BG106683A - Състави със забавено освобождаване на производни на еритромицин - Google Patents

Състави със забавено освобождаване на производни на еритромицин Download PDF

Info

Publication number
BG106683A
BG106683A BG106683A BG10668302A BG106683A BG 106683 A BG106683 A BG 106683A BG 106683 A BG106683 A BG 106683A BG 10668302 A BG10668302 A BG 10668302A BG 106683 A BG106683 A BG 106683A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical composition
erythromycin derivative
polymer
clarithromycin
release pharmaceutical
Prior art date
Application number
BG106683A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard NOTARIO
Robert Palmer
Richard HOM
Jie Zhang
Karen DEVCICH
Susan Semla
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23651825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106683(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG106683A publication Critical patent/BG106683A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Фармацевтичните състави са със забавено освобождаване в стомашно-чревния тракт и включват производни на еритромицин и фармацевтично приемлив носител.Те имат подобрен тестпрофил и намалени стомашно-чревни странични ефекти. При орален прием тези състави индуцират статистически значима по-ниска стойност на Сmax в плазмата, отколкото състав на производно на еритромицин с незабавно освобождаване, като се поддържат биодостъпността и минималната концентрация, които са еквивалентни на тези на състава с незабавно освобождаване на производното на еритромицин, при многократно дозиране.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до фармацевтични
t?c състави д на производни на еритромицин със забавено -отделяне на активната съставка в гастроинтестиналния тракт.
По-специално се отнася до фармацевтични състави на кларитромицин, които се прилагат ежедневно във вид на единичен орален прием
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Еритромицинът и неговите производни са известни с тяхната противобактериална активност срещу голям брой организми или дейности в голям брой индикации и характерно се прилагат като състави за незабавно отделяне (IR), два или три пъти на ден, за режим от 10 до 14 дни. Съединенията са с горчив вкус. По-специално, 6-О-метоксиеритромицин А (кларитромицин) е с горчив метален вкус, който може да доведе до слабо съгласие с режима или избор на друго, вероятно по-малко ефективно, терапевтично средство.
Един подход за подобряване на възможната липса на съгласие с режима е да се развият твърди препарати за конторолирано отделяне, съдържащи тези производни на ф еритромицин в алгинатен матрикс, който включва водоразтворим алгинат и комплексна сол на алгиновата киселина, която има един катйон, като дава разтворима алгинатна сол и друг катйон, който самостоятелно дава една неразтворима алгинатна сол. Тези фармацевтични форми са описани в патент на САЩ № 4,842,866, издаден на 27.06.1989. Въпреки това, in vivo изучаваните животни показват, че възпроизводимата биодостъпна фармацевтична форма с контролирано отделяне не е била възможна при използуване на алгинати или на каквито и да е монолитни хидрогелни ф таблетки.
За да се превъзмогнат част от проблемите, свързани с описаните в патент на САЩ № 4,842,866 фармацевтични форми, подобрени фармацевтични форми с контролирано отделяне за слабо разтворими базични лекарствени средства, като производни на еритромицин, включващи кларитромицин, са били разработени и описани в заявка за патент на САЩ с регистров № 08/547,877, подадена на 19.12.1995, в съсобственост, и в процедура,. Фармацевтичните форми, описани в заявката за патент включват слабо разтворими базични лекарствени средства и лимонена киселина в алиганатен матрикс. Фармацевтичните форми се прилагат един път дневно и са насочени към увеличаване биодостъпноста на активните съставки, така че да представлява биоеквивалент на използуваните по настоящем с незабавно отделяне, състави за двукратно приемане на ден. Въпреки това, тези състави с контролирано отделяне не изглежда да намаляват до минимум страничните действия, свързани с гастроинтестиналните (GI) нарушения, О включително гадене и повръщане и феномена, описан като особен вкус.
Един подход, насочен към особения вкус е да се разработят приемливи за небцето течни орални форми за дозирани на тези лекарствени средства, както е описано в патент на САЩ № 4,808,811, издаден на 28.02.1989. Въпреки това, тези фармацевтични форми се прилагат два пъти на ден за период от 10 до 14 дни и не са насочени към честотата и продължителноста на режима на прилагане, или страничните действия, свързани с GI нарушения. Следователно, все още ф съществува необходимост от развитието на фармацевтична форма, която да свежда до мининум страничните действия, описани по-горе, и да предоставя степен на котнтролиране на конценрацията на лекарственото средство в плазмата, която да е еквивалентна на или по-добра от (IR) обикновено използуваните таблетни или течни лекарствени форми.
СЪДЪРЖАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Бе открито, че фармацевтичните форми с контролирано отделяне (ER) от настоящето изобретение, които съдържат фармацевтично приемлив полимер, предоставят кларитромицин с забавено отделяне in vivo, когато се прилага веднъж на ден. Максимални концентрации (Стах) на кларитромицин в плазмата са статистически значимо пониски, отколкото IR лекарствените форми, които се прилагат два пъти на ден, и областите под концентрацията в плазмаI време кривата (AUC) и минималната плазмена концентрация се поддържат 24 часа. В контраст, за фармацевтичните форми с контролирано отделяне, описани в заявка в процедура за С патент на САЩ с регистров № 08/547,877, подадена на
19.12.1995, стойностите на Стах не са статистически значимо различни от тези на IR лекарствените форми. И дакото AUG0-20 се поддържа, Cmin θ статистически значимо по-ниска за j лекарствените форми с контролирано отделяне, отнасящи се j до IR лекарствените форми. Съставите от изобретението ] учудващо притежават два до три пъти намаляване на полето
I | на скоростите на проява на особения вкус, в сравнение с IR
Ι лекарствените форми.
| В един аспект, настоящето изобретение се отнася до ф фармацевтичен състав за контролирано отделяне на производно на еритромицин в гастроинтестиналното пространство, включващ производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, така че при орално поглъщане, съставът индуцира статистически значимо пониски средни индекси на флуктуация в плазмата, отколкото едни състав с незабавно отделяне на производно на еритромицин, докато се поддържа биодостъпноста по същество еквивалентна на тази на състава с незабавно отделяне на производно на еритромицин.
