ES2596431T3 - Antagonista de cadherina-11 para el tratamiento de fibrosis - Google Patents

Antagonista de cadherina-11 para el tratamiento de fibrosis Download PDF

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Abstract

Un antagonista de cadherina-11: (a) en una cantidad eficaz para reducir la fibrosis para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene fibrosis; o (b) en una cantidad eficaz para prevenir o retrasar la aparición de síntomas asociados a la fibrosis para su uso en un método de tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis; en el que el antagonista de cadherina-11 es un péptido de unión a cadherina-11 o un antagonista de ácido nucleico de cadherina-11.

Description

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La principal función de las cadherinas es facilitar la adhesión de una célula a otra célula, algunas veces similar. Las cadherinas participan en el contacto célula a célula y la invasión celular durante la embriogénesis. En el tejido postnatal, sirven para mantener el contacto célula a célula en estructuras epiteliales. Las cadherinas probablemente tienen otras funciones más allá de la adhesión célula a célula. Por ejemplo, como se describe en los ejemplos, la cadherina-11 participa en la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) durante el desarrollo de la fibrosis. Por tanto, como se muestra en los ejemplos, la cadherina-11 participa en la diferenciación de miofibroblastos de fibroblastos.
Antagonistas de cadherina-11:
Como se usa en el presente documento, el término antagonista se refiere a cualquier proteína, polipéptido, péptido, peptidomimético, glucoproteína, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, hidrato de carbono, ácido nucleico, molécula orgánica, molécula inorgánica, molécula grande o molécula pequeña que bloquee, inhiba, reduzca o neutralice la función, actividad y/o expresión de otra molécula. Como se usa en el presente documento, un antagonista de cadherina-11 es un agente que bloquea, inhibe, reduce o neutraliza la función, actividad y/o expresión de la cadherina-11. Como se ha descrito anteriormente, la cadherina-11 participa en la unión, interacción y/o migración de células. La cadherina-11 es conocida por unirse a sí misma en lo que se denomina la unión homófila u homotípica. Los antagonistas de cadherina-11 pueden interferir con la unión homotípica o unión heterotípica a cadherina-11 (es decir, la unión de cadherina-11 a un contra-receptor que no es cadherina-11). El antagonista de cadherina-11 puede interferir con la función de la cadherina-11 reduciendo la cantidad de cadherina-11 que se expresa por una célula o interaccionando con cadherina-11 (o su contra-receptor), previniendo así la interacción de la cadherina-11 con su diana. Por consiguiente, el antagonista de cadherina-11 puede interferir, por completo o en parte, con la transcripción de la cadherina-11 o con la traducción de la cadherina-11 (interfiriendo así con la expresión de la cadherina-11), o puede interferir con la capacidad de la cadherina-11 para unirse a otra cadherina-11 o a otro contrareceptor de cadherina-11. El antagonista de cadherina-11 puede reducir la función o actividad de cadherina-11 aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o el 100 %, con respecto a un control tal como PBS. Se entenderá que el antagonista de cadherina-11 puede usarse en una cantidad que reduce la función o actividad de la cadherina-11 aproximadamente estas cantidades. Se entenderá adicionalmente que algunos antagonistas de cadherina-11 se usan preferentemente in vitro, mientras que otros son más adecuados para los métodos in vivo proporcionados en el presente documento.
Algunos antagonistas de cadherina-11 se unen al dominio extracelular de cadherina-11, algunos se unen a regiones particulares del dominio extracelular de cadherina-11. Como se ha tratado en el presente documento, el dominio extracelular de cadherina-11 comprende cinco (5) subdominios, cada uno de aproximadamente 110 aminoácidos de tamaño (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.º 7589074 y Yagi et al. Genes and Development, 14:11691180, 2000.) La invención contempla el uso de antagonistas de cadherina-11 que se unen a EC1 de cadherina-11 o a un fragmento de EC1 de cadherina-11 (por ejemplo, un fragmento que comprende aproximadamente los primeros 33 a los primeros 37 aminoácidos de EC1), o a un fragmento de cadherina-11 que comprende EC1 (o los primeros 33-37 aminoácidos de EC1). En algunas realizaciones, el antagonista se une a una región de EC1 que tiene una secuencia de aminoácidos de GWVWN QFFVI EEYTG PDPVL VGRLH SDIDS GDGN (SEQ ID NO: 3, los primeros 34 aminoácidos de EC1). Alternativamente o adicionalmente, el antagonista puede comprender algo o toda de esta secuencia de aminoácidos.
