SK4862002A3

SK4862002A3 - Extended release formulations of erythromycin derivatives

Info

Publication number: SK4862002A3
Application number: SK486-2002A
Authority: SK
Inventors: Gerald F Notario; Robert N Palmer; Richard C Hom; Jie Zhang; Karen J Devcich; Susan J Semla
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1999-10-13
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2002-10-08
Also published as: BG106683A; HUP0203540A3; US6872407B2; AR026045A1; WO2001026663A1; NO20021747D0; PL354783A1; US20030133981A1; HUP0203540A2; CA2387621A1; AU1203601A; EP1223949A1; US20060039969A1; US6551616B1; IL149033A0; KR20020068522A; BR0010485A

Description

Oblasť techniky

Predložená prihláška vynálezu je pokračujúcou prihláškou US patentovej prihlášky 08/838,900 podanej 11. apríla 1997, teraz schválenej.

Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich deriváty erytromycínu s predĺženým uvoľňovaním účinnej zlúčeniny v prostredí gastrointestinálneho traktu. Predovšetkým sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich klaritromycín, ktoré sa podávajú denne ako jedna orálne podávaná dávka.

Doterajší stav techniky

Erytromycín a jeho deriváty sú známe pre ich antibakteriálnu účinnosť voči viacerým druhom organizmov, alebo že sú účinné vo viacerých indikáciách a že sa obvykle podávajú ako kompozície s okamžitým uvoľnením (IR) dvakrát alebo trikrát denne po dobu 10 až 14 dní. Uvedené zlúčeniny majú horkú chuť. Predovšetkým 6-O-metoxyerytromycín A (klaritromycín) má horkú kovovú chuť, čo vedie k nízkej kompliancii liečby s podávacím režimom alebo k voľbe možno menej účinného terapeutického prostriedku.

Jeden prístup ako zlepšiť možnú nekomplianciu pacienta s podávacím režimom viedol k vývoju pevných prípravkov s riadeným uvoľňovaním obsahujúcich uvedené erytromycínové deriváty v alginátovej matrici obsahujúcej vo vode rozpustný alginát a komplexnú soľ algínovej kyseliny obsahujúcu jeden katión tvoriaci rozpustnú alginátovú soľ a ďalší katión, ktorý samotný tvorí nerozpustnú alginátovú soľ. Uvedené prípravky sú opísané v US patente 4,842,866 vydanom 27. júna 1989. Avšak v pokusoch na zvieratách in vivo sa ukázalo, že u týchto prípravkov s riadeným uvoľňovaním s použitím alginátov alebo iných monolitických hydrogélových tabliet nie je možné dosiahnuť reprodukovateľnú biologickú dostupnosť.

Na prekonanie niektorých problémov spojených s prípravkami opísanými v US patente č.4,842,866, boli vyvinuté zlepšené prípravky s riadeným uvoľňovaním obsahujúce ťažko rozpustné bázické liečivá, ako sú deriváty erytromycínu vrátane klaritromycínu a sú opísané v súčasne podanej US patentovej prihláške č. 08/574,877 podanej 19. decembra 1995. Prípravky opísané v uvedenej patentovej prihláške obsahujú ťažko rozpustné bázické liečivo a kyselinu citrónovú v alginátovej matrici. Uvedené prípravky sa podávajú raz denne a boli vyvinuté s cieľom zvýšenia biologickej dostupnosti aktívnej zložky na hodnotu bioekvivalentnú s bežne používanými prípravkami s okamžitým uvoľnením podávanými dvakrát denne. Avšak uvedené kompozície s riadeným uvoľňovaním neboli navrhnuté na minimalizáciu vedľajších účinkov prejavujúcich sa poruchami v gastrointestinálnom trakte (Gl) a zahrnujúcich nevoľnosť a zvracanie a jav označovaný ako pachuť v ústach.

Jeden prístup k riešeniu pachuti v ústach viedol k vývoju chuťovo prijateľných tekutých liekových foriem na orálne podanie, obsahujúcich uvedené liečivá, kde uvedené formy sú opísané v US patente 4,808,41 1 vydanom 28. februára 1989. Avšak tieto prípravky sa podávajú dvakrát denne po dobu 10 až 14 dní a neovplyvňujú frekvenciu a intervaly v podávacom režime, alebo nežiaduce účinky prejavujúce sa poruchami v Gl. Z vyššie uvedených dôvodov teda stále existuje potreba vyvinúť farmaceutickú kompozíciu s minimálnymi nežiaducimi účinkami opísanými vyššie a poskytujúcu riadenú úroveň koncentrácie liečiva v plazme, ktorá je ekvivalentná alebo lepšia než u tabliet s okamžitým uvoľnením (IR) alebo u obvykle používaných tekutých prostriedkov.