При един друг аспект, настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав с контролирано отделяне на производно на еритромицин в гастроинтестиналното пространство, включващо едно производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, така че при орално поглъщане, максималните пикове на концентрация на производни на еритромицин са статистически значимо пониски от тези, получени от фармацевтичен състав с незабавно отделяне, и пространство под кривата концентрация-време и минималната плазмена концентрация са съществено еквивалентни на тези от фармацевтичния състав с незабавно отделяне.
При един друг аспект, настоящето изобретение се отнася до метод за използуване на фармацевтичен състав с забавено отделяне, включващ производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, включват прилагане на състава в ефективно количество за лечение на бактериални инфекции при бозайници, при което се поддържа една област ф под кривата концентрация-време еквивалентна на тази за фармацевтичния състав за незабавно отделяне на производното на еритромицин.
При още един друг аспект, настоящето изобретение е един фармацевтичен състав с забавено отделяне, включващ производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, при което съставът има подобрен профил на вкуса, в сравнение с лекарствената форма за незабавно отделяне.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 илюстрира средните in vivo плазмени профили концентрация-време, след единична доза от 500 mg ER таблетки, съдържащи кларитромицин и 10%, 20% или 30%, съответно, тегловни, хидрокси-пропилметил целулоза К 100 LV, при сравняване с този на сравнителните 500 mg IR кларитромицин таблетки.
Фигура 2 илюстрира средните in vivo плазмени профили Ф концентрация-време, след многократни дози на една от двете
ER таблетки, съдържащи 10% или 20%, съответно, хидроксипропилметил целулоза К 100 LV, при сравняване със сравнителната 500 mg IR таблетка. Дозираните форми включват две 500 mg ER таблетки, приложени веднъж на ден, или IR 50 mg кларитромицин, всеки 12 часа, съответно, приложен в продължение на три дни с храната.
Фигура 3 илюстрира средните in vivo плазмени профили концентрация-време, след многократни дози от кларитромицин веднъж на ден 100 mg (не е пример на ф изобретението) и IR 500 mg два пъти на ден.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО “500 mg или 1000 mg”, както се използува в настоящето, означава силата на таблетния състав, съдържащ 500 mg кларитромицин, или приложената доза като 2 х 500 mg кларитромицин, съответно.
“Стах”, както се използува в настоящето, означава максимална плазмена концентрация на производно на епитромицин, продуциран от поглъщането на състава на изобретението или IR образец за сравнение.
“Cmin”, както се използува в настоящето, означава минимална плазмена концентрация на производното на еритромицин, продуциран при поглъщането на състава от изобретението или IR образец за сравнение.
“CaVg”, както се използува в настоящето, означава средната концентрация в интервал от 24 часа.
“Ттах”, както се използува в настоящето, означава време до максималната наблюдавана плазмена концентрация.
Q “AUG”, като се използува в настоящето, означава областа под кривата плазмена концентрация-време, както се изчислява по трапецовидното правило през пълния 24-часов интервал за всички лекарствени форми.
“Степен на флуктуация (DFL), както се използува в настоящето, се изразява като: DFL=(Cmax- Cmin)/ Ссредно· “Производно на еритромицин”, както се използува в настоящето, означава еритромицин без заместващи групи, или имащ конвенционални заместващи групи, при органичния синтез на мястото на водородния атом на хидроксилните ф групи и/или метиловата група на 3’-диметиламино групата, което се получава, съгласно конвенционалния начин.
“Фармацевтично приемлив”, както се използува в настоящето, означаява тези съединения, които се включват в обхвата на медицинската преценка за достоверност, подходящи за използуване в контакт с тъканите на хора и низши животни, без ненужна токсичност, дразнене, алергичен отговор, и други подобни, като се запазва отношението разумна полза/риск, и ефективен за тяхното очаквано зползуване при химиотерапията и профилактиката на антимикробните инфекции.
“Странични действия”, както се изполува в настоящето, означава тези физиологични ефекти върху различни системи на тялото, като сърдечно-съдовата система, нервната система, храносмилателната система, и тялото като цяло, което причинява болка и дискомфорт на отделния субект.
“Особен вкус”, както се използува в настоящето, означава усещането на горчив метален вкус, нормално свързан с производните на еритромицин, по-специално с Q кпаритромицин.
Фармацевтичният състав, съгласно настоящето изобретение, включва фармацевтично активно съединение и фармацевтично приемлив полимер. Фармацевтично активното j съединение е производно на еритромицин. За предпочитане { производното на еритромицин е 6-О-метокси еритромицин А, | известен като кпаритромицин. Количеството на производното j на еритромицин варира от приблизително 45% до
J приблизително 60%, тегловни, от състава. За предпочитане \ съставът съдържа приблизително 50% тегловни от $
ф производното на еритромицин.
Фармацентично приемливият полимер е водоразтворим хидрофилен полимер, избран от група, състояща се от поливинилпиролидин, хидроксипропил целулоза, j хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза, съполимери | на винил ацетат/кротонова киселина, съполимери на
I А метакриловата киселина, съполимери на малеинов анхидрид/ метил винилови етери и тяхни производни и смеси. За предпочитане полимерът се избира измежду хидроксипропил | целулоза, хидроксипропилметил целулоза, и метил целулоза.
