JPH01308223A - 均質な微細皮膜製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、皮膜製剤の製造法に関し、さらに詳しくは、
薬物の含量が一定でかつ均一な粒度を有する微細な皮膜
製剤を、高収率に得るための製造方法に関する。

［従来の技術］ 微細な製剤を製造する方法には、押出造粒法、転動造粒
法、流動層造粒法、湿式および乾式破砕造粒法等がある
。一般に、流動層造粒性以外の方法では、粒度分布の幅
の狭い製剤を製造することが困難であり、品質上の問題
を生じることが多い。

幸保文治らば、病院薬学、第３巻、第２１５頁（１９７
８年）に、また銘木−市らは、薬剤学、第４３巻、第３
号、第２０３頁（’　１９８３年）において、粒子中に
生薬が均一に分布していることが重要であるという観点
から、これら押出造粒法、゛転動造粒法、流動層造粒法
、湿式および乾式破砕造粒法で造粒した製剤は、容器へ
の不発げ、輸送、調剤時に粒子径の異なる粒子は分離が
生じやすく、造粒時と調剤時の薬剤の粒度分布が一致し
ないという危険性を指摘している。

しかし実際上、押出造粒法、転動造粒法、湿式および乾
式破砕造粒法で粉子径の揃った造粒物を得ることはなか
なか困難である。

また、粒子径の揃った造粒物を得るため篩過等の整粒操
作を行なう場合でも、造粒物が湿潤状態であることから
容易に分級できないのが現状である。

さらに、粒子径の揃っていない分級除外品を回収し、再
び造粒にするに当っても、結合剤等を新たに添加する必
要があるため、回収して製造した造粒物の配合成分量が
、非回収造粒物の配合成分量と異なるなどの問題が生し
、粒子径の揃っていない分級除外品を回収して使用する
ことが、不可能な状況である。このため、粒度分布の幅
の狭い製剤を製造する際の収率が極めて悪いのも現状で
ある。

流動層造粒法は、粒子の均一性において他の造粒法より
優れているが、皮膜を施すと、約５００ｐ以−ヒの粒子
径となってしよい５０ＱＰｌ以下の微細な皮膜製剤の製
造に使用−りるのは困難である。

微粒子に皮膜を施す方法には、コアセルベーション法、
液中硬化法、スプレードライ法、粉床法等があるが、い
ずれも粒度分布が広いほか、皮膜製剤の取り出しや乾燥
が困難であったり、溶媒中に薬物が残存してしまうため
収率が悪かったり、マトリックス化してしまったり、膜
厚調整が困難である等の問題を有している。

所謂粉床法は、日本粉体工業協会の１造粒便覧、（１９
７８年、第３８９頁〜第３９３頁）、日刊工業新聞社の
１マイクロカプセルＪ　［］−９７０年、第１２５頁〜
第１２６頁（近藤朝士著）］などに記載されている。こ
の粉床法を応用したものとしては、ビタミンＡを可溶性
クンバク質と糖でカプセル化することにより安定化した
例（特公昭４４−９２９２号公報）、水溶性バインダー
と共にシリカなどの担体で被覆し、酵素の安定化を計っ
た例（特公昭４６−２０３３号公報）、ゼラチンとケイ
酸など微小吸収剤で被覆することにより脂溶性ビタミン
を安定化した例（特公昭５４−１８３３１号公報）など
が知られている力釈いず　・れも微小液滴を粉床上に落
下させる方法である。

［発明が解決しようとする課題］ これら従来の造粒皮膜化技術では、均一な粒子を得るこ
とができない。均一な粒子を得ようとする試みは、倉林
俊雄ら１非円形ノズルによる均−粒の発生」機械学会論
文集、第４９巻、第４４８号、第３７２０頁（１９８５
年）、佐藤豪らｒ電歪素子による液滴の生成に関する研
究、第１１回液体の微粒化に関する講演会講演論文集、
第４７頁（１９８３年）、佐藤正之ら「静電界印加によ
る回転ノズルを用いた均−滴生成」第１５回液体の微粒
化に関する講演会講演論文集第７３頁（１９８７年ンな
とが知られているが、実用化された例（Ｊない。更、に
、懸濁液の場合、懸濁粒子が液滴の生成に影響を及ぼし
、懸濁液滴の径と薬物含有量の何れも均一化することは
非常に困難があることが実情である。

