纤维素50g、硬脂酸镁4g，混合均匀，压制成1000片，即得。

实施例3：取银杏内酯B40g、(-)-2-莰醇15g，(-)-2-莰醇磺丁基醚-β-环糊精包合。银杏内酯B、(-)-2-莰醇包合物混合，加入预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，混合均匀，8％PVP水溶液制粒，干燥，制得干颗粒。干颗粒加入硬脂酸镁4g，混合均匀，灌装成1000粒，即得。

实施例4：取银杏内酯B40g、(-)-2-莰醇20g、银杏内酯B、(-)-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。银杏内酯B包合物、(-)-2-莰醇包合物混合，混合均匀，分装成1000袋，即得。

实施例5：取银杏内酯B40g、(+)-2-莰醇20g，银杏内酯B、(+)-2-莰醇缓慢加入1500g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例6：取银杏内酯B40g、(-)-2-莰醇15g，银杏内酯B、(-)-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至5000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例7：取银杏内酯B40g、(±)-2-莰醇20g，银杏内酯B、(±)-2-莰醇缓慢加入2000g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例8：取银杏内酯B40g、(±)-2-莰醇20g，银杏内酯B、(±)-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，冻干，即得。

实施例9：取银杏内酯B40g、(-)-2-莰醇25g，银杏内酯B、(-)-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，冻干，即得。

实施例10：取银杏内酯B4.0g、(+)-2-莰醇1.8g，银杏内酯B、(+)-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，氯化钠调节PH值，分装成100瓶，灭菌，即得。

实施例11：取银杏内酯B40g、(+)-2-莰醇30g，银杏内酯B、(+)-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，包括银杏内酯B、2-莰醇和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。

3.如权利要求1或2所述的一种药物组合物在制备治疗和预防脑缺血引起的疾病的药物中的用途。

4.如权利要求3所述的一种药物组合物，其特征在于，所述的脑缺血引起的疾病为缺血性脑卒中。