I По-предпочитано, полимерът е хидроксипропил-метил целулоза. Най-предпочитано полимерът е ниско вискозна хидроксипропилметил целулоза с вискозитет в граници от приблизително 50 cps до приблизително 200 cps. Найпредпочитаният нисковискозен полимер е хидроксипропилметил целулоза с вискозитет от приблизително 10 cps, намиращ се в търговската мрежа под името Tradename Methocel™ К 100 LV от Dow Chemical Company.
С Количеството полимер в състава обикновено варира от приблизително 5% до приблизително 50%, тегловни от състава. За предпочитане количеството на полимерите варира от приблизително 10% до приблизително 35%, тегловни от състава. Най-предпочитано, количеството полимер варира от приблизително 10% до приблизително 30%, temoBHH, от полимера.
Съставът на изобретението включва, освен това, фармацевтично приемливи инертни пълнители и/или пълнители и разширители, като лактоза, нишесте, глюкоза, ф захароза, манитол, и силициева киселина, лубрикант, като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетилен гликоли, натриев лаурил сулфат, и тяхни смеси.
Количеството омазняващо средство обикновено варира от приблизително 0,5% до приблизително 10% от теглото на състава. За предпочитане, използуваните омазняващи средства са магнезиев стеарат и талк в общото количество в граници от приблизително 1,0% до приблизително 4,0% от теглото на състава. Количеството на пълнителите и разширителите варира от приблизително 10% до приблизително 40% от теглото на състъва.
Изключително предпочитан състав за забавено отделяне на активното вещество включва:
приблизително 500 mg кларитромицин; и от 100 до 300 mg Methocel К 100 LV.
Лекарствените форми обикновено се изготвят чрез сухо смесване на полимера, пълнителя, производното на еритромицин, и други инертни пълнители, следвани от гранулирането на сместа, при използуване на вода докато се постигне необходимото гранулиране. Гранулирането се осъществява чрез методи, известни от състоянието на техниката. Влажните гранули се изсушават в сушилня в кипящ слой, пресяват се и се смилат до необходимия размер. Лубрициращите средства се смесват с изсушения гранулат, до получаването на крайната лекарствена форма.
Съставът на изобретението може да се прилага орално под формата на таблетки, пилюли или суспенсии. Таблетките могат да се получат чрез техники, известни от състоянието на техниката и съдържат терапевтично полезно количество на производно на еритромицин и такива инертни пълнители, които са необходими за образуването на таблетките чрез такиви техники. Таблетките и пилюлите могат допълнително да се получат чрез нанасяне на обвивка за разтваряне в червата и други покривни слоеве, контролиращи забавеното отделяне, за целите на слабото предпазване и преглъщане. Обвивката може да е оцветена с фармацевтично приемливо багрило. Количеството багрило и на други инертни пълнители в покривната течност може да варира и няма да влияе върху получаването на таблетките с забавено отделяне. Покривната течност включва обикновено образуващи филм полимери, като хидрокси-пропил целулоза, хидроксиметил целулоза, целулозен естер или етер, акрилов полимер или смес на полимери. Покривният разтвор обикновено е воден разтвор, който включва, също така пропилен гликол, сорбитан моноолеат, сорбинова киселина, пълнители, като титаниев диоксид, фармацевтично приемливо багрило.
Течните дозирани фармацемтични форми за орално прилагане могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспенсии, сиропи и еликсири, които да съдържат инертни разредители, обикновено използувани в състоянието на техниката, като вода. Такива състави могат също да включват помощни средства, като омокрящи средства; емулгиращи и суспендиращи средства; и подслаждащи, овкусяващи и благоуханни средства.
Дневните дози от състава на настоящето изобретение, приложени на гостоприемник, могат да бъдат в количества от 500 mg до 1000 mg веднъж на ден в продължение на пет до четиринайсет дни.
Фармакокинетично изследване
Изследването на биодостъпноста на лекарствените форми може да се осъществи чрез прилагане на ER лекарстнвена форма под формата на таблетка на здрав субект и да се измерят нивата на производно на еритромицин в плазмата в различни интервали от време за период от двадесет и четири часа.
Плазмените проби се изследват за производни на еритромицин в BAS Analytics (West Lafayette, Indiana), при използуване на утвърдена процедура на високо-ефективна течна хроматография, подобна на тази, описана в литературата. Виж например, Chu S-Y, et al., “Simultaneous determination of clarithtomycin and 14(R)-hydroxyclarithtomycin in plasma and urine using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection”, J. Chromatog. 571, pp 199-208 φ (1991).
Странични действия и профил на теста
Страничните действия, включително тези, свързани с храносмилателната система, нервната система, дихателната система и специалните сетива, включително особения вкус се измерват чрез дозиране на субекти с многократни дози от 1000 mg ER и IR таблетки на ден, съответно. Страничните действия се проследяват, спонтанно се докладват от субектите и се записват в листа за прпоследяване на случая за базата данни на изследването.
Изобретението ще бъде по-пълно разбрано от следващите примери за изпълнение, които се предоставят единствено с илюстративна цел и служат да предоставят ясно разбиране на изобретението и за илюстриране на неговите различни варианти за изпълнение, както и неговите различни предимства.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1 i
Получаване на лекарствена форма
Methocel™ (К 100 LV), доставен от The Dow Chemical Company, се зарежда в миксер и се смесва на сухо с кларитромицин. Сместта се гранулира при използуване на вода докато се получи желаното гранулиране. След това гранулатът се суши, пресява и се смила до необходимия ф размер.
Талк и магнезиев стеарат се пресяват и се смесват с гранулата. След това гранулатът се зарежда в захранващото устройство и се пресова на таблетки. След това върху таблетките се нанася обвивка от водно покритие.
Различните лекарствени форми А, В и С се получават съгласно общия метод, описан по-горе. Съставите на различните таблетни форми са посочени по-долу в таблица 1.