El antagonista de cadherina-11 puede ser un péptido o proteína, o puede ser un ácido nucleico, o puede ser una molécula pequeña orgánica o inorgánica. Los antagonistas pueden existir de forma natural o no existir de forma natural. Pueden aislarse de una fuente que existe de forma natural o pueden sintetizarse in vitro.
Los antagonistas de cadherina-11 pueden conjugarse con otro agente tal como un agente de obtención de imágenes
o un agente citotóxico. Los agentes de obtención de imágenes pueden usarse para visualizar la expresión de cadherina-11 in vitro (por ejemplo, para análisis inmunohistoquímico) o in vivo (por ejemplo, para la obtención de imágenes del cuerpo). Ejemplos incluyen radionúclidos, agentes de contraste y partículas rutinariamente usadas en la obtención de imágenes médicas. Los agentes citotóxicos son agentes que son tóxicos para las células. Ejemplos incluyen agentes quimioterapéuticos, toxinas, y similares. El uso de estos agentes conjugados con un antagonista de cadherina-11 dirigirá tales agentes a tejido fibrótico y células. En estos casos, puede proporcionarse beneficio terapéutico por una combinación del antagonista de cadherina-11 que interfiere con la capacidad de la cadherina-11 para unirse a un contra-receptor y el agente citotóxico que es directamente tóxico para las células.
Péptidos de unión a cadherina-11:
Los antagonistas de cadherina-11 que son péptido o proteína en la naturaleza incluyen (1) una proteína cadherina11 de longitud completa, (2) un fragmento de la proteína de longitud completa, en el que el fragmento comprende el dominio transmembranario de cadherina-11 o un fragmento del dominio extracelular que incluye, por ejemplo, un fragmento que comprende o que consiste en EC1 (por ejemplo, un fragmento que comprende EC1, un fragmento que comprende EC1 y EC2, un fragmento que comprende EC1-EC3, un fragmento que comprende EC1-EC4, un fragmento que comprende EC1-EC5, un fragmento que comprende EC1 y EC3, un fragmento que comprende EC1 y EC4, un fragmento que comprende EC1 y EC5), (3) un fragmento de la proteína de longitud completa, en el que el fragmento comprende uno o más de subdominios extracelulares de la cadherina-11 (por ejemplo, EC1, EC2, EC3,
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EC4, o EC5 de los 5 subdominios extracelulares de la cadherina-11, o cualquier combinación de los mismos), (4) proteínas de fusión que comprenden cadherina-11 de longitud completa o un fragmento de la misma, y (5) anticuerpos y fragmentos de los mismos. En realizaciones importantes, el antagonista de cadherina-11 se une a y/o comprende el dominio EC1 de cadherina-11 o un fragmento del mismo (tal como SEQ ID NO: 3 proporcionada en el presente documento). Los antagonistas de cadherina-11 que son péptido o proteína en la naturaleza preferentemente se unirán preferencialmente (o selectivamente) a cadherina-11. La unión preferencial (o selectiva) a cadherina-11 significa que el péptido o proteína se une con mayor afinidad a cadherina-11 que a otra proteína. En algunos casos, el péptido o proteína se une a cadherina-11 con una afinidad que es aproximadamente 2 veces más, aproximadamente 3 veces más, aproximadamente 4 veces más, aproximadamente 5 veces más, aproximadamente 10 veces más, aproximadamente 25 veces más, aproximadamente 50 veces más, aproximadamente 100 veces más, aproximadamente 1000 veces más, o superior a su afinidad por una proteína que no es cadherina-11 o por cualquier otro resto. Tales diferencias en la afinidad se manifiestan preferentemente bajo condiciones fisiológicas como se producen in vivo. En algunas realizaciones, los péptidos de unión a cadherina-11se unen a EC1 de cadherina-11, y opcionalmente a los primeros 33-37 aminoácidos, que incluye los primeros 33, primeros 34, primeros 35, primeros 36, o primeros 37 aminoácidos de EC1 de cadherina-11, como se muestra en SEQ ID NO: 2 proporcionada en el presente documento. La unión a esta región de cadherina-11 puede determinarse mediante ensayos de unión competitiva usando otros ligantes conocidos por unirse a esta región de cadherina-11 tal como aquellos descritos en el documento WO2009/089062. Los antagonistas anteriormente mencionados se denominan conjuntamente péptidos de unión a cadherina-11. Los péptidos de unión a cadherina-11 pueden recogerse y aislarse de fuentes que existen de forma natural o pueden sintetizarse y cribarse para su capacidad para unirse a cadherina
11.