Podstata vynálezu

Prípravky podľa vynálezu s predĺženým uvoľňovaním (ER), ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný polymér, poskytujú predĺžené uvoľnenie klaritromycínu in vivo pri podaní raz denne. Maximálne koncentrácie (C_max) klaritromycínu v plazme sú štatisticky významne nižšie než u IR prípravku podávaného dvakrát denne, a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas a mini3 málna koncentrácia v plazme zostávajú zachované po 24 hodín. Na rozdiel od vyššie uvedeného prípravky s riadeným uvoľňovaním, opísané v súčasne prejednávanej US patentovej prihláške č.j. 08/574,877 podanej 19. decembra 1995, majú hodnoty C_max, ktoré sa štatisticky významne nelíšia od hodnôt pre IR prípravok. A zatiaľ čo hodnota AUC0-24 zostáva zachovaná, hodnota C_mj_n je u uvedených prípravkov s riadeným uvoľňovaním voči IR prípravku štatisticky významne nižšia. Kompozície podľa vynálezu majú prekvapivo dvojnásobne až trojnásobne nižší výskyt pachuti v ústach v porovnaní s IR prípravkom.

Podľa jedného aspektu vynálezu sa vynález vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu s predĺženým uvoľňovaním derivátu erytromycínu v gastrointestinálnom prostredí, ktorá obsahuje derivát erytromycínu a farmaceutický prijateľný polymér, kde orálnym podaním uvedenej kompozície sa dosiahne štatisticky významne nižší fluktuačný index koncentrácie v plazme než u prípravku s okamžitým uvoľnením obsahujúceho derivát erytromycínu, za zachovania biologickej dostupnosti v podstate ekvivalentnej s kompozíciou s okamžitým uvoľnením obsahujúcou derivát erytromycínu.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa vynález vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu s predĺženým uvoľňovaním derivátu erytromycínu v gastrointestinálnom prostredí, ktorá obsahuje derivát erytromycínu a farmaceutický prijateľný polymér, kde orálnym podaním uvedenej kompozície sa dosiahnu štatisticky významne nižšie maximálne koncentrácie derivátu erytromycínu než u prípravku s okamžitým uvoľnením, a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas a minimálna koncentrácia v plazme sú v podstate ekvivalentné s hodnotami získanými s prípravkom s okamžitým uvoľnením.

Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu sa vynález vzťahuje na spôsob použitia farmaceutickej kompozície s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje derivát erytromycínu a farmaceutický prijateľný polymér, zahrnujúci podávanie uvedenej kompozície v množstve účinnom na liečbu bakteriálnej infekcie cicavca, kde uvedená kompozícia umožňuje dosiahnutie plochy pod krivkou koncentrácia-čas ekvivalentnej s plochou dosiahnutou pri použití farmaceutickej kompozície s okamžitým uvoľnením obsahujúcej derivát erytromycínu.

Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu sa vynález vzťahuje na farmaceutickú kompozíciu s predĺženým uvoľňovaním, ktorá obsahuje derivát erytromycínu a farmaceutický prijateľný polymér, kde uvedená kompozícia má zlepšený chuťový profil v porovnaní s prípravkom s okamžitým uvoľnením.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr.l sú znázornené in vivo krivky stredných koncentrácií voči času v plazme po jednej dávke troch typov 500 mg ER tabliet obsahujúcich klaritromycín a jednotlivo 10 %, 20 % alebo 30 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy K 100 LV v porovnaní s podaním porovnávacích 500 mg IR tabliet.

Na obr.2 sú znázornené in vivo krivky stredných koncentrácií voči času v plazme po viacerých dávkach každého z dvoch typov ER tabliet obsahujúcich 10 % alebo 20 % hydroxypropylmetylcelulózy K 100 LV v porovnaní s podaním porovnávacích IR tabliet. Uvedené liečivá boli podávané vo forme dvoch 500 mg ER tabliet raz denne alebo vo forme jednej IR formy s obsahom 500 mg klaritromycínu každých dvanásť hodín, počas troch dní súčasne s jedlom.

Na obr.3 sú znázornené in vivo krivky stredných koncentrácií voči času v plazme po viacerých dávkach klaritromycínu 1000 mg podávaného raz denne (prípravok nie je uvedený medzi príkladmi podľa vynálezu) a 500 mg IR prípravku podávaného dvakrát denne.

Podrobný opis vynálezu

Výrazy 500 mg alebo 1000 mg ako sú použité v tomto texte označujú koncentráciu účinnej zložky v tabletovej kompozícii obsahujúcej 500 mg klaritromycínu, alebo znamená podávanú dávku 2 x 500 mg klaritromycínu.

Výraz C_max ako je použitý v tomto texte znamená maximálnu koncentráciu derivátu erytromycínu v plazme po požití kompozície podľa vynálezu alebo porovnávacieho IR prípravku.

Výraz C_mi_n ako je použitý v tomto texte znamená minimálnu koncentráciu derivátu erytromycínu v plazme po požití kompozície podľa vynálezu alebo porovnávacieho IR prípravku.

Výraz C_avg ako je použitý v tomto texte znamená priemernú koncentráciu počas 24hodinového intervalu.

Výraz T_max'' ako je použitý v tomto texte znamená dobu po podaní potrebnú na dosiahnutie maximálnej zistenej koncentrácie v plazme.

Výraz AUC ako je použitý v tomto texte znamená plochu pod krivkou závislosti koncentrácia-čas vypočítanú lichobežníkovým pravidlom pre všetky prípravky za obdobie 24 hodín.

Výraz stupeň fluktuácie (DFL) ako je použitý v tomto texte znamená: DFL=(C_max-C_min)/C_avg.