ТАБЛИЦА 1
Съставка А Мд/таблетка В Мд/таблетка с Мд/таблетка
Вода Q.S. Q.S. Q.S.
Кларитромицин 500,00 500.00 500.00
Methocel К 100 LV Premium CR Grade* 200.00 100.00 300.00
Лактоза, монохидрат 260.00 360.00 160.00
Талк, USP 30.00 30.00 30.00
Магнезиев стеарат 10.00 10.00 10.00
* Доставя се от The Dow Chemical Company
ПРИМЕР 2
Фармакокинетично изследване на лекарствената форма с забавено отделяне
Изследването за биодостъпност за определяне профила на концентрация-време се провежда върху здрави субекти. Изследването се провежда като Фаза I, единична доза, Ό отворено, рандомизирано, на четири етапа, балансирано кръстосано изследване, описано по-долу.
Изследване на единична доза
Набират се двадесет и четири (24) здрави възрастни субекта и 23 завършват всичките фази на изследването. За 23-мата субекта, които завършват всичките фази на изследването (12 мъже, 11 жени), средната възраст е 29 години (в граници от 19 до 49 години), средното тегло е 69,0 kg | (в граници от 51,5 до 85 kg), а средният ръст е 172 cm (в ф граници от 157 до 192 cm).
Кларитромицин 5-mg таблетки с забавено отделяне съответстващи на лекарствената форма А, В и С от пример 1 и 500 mg IR кларитромицин таблетки (сравнителната ί лекарствена форма), обикновено в търговската мрежа от
Abbott Laboratories под търговското наименование BIAXIN™, се прилагат на 23-мата здрави субекта.
Изследването се провежда съгласно единична доза, отворена-маркировка, рандомизиран четири-периоден кръстосан проект, при който всеки субект получава единична доза от 500 mg кларитромицин, по време на период от всеки минути след закуската. Едно-седмичен период без третиране (на изчистване) разделя дозите.
Събират се кръвни проби от по 7 (седем) ml преди дозирането (0 часа) и в 0,5,1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 и 48,0 час след всяко дозиране. Плазмените проби се изследват за кларитромицин при BAS Analytics (West Lafayette, Indiana), при използуване на утвърдена процедура на високо ефективна течна хроматография.
Фармакокинетични анализи
Стойностите на фармакокинетичните параметри за кларитромицина, включително наблюдаваната Стах, Ттах, AUGo-оо, се изчисляват чрез използуване на стандартни неразграничителни методи.
Профилите на средната плазмена концентрация-време за изследване с единични дози са илюстирирани на фигура 1.
Фигура 1 илюстрира, че всичките три лекарствени форми на изобретението са по същество еквиваленти по отношение на забавеното отделяне на кларитромицина за период от 14 часа.
Таблица II обобщава фармакокинетичните резултати, получени след единична доза в горното изследване.
ТАБЛИЦА II
Лекарствена форма Стах (pg/rnl) Ттах (!0 AUGo-оо (pg/ml)
А 1,19±0,60 5,0±1,7* 15,0±6,5*
В 1,33±0,70*# 5,5+2,4* 15,1±6,5*
С 1,01±0,48* 5,5±2,2* 14,8+7,5*
Сравнителни таблетки 1,57±0,70 2,2±0,5 17,7±5,6
* Статистически значимо различен от IR сравнителна таблетка # Стратистически значимо различен от лекарствените форми А и С при логаритмичния анализ
Статискически анализи
За Стах, AUGo-«>, Ттах, и логаритмите на Стах, и AUG0-oo, се провежда един анализ на отклонение (ANOVA) с последователност, субекти наместени в последователноста, период и лекарствена форма като източник на промяна. Действието върху субектите са случайни и всички други ефекти са фиксирани. В рамките на ANOVA, лекарствените форми се сравняват две по две с всеки тест с нива на значимост от 0,05. Също в рамката на ANOVA за логаритъма на AUGo-oo, се изпробва биоеквивалентност на ER лекарствените форми с IR сравнителните таблетки, при използуване на две едно-странни тестови процедури чрез 90% доверителен интервал. Доверителните интервали се получават чрез експоненцииране на крайните точки на доверителните интервали за разликата на средните логаритми.
Изчислените точки за относителна биодостъпност и 90% доверителните интервали за двата едно-странни тестови процедури от анализа на log-трансформирани AUG0.oo са посочени в таблица III по-долу.
ша
ТАБЛИЦА III
Относителна биодостъпност
Сравнение на лекаркствените форми Изчислени точки 90% доверителни интервали
A vs контрола 0,815 0,737-0,902
В vs контрола 0,835 0,755-0,925
С vs контрола 0,787 0,711-0,871
Централните AUG0-oo стойности са по-ниски за трите ER лекарствени форми, отколкото за сравнителните IR таблетки. По-ниските Стах стойности и по-късните Ттах стойности подсказват, че ER лекарствените форми с вариращо процентно тегло на полимера предоставят забавено отделяне на кларитромицина in vivo.
По-ниските AUGo-оо стойности за ER лекарствените форми могат да поскажат, че за единична 500 mg доза, приложена в условия на не “на гладно” границите на абсорбцията на кларитромицина се намалява по отношение на тази, на сравнителните IR таблетки.
Изследване на многократна доза
Набират се двадесет и четири (24) здрави възрастни субекта, от които 23 завършват всичките фази на изследването. От 23-мата, които завършват изследването (19 мъже, 4 жени), средната възраст е 30 години (в граници от 20 до 47 години), средното тегло е 72 kg (в граници от 51 до 87 kg) и среден ръст от 176 cm (в граници от 159 до 189,5).
Дозираните форми на кларитромицин включват 500 mg ER таблетки от пример 1, като съдържат 10% или 20% тегловни от К 100 LV, съответно, и сръвненително 500 mg IR таблетки (BIAXIN).
