KR20020068522A - 에리트로마이신 유도체의 지속 방출성 제형 - Google Patents

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KR20020068522A
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알-라작라만
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구스타브슨린다이
후이호-와
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Abstract

본 발명은 위장 환경내에서의 에리트로마이신 유도체의 지속 방출을 위한 약제학적 조성물을 개시한다. 당해 조성물은 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 것으로서, 경구 복용시 당해 조성물은 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 조성물보다 통계학적으로 유의하게 낮은 혈장내 Cmax를 유도하면서, 반복 투여시 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 조성물과 실질적으로 등가의 생체이용률 및 최소 농도를 유지시킨다. 본 발명의 조성물은 즉시 방출성 조성물에 비교하여 풍미 프로파일이 개선되고 위장 부작용이 감소된다.

Description

에리트로마이신 유도체의 지속 방출성 제형{Extended release formulations of erythromycin derivatives}
본원은 1997년 4월 11일자로 출원되어 현재 허여된 미국 특허원 제08/838,900호의 부분 연속 출원이다.
에리트로마이신 및 이의 유도체는 다수의 유기체에 대한 항균성 또는 다수의 징후에서의 활성에 대해 공지되어 있으며, 전형적으로 즉시 방출성(IR: immediate release) 조성물로서 10 내지 14일의 섭생의 경우 매일 2회 또는 3회 투여된다. 이들 화합물은 쓴맛을 갖는다. 특히, 6-O-메톡시에리트로마이신 A(클라리트로마이신)는 쓴 금속성 맛을 가지므로, 또 다른 혹시 덜 유효한 치료제의 섭생 또는 선택의 불량한 순응도를 야기시킬 수 있다.
섭생에 따른 가능한 비-순응도를 개선시키기 위한 한 접근법으로 수용성 알기네이트 및 알긴산의 착물 염을 포함하고, 가용성 알기네이트 염을 생성시키는 특정의 양이온 및 불용성 알기네이트 염만을 생성시키는 또 다른 양이온을 갖는 알기네이트 매트릭스내에 상기 에리트로마이신 유도체를 함유하는 제어 방출성 고체 제제가 개발되었다. 이들 제형은 1989년 6월 27일자로 허여된 미국 특허 제4,842,866호에 기술되어 있다. 그러나, 생체내 동물 연구로 알기네이트 또는 임의의 다른 모노리스 하이드로겔 정제(monolithic hydrogel tablet)를 사용하여 재현가능한 생체이용성 제어 방출성 제형이 가능하지 않다는 것이 증명되었다.
미국 특허 제4,842,866호에 기술된 제형과 관련된 몇몇 문제점의 극복을 위해, 클라리트로마이신을 포함한 에리트로마이신과 같은 난용성 염기성 약물에 대해 개선된 제어 방출성 제형이 개발되어, 1995년 12월 19일에 출원된 공유의 공계류중인 미국 특허원 제08/574,877호에 기술되어 있다. 상기 특허원에 기술된 제형은 알기네이트 매트릭스내에 난용성 염기성 약물 및 시트르산을 포함한다. 당해 제형은 1일 1회 투여되고, 활성 성분의 생체이용률을 증가시키도록 지시되어 있어, 통상의 즉시 방출성 1일 2회 투여 조성물과 생물학적 등가이다. 그러나, 이러한 제어 방출성 제형은 오심과 구토 및 미각 이상(taste perversion)으로 기술되는 현상을 포함한 위장(GI: gastrointestinal) 장애에 관련된 부작용을 최소화시키는 것을 의도하지 않는다.
미각 이상을 해결하기 위한 한 가지 접근법은 1989년 2월 28일자로 허여된 미국 특허 제 4,808,411호에 기술된 바와 같이 당해 약물을 허용되는 맛있는 액체경구 투여 제형으로 개발하는 것이었다. 그러나, 이러한 제형은 10 내지 14일의 기간 동안 1일 2회 투여되므로, 투여 섭생의 횟수 및 기간, 또는 GI 장애와 관련된 부작용을 해결하지 못한다. 따라서, 상기한 부작용을 최소화하고, 현재 사용되는 즉시 방출성(IR) 정제 또는 액제와 등가이거나 보다 더 우수한 약물 혈장 농도 제어도를 제공하는 약제학적 조성물을 개발할 필요가 여전히 존재하고 있다.