Výraz derivát erytromycínu ako je použitý v tomto texte znamená erytromycín bez substitučných skupín alebo erytromycín obsahujúci v organickej syntéze obvyklé substitučné skupiny namiesto atómov vodíka hydroxyskupín a/alebo metylovej skupiny 3'-dimetylaminoskupiny, ktorý sa pripraví obvykle používanými spôsobmi.

Výraz farmaceutický prijateľný ako je použitý v tomto texte zahrnuje tie zlúčeniny, ktoré sú v rámci nestranného lekárskeho posúdenia vhodné na použitie v styku s tkanivami človeka alebo nižších živočíchov bez neprimeranej toxicity, dráždivosti, alergickej odozvy a podobne, pri zachovaní primeraného pomeru prospech/riziko a účinnosti pre ich zamýšľané použitie v chemoterapii a v prevencii proti mikrobiálnym infekciám.

Výraz nežiadúce účinky ako je použitý v tomto texte znamená fyziologické účinky na rôzne systémy organizmu ako je kardiovaskulárny systém, ner6 vový systém, zažívací systém a účinky na organizmus ako celok, ktoré vyvolávajú bolesť a nepohodlie daného subjektu.

Výraz pachuť v ústach ako je použitý v tomto texte znamená vnímanie horkej kovovej chuti obvykle spojenej s derivátmi erytromycínu predovšetkým s klaritromycínom.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje farmaceutický účinnú zlúčeninu a farmaceutický prijateľný polymér. Farmaceutický účinná zlúčenina je derivát erytromycínu. Výhodne derivát erytromycínu je 6-0metoxyerytromycín A, známy ako klaritromycín. Obsah derivátu erytromycínu sa pohybuje od asi 45 % do asi 60 % hmotnostných kompozície. Výhodne kompozícia obsahuje asi 50 % hmotnostných derivátu erytromycínu.

Farmaceutický prijateľný polymér je vo vode rozpustný hydrofilný polymér zvolený zo skupiny zahrnujúcej polyvinylpyrolidín, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, kopolyméry vinylacetátu/kyseliny krotónovej, kopolyméry kyseliny metakrylovej, kopolyméry anhydridu kyseliny maleínovej/metyl(vinyl)éteru a ich deriváty a ich zmesi. Výhodne sa polymér zvolí zo skupiny zahrnujúcej hydroxypropylcelulózu, hydropropylmetylcelulózu a metylcelulózu. Výhodnejšie je polymérom hydroxypropylmetylcelulóza. Najvýhodnejšie je polymérom hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, kde viskozita je v rozmedzí od asi 50 cP do asi 200 cP (50-200 mPa.s). Najvýhodnejší polymér s nízkou viskozitou je hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou asi 100 cP (100 mPa.s), obchodne dostupná pod obchodnou ochrannou značkou Methocel™ K 100 LV od firmy The Dow Chemical Company.

Množstvo polyméru v kompozícii sa všeobecne pohybuje v rozmedzí od asi 5 % do asi 50 % hmotnostných kompozície. Výhodne sa množstvo polymérov pohybuje v rozmedzí od asi 10 % do asi 35 % hmotnostných kompozície. Najvýhodnejšie je množstvo polyméru v rozmedzí od asi 10 % do asi 30 % hmotnostných kompozície.

Kompozícia podľa vynálezu ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné prísady a/alebo plnivá alebo extendre ako je laktóza, škroby, glukóza, sacharóza, manitol a kyselina kremičitá, klzné prostriedky ako je mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný a ich zmesi.

Množstvo klzných prostriedkov sa všeobecne pohybuje od asi 0,5 % do asi 10 % hmotnostných kompozície. Výhodne sa ako klzné prostriedky použijú stearát horečnatý a mastenec v celkových množstvách v rozmedzí od asi 1,0 % do asi 4,0 % hmotnostných kompozície.

Množstvo plnív a extendrov sa pohybuje od asi 10 % do asi 40 % hmotnostných kompozície.

Zvlášť výhodná kompozícia umožňujúca predĺžené uvoľňovanie účinnej zlúčeniny obsahuje:

asi 500 mg klaritromycínu; a od 100 do 300 mg Methocelu K 100 LV.

Uvedené prípravky sa všeobecne pripravia zmiešaním polyméru, plniva, derivátu erytromycínu a ďalších prísad za sucha a následnou granuláciou zmesi s použitím vody až do tvorby vhodného granulátu. Granulácia sa uskutoční spôsobmi v odbore známymi. Vlhký granulát sa vysuší v sušičke na sušenie vo fluidnej vrstve, preoseje a rozomelie na vhodnú veľkosť. So suchým granulátom sa zmiešajú klzné prostriedky a získa sa tak finálny prípravok.