Изследването се провежда съгласно единичнамножествена доза, отворено маркиране, рандомизиран трипериоден кръстосан дизайн.
Режим А
Единична доза от 1000 mg от ER лекарствена форма А таблетки (две 500 mg таблетки) се прилага сутринта на ден 1. В началото на ден 3, се прилага режим на многократно дозиране от 1000 mg кларитромицин (две 500 mg таблетки) всяка сутрин, в продължение на три дни (дни 3-5).
Режим В
Единична доза от 1000 mg от ER лекарствена форма В таблетки (две 500 mg таблетки) се прилага сутринта на ден 1. В началото на ден 3, се прилага режим на многократно дозиране от 1000 mg кларитромицин (две 500 mg таблетки) всяка сутрин, в продължение на три дни (дни 3-5).
Режим С
Единична доза от 500 mg от IR таблетки (BIAXIN) се прилага сутринта на ден 1. В началото на ден 3, се прилага режим на многократно дозиране от 500 mg сравнителна таблетка BIAXIN на всеки дванадесет часа в продължение на три дни.
Всеки ден се прилага дозата тридесет минути след закуска. Всяка вечер дозата се прилага тридесет минути след началото на вечерята.
Периоди на изчистване от поне една седмица разделят последната доза в периода и първата доза в следващия период.
Седем (7) ml кръвни проби се събират преди дозиране в деня 1 (0 часа) и в 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, © 24,0, 36,0 и 48,0 часа след дозирането. За режим С, 12часовата проба се събира 5 минути преди вечерната доза на
5-ия ден. Събраната плазма от всяка кръвна проба се разделя на две части: приблизително 5 ml за биоизследване, а останалото от пробата за изследване с високо ефективна течна хроматография (ВЕТХ). Плазмените проби се изследват за кларитромицин в BAS Analytics (West Lafayette, Indiana), при използуване на утвърдена процедура на високо-ефективна течна хроматография.
ф Фармакокинетичен анализ
Оценените фармакокинетични параметри се изчисляват при използуване на неразграничителни методи. За данните от ден 1, оценените параметри включват Cmax, Ттах AUGo-«>, или AUGo-48 и ti/2. За данните от деня 5, оценените параметри включват Cmax, Ттах, Cmin, AUG0-24, и DFL.
Статистически анализи
Не се провеждат статистически анализи на основата на данните от биологичното изследване. Извършват се анализи на отклонението (ANOVA) на фармакокинетичните променливи в деня 1 и деня 5 по отношение на ефектите на режима, период, последвователност, и субект, поместен в последователноста. Стах и AUG0.oo стойностите за режим С се нормализират до 1000 mg доза. Използуват се логаритмичните трансформации и за AUG и Стах стойностите за деня 1 и деня 5, и за DFL стойностите за деня 5. Всеки от режимите А и В се сравняват със сравнителния режим С при ниво на значимост от 0,05. В рамката на ANOVA се определя ф за деня 5 AUG стойностите, еквивалентността на ER лекарствените форми от изобретението със сравнителните IR таблетки, при използуване на две едно-странни тестови процедури чрез 90% доверителни интервали.
Профилите на средната плазмена концентрация-време за изследването с многократно дозиране са илюстрирани на фигура 2.
Таблица IV обобщава (средния ± SD) фармамокинетичните параметри, изчислени в деня 5 за л кларитромицина при ER и IR лекарствените форми.
ТАБЛИЦАЧу
Лекарствена форма Стах (цд/т1) Стгп (gg/ml) Тщах (Ь) AUGo-24 (pg-h/ml) Индекс на флукту ация
А 2,45±0,69* 0,70±0,37 8,6±12,8 39,6+12,8 1,11+ 0,31*
В 2,66±0,87* 0,67±0,39 6,9±3,3* 40,2+13,8 1,24± 0,37*
сравнителни 3,21±0,78 0,78±0,29 1,9±0,6 40,8±11,8 1,47±
IR 0,26
* Статистически значимо различен от сравнителната IR лекарствена форма # Статистически значимо различен от режим В
Изчислените точки на относителна биодостъпност и 90% доверителни интервали за двете едно-странни тестови процедури в деня 5 AUG0.24, са посочени в таблица V, по-долу. Представените резултати са за логаратмичнотрансформирани кларитромицин AUG0-24 стойности.
ТАБЛИЦА V
сравнителна биодостъпност
Сравнителна лекарствена форма Изчислена точка 90% доверителни интервали
A vs сравнение 0,964 0,893-1,039
В vs сравнение 0,970 0,899-1,046
За изследването на многократното дозиране при условия на “не на гладно”, и двете, 10% и 20% полимер ER лекарствени форми са биоеквиваленти на сравнителните IR таблетки, като се има предвид AUG0.24. Значително по-ниските Стах централни стойности и по-късните Ттах стойности подсказават, че и двете лекарствени форми предоставят забавено отделяне на кларитромицина in vivo. Значително пониските DFLs показват, че плазмените концентрации флуктуират по-малко за режима с ER таблетки, отколкото за режима с IR таблетки. Допълнително, значително по-ниския
DFL за режим А, в сравнение с режим В показва, че плазмените концентрации за 20% полимер флуктуира помалко отколкото от 10% полимер таблетки.
Странично действие
Страничното дейстнвие, включително особен вкус (профил на вкуса), се изследват за режимите на многократно дозиране, описани по-долу.
Изследване при многократно дозиране
Лекарствените форми А и В от пример 1 (500 mg таблетки) и IR BIAXIN (сравнение) 500 mg таблетки се прилагат на здрави субекти в режим на многократно дозиране, както е описано по-горе.