발명의 요지
본 발명에 이르러, 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 본 발명의 지속 방출성(ER: extended release) 제형이 1일 1회 제공되는 경우에 생체내 지속 방출성 클라리트로마이신을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 클라리트로마이신의 혈장내 최대 농도(Cmax)는 1일 2회 제공되는 IR 제형보다 통계학적으로 유의하게 낮으며, 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)과 최소 혈장 농도가 24시간에 걸쳐 유지된다. 대조적으로, 1995년 12월 19일자로 출원된 공계류중인 미국 특허 제08/574,877호에 기술되어 있는 제어 방출성 제형의 경우에는, Cmax값이 IR 제형의 Cmax값과 통계학적 유의차가 나지 않는다. 또한, AUC0-24는 유지되는 반면, Cmin은 제어 방출성 제형이 IR 제형에 비하여 통계학적으로 유의하게 더 낮다. 본 발명의 조성물은 놀랍게도 IR 제형에 비하여 미각 이상에 대한 발생률이 2배 내지 3배로 감소되었다.
한 국면에 있어서, 본 발명은 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 위장 환경내에서의 에리트로마이신의 지속 방출을 위한약제학적 조성물에 관한 것으로서, 경구 투여시 당해 조성물은 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 조성물보다 통계학적으로 유의하게 낮은 혈장내 평균 변동률을 유도하면서, 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 조성물과 실질적으로 등가의 생체이용률을 유지시킨다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 위장 환경내에서의 에리트로마이신 유도체의 지속 방출을 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물의 경구 복용시 에리트로마이신 유도체의 최대 피크 농도는 즉시 방출성 약제학적 조성물에 의해 생성된 것보다 통계학적으로 유의하게 낮으며, 농도-시간 곡선하 면적 및 최소 혈장 농도가 즉시 방출성 약제학적 조성물과 실질적으로 등가이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물의 사용 방법에 관한 것으로서, 당해 조성물을 포유동물에서 세균 감염의 치료에 유효한 양으로 투여함으로써, 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 약제학적 조성물과 등가의 농도-시간 곡선하 면적을 유지시킴을 포함한다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 당해 조성물은 즉시 방출성 제형에 비해 개선된 풍미 프로파일을 갖는다.
본 발명은 위장 환경내에서 활성 화합물이 지속 방출되는 에리트로마이신 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 단일 경구 투여로서 매일 복용하는 클라리트로마이신의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은, 클라리트로마이신 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 K 100 LV를 각각 10중량%, 20중량% 또는 30중량% 함유하는 3종의 500mg ER 정제를 단일 투여한 후에 대조 500mg IR 클라리트로마이신 정제와 비교된 바와 같은 평균 생체내 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 2는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 K 100 LV를 각각 10중량% 또는 20중량% 함유하는 2종의 ER 정제를 각각 반복 투여한 후에 대조 IR 정제와 비교된 바와 같은 평균 생체내 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다. 투여 제형은, 각각 음식물과 함께 3일 동안 투여되는, 1일 1회 제공되는 2종의 500mg ER 정제 또는 12시간마다 제공되는 1종의 IR 500mg 클라리트로마이신을 포함한다.
도 3은, 클라리트로마이신 1일 1회 1000mg(본 발명의 실시예가 아님) 및 IR 500mg 1일 2회의 반복 투여한 후의 평균 생체내 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한 것이다.
본원에서 사용된 "500mg 또는 1000mg"은 500mg 클라리트로마이신을 함유하는 정제 조성물의 농도 또는 클라리트로마이신의 2x500mg으로 투여된 용량을 각각 의미한다.
본원에서 사용된 "Cmax"는 본 발명의 조성물 또는 IR 비교 조성물의 복용에 의해 생성된 에리트로마이신 유도체의 평균 최대 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 "Cmin"은 본 발명의 조성물 또는 IR 비교 조성물의 복용에 의해 생성된 에리트로마이신 유도체의 평균 최소 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 "Cavg"는 24시간 간격내의 평균 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 "Tmax"는 최대 혈장 농도가 관찰된 시간을 의미한다.
본원에서 사용된 "AUC"는 모든 제형에 대해 전체 24시간 간격에 걸쳐 사다리꼴 구적(trapezoidal rule)에 의해 산출된 바와 같은 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에서 사용된 "변동도(DFL: Degree of Fluctuation)"는 DFL = (Cmax- Cmin)/Cavg로 표현된다.
본원에서 사용된 "에리트로마이신 유도체"는 유기 합성법에 있어서 통상적인 방법에 따라 제조되는 하이드록시 그룹의 수소원자 및/또는 3'-디메틸아미노 그룹의 메틸 그룹 대신에 치환체 그룹을 갖지 않거나 통상의 치환체 그룹을 갖는 에리트로마이신을 의미한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는"은 적절한 의학적 판단의 범주내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이득/위험 비율을 유지시키며, 항미생물 감염의 화학요법 및 예방에서 의도된 용도에 유효한 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "부작용"은 개별적 피험자에게 통증 및 불쾌감을 야기시키는 심혈관계, 신경계, 소화계 및 전신과 같은 체내의 각종 기관계에 대한 생리학적 효과를 의미한다.