Como se usa en el presente documento con respecto a péptidos y proteínas, el término "aislado" significa separado de su entorno nativo en forma suficientemente pura de manera que pueda manipularse o usarse para uno cualquiera de los fines de la invención.
Los péptidos de unión también pueden derivarse de fuentes distintas de la tecnología de anticuerpos. Por ejemplo, pueden proporcionarse péptidos de unión por bibliotecas de péptidos degeneradas que pueden prepararse fácilmente en disolución, en forma inmovilizada, como bibliotecas de expresión en péptidos de flagelos bacterianos o como bibliotecas de presentación en fagos. También pueden sintetizarse bibliotecas combinatorias de péptidos que contienen uno o más aminoácidos. También pueden prepararse bibliotecas que comprenden péptidos y restos sintéticos de no péptido.
La cadherina-11, o un fragmento de la misma, también puede usarse para aislar otros péptidos de unión a cadherina-11 o componentes. El aislamiento de componentes de unión puede realizarse según métodos muy conocidos. Por ejemplo, la cadherina-11 o un fragmento de la misma (por ejemplo, un fragmento extracelular) puede unirse a un sustrato, y entonces un péptido de unión a cadherina-11 putativo puede aplicarse al sustrato. Si está presente un péptido de unión a cadherina-11, se unirá a la cadherina-11 unida al sustrato, y puede entonces aislarse y analizarse adicionalmente.
Cadherina-11 de longitud completa y fragmentos de cadherina-11:
Basándose en la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos conocida de la cadherina-11, pueden identificarse y generarse fragmentos de cadherina-11 adecuados usando tecnología convencional. Puede hacerse referencia a las patentes de EE.UU. N.º 5597725, 5639634, 5646250, 6787136, 6946768, 7488478 y 7589074, y publicación de patente PCT N.º WO 93/21302 y WO2009/089062, que se refieren a secuencias de nucleótidos y de aminoácidos de cadherina-11 y a fragmentos.
Ejemplos de fragmentos adecuados incluyen aquellos que consisten en o comprenden los aminoácidos 1-40, 1-39, 1-38, 1-37, 1-36, 1-35, 1-34, 1-33, 1-32, 1-31 o 1-30 de EC1 de cadherina o aquellos que consisten en o comprenden los aminoácidos 15-34, 15-35, 15-36, 15-37, 15-38, 15-39 o 15-40 de EC1 de cadherina. Los primeros 40 aminoácidos de EC1 están subrayados y los primeros 35 aminoácidos de EC1 están en negrita en SEQ ID NO: 2 como se proporciona en el presente documento. Ejemplos de fragmentos adecuados también se proporcionan en el documento WO2009/089062 (representado por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 3, 10, 12 y 13, y también descritas en el documento US 2009/0253200). Otros fragmentos pueden comprender los aminoácidos 1160, o 1-259, o 1-269 de SEQ ID NO: 2, y opcionalmente pueden carecer de los aminoácidos 1-53 de SEQ ID NO: 2 que representan el conductor y la pro-región de cadherina-11 humana.
Los péptidos de unión a cadherina-11 también pueden ser variantes de cadherina-11 de longitud completa o fragmentos de cadherina-11. Tales variantes pueden diferenciarse de la secuencia de aminoácidos de cadherina-11 por un grado. Por ejemplo, las variantes pueden ser aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, o aproximadamente el 99 % idénticas a la cadherina-11 de longitud completa o a un fragmento de cadherina-11. Las variantes pueden comprender un fragmento de cadherina-11 y constituyentes flanqueantes adicionales en el extremo amino y/o carboxi del fragmento. Tales constituyentes pueden ser
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tiene un nucleótido protuberante en 3' en su hebra codificante. Puede ser romo en su otro extremo y/o puede tener un nucleótido protuberante en 3' en su otro extremo, que incluye un nucleótido protuberante que comprende residuos de ADN.