Лекарствени форми на изобретението
Единична доза (2 X 500 mg) от лекарствена форма А и В от пример 1 се прилага на субекти, последвано от 48 часов период на изчистване на сутринта с 2 X 400 mg режим веднъж на ден, последвано от период на прочистване за следващите три дни.
Сравнение
Единична доза от 500 IR BIAXIN таблетка се прилага на субекти, последвано от 48-часов период на изчистване.
Многократното дозиране с 500 mg таблетки, два пъти на ден, последвано от три-дневен период на изчистване.
Страничните действия върху тялото като цяло, кръвоносната система, храносмилателната система, нервната система, дихателната система, кожата и придатаците, и специалните сетива се измерват чрез следене на субектите на редовни интервали от време. Субектите, които съобщават същия COSTART термин повече от веднъж се преброяват само веднъж за COSTAR термин.
Резултатите за страничните действия са посочени в таблица VI, по-долу.
ТАБЛИЦА VI
РЕЖИМ НА ДОЗИРАНЕ
ТЕЛЕСНА А В Съпоставка
СИСТЕМА COSTART ТЕРМИН (Nm 24) (Nm 23) (Nm 23)
Процент от всичките субекти
Цяло 9 (37,5%) 10 (43,5%) 11 (47,8%)
Общо за Тялото като едно цяло 6 (25,0%) 3(13,0%) 1 (4,3%)
Астения 2 (8,3%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Втрисане 0 (0,0%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Главоболие 2 (8,3%) 2 (8,7%) 0 (0,0%)
Схващане на врата 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Болка 2 (8,3%) 0 (0,0%) 1 (4,3%)
Кръвоносна система 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Високо кръвно налягане 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Храносмилателна система 4(16,7%) 4 (17,4%) 4 (17,4%)
Анормална болка 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Запек 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (8,7%)
Диария 2 (8,3%) 3(13,0%) 1 (4,3%)
Диспепсия 2 (8,3%) 2 (8,7%) 1 (4,3%)
Метеоризъм 0 (0,0%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Повдигане 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,3%)
Нерва система 0 (0,0%) 1 (4,3%) 2 (8,7%)
Деперсонализация 0 (0,0%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Хипестезия (намалена сетивност) 0 (0,0%) 1 (4,3%) 1 (4,3%)
Безсъние 0 (0,0%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Сънливост 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,3%)
Дихателна система 1 (4,2%) 1 (4,3%) 3(13,0%)
Засилена кашлица 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Хълцане 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,3%)
Фарингит 0 (0,0%) 1 (4,3%) 2 (8,7%)
Ринит 1 (4,2%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Кожа и прилежащи 0 (0,0%) 2 (8,7%) 2 (8,7%)
Rash 0 (0,0%) 1 (4,3%) 1 (4,3%)
Нарушения по кожата 0 (0,0%) 1 (4,3%) 2 (8,7%)
Специални сетива 3(12,5%) 3(13,0%) 6 (26,1%)
Нарушения на очите 0 (0,0%) 1 (4,3%) 0 (0,0%)
Особен вкус 3(12,5%) 2 (8,7%) 6(26,1%)
Става ясно от горната таблица VI, че страничните действия на храносмилателната, нервната и дехателната система, обикновено асоциирани с BIAXIN намаляват с ER таблетки, Особения вкус от лекарствените форми на изобретението е значително намален. Разумно е да се предполага, че намалените странични действия, особено страния вкус, ще доведат до по-голямо съгласие и по-голям обхват на пациентите, завършили предписания режим на лечение.
СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 3
Резултатите от сравнителните фармакокинетични изследвания на контролираното забавено отделяне на лекарствена форма А на патент на САЩ в процедура, в съсобственост, на заявка на САЩ S. No 08/574,877, подадане на 19.12.1995, при сравнение с IR (BIAXIN) са посочени в таблица VII, по-долу.
ТАБЛИЦА VII
РКпараметри Кларитромицин 1000 mg веднъж на ден (лекарствена форма А) Кларитромицин 500 mg BID сравнение (BIAXIN) Point Estima torc 90% доверител ни интервали
Един ици Средн оа S.D.b Сред ноа S.D.b
AUG 0-24 (gg*h /ml) 27,298 10,086 28,256 10,770 97,4 86,9-109,2
Стах (цд/ ml) 2,432 0,905 2,701 0,785 89,0 78,2-101,3
Ттах (h) 5,217 1,858 2,043 0,706
Cmin (ид/ ml) 0,469 0,292 0,597 0,241 71,7 60,0-85,7
DFL 1,800 0,572 1,900 0,616
а средноаритметично b стандартно отклонение с дефинирано като отношение на средното геометрично на тестовете към сравнителното лекарствено средство
Средното DFL за състава от изобретението е статистически по-ниско от профила на IR in vivo. По-ниското DFL показва, че ER лекарствените форми от изобретението предоставят по-малко променливи концентрации на кларитромицина през целия ден, отколкото IR и съставите с забавено отеляне.
Средните DFL стойности за лекарствената форма с контролирано забавено отделяне и IR са по същество равни по стойности, както може да се види в долната таблица. C.f. 1,800 ± 0,572 (за контролирано отделяне) с 1,900 ±0,616 (IR).
Изследване на страничните действия при пациенти
Два добре-контролирани, двойно-сляпи клинични опита се провеждат за сравняване на безопасноста и ефикастноста на забавено-отделяне на кларитромицин (ER) и незабавноотделяне на кларитромицин (IR) при пациенти с остър максиларен синузит (AMS) и пациенти с остро бактериално обостряне на хроничен бронхит (АЕСВ).
За изследването се набират общо 910 пациенти. От 910мата пациенти, 459 пациенти се третират с ER лекарствена форма от изобретението, а 444 пациенти се третират с IR (сравнителна) лекарствена форма.