Kompozície podľa vynálezu je možné podávať orálne vo forme tabliet, piluliek alebo suspenzií. Tablety je možné pripraviť spôsobmi známymi v odbore a obsahujú terapeuticky vhodné množstvo derivátu erytromycínu a prísad potrebných na prípravu tabliet známymi spôsobmi. Tablety a pilulky je možné navyše pripraviť s enterosolventnými poťahmi a ďalšími uvoľnenie riadiacimi poťahmi na účely ochrany pred svetlom a uľahčujúcimi prehltanie. Poťah môže byť zafarbený farmaceutický prijateľným farbivom. Množstvo farbiva a ďalších prísad v tekutine pre poťah môže byť rôzne ale bez vplyvu na účinnosť tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Tekutina pre poťah obvykle obsahuje filmotvorné polyméry ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, ester alebo éter celulózy, polymér kyseliny akrylovej alebo zmes polymé8 rov. Roztok pre poťah je obvykle vodný roztok ďalej obsahujúci propylénglykol, sorbitan-monooleát, kyselinu sorbová, plnivá ako je oxid titaničitý, farmaceutický prijateľné farbivo.

Tekuté liekové formy na orálne podanie môžu zahrnovať farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry obsahujúce inertné riedidlá obvykle používané v odbore ako je voda. Uvedené kompozície môžu taktiež obsahovať pomocné prostriedky ako sú zmáčadlá; emulgačné a suspendačné prostriedky; sladidlá a prostriedky ovplyvňujúce chuť a vôňu.

Denná dávka kompozície podľa vynálezu podávaná hostiteľovi v jednej dávke môže byť v množstve od 500 mg do 1000 mg podávaných raz denne počas piatich až štrnástich dní.

Farmakokinetická štúdia

Štúdiu biologickej dostupnosti prípravkov podľa vynálezu je možné uskutočniť podaním ER prípravku vo forme tabliet zdravým subjektom a stanovením hladín derivátu erytromycínu v plazme v rôznych časových intervaloch v časovom úseku dvadsiatichštyroch hodín.

Analýzu vzorky plazmy na obsah derivátu erytromycínu vykonáva BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) s použitím validovanej metódy vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie spôsobom obdobným spôsobu opísanému v literatúre. Viď napríklad Chu S-Y a sp., Simultaneous determination of clarithromycin and 14(R)-hydroxyclarithromycin in plasma and urine using highperformance liquid chromatography with electrochemical detection, J.Chromatog., 571, str. 199-208 (1991).

Nežiaduce účinky a chuťový profil

Nežiaduce účinky zahrnujúce účinky na zažívací systém, nervový systém, respiračný systém a zvláštne vnemy zahrnujúce pachuť v ústach, sa hodnotia u medikovaných subjektov vo viacdávkovej štúdii pri podávaní 1000 mg ER a IR tabliet denne. Nežiaduce účinky sa sledujú a sú dobrovoľne hlásené uvedenými subjektami a spracovávajú sa do formulárov pre databázu štúdie.

Vynálezu bude zrozumiteľnejší pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené výhradne na jeho objasnenie a na jeho lepšie pochopenie, a znázorňujú rôzne uskutočnenia vynálezu a jeho rôzne výhody.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 - Príprava prípravku

Do miešacieho zariadenia sa vnesie Methocel™ (K 100 LV) dostupný u firmy The Dow Chemical Company a zmieša sa za sucha s klaritromycínom. Zmes sa potom granuluje s použitím vody až sa získa vhodný granulát. Potom sa granulát vysuší, preoseje a rozomelie na vhodnú veľkosť.

Mastenec a stearát horečnatý sa preosejú a zmiešajú sa so suchým granulátom. Potom sa granulát vnesie do zásobníka a zlisuje sa do formy tabliet. Potom sa tablety poťahujú vodným poťahovým prostriedkom.

Všeobecným spôsobom opísaným vyššie boli pripravené tri rôzne prípravky A, B a C. Zloženie uvedených troch rôznych prípravkov vo forme tabliet je uvedené nižšie v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zložka	A mg/tabl.	B mg/tabl.	C mg/tabl.
voda (USP, prečistená)	q.s.	q.s.	q.s.
klaritromycín	500,00	500,00	500,00
Methocel K 100 LV Premium CR Gráde*	200,00	100,00	300,00
laktóza, monohydrát	260,00	360,00	160,00
mastenec, USP	30,00	30,00	30,00
stearát horečnatý	10,00	10,00	10,00

*/ obchodne dostupný u firmy The Dow Chemical Company

Príklad 2

Farmakokinetická štúdia prípravku s predĺženým uvoľňovaním

Štúdia biologickej dostupnosti bola uskutočnená na zdravých dobrovoľníkoch na stanovenie profilu závislosti koncentrácia-čas v plazme. Štúdia bola vykonaná v prvej fáze vývoja, ako jednodávková, otvorená, randomizovaná, štvoretapová, vyvážená prekrížená štúdia opísaná nižšie.

Jednodávková štúdia

Do štúdie bolo zaradených dvadsaťštyri (24) zdravých dospelých subjektov z ktorých 23 dokončilo všetky fázy štúdie. Priemerný vek uvedených 23 dobrovoľníkov, ktorý dokončili všetky fázy štúdie (12 mužov, 11 žien) bol 29 rokov (rozmedzie: 19 až 49 rokov), ich priemerná hmotnosť bola 69,0 kg (rozmedzie: 51,5 až 85 kg) a ich priemerná výška bola 172 cm (rozmedzie: 157 až 192 cm).