El ARNip puede estar comprendido de ribonucleótidos o una combinación de ribonucleótidos y desoxirribonucleótidos, que incluyen, en algunos casos, versiones modificadas de uno o ambos. Por ejemplo, los ribonucleótidos que contienen una base que no existe de forma natural (en lugar de una base que existe de forma natural) tal como uridinas y/o citidinas modificadas en la posición 5, por ejemplo, 5-(2-amino)propiluridina, 5bromouridina, o adenosinas y/o guanosinas modificadas en la posición 8, por ejemplo, 8-bromo guanosina, o deazanucleótidos, por ejemplo 7-deaza-adenosina, o nucleótidos alquilados en O y N, por ejemplo N6metiladenosina, pueden incorporarse en el ARNip. Como otro ejemplo, ribonucleótidos modificados con azúcar que tienen un grupo 2' OH sustituido con un grupo seleccionado de H, OR, R, halógeno, SH, SR, NH2, NHR, NR2 o CN, en el que R es alquilo C1-C6, alquenilo o alquinilo y halo es F, Cl, Br o I. Como otro ejemplo más, el esqueleto puede modificarse para comprender enlaces de esqueleto modificados tales como, pero no se limitan a, fosforotioatos. El ARNip puede comprender modificaciones en la base, azúcar y/o esqueleto, que incluyen una variedad de tales modificaciones.
Así, las moléculas de ARNip pueden proporcionarse como y/o derivarse de una o más formas que incluyen, por ejemplo, como uno o más dúplex bicatenarios de ARN interferente pequeño (ARNip) aislado, como ARN bicatenario (ARNbc) más largo, o como ARNip o ARNbc transcrito de un casete transcripcional en un ADN plásmido. Las moléculas de ARNip pueden tener nucleótidos protuberantes (por ejemplo, nucleótidos protuberantes en 3' o 5' como se describe en Elbashir et al., Genes Dev., 15:188 (2001) o Nykanen et al., Cell, 107:309 (2001)), o pueden carecer de nucleótidos protuberantes (es decir, tener extremos romos). El experto habitual en la materia apreciará y entenderá cómo tales fuentes de partida pueden modificarse con el fin de llegar a las formas R y L descritas en el presente documento.
Los ARNip se dirigen a genes in vivo o in vitro si toda o parte de la secuencia de nucleótidos de sus dúplex (o bicatenaria) es complementaria a una secuencia de nucleótidos del gen elegido como diana, tal como cadherina-11. Los ARNip producidos pueden sintetizarse basándose en secuencias de nucleótidos conocidas (o predichas) de ácidos nucleicos que codifican proteínas u otros productos génicos. La secuencia puede ser complementaria a una secuencia traducida o sin traducir en la diana. El grado de complementariedad entre el ARNip y la diana puede ser el 100 % o inferior al 100 %, a condición de que exista identidad suficiente con una diana para mediar en el silenciamiento específico de diana. La materia está familiarizada con ARNip eficaces que son menos del 100 % complementarios a su diana.
El nivel de silenciamiento o interferencia puede medirse de cualquier número de formas, que incluyen la cuantificación de especies de ARNm y/o especies de proteína. En algunos casos, la cuantificación de ARNm se prefiere particularmente donde la proteína sea intracelular o de otro modo difícil de observar y/o ensayar. Los niveles de ARNm pueden medirse usando RT-PCR o RACE, como un ejemplo. Los niveles de proteína pueden medirse usando tinción inmunohistoquímica. Los niveles de ARNm o de proteína pueden reducirse el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, o incluso el 100 %. Dependiendo de la aplicación, reducción parcial (es decir, inferior al 100 % puede ser suficiente) en comparación con el nivel en ausencia del ARNip exógenamente aplicado. En algunas realizaciones, el nivel se reduce el 80 % o más del 80 % en comparación con un control que no se ha expuesto a ARNip exógenamente aplicado.
Ribozimas de cadherina-11:
Una ribozima de cadherina-11 es una molécula de ARN enzimática capaz de catalizar la escisión específica de ARN de cadherina-11. La ribozima de cadherina-11 se une a ARN de cadherina-11 en un modo específico de secuencia (es decir, mediante hibridación de secuencias específicas), y esto va seguido de escisión endonucleolítica del ARN de cadherina-11. Ejemplos de ribozimas incluyen ribozimas de horquilla o con motivo de cabeza de horquilla manipuladas. Secuencias de ribozimas complementarias a una diana, tales como cadherina-11, pueden identificarse seleccionando la diana para sitios de escisión de ribozima (por ejemplo, GUA, GUU y GUC), y entonces generando una secuencia que tiene aproximadamente 15-20 ribonucleótidos que abarcan el sitio de escisión.