Лечение
Ф Двеста осемдесет и трима (283) пациента, набрани при
AMS изследването, и 627 пациенти, набрани при АЕСВ изследването се определят рандомизирано в отношение 1:1 за да получават или ER лекарствена форма от изобретението или IR лекарствена форма.
AMS изследване
От 283-мата пациенти, набрани за това изследване, 142 пациенти получават единична доза ER таблетки кларитромицин 500 mg х 2 QD (1000 mg на ден) в ф продължение на 14 дни, а 141 пациенти получават IR таблетки кларитромицин, 500 mg BID (1000 mg дневно), в продължение на 14 дни.
АЕСВ изследване
От 627-мата пациенти, набрани за това изследване, 317 пациенти получават единична доза ER таблетки кларитромицин 500 mg х 2 QD (1000 mg на ден) в продължение на 7 дни, а 303 пациенти получават IR таблетки кларитромицин, 500 mg BID (1000 mg дневно), в продължение на 7 дни.
Резултатите са обобщени по-долу в таблица VIII.
ТАБЛИЦА VIII
Кларитромицин ER 1000 mg веднъж на ден Сравнение BIAXIN
Брой на пациентите прекъснали, поради лекарствени GI странични действия 0,6% (3/459) 30 %* (13/444)
Брой на пациентите с остри свързани с лекарственото средство GI странични действия 0,2 % 1/459 2,0 %* (8/444)
* статистически значимо р 0,05 ниво
От горните резултати може да се види, че пациентите, приемали лекарствената форма с забавено отделяне на кларитромицина са значително по-малко вероятно да спрат приема на кларитромицин, поради стомащно-чревните странични действия, като тези пациенти страдат значително по-слабо от стомащно-чревните странични действия.

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Фармацевтичен състав за забавено отделяне на производни на еритромицин в стомашночревния тракт, характеризиращ се с това, че включва производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, така че когато се погълне орално, съставът индуцира статистически значими по-нисък среден индекс на флуктуация в плазмата,
    9 отколкото състав за незабавно отделяне на производно на еритромицин, докато биодостъпноста се задържа съществено еквивалентна, на състава за незабавно отделяне на производно на еритромицин.
  2. 2. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полимерът е хидрофилен водоразтворим полимер.
  3. 3. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че полимерът се избира от група, състояща се от поливинилпиролидин, хидроксипропил q целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза, винил ацетат/кротонова киселина съполимери, съполимери на метакриловата киселина, съполимери на малеинов анхидрид/метил винилов етер и тяхни производни и смеси.
  4. 4. Фармацевтичен състав за забавено отделяне на производни на еритромицин в стомашночревния тракт, характеризиращ се с това, че включва производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, така че когато се погълне орално, максималните пикове на концентрацията на производното на еритромицин са по-ниски, отколкото тези, получени с фармацевтичен състав за незабавно отделяне, а областите под кривата концентрациявреме и максималма плазмена концентрация са по същество еквивалентни на тези на фармацевтичния състав за незабавно отделяне.
  5. 5. Метод за използуване на фармацевтичен състав с забавено отделяне, включващ производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, характеризиращ се с това, че се прилага състава в ефективно количество за ф лечението на бактериелни инфекции при бозайници, при което се поддържа област под кривата концентрация-време, еквивалентна на тази, на фармацевтичен състав за незабавно отделяне на производното на еритромицин.
  6. 6. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, характеризиращ се с това, че съдържа производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер, характеризиращ се с това, че съставът има подобрен вкусов профил, при сравнение с лекарствената форма за незабавно отделяне.
    ф
  7. 7. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че полимерът е хидроксипропилметил целулоза.
  8. 8. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че хидроксипропилметил целулозата е целулоза с нисък вискозитет, а вискозитетът е в граници от приблизително 50 до приблизително 200 cps.
  9. 9. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че вискозитетът на полимера е приблизително 100 cps.
  10. 10. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съставът съдържа от приблизително 5 до приблизително 45% тегловно, полимер.
  11. 11. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съставът съдържа от приблизително 45 до приблизително 60% тегловно, производно на еритромицин.
  12. 12. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съставът съдържа приблизително 50% тегловно, производно на еритромицин.
  13. 13. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съставът съдържа от приблизително 10 до приблизително 30% тегловно, полимер.
  14. 14. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че съставът съдържа от приблизително 10 до приблизително 30% тегловно, хидроксипропилметил целулоза, с вискозитет от приблизително 100 cps.
  15. 15. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че производното на еритромицин е кларитромицин.
  16. 16. Фармацевтичен състав с забавено отделяне, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съставът съдържа приблизително 50% тегловно, кларитромицин.
  17. 17. Метод за намаляване на страничните действия в стомашно-чревния тракт, характаризиращ се с това, че се прилага ефективно количество от фармацевтичния състав с забавено отделяне, включващ производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер.
  18. 18. Метод, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че производното на еритромицина е кларитромицин.
  19. 19. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с © това, че съставът съдържа прибилизително 50%, тегловно, кларитромицин.
  20. 20. Метод, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че съставът съдържа от прибилизително 10 до приблизително 30%, тегловно, хидроксипропилметил целулоза, с вискозитет от приблизително 100 cps.
    ПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за намаляване на страничните действия в стомашно-чревния тракт, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно количество от фармацевтичния състав с забавено отделяне, включващ производно на еритромицин и фармацевтично приемлив полимер.
    2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че производното на еритромицина е кларитромицин.
    3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съставът съдържа прибилизително 50%, тегловно, кларитромицин.
    4. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съставът съдържа от прибилизително 10 до приблизително 30%, тегловно, хидроксипропилметил целулоза, с вискозитет от приблизително 100 cps.
