CN105837532A - 一种苯溴马隆的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯溴马隆的药物组合物及其在生物医药中的应用,本发明提供的苯溴马隆的药物组合物中含有苯溴马隆和一种从紫苑的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),苯溴马隆和该天然产物单独作用时,对肝癌具有治疗效果;二者联合作用时,对肝癌的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗肝癌的药物,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及苯溴马隆的新用途,具体涉及一种苯溴马隆的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
苯溴马隆,化学名为(3,5-二溴-4-羟基苯基)-(2-乙基-3-苯并呋喃基)甲酮,是一种强力去尿酸的苯并呋喃衍生物。本品不仅能抑制肾小管对尿酸的重吸收,促进尿酸排泄,而且是一种良好的嘌呤氧化酶抑制剂,能抑制尿酸的生成,对降低血尿酸浓度具有双重功能。其片剂临床用于治疗原发性和继发性高尿酸血症,以及各种原因引起的痛风。
肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,前者称为原发性肝癌,是我国高发的,危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤,与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。原发性肝癌的病因及确切分子机制尚不完全清楚,目前认为其发病是多因素、多步骤的复杂过程,受环境和因此双重因素影响。流行病学及实验研究资料表明,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉素、饮水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质、微量元素等都与肝癌发病相关。继发性肝癌(转移性肝癌)可通过不同途径,如随血液、淋巴液转移或直接侵润肝脏而形成疾病。
根据肝癌的不同阶段酌情进行个体化综合治疗,是提高疗效的关键;治疗方法包括手术、肝动脉结扎、肝动脉化疗栓塞、射频、冷冻、激光、微波以及化疗和放射治疗等方法。生物治疗,中医中药治疗肝癌也多有应用。具体为:(1)手术治疗。手术是治疗肝癌的首选,也是最有效的方法。手术方法有:根治性肝切除,姑息性肝切除等。对不能切除的肝癌可根据具体情况,采用术中肝动脉结扎、肝动脉化疗栓塞、射频、冷冻、激光、微波等治疗有一定的疗效。原发性肝癌也是行肝移植手术的指征之一。(2)化学药物治疗。经剖腹探查发现癌肿不能切除,或作为肿瘤姑息切除的后续治疗者,可采用肝动脉和(或)门静脉置泵(皮下埋藏灌注装置)作区域化疗栓塞;对估计手术不能切除者,也可行放射介入治疗,经股动脉作选择性插管至肝动脉,注入栓塞剂(常用如碘化油)和抗癌药行化疗栓塞,部分患者可因此获得手术切除的机会。(3)放射治疗。对一般情况较好,肝功能尚好,不伴有肝硬化,无黄疸、腹水、无脾功能亢进和食管静脉曲张,癌肿较局限,尚无远处转移而又不适于手术切除或手术后复发者,可采用放射为主的综合治疗。(4)生物治疗。常用的有免疫核糖核酸、干扰素、白细胞介素-2、胸腺肽等,可与化疗联合应用。(5)中医中药治疗。采取辨证施治、攻补兼施的方法,常与其他疗法配合应用。以提高机体抗病力,改善全身状况和症状,减轻化疗、放疗不良反应。
迄今为止,尚未见苯溴马隆及其药物组合物与肝癌的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯溴马隆的药物组合物,该药物组合物中含有苯溴马隆和一种从紫苑的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物,苯溴马隆和该天然产物可以协同治疗肝癌。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种苯溴马隆的药物组合物,包括苯溴马隆、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将紫苑的干燥根及根茎粉碎,用65~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用6%乙醇洗脱8个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~14个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
如上所述的苯溴马隆的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明的优点:
本发明提供的苯溴马隆的药物组合物中含有苯溴马隆和一种从紫苑的干燥根及根茎中分离得到的结构新颖的天然产物,苯溴马隆和该天然产物单独作用时,对肝癌具有治疗效果;二者联合作用时,对肝癌的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗肝癌的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法:(a)将紫苑的干燥根及根茎(3kg)粉碎,用75%乙醇热回流提取(20L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(4L),依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用6%乙醇洗脱8个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~14个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(333mg,HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:白色粉末;HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 289.1416,结合核磁特征可得分子式为C15H22O4,不饱和度为5。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz):H-1(3.18,d,J=3.7),H-2(4.62,ddd,J=3.7,6.6,11.0),H-3(1.73,ddd,J=1.6,11.0,14.0),H-3(2.88,dd,J=6.6,14.0),H-5(4.27,br,d,J=5.6),H-6(2.01,br,d,J=15.1),H-6(2.28,ddd,J=5.6,10.0,15.1),H-7(2.15,br,t,J=10.0),H-8(1.51,dddd,J=4.9,4.0,10.0,14.6),H-8(1.63,m),H-9(1.07,td,J=13.4,4.9),H-9(2.04,ddd,J=3.5,4.0,13.4),H-12(10.09,s),H-13(5.98,s),H-13(6.03,s),H-14(1.56,s),H-15(5.22,s),H-15(5.41,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125MHz):63.7(CH,1-C),67.1(CH,2-C),34.5(CH2,3-C),144.2(C,4-C),74.3(CH,5-C),34.1(CH2,6-C),30.8(CH,7-C),34.1(CH2,8-C),41.0(CH2,9-C),60.1(C,10-C),154.2(C,11-C),194.1(CH,12-C),133.6(CH2,13-C),15.8(CH3,14-C),111.8(CH2,15-C)。1H-NMR谱数据显示一个甲基信号[δH1.56(s,Me-14)],一个醛基信号[δH10.09(s,H-12)],两个烯属亚甲基信号[δH5.98(s,H-13),6.03(s,H-13),5.22(s,H-15),5.41(s,H-15)],三个含氧次甲基质子[δH3.18(d,J=3.7Hz,H-1),4.62(ddd,J=3.7,6.6,11.0Hz,H-2),4.27(br,d,J=5.6Hz,H-5)]。13C-NMR谱显示了15个碳信号,包括一个甲基,六个亚甲基(两个烯属亚甲基δC133.6和111.8),五个次甲基(三个含氧次甲基δC63.7、67.1和74.3,一个醛基δC194.1),三个季碳(一个含氧季碳δC60.1,两个烯属季碳δC144.2和154.2)。核磁图谱表明该化合物为吉玛烷型倍半萜类化合物,并含有两个羟基[δC67.1(C-2)和74.3(C-5)]。根据核磁数据可知该化合物含有1,10-环氧基团[δH3.18(H-1);δC63.7(C-1),60.1(C-10)]。NOESY谱中,H-2与H-3(δH2.88),以及H-3(δH1.73)与H-5的交叉峰表明H-5为β构型,则C-5-OH为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。碳原子编号如下:
实施例2:对肝癌的治疗作用
1、材料和方法
1.1细胞及动物
实验室符合DB44/61-94清洁级标准。人肝癌细胞株Bel-7402来源于广州医学院微生物免疫学教研室。裸鼠(BALB/C-nu/nu)由南方医科大学实验动物中心提供,雄性,鼠龄4-6周,体质量20-25g,平均(23.28±1.62)饲养于SPF环境中。
1.2试剂与样品
苯溴马隆购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。苯溴马隆、化合物(Ⅰ)及其组合物先用少量DMSO超声溶解,再用纯化水溶解稀释灌胃。
1.3小鼠分组及模型制备
移植瘤裸鼠动物模型复制:将冻存于液氮罐中肝癌细胞株Bel-7402取出,复苏,体外培养于RPM11640中,加入体积分数为0.1的小牛血清,青霉素10万单位/L,链霉素100mg/L,单层培养于CO2恒温孵育箱内,细胞为上皮样贴壁生长,每两三天传代1次,取对数生长期细胞用于实验。用体积分数为0.1的小牛血清的RPM11640培养液稀释细胞至含瘤1×1010L-1,在裸鼠左前上肢腋窝皮下接种0.2mL。
分组:24只接种肝癌细胞株的裸鼠单纯随机分成正常对照组、苯溴马隆组(10mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(10mg·kg-1)、苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物组【5mg·kg-1苯溴马隆+5mg·kg-1化合物(Ⅰ)】,共4组。所有裸鼠自接种肝癌细胞株第3天起开始灌胃给药,正常对照组为等量生理盐水灌胃,隔日1次,灌胃20次。停药1周后,脱颈处死:完整取出瘤块,检测瘤体质量。按以下公式计算肿瘤抑制率:
肿瘤抑制率=(对照组平均瘤质量-给药组平均瘤质量)/对照组平均瘤质量×100%。
1.4微血管密度的测定
采用二步法染色:标本经甲醛固定后,进行3um连续切片:将石蜡切片脱蜡至水:高压煮沸抗原修复3min,体积分数为0.03的H2O2室温孵育10min,滴加兔抗人第Ⅷ因子相关抗体,4摄氏度过液,滴加1:200生物素标记的羊抗兔IgG,37摄氏度孵育30min,二氨基联苯胺显色5min,以0.01mol/L磷酸盐缓冲液代替一抗作为空白对照,以血管瘤为阳性对照。微血管密度的测定参照Clinica limportance of the determination of tumor angiogenesisin breastcarcinoma:much more than a new prognostictool的方法。在低倍视野下检查微血管染色情况:以新生血管内皮染为棕黄色为阳性判定标准,取癌巢间质血管最多的视野,在200倍视野下,按双盲法由3位观察者分别计数3个视野:观察染成棕色的单个细胞和细胞丛,并以此作为一个血管:血管腔和腔内红细胞不作为计数,如有肌层的血管或管腔>50着者应排除,取3人计数平均值作为该例的微血管密度。
1.5裸鼠生存质量评价
通过裸鼠精神状态、活动状况、对刺激的反应、体质量下降幅度、食欲和尿、便6项指标的观察,评价裸鼠生存质量和药物毒副反应。
1.6统计学分析
由本课题组应用SPSS11.0软件进行统计学处理,肿瘤抑制率、微血管密度均值采用F分析进行组间比较,P<0.05为具有统计学意义。
2、实验结果
2.1对肝癌移植瘤裸鼠生存质量的影响
治疗方案结束时:苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物组6只裸鼠均存活:苯溴马隆组和化合物(Ⅰ)组有5只存活,正常对照组只有4只存活。所有死亡裸鼠均已解剖排除了由于实验操作不当致死的可能,裸鼠死亡是由肿瘤本身恶化或药物毒副反应所致。
苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物组裸鼠精神状态、活动状况、对刺激的反应、体质量下降幅度、食欲和尿便等未见明显异常:其次为化合物(Ⅰ)组,再次为苯溴马隆组,最次为正常对照组。
2.2对裸鼠肝癌移植瘤的抑制作用
与正常对照组比较,苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物组对肿瘤抑制作用明显较强,表现为平均瘤质量减少(P<0.01),肿瘤抑制率较高(P<0.01);与正常对照组比较,苯溴马隆组、化合物(Ⅰ)组平均瘤质量减少(P<0.05),肿瘤抑制率较高(P<0.05);裸鼠肝癌移植瘤的形成得到抑制。结果见表1。
2.3对肿瘤血管形成的影响
与正常对照组比较,苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物组对肿瘤抑制作用明显较强,表现为微血管密度降低(P<0.01);与正常对照组比较,苯溴马隆组、化合物(Ⅰ)组微血管密度降低(P<0.05);裸鼠肿瘤血管的形成得到抑制。结果见表1。
表1 对裸鼠肝癌移植瘤和肿瘤血管形成的影响
上述结果表明,苯溴马隆、化合物(Ⅰ)、苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物均能显著抑制肝癌移植瘤的生长,而且,苯溴马隆与化合物(Ⅰ)组合物的抑制效果比苯溴马隆、化合物(Ⅰ)单独抑制效果更好,可以开发成防治肝癌的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种苯溴马隆的药物组合物,其特征在于:包括苯溴马隆、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将紫苑的干燥根及根茎粉碎,用65~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂,先用6%乙醇洗脱8个柱体积,再用70%乙醇洗脱8个柱体积,收集70%洗脱液,减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~14个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中用75%乙醇热回流提取,合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
7.权利要求2所述的苯溴马隆的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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