Antisentido de cadherina-11:
El antagonista de ácido nucleico de cadherina-11 puede ser una molécula antisentido (o oligonucleótido). Oligonucleótidos antisentido que se unen selectivamente a una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido cadherina-11, o un fragmento del mismo, para reducir la actividad de cadherina-11 o función están englobados por la presente invención. Como se usa en el presente documento, el término "oligonucleótido antisentido" o "antisentido" describe un oligonucleótido que es un oligorribonucleótido, oligodesoxirribonucleótido, oligorribonucleótido modificado, u oligodesoxirribonucleótido modificado que se hibrida bajo condiciones fisiológicas con ADN que comprende un gen particular o con un transcrito de ARNm de ese gen y, así, inhibe la transcripción de ese gen y/o la traducción de ese ARNm. Las moléculas antisentido se diseñan para interferir con la transcripción o traducción de un gen diana tras la hibridación con el gen diana o transcrito. Aquellos expertos en la materia reconocerán que la longitud exacta del oligonucleótido antisentido y su grado de complementariedad con su diana
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dependerán de la diana específica seleccionada, que incluye la secuencia de la diana y las bases particulares que comprenden esa secuencia. Se prefiere que el oligonucleótido antisentido se construya y disponga de manera que se una selectivamente con la diana bajo condiciones fisiológicas, es decir, que se hibride sustancialmente más con la diana secuencia que con cualquier otra secuencia en la célula diana bajo condiciones fisiológicas. Basándose en SEQ ID NO: 1 o en el homólogo alélico o genómico y/o secuencias de ADNc, un experto en la materia puede elegir y sintetizar fácilmente cualquiera de varias moléculas antisentido apropiadas para su uso según la presente invención. Con el fin de ser suficientemente selectivo y potente para la inhibición, tales oligonucleótidos antisentido deben comprender al menos 10 y, más preferentemente, al menos 15 bases consecutivas que son complementarias a la diana, aunque en ciertos casos oligonucleótidos modificados de tan solo 7 bases en longitud se han usado satisfactoriamente como oligonucleótidos antisentido (Wagner et al., Nat. Med. 1(11):1116-1118, 1995). Lo más preferentemente, los oligonucleótidos antisentido comprenden una secuencia complementaria de 20-30 bases.
Aunque pueden elegirse oligonucleótidos que son antisentido para cualquier región del gen o transcritos de ARNm, en realizaciones preferidas los oligonucleótidos antisentido se corresponden con sitios del extremo N o aguas arriba de 5’ tales como iniciación de la traducción, iniciación de la transcripción o sitios de promotor. Además, las regiones no traducidas de 3' pueden ser elegidas como diana por oligonucleótidos antisentido. El direccionamiento a sitios de corte y empalme de ARNm también se ha usado en la materia, pero puede ser menos preferido si se produce corte y empalme de ARNm alternativo. Además, el antisentido se dirige, preferentemente, a sitios en los que no se espera la estructura secundaria de ARNm (véase, por ejemplo, Sainio et al., Cell Mol. Neurobiol. 14(5):439-457, 1994) y en los que no se espera que se unan las proteínas. Finalmente, aunque la SEQ ID NO: 1 desvela una secuencia de ADNc, un experto habitual en la materia puede derivar fácilmente el ADN genómico correspondiente a esta secuencia. Así, la presente invención también proporciona oligonucleótidos antisentido que son complementarios al ADN genómico correspondiente a SEQ ID NO: 1. Similarmente, se posibilitan el antisentido para cadherina-11 alélica u homóloga o alternativamente, ADNc y ADN genómicos de contra-receptor de cadherina-11 sin excesiva experimentación.
En un conjunto de realizaciones, los oligonucleótidos antisentido de la invención pueden estar compuestos de desoxirribonucleótidos "naturales", ribonucleótidos, o cualquier combinación de los mismos. Es decir, el extremo 5' de un nucleótido nativo y el extremo 3' de otro nucleótido nativo pueden enlazarse covalentemente, como en sistemas naturales, mediante un enlace internucleosídico fosfodiéster. Estos oligonucleótidos pueden prepararse por métodos reconocidos en la técnica que pueden llevarse a cabo manualmente o por un sintetizador automatizado. También pueden producirse recombinantemente por vectores.
En realizaciones preferidas, sin embargo, los oligonucleótidos antisentido de la invención también pueden incluir oligonucleótidos "modificados". Es decir, los oligonucleótidos pueden modificarse de varias formas que no previenen que se hibriden con su diana, pero que potencian su estabilidad o direccionamiento o que potencian de otro modo su eficacia terapéutica.
El término "oligonucleótido modificado", como se usa en el presente documento, describe un oligonucleótido en el que (1) al menos dos de sus nucleótidos están covalentemente enlazados mediante un enlace internucleosídico sintético (es decir, un enlace distinto de un enlace fosfodiéster entre el extremo 5' de un nucleótido y el extremo 3' del otro nucleótido) y/o (2) un grupo químico no normalmente asociado a ácidos nucleicos se ha unido covalentemente al oligonucleótido. Enlaces internucleosídicos sintéticos preferidos son fosforotioatos, alquilfosfonatos, fosforoditioatos, ésteres de fosfato, alquilfosfonotioatos, fosforamidatos, carbamatos, carbonatos, triésteres de fosfato, acetamidatos, ésteres carboximetílicos y péptidos.
El término "oligonucleótido modificado" también engloba oligonucleótidos con una base covalentemente modificada y/o azúcar. Por ejemplo, los oligonucleótidos modificados incluyen oligonucleótidos que tienen azúcares de esqueleto que están covalentemente unidos a grupos orgánicos de bajo peso molecular distintos de un grupo hidroxilo en la posición 3' y distintos de un grupo fosfato en la posición 5'. Así, los oligonucleótidos modificados pueden incluir un grupo ribosa 2'-O-alquilado. Además, los oligonucleótidos modificados pueden incluir azúcares tales como arabinosa en lugar de ribosa.
Administración de antagonistas de cadherina-11:
Pueden administrarse antagonistas de ácido nucleico a un sujeto solos o en asociación con un vector. En su sentido más amplio, un "vector" es cualquier vehículo capaz de facilitar: (1) la administración de una molécula de ácido nucleico a una célula diana y/o (2) la captación de una molécula de ácido nucleico por una célula diana. Preferentemente, los vectores transportan el antagonista de ácido nucleico de cadherina-11 dentro de la célula diana con degradación reducida con respecto al grado de degradación que se produciría en ausencia del vector. Opcionalmente, un "ligando de direccionamiento" puede unirse al vector para administrar selectivamente el vector a una célula que expresa sobre su superficie el receptor relacionado para el ligando de direccionamiento. Metodologías de direccionamiento incluyen conjugados, tales como aquellos descritos en la patente de EE.UU.
5.391.723. En algunos casos, las moléculas de ácidos nucleicos de la invención son dirigidas para la administración a un tejido fibrótico tal como un pulmón afectado, hígado, riñón, y similares.
En general, los vectores útiles en la invención se dividen en dos clases: vectores biológicos y vectores químicos/físicos. Los vectores biológicos son útiles para la administración/captación de ácidos nucleicos a/por una
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en la técnica y se han descrito en muchas publicaciones. Los liposomas también han sido revisados por Gregoriadis,
G. en Trends in Biotechnology, V. 3, p. 235-241 (1985).
En general, los antagonistas de ácidos nucleicos de cadherina-11 pueden administrarse al sujeto (cualquier receptor mamífero) usando los mismos modos de administración que actualmente se usan para la terapia génica en seres humanos (por ejemplo, terapia génica mediada por adenovirus). Un procedimiento patentado para realizar la terapia génica ex vivo se expone brevemente en la patente de EE.UU. 5.399.346 y en exposiciones presentadas en la historia de archivos de esa patente, todos los cuales son documentos públicamente disponibles. En general, la terapia génica ex vivo implica la introducción in vitro de una copia funcional de un gen o fragmento del mismo en una célula(s) de un sujeto y devolver la(s) célula(s) genéticamente manipulada(s) al sujeto. La copia funcional del gen o fragmento del mismo está bajo control operable de elementos reguladores que permiten la expresión del gen en la(s) célula(s) genéticamente manipulada(s). Numerosas técnicas de transfección y transducción, además de vectores de expresión apropiados, son muy conocidos para aquellos expertos habituales en la materia, algunos de los cuales se describen en la solicitud PCT WO95/00654.
Como un ejemplo ilustrativo, un vector que contiene una molécula de ácido nucleico se administra a un sitio de fibrosis en un sujeto que es un candidato para tal terapia génica. Entonces, el vector modifica genéticamente uno o más tipos de células en el entorno fibrótico con ADN que codifica, por ejemplo, cadherina-11. Se espera que tales células genéticamente modificadas interfieran con la unión a cadherina-11 a otra cadherina-11.
En una realización alternativa, pueden obtenerse células humanas primarias de un sujeto que es un candidato para tal terapia génica. Entonces, tales células pueden manipularse genéticamente ex vivo con ADN que codifica, por ejemplo, una cadherina-11 de longitud completa. Se espera que tales células recombinantes inhiban la adhesión mediada por cadherina-11 in vivo. En otro ejemplo más, otro tipo de célula que no expresa cadherina-11 puede manipularse genéticamente in vitro para expresar un antagonista de cadherina-11 y entonces introducirse en el sitio de la fibrosis.
Composiciones a modo de ejemplo que pueden usarse para facilitar la captación in vitro de ácidos nucleicos por una célula diana incluyen fosfato de calcio y otros mediadores químicos de transporte intracelular, composiciones de microinyección, electroporación y composiciones de recombinación homóloga (por ejemplo, para integrar un ácido nucleico en una localización preseleccionada dentro del cromosoma de la célula diana).
Composiciones farmacéuticas, formulación, cantidades eficaces:
La divulgación proporciona además una composición farmacéutica (es decir, una preparación farmacéutica) que comprende un antagonista de cadherina-11. La composición incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y un antagonista de cadherina-11.
Las preparaciones farmacéuticas, como se han descrito anteriormente, se administran en cantidades eficaces. Para aplicaciones terapéuticas, es generalmente aquella cantidad suficiente para lograr un resultado médicamente deseable. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella cantidad necesaria para retardar la aparición de, inhibir la progresión de, o detener por completo la afección particular que está tratándose. Como un ejemplo, la cantidad eficaz puede ser aquella cantidad que sirve para reducir, aliviar o retrasar la aparición de los síntomas (por ejemplo, dolor, inflamación, etc.) del trastorno que está siendo tratado o prevenido. La cantidad eficaz dependerá del modo de administración, la afección particular que está tratándose y el resultado deseado. También dependerá de la etapa de la afección, la gravedad de la afección, la edad y estado físico del sujeto que está tratándose, la naturaleza de la terapia simultánea, si la hay, la duración del tratamiento, la vía de administración específica y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del profesional médico. Para aplicaciones profilácticas, es aquella cantidad suficiente para retardar la aparición de, inhibir la progresión de o detener por completo la afección particular que se previene, y puede medirse por la cantidad requerida para prevenir la aparición de síntomas.
Generalmente, las dosis de compuestos activos de la presente invención serían de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a 1000 mg/kg por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a 200 mg/kg, y lo más preferentemente de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o más días. Se espera que sean adecuadas dosis que oscilan de 1-500 mg/kg, y preferentemente dosis que oscilan de 1-100 mg/kg, e incluso más preferentemente dosis que oscilan de 1-50 mg/kg. La cantidad preferida puede determinarse por un experto habitual en la materia según práctica estándar para determinar niveles de dosificación óptimos del agente. Generalmente se prefiere usar una dosis máxima de un antagonista de cadherina-11 que es la mayor dosis segura según el criterio médico sensato.
Los antagonistas de cadherina-11 pueden administrarse a un sujeto en necesidad de tal tratamiento en combinación con terapia simultánea para tratar fibrosis. La terapia simultánea puede ser invasiva o no invasiva (por ejemplo, farmacoterapia). Ejemplos de farmacoterapias para fibrosis incluyen, pero no se limitan a, metiazol, piperlongumina, antimicina a, tioestreptona, benzbromarona, luteolina, ácido tolfenámico, ciclopirox etanolamina, (r)-(-)-apomorfina calciferol, GBR 12909, harmol, hicantona, ácido flufenámico, halofantrina y zardaverina, como se describen en la publicación de patente de EE.UU. N.º 20100093613. También se han usado inmunosupresores en el tratamiento de fibrosis. Ejemplos incluyen rapamicina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, FK-506, inhibidores de CDK, y
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PCT/US/03307 (publicación N.º WO 95/24929, titulada "Polymeric Gene Delivery System", que reivindica prioridad a la solicitud de patente de EE.UU. N.º de serie 213.668, presentada el 15 de marzo de 1994). El documento PCT/US/0307 describe una matriz polimérica biocompatible, preferentemente biodegradable, para contener un gen exógeno bajo el control de un promotor apropiado. La matriz polimérica se usa para lograr la liberación sostenida del gen exógeno en el sujeto. Según la presente invención, los agentes moduladores de la cadherina-11 descritos en el presente documento están encapsulados o dispersos en la matriz polimérica biocompatible, preferentemente biodegradable, desvelada en el documento PCT/US/03307. La matriz polimérica está preferentemente en forma de una micropartícula tal como una microesfera (en la que, por ejemplo, el agente inhibidor de la cadherina-11 se dispersa en toda una matriz polimérica sólida) o una microcápsula (en la que, por ejemplo, el agente inhibidor de la cadherina-11 se almacena en el núcleo de una vaina polimérica). Otras formas de la matriz polimérica para contener el agente modulador de cadherina-11 incluyen películas, recubrimientos, geles, implantes y prótesis endovasculares. El tamaño y la composición del dispositivo de matriz polimérica están seleccionados para producir cinética de liberación favorable en el tejido dentro del que se implanta el dispositivo de matriz. El tamaño del dispositivo de matriz polimérica se selecciona adicionalmente según el método de administración que va a usarse, que incluye, por ejemplo, administración de una suspensión por aerosol en las áreas nasal y/o pulmonar. La composición de matriz polimérica puede seleccionarse para tener tanto tasas de degradación favorables como también para formarse en un material que es bioadhesivo. La composición de matriz también puede seleccionarse no para degradarse, sino para liberarse por difusión durante un periodo de tiempo prolongado.
Tanto las matrices poliméricas no biodegradables como biodegradables pueden usarse para administrar los antagonistas de cadherina-11 al sujeto. Se prefieren matrices biodegradables. Tales polímeros pueden ser polímeros naturales o sintéticos. Se prefieren polímeros sintéticos. El polímero se selecciona basándose en el periodo de tiempo durante el cual se desea la liberación, generalmente en el orden de algunas horas a un año o más. Normalmente, lo más deseable es la liberación durante un periodo que oscila de entre algunas horas y tres a doce meses. El polímero opcionalmente está en forma de un hidrogel que puede absorber hasta aproximadamente el 90 % de su peso en agua y además, opcionalmente está reticulado con iones multivalentes u otros polímeros.
En general, los antagonistas de cadherina-11 se administran usando el implante bioerosionable mediante difusión, o más preferentemente, por degradación de la matriz polimérica. Polímeros sintéticos a modo de ejemplo que pueden usarse para formar el sistema de administración biodegradable incluyen: poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, poli(óxidos de alquileno), poli(tereftalatos de alquileno), poli(alcoholes vinílicos), poli(éteres vinílicos), poli(ésteres vinílicos), poli(haluros de vinilo), polivinilpirrolidona, poliglicolidas, polisiloxanos, poliuretanos y co-polímeros de los mismos, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, carboxiletilcelulosa, triacetato de celulosa, sal de sodio de sulfato de celulosa, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), polietileno, polipropileno, poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(alcoholes vinílicos), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poliestireno y polivinilpirrolidona.
Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen polímeros sintéticos tales como polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poliuretanos, poli(ácido butílico), poli(ácido valérico) y poli(lactida-cocaprolactona), y polímeros naturales tales como alginato y otros polisacáridos que incluyen dextrano y celulosa, colágeno, derivados químicos de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones rutinariamente hechas por aquellos expertos en la materia), albúmina y otras proteínas hidrófilas, zeína y otras prolaminas y proteínas hidrófobas, copolímeros y mezclas de los mismos. En general, estos materiales se degradan tanto por hidrólisis enzimática como exposición a agua in vivo, por erosión superficial o de masa.
Polímeros bioadhesivos de particular interés incluyen hidrogeles bioerosionables (descritos por H.S. Sawhney, C.P. Pathak y J.A. Hubell en Macromolecules, 1993, 26, 581-587), ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli(metacrilatos de metilo), poli(metacrilatos de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo) y poli(acrilato de octadecilo).
Ejemplos de polímeros no biodegradables incluyen etileno-acetato de vinilo, poli(ácido (met)acrílico), poliamidas, copolímeros y mezclas de los mismos.
Otros sistemas de administración pueden incluir sistemas de administración de liberación con el tiempo, liberación retardada o de liberación sostenida. Tales sistemas pueden evitar administraciones repetidas de los antagonistas de cadherina-11 descritos anteriormente, aumentando la conveniencia al sujeto y al médico. Están disponibles muchos tipos de sistemas de administración de liberación y son conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. Incluyen los sistemas poliméricos anteriormente descritos, además de sistemas basados en polímero tales como poli(lactida-glicolida), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, poli(ácido hidroxibutírico) y
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