    WO 01/26663
    PCT/US00/28407
    1/3
    СРЕДНА КОНЦЕНТРАЦИЯ (gg/ml)
BG106683A 1999-10-13 2002-05-09 Състави със забавено освобождаване на производни на еритромицин BG106683A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/416,916 US6551616B1 (en) 1997-04-11 1999-10-13 Extended release formulations of erythromycin derivatives
PCT/US2000/028407 WO2001026663A1 (en) 1999-10-13 2000-10-13 Extended release formulations of erythromycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106683A true BG106683A (bg) 2002-12-29

Family

ID=23651825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106683A BG106683A (bg) 1999-10-13 2002-05-09 Състави със забавено освобождаване на производни на еритромицин

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6551616B1 (bg)
EP (1) EP1223949A1 (bg)
KR (1) KR20020068522A (bg)
AR (1) AR026045A1 (bg)
AU (1) AU1203601A (bg)
BG (1) BG106683A (bg)
BR (1) BR0010485A (bg)
CA (1) CA2387621A1 (bg)
HU (1) HUP0203540A3 (bg)
IL (1) IL149033A0 (bg)
NO (1) NO20021747D0 (bg)
PL (1) PL354783A1 (bg)
SK (1) SK4862002A3 (bg)
WO (1) WO2001026663A1 (bg)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1313486A1 (en) * 2000-02-29 2003-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6878751B1 (en) * 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
CA2405918A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-01 Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040131662A1 (en) 2003-11-12 2004-07-08 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
US8999372B2 (en) * 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
US20040191302A1 (en) 2003-03-28 2004-09-30 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
US9561182B2 (en) * 2003-08-22 2017-02-07 Cure Pharmaceutical Corporation Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US20090214644A1 (en) * 2003-07-31 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US20050025825A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US8758820B2 (en) * 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
EP1691786A1 (en) * 2003-12-04 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
KR20060109481A (ko) * 2003-12-04 2006-10-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
BRPI0417360A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc método para a preparação de multiparticulados farmacêuticos
BRPI0417348A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
JP2007513146A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 液体系プロセスによるアジスロマイシンマルチパーティキュレート剤形
CA2550983C (en) * 2003-12-24 2013-09-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
US20050245614A1 (en) * 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) * 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) * 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) * 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20050260263A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 Panion & Bf Biotech Inc. Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
JP2009539866A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性
KR20140079441A (ko) 2006-06-19 2014-06-26 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
EP2073797A2 (en) * 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100266645A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-21 Alfred Liang Pharmaceutical compositions
CA2709905A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alfred Liang Abuse-resistant oxycodone composition
GB0903262D0 (en) * 2009-02-26 2009-04-08 Johnson Matthey Plc Filter
US20100280117A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders
CN102711463B (zh) * 2009-12-03 2015-05-13 Opko健康公司 超硫酸化双糖制剂
WO2018035050A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Opko Pharmaceuticals, Llc Pure heptasulfated disaccharides having improved oral bioavailability
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US4226849A (en) 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
FI69254C (fi) 1984-02-01 1986-01-10 Lujari Instmsto Oy Anordning foer avskiljande av fasta aemnen fraon avfallsvatten
EP0188040B1 (en) 1985-01-11 1991-08-14 Abbott Laboratories Limited Slow release solid preparation
FR2585948B1 (fr) 1985-08-06 1988-12-16 Pf Medicament Procede de fabrication de comprimes d'indometacine
DE3613799C1 (de) * 1986-04-24 1987-09-03 Nattermann A & Cie Verwendung von Glycofurol zum Verfluessigen von Arzneimittelzubereitungen fuer das Abfuellen in Weichgelatinekapseln
US4808411A (en) 1987-06-05 1989-02-28 Abbott Laboratories Antibiotic-polymer compositions
JPH01308223A (ja) 1988-02-22 1989-12-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 均質な微細皮膜製剤の製造方法
US4925675A (en) 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US4925765A (en) * 1988-12-23 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Negative solid block toner
US5017383A (en) 1989-08-22 1991-05-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing fine coated pharmaceutical preparation
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
TW271400B (bg) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5393765A (en) 1993-12-13 1995-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release
KR100232297B1 (ko) 1994-05-06 1999-12-01 디. 제이. 우드 아지트로마이신의 제어된 방출 투여형 제제
US5919489A (en) 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
DE19706978A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Ulrich Dr Posanski Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
DE19706979A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Lindopharm Gmbh Kombinationspräparat für oral applizierbare Erythromycine
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
EP0943341A1 (en) 1998-02-18 1999-09-22 Oscar Gold Procedure to prepare granulated compositions that contain erythromycin macrolides and procedure to prepare pharmaceutical compositions that contain said macrolides

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203540A3 (en) 2003-03-28
PL354783A1 (en) 2004-02-23
US6551616B1 (en) 2003-04-22
US20030133981A1 (en) 2003-07-17
AU1203601A (en) 2001-04-23
EP1223949A1 (en) 2002-07-24
NO20021747D0 (no) 2002-04-12
BR0010485A (pt) 2002-08-20
WO2001026663A1 (en) 2001-04-19
AR026045A1 (es) 2002-12-26
HUP0203540A2 (hu) 2003-02-28
SK4862002A3 (en) 2002-10-08
KR20020068522A (ko) 2002-08-27
US20060039969A1 (en) 2006-02-23
CA2387621A1 (en) 2001-04-19
IL149033A0 (en) 2002-11-10
US6872407B2 (en) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106683A (bg) Състави със забавено освобождаване на производни на еритромицин
US6010718A (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
EP0221732A2 (en) Sustained release tablets
US20050064033A1 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
EP1296685B1 (de) Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
AU773863B2 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
AU2003270948B2 (en) Extended Release Formulations of Erythromycin Derivatives
CA2358395C (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
AU2007201031B2 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
CA2325541C (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
CA2465698A1 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
AU2006201001A1 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives