CN107536833B - 一种4-羟基-2-吡啶酮类生物碱在制备抗肿瘤产品中的应用 - Google Patents
一种4-羟基-2-吡啶酮类生物碱在制备抗肿瘤产品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种4-羟基-2-吡啶酮类生物碱在制备抗肿瘤产品中的应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病,早在2000~3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。包括中国在内的很多国家,尤其是中等发达国家,肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位,且发病率在世界范围内仍呈上升趋势。肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。一般分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。癌症是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的恶性疾病。癌细胞除了生长失控外,还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。
肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(即化疗)等,其中化学治疗为目前主要的治疗手段。目前已使用的抗肿瘤药物虽对大多数肿瘤有一定疗效,但仍存在着治疗有效率低、选择性差、毒副作用明显、易产生细胞耐药等问题,且价格昂贵。因此,寻找高效、低毒的抗肿瘤药物已成为癌症化学研究的一个重要领域,并受到世界各国科学界的普遍关注。
4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin的化学结构为:
其最初从腐烂的马铃薯内生菌Fusarium sambucinum发酵液中分离获得,而现有技术仅针对Sambutoxin的合成进行研究,未见有关Sambutoxin生物活性的相关报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种4-羟基-2-吡啶酮类生物碱在制备抗肿瘤产品中的应用,采用该4-羟基-2-吡啶酮类生物碱具备高效低毒的抗肿瘤效果。
为了实现上述目的,本发明的技术方案为:
本发明的发明人通过动物实验、细胞实验等研究,首次发现了4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin抗肿瘤应用方面的活性。
本发明的目的之二是提供一种药物组合物,包括上述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin。
现代医学研究发现,猴头菌的有效活性成分具有抗肿瘤、增强免疫、保护消化系统、神经保护作用、抗衰老、降血糖、抗菌抗病毒等功效。本发明通过对猴头菌提取物进行了系统的化学成分研究,发现了在猴头菌的提取物中存在上述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin,从该提取物中分离出了上述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin。并针对该4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin进行的生物活性研究,发现了4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin抗肿瘤应用方面的活性。
本发明的目的之三是提供一种上述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的制备方法,采用体积比为80:15:5的乙酸乙酯、甲醇和冰醋酸的混合液对猴头菌进行提取获得猴头菌提取物浸膏,将所述猴头菌提取物浸膏用水分散均匀,再用有机溶剂进行萃取,将萃取后的有机相浓缩后获得有机萃取部位,通过中压液相色谱对所述有机萃取部位采用甲醇-水系统梯度洗脱进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分1,再通过凝胶柱对馏分1采用甲醇系统进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分2,通过中压液相色谱对馏分2采用甲醇-水系统梯度洗脱进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分3,再通过凝胶柱对馏分3采用丙酮系统进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分4,通过正相硅胶色谱法对馏分4进行分离即可获得4-羟基-2-吡啶酮类生物碱。
本发明的目的之四是提供一种上述制备方法在制备抗肿瘤产品中的应用。
本发明的有益效果为:
本发明为治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病等提供了一种新的药物来源,从而对现有的抗肿瘤及其直接相关疾病的产品系统特别是药物起到了改进、改善和提高的作用。
体外实验证明,本发明4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin对应激活化蛋白激酶(SAPK)显示出很强的激活活性,应激活化蛋白激酶(SAPK)对肿瘤的凋亡具有密切的关系,因此可用于制备抗肿瘤药物。
本发明4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin制备方法简单,对SAPK激活活性显著。本发明为研究和开发新的抗肿瘤药物提供了又一先导化合物,为开发利用我国大型真菌药用资源提供了科学依据。
本发明安全有效,实用性较强,价廉,方便快捷,其制备工艺简便、容易操作,使用简便、疗效显著,可用于治疗和研究肿瘤及其直接相关疾病的辅助治疗。
本发明有针对性地研究高山猴头菌,也有针对性地研究4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin的活性,其药理作用较强,使用安全。本发明4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin拓展了新的医药用途,也为治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病提供了一种新的药物来源。
本发明的4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin安全低毒,药理作用较强,其原料来源丰富、价廉,制备工艺简单、得率高,性质稳定,适于制备治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病的产品的生产。治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病的效果明显,易推广应用,能够产生良好的社会效益和经济效益。
总之,现有的技术资料分析表明,本发明的4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin,研究开发该化合物的用途,为研究开发新的抗肿瘤产品提供了新的药物来源,是用于治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病等方面的安全原料,对开发利用中国的药用真菌资源具有重要价值,进一步积极适应了现代医疗和科研领域的工作需要和人性化服务的需要,对改进和提高现有的医疗水平具有重要价值,能够具有显著的社会效益、经济效益。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解,本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请,并不构成对本申请的不当限定。
图1为4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin体外激活SAPK活性实验的检测统计图。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是示例性的,旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本申请所述的有机溶剂为一类由有机物为介质的溶剂,例如醇、醚、酯等。
正如背景技术所介绍的,现有技术仅针对Sambutoxin的合成进行研究,未见有关Sambutoxin生物活性的相关报道,因而,本申请提出了一种4-羟基-2-吡啶酮类生物碱在制备抗肿瘤产品中的应用。
本申请的一种典型实施方式,提供了一种4-羟基-2-吡啶酮类生物碱在制备抗肿瘤产品中的应用,所述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱为Sambutoxin,化学结构为
本发明的发明人通过动物实验、细胞实验等研究,首次发现了4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin抗肿瘤应用方面的活性。
优选的,所述肿瘤为肺癌、宫颈癌、结肠癌或乳腺癌。
所述的肺癌是指非小细胞肺癌中的一种或多种,所述的非小细胞肺癌是包括磷癌、腺癌或大细胞肺癌中的一种或多种。
所述的宫颈癌是非典型增生、原位癌、镜下早期浸润癌或浸润癌中的一种或多种。
所述的结肠癌是指左半结肠癌、右半结肠癌或直肠癌中的一种或多种。
所述的乳腺癌是指小叶原位癌或乳腺浸润癌中的一种或多种。
优选的,所述抗肿瘤产品是指药物、试剂、食品、保健品或饮料。进一步优选的,所述抗肿瘤产品为药物。
本申请的另一种实施方式,提供了一种药物组合物,包括上述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin。
本申请的第三种实施方式,提供了一种上述4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的制备方法,采用体积比为80:15:5的乙酸乙酯、甲醇和冰醋酸的混合液对猴头菌进行提取获得猴头菌提取物浸膏,将所述猴头菌提取物浸膏用水分散均匀,再用有机溶剂进行萃取,将萃取后的有机相浓缩后获得有机萃取部位,通过中压液相色谱对所述有机萃取部位采用甲醇-水系统梯度洗脱进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分1,再通过凝胶柱对馏分1采用甲醇系统进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分2,通过中压液相色谱对馏分2采用甲醇-水系统梯度洗脱进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分3,再通过凝胶柱对馏分3采用丙酮系统进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分4,通过正相硅胶色谱法对馏分4进行分离即可获得4-羟基-2-吡啶酮类生物碱。
优选的,将猴头菌发酵后进行提取制备猴头菌提取物浸膏。
优选的,所述猴头菌属于担子菌门(Basidiomycota)、伞菌纲(Agaricomycetes)。进一步优选的,所述猴头菌属于红菇目(Russulales)、猴头菌科(Hericiaceae)猴头菌属。更进一步优选的,所述猴头菌为高山猴头菌(Hericium alpestre)。
优选的,所述有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、甲醇中的一种或多种,优选乙酸乙酯或甲醇中的一种或多种,进一步优选甲醇。
优选的,通过中压液相色谱或凝胶柱进行分离后,对分离后的馏分进行薄层色谱分析,根据薄层色谱分析结果,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并。
优选的,第一次采用中压液相色谱进行分离的色谱条件为:固定相为RP-18硅胶,流动相A为水,流动相B为甲醇,洗脱梯度:0%(体积)B,30%(体积)B,50%(体积)B,70%(体积)B,100%(体积)B,每个洗脱梯度的流动相总体积为2L;
第二次采用中压液相色谱进行分离的色谱条件为:固定相为RP-18硅胶,流动相A为水,流动相B为甲醇,洗脱梯度:60%(体积)B,70%(体积)B,每个洗脱梯度的流动相总体积为1.5L。
优选的,所述正相硅胶色谱法采用石油醚-丙酮系统进行分离。进一步优选的,石油醚与丙酮的体积比为6:1。
本申请的第四种实施方式,提供了一种上述制备方法在制备抗肿瘤产品中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
高山猴头菌菌丝体用20L的PDA固体培养基28℃培养30天,琼脂块切碎后用乙酸乙酯-甲醇-冰醋酸(80:15:5,v/v/v)提取液常规浸泡过夜并提取(提取步骤:纱布过滤并收集提取液)3次,提取液经减压浓缩,将提取液浓缩至无味得高山猴头菌提取物浸膏,将高山猴头菌提取物浸膏混悬到水中,再用等体积乙酸乙酯进行萃取,而后乙酸乙酯萃取物继续用石油醚-甲醇两相萃取5次,将甲醇相进行减压浓缩得到甲醇萃取部位8.2g。
上述甲醇萃取部位8.2g用中压液相色谱(固定相为130g RP-18硅胶)分离,采用甲醇-水梯度洗脱(流动相A为水,流动相B为甲醇,洗脱梯度:0%(体积)B,30%(体积)B,50%(体积)B,70%(体积)B,100%(体积)B,每个洗脱梯度的流动相总体积为2L),根据薄层色谱TLC分析结果,得到含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin的馏分(即70%(体积)B的馏分),再用Sephadex LH-20凝胶柱(固定相Sephadex LH-20,140g)对该馏分进行进一步富集,采用甲醇系统,根据薄层色谱TLC分析结果,得到进一步富集4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分,然后对该馏分再进行中压液相色谱(固定相为30g RP-18硅胶)分离,采用甲醇-水系统梯度洗脱(流动相A为水,流动相B为甲醇,洗脱梯度:60%(体积)B,70%(体积)B,每个洗脱梯度的流动相总体积为1.5L),根据薄层色谱TLC分析结果,对于获得的含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin的馏分,再用Sephadex LH-20凝胶柱(固定相Sephadex LH-20,80g)对该馏分进行进一步富集,采用丙酮系统,根据薄层色谱TLC分析结果,得到进一步富集4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin的馏分,再用正相硅胶色谱法进行分离(石油醚-丙酮系统,v/v 6:1),得到Sambutoxin(C28H39NO4)(22mg)。
4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的药理活性
1、体外激活SAPK活性实验:
对4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin(C28H39NO4)进行了体外激活SAPK活性实验,样品用DMSO溶解,低温保存,DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。SP600125(10μmol/L),SAPK抑制剂,可以逆转由于20μmol/LSambutoxin诱导的乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的细胞凋亡率的上升。凋亡率通过流式分析仪采用Annexin V/PIstaining法检测统计。一般情况下,每个样品在测试中均重复3次,在结果中以均值±SEM表示。结果如图1所示。
由图1可见,Sambutoxin对SAPK有显著的诱导激活活性,因此可用于制备抗肿瘤药物。本发明为研制新的抗肿瘤药物提供了又一先导化合物。
2、体外抗肿瘤活性实验
对本发明的4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin(C28H39NO4)进行了肿瘤细胞增殖抑制试验。
以肿瘤株:人乳腺癌(MDA-MB-231)、人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)和人结肠癌(HT-29)4种肿瘤株,外加人正常细胞株人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。采用噻唑蓝还原法(MTT)进行体外抗肿瘤实验,Sambutoxin设6个浓度,以阿霉素为阳性对照组,以样品的溶剂即DMSO为阴性对照组。由表2的实验结果可以看出Sambutoxin对4株人肿瘤细胞显示不同的抑制作用,体外抗肿瘤实验数据表明本发明提供的Sambutoxin显示了比阳性药阿霉素更强的细胞选择抑制活性。同时表2也表明Sambutoxin对正常细胞毒副作用小。
表2 Sambutoxin对4株肿瘤细胞和1株正常细胞的抑制作用。
3.Sambutoxin的毒性实验。
按照体重称量法比较裸鼠对Sambutoxin静脉注射的耐受性。
以人移植性乳瘤MDA-MB-231-luc-D3H2LN在裸鼠体内生长,Sambutoxin(20mg/kg)配制成注射液,以pirarubicin(20mg/kg)为阳性对照组,以样品的溶剂(生理盐水)为阴性对照组,每组各设5只裸鼠,每3天尾静脉注射200μL,持续3周,于第21天称量裸鼠体重,进行统计学分析.结果见表3。
表3.毒性实验数据
*给与相同量溶解样品的溶液。
由实验所得可知裸鼠对于Sambutoxin的耐受性高于阳性对照药,说明Sambutoxin毒性较低,低于目前临床常用药pirarubicin。
4.体内对人移植性乳瘤MDA-MB-231-luc-D3H2LN生长的抑制作用。
以人移植性乳瘤MDA-MB-231-luc-D3H2LN在裸鼠体内生长,Sambutoxin(20mg/kg)配制成注射液,以pirarubicin(20mg/kg)为阳性对照组,以样品的溶剂(生理盐水)为阴性对照组,每组各设5只裸鼠,每3天尾静脉注射200μL,持续3周,于第21天处死裸鼠,取瘤,称重,计算抑瘤率。结果见表4。
表4尾静脉给药对人乳瘤MDA-MB-231-luc-D3H2LN的抑制实验结果
抑瘤率(%)=(1-药物组瘤重/阴性组瘤重)×100%,*给与相同量溶解样品的溶液。
由实验结果表4得出Sambutoxin对人乳瘤MDA-MB-231-luc-D3H2LN生长显示强大的抑制活性,对人乳瘤MDA-MB-231-luc-D3H2LN抑制率为61.9%,高于相同剂量的阳性药pirarubicin。体内抗肿瘤实验进一步说明本发明提供的化合物具有高抗肿瘤活性。
4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的用途
通过药理活性筛选证明,4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin为其治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病的活性部位。
体外抗肿瘤试验表明,Sambutoxin对人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞HT-29和人乳腺癌细胞MDA-MB-231均显示抑制活性,因此可用于制备抗肿瘤药物。
本申请为研制抗肿瘤药物提供了又一先导化合物,为开发利用中国大型真菌药用资源提供了科学依据。
经实验研究表明,4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin在已完成的毒性实验证明,小鼠对Sambutoxin的耐受性强于pirarubicin,表明该化合物安全可靠,解决了目前常用药品毒副作用大的问题。
综上所述,发明人对4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin进行了理论探索,经过实验研究特别是药理学试验,发现所述的4-羟基-2-吡啶酮类生物碱Sambutoxin有显著的治疗和研究抗肿瘤及其直接相关疾病的活性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已,并不用于限制本申请,对于本领域的技术人员来说,本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (2)
制备方法为:采用体积比为80:15:5的乙酸乙酯、甲醇和冰醋酸的混合液对高山猴头菌进行提取获得高山猴头菌提取物浸膏,将所述高山猴头菌提取物浸膏用水分散均匀,再用等体积乙酸乙酯进行萃取,而后乙酸乙酯萃取物继续用石油醚-甲醇两相萃取,将甲醇相进行减压浓缩得到甲醇萃取部位,通过中压液相色谱对所述甲醇萃取部位采用甲醇-水系统梯度洗脱进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分1,再通过凝胶柱对馏分1采用甲醇系统进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分2,通过中压液相色谱对馏分2采用甲醇-水系统梯度洗脱进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分3,再通过凝胶柱对馏分3采用丙酮系统进行分离,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并获得馏分4,通过正相硅胶色谱法对馏分4进行分离即可获得4-羟基-2-吡啶酮类生物碱;
将高山猴头菌发酵后进行提取制备高山猴头菌提取物浸膏;
第一次采用中压液相色谱进行分离的色谱条件为:固定相为RP-18硅胶,流动相A为水,流动相B为甲醇,洗脱梯度:体积百分数0%B,体积百分数30%B,体积百分数50%B,体积百分数70%B,体积百分数100%B,每个洗脱梯度的流动相总体积为2L;
第二次采用中压液相色谱进行分离的色谱条件为:固定相为RP-18硅胶,流动相A为水,流动相B为甲醇,洗脱梯度:体积百分数60%B,体积百分数70%B,每个洗脱梯度的流动相总体积为1.5L;
所述正相硅胶色谱法采用石油醚与丙酮的体积比为6:1的石油醚-丙酮系统进行分离。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,通过中压液相色谱或凝胶柱进行分离后,对分离后的馏分进行薄层色谱分析,根据薄层色谱分析结果,将含有4-羟基-2-吡啶酮类生物碱的馏分进行合并。
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