Uvedeným 23 zdravým subjektom boli podávané tablety klaritromycínu s predĺženým uvoľňovaním, 500 mg, zodpovedajúce prípravkom A, B a C podľa príkladu 1 a klaritromycín 500 mg IR tablety (referenčný prípravok) bežne predávaný firmou Abbot Laboratories pod obchodným názvom BIAXIN™.

Štúdia bola uskutočnená podľa jednodávkového, otvoreného, randomizovaného, štvoretapového prekríženého návrhu, kde každý subjekt dostal 500 mg dávku klaritromycínu vždy počas každých 30 minút po začiatku raňajok. Medzi jednotlivými podaniami boli zachované jednotýždenné intervaly na vyplavenie.

Pred podaním liečiva (hodina 0) boli odobraté vzorky krvi objemu sedem (7) ml a rovnaké vzorky krvi v čase 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 a 48,0 h po podaní každej dávky. Vzorky plazmy boli analyzované na obsah klaritromycínu v BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) s použitím validovanej metódy vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie.

Farmakokinetická analýza

Hodnoty farmakokinetických parametrov pre klaritromycín zahrnujúci zistené hodnoty C_max, T_max a AUCo-» boli vypočítané s použitím štandardných nekompartmentálnych spôsobov.

Stredné profily závislostí koncentrácia-čas v plazme pre jednodávkovú štúdiu sú znázornené na obr.l.

Z obr.l je zrejmé, že v priebehu 24 hodín sú z hľadiska predĺženého uvoľňovania klaritromycínu všetky tri prípravky podľa vynálezu v podstate ekvivalentné.

V tabuľke II sú sumarizované výsledky vyššie uvedenej farmakokinetickej štúdie po jednodávkovom podaní.

Tabuľka II

Prípravok	Cmax (Pg/ml)	T_max (h)	AUCo-co (pg.h/ml)
A	1,19 ± 0,60*	5,0 ± 1,7*	15,0 ± 6,5*
B	1,33 ± 0,70*#	5,5 + 2,4*	15,1 ± 6,5*
C	1,01 ± 0,48*	5,5 ± 2,2*	14,8 ± 7,5*
referenčná tabl.	2,57 ± 0,70	2,2 ± 0,5	17,7 ± 5,6

*/ Štatisticky významne sa líši od IR referenčných tabliet #/ Štatisticky významne sa líši od prípravkov A a C pri logaritmickej analýze.

Štatistická analýza

Na stanovenie C_max, AUC₀._K, T_max, a logaritmov C_max a AUCo-«> bola použitá disperzná analýza (ANOVA) zahrnujúca ako zdroje variácie sekvencii, postavenie subjektu v sekvencii, etapu a typ prípravku. Účinky na subjekty boli volené ako náhodné, ostatné vplyvy boli fixované. Prípravky boli v rámci systému ANOVA porovnávané v pároch, každý test pri hladine významnosti 0,05. Z logaritmov AUC₀-o bol taktiež pomocou systému ANOVA vykonaný odhad bioekvivalencie prípravkov ER s prípravkami IR pomocou dvoch jednostranných skúšobných postupov s 90% intervalmi spoľahlivosti. Intervaly spoľahlivosti boli zistené exponenciáciou konečných bodov intervalov spoľahlivosti pre rôzne logaritmické znázornenia.

Bodové odhady relatívnej biologickej dostupnosti a 90% intervaly spoľahlivosti pre dva jednostranné skúšobné postupy zistené z hodnôt AUCo.® transformovaných na log sú uvedené nižšie v tabuľke III.

Tabuľka III

Porovnanie prípravkov	Relatívna biologická dostupnosť
Bodový odhad	90% interval spoľahlivosti
A vs referenčný	0,815	0,737-0,902
B vs referenčný	0,835	0,755-0,925
C vs referenčný	0,787	0,711-0,871

Centrálne hodnoty AUCo-® uvedených troch ER prípravkov sú nižšie než u referenčných IR tabliet. Uvedené nižšie hodnoty C_max a následné hodnoty T_max indikujú, že všetky ER prípravky s rôznym hmotnostným obsahom polyméru v percentách sú prípravky s predĺženým uvoľňovaním klaritromycínu in vivo.

Z nižších hodnôt AUCo-« pre ER prípravky vyplýva, že pri podaní jednej 500 mg dávky, s jedlom, je rozsah absorpcie klaritromycínu znížený oproti referenčným IR tabletám.

Viacdávková štúdia

Do štúdie bolo zaradených dvadsaťštyri (24) zdravých dospelých sub1 ;

jektov, z ktorých 23 dokončilo všetky fázy štúdie. Priemerný vek uvedených 23 dobrovoľníkov, ktorý dokončili všetky fázy štúdie (19 mužov, 4 ženy) bol 30 rokov (rozmedzie: 20 až 47 rokov), ich priemerná hmotnosť bola 72 kg (rozmedzie: 51 až 87 kg) a ich priemerná výška bola 176 cm (rozmedzie: 159 až 189,5 cm).

Ako klaritromycín obsahujúce prípravky boli použité 500 mg ER tablety podľa príkladu 1 obsahujúce 10 % alebo 20 % hmotnostnýeh K 100 LV, a referenčné IR tablety (BIAXIN).

Štúdia bola vykonaná podľa jednodávkového a viac- dávkového, otvoreného, randomizovaného, trojetapového prekríženého návrhu.

Režim A

Ráno deň 1 sa podá jedna 1000 mg dávka ER prípravku tabliet typu A (dve tablety 500 mg). Odo dňa 3 sa každé ráno počas troch dní podáva vo viacdávkovom režime 1000 mg klaritromycínu (dve tablety 500 mg) (dni 3-5).

Režim B

Ráno deň 1 sa podá jedna 1000 mg dávka ER prípravku tabliet typu B (dve tablety 500 mg). Odo dňa 3 sa každé ráno počas troch dní podáva vo viacdávkovom režime 1000 mg klaritromycínu (dve tablety 500 mg) (dni 3-5).

Režim C

Ráno deň 1 sa podá jedna 500 mg dávka IR tabliet (BIAXIN). Odo dňa 3 sa každých dvanásť hodín počas troch dní podáva vo viacdávkovom režime 500 mg klaritromycínu.

Ranné dávky boli podávané tridsať minút po raňajkách. Večerné dávky boli podávané tridsať minút po podávaní večere.

Medzi jednotlivými etapami boli zachované aspoň jednotýždenné intervaly na vyplavenie oddeľujúce poslednú dávku predchádzajúcej etapy od prvej dávky nasledujúcej etapy.

Pred podaním liečiva v deň 1 (hodina 0) boli odobraté vzorky krvi objemu sedem (7) ml a rovnaké vzorky krvi v čase 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 a 48,0 h po podaní liečiva. V režime C bola vzorka po 12 hodinách odobratá do 5 minút pred podaním večernej dávky v 5 deň. Plazma získaná z každej odobratej vzorky bola rozdelená na dve časti, z ktorých jedna časť, asi 5 ml, bola použitá na biologické stanovenie a zvyšok vzorky na stanovenie vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Vzorky plazmy boli analyzované na obsah klaritromycínu v BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) s použitím validovanej metódy vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie.

Farmakokinetická analýza

Hodnoty farmakokinetických parametrov boli vypočítané pomocou nekompartmentálnych spôsobov. Hodnoty pre deň 1 zahrnovali C_max, T_max, AUCo.oo alebo AUCo-48 a tj/2- Hodnoty pre deň 5 zahrnovali C_max, T_max, C_mj_n, AUCo-24 a DFL.

Štatistická analýza

Pre biologické stanovenie neboli použité štatistické analýzy. Na hodnotenie farmakokinetických premenných pre deň 1 a deň 5 bola použitá disperzná analýza (ANOVA) zahrnujúci ako zdroje variácie režim, etapu, sekvenciu, a postavenie subjektu v sekvencii. Hodnoty C_max a AUCo-« pre režim C boli normalizované na dávku 1000 mg. Pre hodnoty AUC a C_max bv deň 1 a deň 5 a pre hodnotu DFL v dni 5 bola pre oba analyty použitá logaritmická transformácia. Každý z režimov A a B bol porovnaný s referenčným režimom C pri hladine významnosti 0,05. V rámci systému ANOVA bol taktiež uskutočnený odhad ekvivalencie prípravkov ER s prípravkami IR pomocou dvoch jednostranných skúšobných postupov s 90% intervalmi spoľahlivosti.

Profily závislostí strednej koncentrácie-čas v plazme pre uvedenú viacedávkovú štúdiu sú znázornené na obr.2.

V tabuľke IV sú zhrnuté získané hodnoty farmakokinetických parametrov pre klaritromycín v prípravkoch ER a IR (priemer ± SD).

Tabuľka 4

Prípravok	Cmax (pg/ml)	Cmin (pg/ml)	Tmax (h)	AUCo-24 (pg.h/ml	index fluktuácia
A	2,45±0,69*	0,70±0,37	8,6±4,4*	39,6±12,8	1,11±0,31 *⁺
B	2,66±0,87*	0,67±0,39	6,9±3,3*	40,2±13,8	l,24±0,37*
IR-ref.	3,21±0,78	0,78±0,29	l,9±0,6*	40,8±l 1,8	l,47±0,26

*/ Štatisticky významne sa líši od referenčného IR prípravku. +/ Štatisticky významne sa líši od režimu B.

Bodové odhady relatívnej biologickej dostupnosti a 90% intervaly spoľahlivosti pre dva jednostranné skúšobné postupy v deň 5 a hodnoty AUC0-24 sú uvedené nižšie v tabuľke V. Uvedené hodnoty platia pre logaritmický transformované hodnoty AUCo-24pre klaritromycín.

Tabuľka V

Porovnanie prípravkov	Relatívna biologická dostupnosť
Bodový odhad	90% interval spoľahlivosti
A vs referenčný	0,964	0,893-1,039
B vs referenčný	0,835	0,899-1,046

V uvedenej viacdávkovej štúdii za podmienok podávania s jedlom bolo zistené, že ako ER prípravok obsahujúci 10 % polyméru tak prípravok obsahujúci 20 % polyméru sú bioekvivalentné čo sa týka hodnôt AUCo-24 s referenčnými IR tabletami. Z významne nižších centrálnych hodnôt C_max a nái sledných hodnôt T_max vyplýva, že oba prípravky poskytujú predĺžené uvoľňovanie klaritromycínu in vivo. Významne nižšie hodnoty DFL indikujú menší rozptyl koncentrácií v plazme pre režim s použitím ER tabliet oproti režimu s použitím IR tabliet. Navyše, z významne nižšieho DFL pre režim A v porovnaní s režimom B vyplýva, že pri použití 20 % polyméru v tabletách koncentrácie v plazme kolísajú menej než pri použití 10 % polyméru v tabletách.

Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, vrátane pachuti v ústach (chuťový profil) boli sledované vo viacdávkových režimoch opísaných vyššie.

Viacdávková štúdia

Zdravým subjektom boli podávané prípravky A a B podľa príkladu 1 (500 mg tablety) a IR BIAXIN (referenčná vzorka) tablety 500 mg vo viacdávkovom režime opísanom vyššie.

Prípravky podľa vynálezu

Uvedeným subjektom bola podaná jedna dávka (2 x 500 mg) prípravkov A a B podľa príkladu 1 s následnou 48 hodinovou prestávkou na vyplavenie. Viacdávkové podávanie bolo potom zahájené ráno v režime 2 x 500 mg podávaných raz denne, s vyplavením počas nasledujúcich troch dní.

Porovnávací prípravok

Uvedeným subjektom bola podaná jedna dávka 500 mg IR tabliet BIAXIN s následnou 48 hodinovou prestávkou na vyplavenie. Viacdávkové podávanie potom bolo zahájené ráno v režime 500 mg podávaných dvakrát denne, s vyplavením počas nasledujúcich troch dní.

Nežiaduce účinky na organizmus ako celok a na kardiovaskulárny systém, zažívací systém, nervový systém, respiračný systém, kožu a prívesky a vyvolávajúce zvláštne vnemy boli merané a sledované u uvedených subjektov v pravidelných časových intervaloch. Subjekty, ktoré uviedli viac než jednu reakciu podľa hodnotenia COSTART, boli pre uvedený COSTART typ započítané len jedenkrát.

Výsledky sledovania nežiaducich účinkov sú uvedené nižšie v tabuľke

VI.

Tabuľka VI

	Režim podávania
Telesný systém typ COSTART	A (N_m 24)	B (N_M 23)	referenčný (N_m 23)
	Percento z celkového počtu	subjektov
celkovo	6(37,5 %)	10 (43,5 %)	11 (47,8 %)
telo ako celok	6 (25,0 %)	3 (13,0 %)	1 (4,3 %)
asténia	2 (8,3 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
mrazenie	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
bolesť hlavy	2 (8,3 %)	2 (8,7 %)	0 (0,0 %)
rigidita krku	1 (4,2 %)	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)
bolesť	2 (8,3 %)	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)
kardiovaskulárny systém	1 (4,2 %)	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)
hypertenzia	1 (4,2 %)	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)
zažívací systém	4 (16,7 %)	4 (17,4 %)	4 (17,4 %)

Tabuľka VI - pokračovanie

	Režim podávania
Telesný systém	A (N_m 24)	B (N_m 23)	referenčný
typ COSTART			(N_m 23)
	Percento z celkového počtu	subjektov

abdominálna bolesť	1 (4,2 %)	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)
konstipácia	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)	2 (8,7 %)
diarea	2 (8,3 %)	3 (13,0 %)	1 (4,3 %)
dyspepsia	2 (8,3 %)	2 (8,7 %)	1 (4,3 %)
flatulencia	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
nausea	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)
nervový systém	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	2 (8,7 %)
depersonalizácia	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
hypestézia	0 (0,0 %) .	1 (4,3 %)	1 (4,3 %)
insomnia	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
somnolencia	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)
respiračný systém	1 (4,2 %)	1 (4,3 %)	3 (13,0 %)
zvýšený kašeľ	1 (4,2 %)	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)
štikútka	0 (0,0 %)	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)
faryngitída	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	2 (8,7 %)
nádcha	1 (4,2 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
koža a prírastky	0 (0,0 %)	2 (8,7 %)	2 (8,7 %)
vyrážka	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
kožná porucha	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	2 (8,7 %)
zvláštne vnemy	3 (12,5 %)	3 (13,0 %)	6 (26,1 %)
očná porucha	0 (0,0 %)	1 (4,3 %)	0 (0,0 %)
pachuť v ústach	3 (12,5 %)	2 (8,7 %)	6 (26,1 %)

Z vyššie uvedenej tabuľky VI je zrejmé, že pri použití ER tabliet došlo ku zníženiu nežiaducich účinkov vztiahnutých na zažívací, nervový a respiračný systém, ktoré sú obvykle spojené s BIAXINOM. Pri použití prípravkov podľa vynálezu sa významne znížil výskyt pachuti v ústach. Je možné preto dôvodne predpokladať, že zníženie nežiaducich účinkov, predovšetkým výskytu pachuti v ústach povedie k lepšej kompliancii a vyššiemu výskytu kompletného dodržovania predpísaného podávacieho režimu.

Porovnávací príklad 3

V nižšie uvedenej tabuľke VII sú uvedené výsledky porovnávacej farmakokinetickej štúdie uskutočnené s prípravkom s riadeným uvoľňovaním typu A podľa patentovej prihlášky autorov U.S. č.j. 08/574,877, podanej 19. decembra 1995, ktorá je v konaní, s IR prípravkom (BIAXIN).

Tabuľka VII

PK parameter	Klaritromycín 1000 mg, 1 x denne (pri-	Klaritromycín 500 mg BID referenčná vzorka (BIAXIN)	Bodový odhad^c	90% interval spoľahli- vosti
pravo	k A)
	jednotky	priemer³	S.D.^b	priemer³	S.D.^b
AUCo-24	(pg.h/ml	27,296	10,086	28,256	10,770	97,4	86,9-109,2
Cmax	(pg/ml)	2,432	0,905	2,701	0,785	89,0	78,2-101,3
T_max	(h)	5,217	1,858	2,043	0,706
C m in	(pg/ml)	0,469	0,292	0,597	0,241	71,7	60,0-85,7
DFL		1,800	0,572	1,900	0,616

a/ aritmetický priemer b/ štandardná odchýlka c/ definovaný pomerom geometrického priemeru hodnoteného prípravku proti referenčnému prípravku

Stredná hodnota DFL pre kompozíciu podľa vynálezu je štatisticky nižšia pri hodnotení in vivo než u IR prípravku. Nižšia hodnota DFL znamená, že ER prípravky umožňujú dosiahnutie menej variabilných koncentrácií klaritromycínu v priebehu dňa než IR prípravky a uvedené kompozície s riadeným uvoľňovaním.

Stredné hodnoty DFL pre prípravok s riadeným uvoľňovaním a pre IR prípravok majú ako je zrejmé z vyššie uvedenej tabuľky v podstate rovnakú hodnotu (porovnaj 1,800+0,572 (pre riadené uvoľňovanie) s 1,900±0,616 (IR)).

Štúdie nežiaducich gastrointestinálnych účinkov u pacientov

Na porovnanie bezpečnosti a účinnosti prípravku s predĺženým uvoľňovaním klaritromycínu (ER) s prípravkom okamžite uvoľňujúcim klaritromycín (IR) boli uskutočnené dve kontrolované dvojslepé klinické štúdie na pacientoch s akútnou maxilárnou sinusitídou (AMS) a na pacientoch s chronickou bronchitídou s akútnou bakteriálnou exacerbáciou (AECB).

Do štúdie bolo zahrnutých celkom 910 pacientov. Z uvedených 910 pacientov bolo 459 pacientov ošetrovaných ER prípravkom podľa vynálezu a 444 pacientov bolo ošetrovaných IR (referenčným) prípravkom.

Liečba

Dvestoosmdesiattri (283) pacientov zahrnutých v AMS štúdii a 627 pacientov zahrnutých v AECB štúdii bolo náhodne rozdelených v pomere 1:1 do skupín na podávanie ER prípravku podľa vynálezu alebo IR prípravku.

AMS štúdia

Z 283 pacientov zahrnutých v štúdii bola 142 pacientom podávaná jedna dávka klaritromycínu ER tabliet 500 mg x 2QD (1000 mg denne) po dobu 14 dní a 141 pacientom bol podávaný klaritromycín IR tablety 500 mg BID (1000 mg denne) po dobu 14 dní.

AECB štúdia

Z 627 pacientov zahrnutých v štúdii bola 317 pacientom podávaná jedna dávka klaritromycínu ER tabliet 500 mg x 2QD (1000 mg denne) po dobu 7 dní a 303 pacientom bol podávaný klaritromycín IR tablety 500 mg BID (1000 mg denne) po dobu 7 dní.

Výsledky uvedené štúdie sú zhrnuté nižšie v tabuľke VIII.

Tabuľka VIII

	Klaritromycín ER 1000 mg, raz denne	Referenčný prípravok BIAXIN
počet pacientov, ktorí prerušili liečbu vzhľadom na nežiaduce GI účinky	0,6 % (3/459)	30 % * (13/444)
počet pacientov s ťažkými GI nežiaducimi účinkami spojenými s podávaním liečiva	0,2 % (1/459)	2,0 % * (8/444)

*/ štatistická hladina významnosti p=0,05

Z vyššie uvedených výsledkov je zrejmé, že u pacientov ktorým bol podávaný prípravok s predĺženým uvoľňovaním podľa vynálezu bola možnosť prerušenia prijímania klaritromycínu vďaka nežiaducim gastrointestinálnym účinkom významne menšia a že uvedení pacienti trpeli významne menej ťažkými gastointestinálnymi nežiaducimi účinkami.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie derivátu erytromicínu a farmaceutický prijateľného polyméru na výrobu farmaceutickej kompozície na zníženie gastrointestinálnych nežiaducich vedľajších účinkov..
2. Použitie podľa nároku 1, kde uvedený derivát erytromycínu je klaritromycín.
3. Použitie podľa nároku 2, kde uvedená kompozícia obsahuje asi 50 % hmotnostných klaritromycínu.
4. Použitie podľa nároku 3, kde uvedená kompozícia obsahuje od asi 10 do asi 30 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou asi 100 cP