본원에서 사용된 "미각 이상"은 에리트로마이신 유도체, 특히 클라리트로마이신과 통상적으로 관련된 쓴 금속성 맛의 지각을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 활성 화합물 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 약제학적 활성 화합물은 에리트로마이신 유도체이다. 바람직하게는, 에리트로마이신 유도체는 클라리트로마이신으로 공지된 6-O-메톡시 에리트로마이신 A이다. 에리트로마이신 유도체의 양은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 45% 내지 약 60%에 이른다. 바람직하게는, 당해 조성물은 에리트로마이신 유도체를 약 50중량% 포함한다.
약제학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리딘, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비닐 아세테이트/크로톤산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 말레산 무수물/메틸 비닐 에테르 공중합체 및 이들의 유도체와 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수용성 친수성 중합체이다. 바람직하게는, 당해 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다. 가장 바람직하게는, 중합체는 점도가 약 50cps 내지 약 200cps에 이르는 저점도 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다. 가장 바람직한 저점도 중합체는 점도가 약 100cps인 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(상품명: Methocel™ K 100 LV, 구입원: The Dow Chemical Company)이다.
조성물 중의 중합체의 양은 일반적으로는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5% 내지 약 50%에 이른다. 바람직하게는, 중합체의 양은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10% 내지 약 35%에 이른다. 가장 바람직하게는, 중합체의 양은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10% 내지 30%에 이른다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 충전제 및 증량제, 예를 들어, 락토스, 전분, 글루코스, 수크로스, 만니톨 및 규산, 활택제, 예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 추가로 포함한다.
활택제의 양은 일반적으로는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5% 내지 약 10%에 이른다. 바람직하게는, 사용되는 활택제는 총량이 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1.0% 내지 약 4.0%에 이르는 스테아르산마그네슘 및 활석이다. 충전제 및 증량제의 양은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10% 내지 약 40%에 이른다.
활성 화합물의 지속 방출을 위해 특히 바람직한 조성물은
클라리트로마이신 약 500mg 및
Methocel K 100 LV 100mg 내지 300mg을 포함한다.
당해 제형은 일반적으로는 중합체, 충전제, 에리트로마이신 유도체 및 기타 부형제를 건식 블렌딩한 다음, 적당한 과립화가 획득될 때까지 물을 사용하여 혼합물을 과립화시킴으로써 제조한다. 과립화는 당업계에서 공지된 방법에 의해 수행한다. 습윤 과립을 유동 층 건조기에서 건조시키고, 체질한 다음, 적절한 크기로분쇄한다. 활택제를 건조된 과립에 혼합하여, 최종 제형을 수득한다.
본 발명의 조성물을 정제, 환제 또는 현탁제 형태로 경구 투여할 수 있다. 정제는 당업계에서 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있고, 치료학적 유효량의 에리트로마이신 유도체 및 상기 기술에 의해 정제를 성형하는데 필요한 부형제를 함유한다. 정제 및 환제는 또한 장용 피복제 및 광 보호 및 연하성의 목적으로 다른 방출 제어 피복제로 제조할 수 있다. 당해 피복제는 약제학적으로 허용되는 염료로 착색시킬 수 있다. 피복액 중의 염료 및 다른 부형제의 양은 변화가능하고, 지속 방출성 정제의 성능에 영향을 미치지 않을 것이다. 피복액은 일반적으로는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에스테르 또는 에테르, 아크릴산 중합체 또는 중합체들의 혼합물과 같은 필름 형성용 중합체를 포함한다. 피복액은 일반적으로는 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노올레이트, 소르브산, 충전제, 예를 들어, 이산화티탄, 약제학적으로 허용되는 염료를 추가로 포함하는 수용액이다.
경구 투여용 액제 제형은 물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 및 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
단일 투여량으로 숙주에게 투여되는 본 발명의 조성물의 1일 투여량은 5일 내지 14일 동안 1일 1회 500mg 내지 1000mg의 양일 수 있다.
약력학적 연구
본 발명의 제형에 대한 생체이용률 연구는 ER 제형을 정제 형태로 건강한 피험자에게 투여한 다음, 24시간의 기간에 걸쳐 상이한 시간 간격으로 혈장내 에리트로마이신 유도체의 수준을 측정함으로써 수행할 수 있다.
혈장 샘플을 문헌[참조예: Chu S-Y, et al., "Simultaneous determination of clarithromycin and 14(R)-hydroxyclarithromycin in plasma and urine using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection", J. Chromatog., 571, pp 199-208 (1991)]에 기재된 바와 유사한 검증된 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 이용하여 BAS Analytics(West lafeyette, Indiana)에서 에리트로마이신 유도체에 대해 분석한다.
부작용 및 풍미 프로파일
1000mg/1일의 ER 및 IR 정제를 각각 피험자에게 반복 투여함으로써 소화계, 신경계, 호흡계 및 미각 이상을 포함한 특수 감각과 관련된 것을 포함한 부작용을 측정한다. 부작용을 모니터링하여, 피험자가 자발적으로 보고하고, 연구 데이터베이스를 위해 증례 보고서 서식에 기록한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 명확히 이해될 것이며, 다음의 실시예는 단지 예시적으로 제공되는 것이며, 본 발명의 명확한 이해를 제공하고, 본 발명의 다양한 이점뿐만 아니라 상이한 실시예들을 예시하는 것이다.
실시예 1
제형의 제조
Methocel™(K 100 LV, 구입원: The Dow Chemical Company)을 믹서에 충전하고, 클라리트로마이신과 건식 혼합한다. 적당한 과립화가 획득될 때까지 물을 사용하여 당해 혼합물을 과립화시킨다. 다음, 과립을 건조시키고, 체질한 다음, 적절한 크기로 분쇄한다.
활석과 스테아르산마그네슘을 선별하여, 건조 과립과 혼합한다. 다음, 과립을 호퍼에 충전하고, 정제로 압축시킨다. 다음, 당해 정제를 수성 피복제로 피복한다.
상기한 일반적 방법을 이용하여 3종의 상이한 제형 A, B, C를 제조한다. 3종의 상이한 제형의 조성을 하기 표 I에 제시한다.
성분 Amg/정제 Bmg/정제 Cmg/정제
물(USP, 정제수) 충분량 충분량 충분량
클라리트로마이신 500.00 500.00 500.00
Methocel K 100 LV 프리미엄 CR 등급* 200.00 100.00 300.00
락토스 1수화물 260.00 360.00 160.00
활석, USP 30.00 30.00 30.00
스테아르산마그네슘 10.00 10.00 10.00
*구입원: The Dow Chemical Company
실시예 2
지속 방출성 제형의 약력학적 연구
농도-시간 혈장 프로파일을 측정하기 위한 생체이용률 연구를 건강한 피험자 대상으로 수행한다. 당해 연구는 아래에 기술하는 바와 같이 I기, 단일 투여의 공개형 무작위 4주기 평형식 교차 연구로서 수행한다.
단일 투여 연구
24명의 건강한 성인 피험자가 참가하여, 23명이 전체 연구 단계를 완료하였다. 전체 연구 단계를 완료한 23명의 피험자(남성 12명, 여성 11명)에 대한 평균 연령은 29세(범위: 19세 내지 49세)이고, 평균 체중은 69.0㎏(범위: 51.5 내지 85㎏)이고, 평균 신장은 172cm(범위: 157 내지 192cm)이다.
실시예 1의 제형 A, B 및 C에 해당하는 클라리트로마이신 500mg 지속 방출성 정제 및 현재 상품명 BIAXIN™(판매원: Abbott Laboratories)으로 판매되고 있는 500mg IR 클라리트로마이신 정제를 상기 23명의 피험자들에게 투여하였다.
당해 연구는 단일 투여의 라벨 공개형 무작위 4주기 교차 디자인에 따라 수행되었으며, 여기서, 피험자들은 조식 시작 후 각 30분 동안에 클라리트로마이신의 단일 500mg 투여량을 제공받았다. 1주간의 워시-아웃(wash-out) 기간에 의해 투약이 분리된다.
혈액 샘플 7ml를 투여 전(0시간째) 및 각각의 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0, 36.0 및 48.0시간째에 수집하였다. 혈장 샘플을 검증된 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 이용하여 BAS Analytics(West Lafayette, Indiana)에서 클라리트로마이신에 대해 분석하였다.
약력학적 분석
관찰된 Cmax, Tmax및 AUC0-∞를 포함한 클라리트로마이신 약력학적 파라미터에 대한 값을 표준 비구획법을 이용하여 산출하였다.
단일 투여 연구에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 1에 도시한다.
도 1은 본 발명의 모든 3종 제형을 24시간의 기간에 걸쳐 클라리트로마이신 지속 방출성에서 실질적으로 동등하다는 것을 도시한다.
표 II는 상기한 연구에서 단일 투여 후에 수득된 약력학적 결과를 요약한다.
제형 Cmax(㎍/ml) Tmax(h) AUC0-∞(㎍ㆍh/mL)
A 1.19±0.60* 5.0±1.7* 15.0±6.5*
B 1.33±0.70*# 5.5±2.4* 15.1±6.5*
C 1.10±0.48* 5.5±2.2* 14.8±7.5*
대조 제형 2.57±0.70 2.2±0.5 17.7±5.6
*IR 대조 정제와 통계학적 유의차# 로그 분석에서 제형 A 및 C와 통계학적 유의차
통계학적 분석
Cmax, AUC0-∞,Tmax및 Cmax와 AUC0-∞의 로그에 대해, 분산 분석(ANOVA: analysis of variance)을 배열, 배열내 내포된 피험자, 기간 및 제형을 분산원으로서 사용하여 수행하였다. 피험자에 대한 효과는 임의적이고, 모든 다른 효과는 고정시킨다. ANOVA의 프레임워크내에서, 각 시험의 유의 수준을 0.05로 하여 제형들을 쌍으로 비교하였다. 또한, AUC0-∞의 로그에 대한 ANOVA의 프레임워크내에서 IR 대조 제형에 대한 ER 제형의 생물학적 등가를 90% 신뢰 구간을 통해 양쪽 단측 검정법을 이용하여 평가하였다. 신뢰 구간은 로그 평균값의 차이에 대한 신뢰 구간의 종점을 외삽하여 수득하였다.
로그-변환된 AUC0-∞의 분석으로부터의 양쪽 단측 검정법에 대한 상대적 생체이용률의 점 추정값 및 90% 신뢰 구간을 아래 표 III에 제시한다.
제형 비교 상대 생체이용률
점 추정값 90% 신뢰 구간
A 대 대조군 0.815 0.737 - 0.902
B 대 대조군 0.835 0.755 - 0.925
C 대 대조군 0.787 0.711 - 0.871
AUC0-∞중심값은 대조 IR 정제보다 3종의 ER 제형에 대해 보다 낮다. 보다 낮은 Cmax값과 보다 늦은 Tmax값은 서로 상이한 중량%의 중합체를 함유하는 모든 ER 제형이 생체내에서의 클라리트로마이신의 지속 방출성을 제공함을 암시한다.
ER 제형에 대해 보다 낮은 AUC0-∞값은 절식하지 않은 조건하에 투여된 단일 500mg 투여량에 대해 클라리트로마이신의 흡수도가 대조 IR 정제에 비하여 감소되었음을 암시한다.
반복 투여 연구
24명의 건강한 성인 피험자가 참가하여, 23명이 전체 연구 단계를 완료하였다. 연구를 완료한 23명(남성 19명, 여성 4명)의 평균 연령은 30세(범위: 20세 내지 47세)이고, 평균 체중은 72kg(범위: 51 내지 87kg)이며, 평균 신장은 176cm(범위: 159 내지 189.5cm)이다.
클라리트로마이신 투여 제형은 K 100 LV를 각각 10중량% 또는 20중량% 함유하는 실시예 1의 500mg ER 정제 및 대조 500mg IR 정제(BIAXIN)이다.
본 연구는 단일 투여 및 반복 투여의 라벨 공개형 무작위 3주기 교차 디자인에 따라 수행하였다.
섭생 A
ER 제형 A 정제의 단일 1000mg 투여량(500mg 2정)을 제1일 아침에 투여하였다. 제3일에 시작하여, 1000mg 클라리트로마이신(500mg 2정)의 반복 투여 섭생을 3일 동안(제3일 내지 제5일) 투여하였다.
섭생 B
ER 제형 B 정제의 단일 1000mg 투여량(500mg 2정)을 제1일 아침에 투여하였다. 제3일에 시작하여, 1000mg 클라리트로마이신(500mg 2정)의 반복 투여 섭생을 3일 동안(제3일 - 제5일) 투여하였다.
섭생 C
IR 정제(BIAXIN)의 단일 500mg 투여량을 제1일 아침에 투여하였다. 제3일에시작하여, 500mg 대조 정제 BIAXIN의 반복 투여 섭생을 3일 동안 12시간마다 투여하였다.
각 아침 투여량은 조식 뒤 30분 후에 투여하였다. 각 저녁 투여량은 저녁 간식 개시 뒤 30분 후에 투여하였다.
일주일 이상의 워시-아웃 기간은 한 주기의 최종 투여와 다음 주기의 최초 투여를 분리한다.
7ml 혈액 샘플을 제1일 투여 전(0시간째) 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0 및 48.0시간째에 수집하였다. 섭생 C의 경우에, 제5일에 저녁 투여 전 5분 이내에 12시간째 샘플을 취하였다. 각 혈액 샘플로부터 수거된 혈장을 2부분: 생검용으로 약 5ml 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석으로 샘플의 나머지로 분할하였다. 혈장 샘플을 검증된 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 이용하여 BAS Analytics(West Lafayetter, Indiana)에서 클라리트로마이신에 대해 분석하였다.
약력학적 분석
약력학적 파라미터 추정값을 비구획법을 이용하여 산출하였다. 제1일 데이터의 경우, 추정된 파라미터는 Cmax, Tmax, AUC0-∞또는 AUC0-48및 t1/2을 포함한다.제5일 데이터의 경우, 추정된 파라미터는 Cmax, Tmax, Cmin, AUC0-24및 DFL을 포함한다.
통계학적 분석
생검 데이타에 대해서는 통계학적 분석을 수행하지 않았다. 분산 분석(ANOVA)을 섭생, 기간, 배열 및 배열내 내포된 피험자에 대해 효과를 갖는 제1일 및 제5일의 약력학적 변수에 대해 수행하였다. 섭생 C에 대한 Cmax및 AUC0-∞값을 1000mg 투여량에 대해 정규화하였다. 제1일 및 제5일의 AUC와 Cmax값 및 양쪽 분석값에 대한 제5일의 DFL 값에 대해, 로그 변환을 사용하였다. 섭생 A 및 섭생 B를 각각 유의 수준 0.05로 대조 섭생 C와 비교하였다. 제5일의 AUC 값에 대한 ANOVA의 프레임워크내에서, IR 대조 정제에 대한 본 발명의 ER 제형의 동등성을 90%의 신뢰 구간을 통해 양쪽 단측 검정법을 이용하여 평가하였다.
반복 투여 연구에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 2에 도시한다.
표 IV는 ER 및 IR 제형 중의 클라리트로마이신에 대한 제5일의 약역학적 파라미터 추정값의 (평균±SD)를 요약한다.
제형 Cmax(㎍/ml) Cmin(㎍/ml) Tmax(h) AUC0-24(㎍·h/mL) 변동률
A 2.45±0.69* 0.70±0.37 8.6±4.4* 39.6±12.8 1.11±0.31*†
B 2.66±0.87* 0.67±0.39 6.9±3.3* 40.2±13.8 1.24±0.37*
IR 대조군 3.21±0.78 0.78±0.29 1.9±0.6 40.8±11.8 1.47±0.26
*대조 IR 제형과 통계학적 유의차† 섭생 B와 통계학적 유의차
제5일의 AUC0-24에 대한 양쪽 단측 검정법에 대한 상대적 생체이용률의 점 추정값 및 90% 신뢰 구간을 아래 표 V에 제시한다. 제시된 결과는 로그-변환된 클라리트로마이신 AUC0-24값이다.
제형 비교 상대적 생체이용률
점 추정값 90% 신뢰 구간
A 대 대조군 0.964 0.893 - 1.039
B 대 대조군 0.970 0.899 - 1.046
절식시키지 않은 조건하의 당해 반복 투여 연구의 경우, 10% 및 20% 중합체 ER 제형은 둘다 AUC0-24와 관련하여 대조 IR 정제와 생물학적 등가이다. 유의하게 보다 낮은 Cmax중심값 및 보다 늦은 Tmax값은 양쪽 제형이 둘다 생체내에서의 클라리트로마이신의 지속 방출성을 제공함을 암시한다. 유의하게 보다 낮은 DFL은 혈장 농도가 IR 정제 섭생의 경우보다 ER 정제 섭생의 경우에 적게 변동함을 지시한다. 또한, 섭생 B와 비교하여 섭생 A의 유의하게 보다 낮은 DFL은 20% 중합체로부터의 혈장 농도가 10% 중합체 정제로부터의 혈장 농도보다 적게 변동함을 지시한다.
부작용
미각 이상(풍미 프로파일)을 포함한 부작용을 상기한 반복 투여 섭생에 대해 연구하였다.
반복 투여 연구
실시예 1의 제형 A와 B(500mg 정제) 및 IR BIAXIN(대조군) 500mg 정제를 건강한 피험자에게 상기한 바와 같은 반복 투여 섭생으로 투여하였다.
본 발명의 제형
실시예 1의 제형 A 및 B의 단일 투여량(2x500mg)을 피험자에게 투여한 후, 48시간의 워시-아웃 기간을 제공한다. 1일 1회 2x500mg 섭생으로 아침에 반복 투여한 다음, 이후 3일 동안 워시-아웃을 제공한다.
대조군
500mg IR BIAXIN 정제의 단일 투여량을 피험자에게 투여한 후, 48시간의 워시-아웃 기간을 제공한다. 1일 2회 500mg 정제를 반복 투여한 후, 3일 동안 워시-아웃을 제공한다.
전신, 심혈관계, 소화계, 신경계, 호흡계, 피부와 부속기관, 및 특수 감각에 대한 부작용을 일정한 시간 간격으로 피험자를 모니터링함으로써 측정하였다. 1회 이상 동일한 COSTART 용어로 보고된 피험자는 당해 COSTART 용어에 대해서는 단지 1회로 산출하였다.
부작용에 대한 결과를 아래 표 VI에 제시한다.
투여 섭생
신체계 COSTART 용어 A(Nm24) B(Nm23) 대조군(Nm23)
전체 피험자의 백분율
전체 9(37.5%) 10(43.5%) 11(47.8%)
전신무력증오한두통경부 경직통증 6(25.0%)2(8.3%)0(0.0%)2(8.3%)1(4.2%)2(8.3%) 3(13.0%)1(4.3%)1(4.3%)2(8.7%)0(0.0%)0(0.0%) 1(4.3%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)1(4.3%)
심혈관계고혈압 1(4.2%)1(4.2%) 0(0.0%)0(0.0%) 0(0.0%)0(0.0%)
소화계 4(16.7%) 4(17.4%) 4(17.4%)
복통변비설사소화불량고창오심 1(4.2%)0(0.0%)2(8.3%)2(8.3%)0(0.0%)0(0.0%) 0(0.0%)0(0.0%)3(13.0)2(8.7%)1(4.3%)0(0.0%) 0(0.0%)2(8.7%)1(4.3%)1(4.3%)0(0.0%)1(4.3%)
신경계이인증감각 감퇴불면증기면 0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%) 1(4.3%)1(4.3%)1(4.3%)1(4.3%)0(0.0%) 2(8.7%)0(0.0%)1(4.3%)0(0.0%)1(4.3%)
호흡계기침 증가딸꾹질인두염비염 1(4.2%)1(4.2%)0(0.0%)0(0.0%)1(4.2%) 1(4.3%)0(0.0%)0(0.0%)1(4.3%)1(4.3%) 3(13.0%)0(0.0%)1(4.3%)2(8.7%)0(0.0%)
피부 및 부속기관발진피부 질환 0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%) 2(8.7%)1(4.3%)1(4.3%) 2(8.7%)1(4.3%)2(8.7%)
특수 감각안질환미각 이상 3(12.5%)0(0.0%)3(12.5%) 3(13.0%)1(4.3%)2(8.7%) 6(26.1%)0(0.0%)6(26.1%)
표 VI으로부터, BIAXIN와 통상적으로 관련된 소화계, 신경계 및 호흡계에 대한 부작용이 ER 정제에서는 감소한다는 것이 명백하다. 본 발명의 제형에 대해서는 미각 이상이 상당히 감소된다. 부작용, 특히 미각 이상의 감소는 처방된 치료섭생의 보다 우수한 순응도 및 보다 높은 완료 발생률을 야기시킬 것으로 무리없이 믿어진다.
비교 실시예 3
1995년 12월 19일에 출원된 공유의 계류중인 미국 특허원 제08/574,877호의 제어 방출성 제형 A를 IR(BIAXIN)과 비교한 바와 같은 비교 약력학적 연구 결과를 아래 표 VII에 제시한다.
PK-파라미터 클라리트로마이신 1000mg1일 1회(제형 A) 클라리트로마이신 500mg BID 대조군(BIAXIN) 점 추정값c 90% 신뢰 구간
단위 평균a S.D.b 평균a S.D.b
AUC0-24 (㎍*h/ml) 27.298 10.086 28.256 10.770 97.4 86.9-109.2
Cmax (㎍/ml) 2.432 0.905 2.701 0.785 89.0 78.2-101.3
Tmax (h) 5.217 1.858 2.043 0.706
Cmin (㎍/ml) 0.469 0.292 0.597 0.241 71.7 60.0-85.7
DFL 1.800 0.572 1.900 0.616
a산술 평균b표준 편차c시험 제형 대 대조 제형의 기하 평균비로 정의됨
본 발명의 조성물에 대한 평균 DFL은 IR 생체내 프로파일보다 통계학적으로 낮다. 보다 낮은 DFL은 본 발명의 ER 제형이 IR 및 서방성 조성물에 비해 하루 동안 내내 보다 낮은 가변 클라리트로마이신 농도를 제공함을 지시한다.
제어 방출성 제형 및 IR 제형에 대한 평균 DFL 값은 상기 표에서 볼 수 있는 바와 같이 실질적으로 등가이다[참조: 1.800±0.572(제어 방출성 제형) 대1.900±0.616(IR)].
환자에서의 위장 부작용의 연구
2회의 잘 통제된 이중 맹검 임상 시험을 수행하여, 지속 방출성 클라리트로마이신(ER) 및 즉시 방출성 클라리트로마이신[급성 상악동염(AMS: acute maxillary sinusitis)을 앓는 환자 및 만성 기관지염의 급성 세균성 악화(AECB: acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis)를 앓는 환자에서 IR]의 안전성 및 효능을 비교한다.
총 910명의 환자가 연구에 참가하였다. 910명의 환자 중, 459명의 환자를 본 발명의 ER 제형으로 치료하고, 444명의 환자를 IR(대조군) 제형으로 치료하였다.
치료
AMS 연구에 참가한 283명의 환자 및 AECB 연구에 참가한 627명의 환자를 1:1의 비로 무작위 배정하여, 본 발명의 ER 제형 또는 IR 제형을 제공하였다.
AMS 연구
본 연구에 참가한 283명의 환자 중, 142명의 환자에게는 클라리트로마이신 ER 정제의 단일 투여량 500mg x 2QD(매일 1000mg)을 14일 동안 제공하고, 141명의 환자에게는 클라리트로마이신 IR 정제, 500mg BID(매일 1000mg)를 14일 동안 제공하였다.
AECB 연구
본 연구에 참가한 627명의 환자 중, 317명의 환자에게는 클라리트로마이신 ER 정제의 단일 투여량 500mg x 2QD(매일 1000mg)을 7일 동안 제공하고, 303명의 환자에게는 클라리트로마이신 IR 정제, 500mg BID(매일 1000mg)를 7일 동안 제공한다.
연구의 결과를 아래 표 VIII에 요약한다.
클라리트로마이신 ER 1000mg, 1일 1회 대조 BIAXIN
약물-관련된 GI 부작용으로 인해 복용 중단한 환자의 수 0.6%(3/459) 30%*(13/444)
심한 약물-관련된 GI 부작용을 앓는 환자의 수 0.2%(1/459) 2.0%*(8/444)
*유의차 p 0.05 수준
상기 결과로부터, 클라리트로마이신의 지속 방출성 제형을 복용하는 환자에서 위장 부작용으로 인해 클라리트로마이신의 복용을 중단할 가능성이 유의하게 적으며, 이들 환자는 심한 위장 부작용을 유의하게 보다 적게 앓는다는 것을 알 수 있다.

Claims (20)

  1. 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 위장 환경내에서의 에리트로마이신 유도체의 지속 방출을 위한 약제학적 조성물로서, 경구 투여시 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 조성물보다 통계학적으로 유의하게 낮은 혈장내 평균 변동률을 유도하면서, 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 조성물과 실질적으로 등가의 생체이용률을 유지시키는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 중합체가 친수성 수용성 중합체인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 중합체가 폴리비닐피롤리딘, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비닐 아세테이트/크로톤산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 말레산 무수물/메틸 비닐 에테르 공중합체 및 이들의 유도체와 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 위장 환경내에서의 에리트로마이신 유도체의 지속 방출을 위한 약제학적 조성물로서, 경구 복용시 에리트로마이신 유도체의 최대 피크 농도가 즉시 방출성 약제학적 조성물에 의해 생성되는 것보다 낮고, 농도-시간 곡선하 면적 및 최소 혈장 농도가 즉시 방출성 약제학적 조성물과 실질적으로 등가인 약제학적 조성물.
  5. 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물을 포유동물에서 세균 감염의 치료에 유효한 양으로 투여함으로써, 에리트로마이신 유도체의 즉시 방출성 약제학적 조성물과 등가의 농도-시간 곡선하 면적을 유지시킴을 포함하는, 당해 조성물의 사용 방법.
  6. 즉시 방출성 제형과 비교하여 풍미 프로파일이 개선된, 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로스인 지속 방출성 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스가 약 50 내지 약 200cps의 점도 범위를 갖는 저점도 셀룰로스인 지속 방출성 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 중합체의 점도가 약 100cps인 지속 방출성 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 중합체를 약 5 내지 약 45중량% 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 에리트로마이신 유도체를 약 45 내지 약 60중량% 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 에리트로마이신 유도체를 약 50중량% 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 중합체를 약 10 내지 약 30중량% 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 점도가 약 100cps인 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 약 10 내지 약 30중량% 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 에리트로마이신 유도체가 클라리트로마이신인 지속 방출성 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 클라리트로마이신을 약 50중량% 포함하는 지속 방출성 약제학적 조성물.
  17. 에리트로마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 지속방출성 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 위장 부작용을 감소시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 에리트로마이신 유도체가 클라리트로마이신인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 조성물이 클라리트로마이신을 약 50중량% 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 조성물이, 점도가 약 100cps인 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 약 10 내지 약 30중량% 포함하는 방법.
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