従って、粒子径の揃ったしかも薬物含量が一定〜４− で均質な微細皮膜製剤を工業的に製造するためには、何
らかの手段を講しる必要がある。

［課題を解決するための手段］ まず、本発明者らは、均一な製剤を得るためには粒度分
布の広い製剤から物理的に均一な製剤を分離する必要が
あることに着目した。

しかしながら、従来の押出造粒法、転動造粒法、流動造
粒法、湿式破砕法は分離が困難な上、回収が不可能であ
り、乾式破砕法は粒子が不定形である為に、均一な皮膜
化ができない。また、コアセルベーション法、液中硬化
法、スプレードライ法では回収操作の際に、乾燥工程や
濃度調整工程を導入する必要があるため多量の溶媒を要
しコスト高になる。

粉床法は、液滴を粉床上に落下させ２．製剤を調製する
技法であるが、液滴の粒度分布が広いため、均一な粒子
の製剤を得ることは困難ではあったが、皮膜化前に粒度
を揃え、且つ分級除外品を容易に回収することが可能で
あれば、収率良く均質な微細皮膜製剤を製造することが
可能であると考えた。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、造粒物の母体と
なる懸濁液または溶液を微小凍結粒子とすることで分級
を容易にし、且つ分級除外品は融解することにより成分
組成が変化せずに容易に回収できることを見出した。更
には均一な微小均一凍結粒子を皮膜成分の微細粉末と混
合することにより凍結していた溶剤が徐々に解け、その
溶剤に皮膜成分が溶解した後、所謂粉床法の原理により
均質な微細皮膜製剤が製造できることを見出し、これら
の知見に基つき本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、薬物または薬物と高分子結合剤の
懸濁液または溶液を微小均一凍結粒子とし、皮膜成分の
微細粉末の粉床に落下させ、その微小凍結粒子表面に被
膜を形成させることを特徴とする微細皮膜製剤の製造方
法を提供することにある。

この微小凍結粒子を製造するには、薬物または薬物と高
分子結合剤を必要に応じて溶剤と共に混合した懸濁液ま
たは溶液を、常法の噴霧方法により微小液滴とした後、
温度を０〜−２００’Ｃ１好　′ましくは−５〜−１９
６°Ｃさらに好ましくは−２０〜−１３０°Ｃに冷却す
ることにより微小凍結粒子を得ることができる。この微
ノ」＼凍結粒子を凍結するには、特公昭２６−３４４６
号公報、特公昭３９７１６３２２号公報、特公昭４２−
１２６３４号公報、特開昭５２−７６４６０号公報ある
いは特開昭５８−１２６７５２号公報に記載されている
方法等が使用できる。

更に、この微小凍結粒子を、融解しない程度の低温条件
下で分級し、微／ノー均一凍結粒子を得る。

分級に際しては所望の粒度により、風力分級機、篩分は
分級機などを利用することができる。この際、所望の粒
度以外の粒子は、回収し、懸濁液または溶液に戻した。

この微小均一凍結粒子を、皮膜成分微細粉末と混合し、
その表面に皮膜成分による被覆を形成させることにより
、目的の製剤を得ることができる。

本発明で用いる皮膜成分とはポリビニルアセクールシメ
チルアミノアセテート、セルロースおよびその誘導体（
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース
、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
メチルセルロース等）、アクリル系誘導体（ポリアク１
．ノル酸、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコー
ポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコーポリ
マー、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチルコーポリマー、メタアクリル
酸ジメチルアミノエチル・メタアクリ酸エチルヲボ、リ
マー等）、ポリビニル系誘導体（ポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン等）、１高級アルコール（ステ
アリルアルコール等）、デンプンおよびその誘導体（デ
ンプン、アルプアー化デンプン、デキストリン、ヒトロ
キシブロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ等）
、天然物及びその誘導体（アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、
寒天、トラガント、ゼラ、チン等）、ロウ類（カルナバ
ロウ、ミツロウ等）、炭化水素（パラフィン等）、高級
脂肪酸二。

ステル（硬化ヒマシ油等）、糖類（ぶどう糖、果糖、シ
ョ糖等）、無機質類（メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸マグネシウム、酸化チタン、タルク、炭酸カ
ルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）
等が使用できる。これら皮膜成分は、単独あるいは二種
成せ以上の混合物で使用できるが、目的とする微細皮膜
製剤の粒子サイズの１０分の１以下の粒径であることが
望ましい。実際にこの範囲の粒径でないと緻密な疼膜の
形成が妨げられ、、薬物が溶出したり、安定性が悪くな
ったり、所望の流動性が得られなかったりする。また形
状が不定形になり、嵩高い製剤となり実用的でない。

また、本発明において溶剤とは、水の他、メタノール、
エタノール、アセｌ−ン、クリセリン、ボリュブレング
リ：ノールなどの親水性溶剤、ヘキナ”、へ”セ’、’
、酢酸エチルＪ、スプル、クロロポルムなどの親油性溶
剤であり、；−れら単独で用いることもできるが、必要
に応して２種以上を混合して用いることもできる。さら
に、これら溶剤に種々の添加剤を加えることもできる。

この添加剤としては、例えは、可溶化剤（エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウ
ム、尿素、炭酸水素す１−リウト、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸ニスデル、乾燥水酸（Ｌ、
アルミニウムゲル、マクロゴール４０００等）、懸濁化
剤（白糖、クルジ、トラカント、流動ハラフィン、ｌニ
トロキシプロピルセルロ−スポリビニルピロリドン、パ
ラフィン、メクケイ酸アルミン酸マグネシウム、−リラ
シミンロウ、モノステアリン酸ボリオキシコ―チレンソ
ルビクン、ラウリル硫酸すトリウム、ビーガｊ１、水あ
め等）、分散剤（アラビアゴム末、アルギン酸プロピレ
ングリコールエスブ゛ル、カルボキシメチルセルロース
油、酸化チタン、酒石酸、ステアリン酸ボリオギシ４０
、ｍ晶セルロース、Ｄ−ソルビトール、タイス油、炭酸
水素す）・リウノ・、デキストリン、乳糖、バレイショ
デンプン、ニラコールＨＣＯ−５０、ポリリン酸す）・
リウム、メタリン酸すトリウノ、、レシチン等）、防腐
剤（安息香酸、安息香酸すｌ−　１）つｊ・、エアｌ−
酸す１−リウム、塩化ナトリウム、オレンジ油、クエン
酸、ザリチル酸、セタノール、ソルビタン脂肪酸ニスデ
ル、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、ｌ−ウモロコシ油等）
、矯味剤（カンソウエキス、グルタミン酸す）・リウム
、ケイヒ油、：１コア末、ザッカリンナトリウ１１、Ｄ
−ソルビット、ｆｌｌ。

シロップ、ハチミツ、ブドウ糖、メントール、リン＝ｉ
酸等）、乳化剤（グリセリン脂肪酸エステル、ジオクチ
ルナ）・リウムスルポザクシネー）・、ステアリン酸ポ
リオキシル４０、ゼラチン、ポリソルベー！−８０、モ
ノオレイン酸クリセリン等）、安定剤（クエン酸ナトリ
ウム、酒石酸すトリウム、ポリリン酸カリウム、ポリリ
ン酸す）・リウ１１、メＩ　Ｉ− クリン酸カリウム、モノスデアリン酸アルミニウム、モ
ノスデアリン酸グリセリン等）等である。

また、高分子結合剤とは、溶剤に溶解し、薬物と薬物、
薬物と添加物、薬物、添加物と皮膜成分との間で適当な
結合力を示すものであれば良く、例えば、セルロース誘
導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、カルボギシメチルセルロースカルシウム、カルボキシ
メチルセルロース、結晶セルロース、酢酸セルロース、
酢酸フタル酸セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブロピルメチル
セルロースフタレート、メチルセルロース等）、アクリ
ル系誘導体（ポリアクリル酸、メタアクリル酸・メタア
クリル酸メチルコーポリマー、メタアクリル酸・アクリ
ル酸メチル：Ｊ〜ポリマー、メタアクリル酸エチル・メ
タアクリル酸塩化トリエチルアンモニウトエチルコーボ
リマー、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メクア
クル酸メチルコーポリマー等）、ポリビニル系誘導体（
ポリビニルアルコール、ポリビニルビしＩリドン等）、
デンプンおよびその誘導体（デンプン、アルファー化デ
ンプン、デキストリン、ヒドロキシブロピルスクーチ、
カルボキシメブールスターチ等）、天然物及びその誘導
体（アラビアコム、アルギン酸す］・リウム、アルギン
酸プロピレングリコールニスデル、寒天、ｌ−ラガシト
、ゼラチン等）等用いることかでざる。

本発明の均質な微細皮膜製剤の製造フチ法によれば、薬
物の安定化、徐放化、苦味マスキングなどの他、ぬれの
改善、流動性の改善、打錠性の改善などの技術にも応用
できる。

本発明に適用することができる薬物としては、特に限定
するものではないが、均質な微細皮膜製剤を製造するこ
とにより、安定化、徐放化、苦味マスキングなどの価値
を（＝１与することができればどのような薬物でもよい
。例えば、セファロスポリン、マクロライド等の抗生物
質の外、ゲトブロフェン、ケトフェニルツタシンなどの
抗炎症鎮痛剤、塩酸ブロメクジンなどの抗ヒスタミン剤
、塩酸クロブチノール、タンニン酸オキセラシンなどの
鎮咳剤、塩酸ベルへリンなどの止部剤、臭化プロバチリ
ン、塩酸パパベリンなどの鎮痙剤、塩酸チクロピジンな
どの血小板擬集阻害剤、メフェナム酸、フルフェナム酸
などの抗すュウマチ剤、塩酸クロロプロマシン、塩酸プ
ロメタシンなどの精神安定剤、ジキトキシン、アミノフ
ィリンなどの強心剤、ケトデオキシコール酸などの胆石
溶解剤、ジノブロストンなとの陣痛誘発促進剤など、塩
酸イミブラミン、塩酸モペロン、フェノプロフェンカル
シウム、テオフィリンなどの薬物が挙げられる。

本発明の微細皮膜製剤は、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤
、錠剤などの固形経口製剤として服用することができる
。また、薬物によっては、特にノ」１児用として服用を
容易にするために、ドライシロップ剤又はシロップ剤に
調製し、服用することができる。

［発明の効果コ 本発明の微細皮膜製剤の製造法によれば、従来困難とさ
れていた５００戸以下の粒子に皮膜を施すことができる
ばかりでなく、粒径が揃った均質な製剤を高収率で得る
ことができる。

従って、本発明の製造法により製造した微細皮膜製剤は
、薬物の安定化、徐放化、苦味のマスキングに優れてい
る。

また、ぬれ、流動性および打錠性の改善がなされている
ので、製造過程での操作が極めて容易である。

［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げて、本発明を具体的に
説明する。

実施例１ 精製水１５０ｇにポリビニルアセタールジエチルアミン
アセテート（以下、ＡＥＡと略称する）３ｇを攪拌しな
がら溶かして６−０−メチルエリスロマイシンＡ（以下
、ＴＥ−０３１と略称する）４７ｇを入れ、攪拌して均
一に分散許せた。

この懸濁液を、３０００ｒｐｍで回転する直径７０１１
１１１のディスクアトマイザ−に７０ｍ１Ｚ分の流速で
注入し、微小液滴とした。この微小液滴は、即座に液体
窒素と接触させ凍結した後、分級機を通過させ、粒度を
揃えた。（粒度不適部分は回収し、懸濁液に戻した。）
次に、この均一微小凍結粒子を、あらかじめ微、ｉＪｚ
凍結粒子の直径の１７１０以下の大きさに粉砕しててお
いたＡＥＡ粉床上に０℃にて落下きぜ、その表面に皮膜
化を施した。

粉床中のＡＥＡ被覆粒子は、分級機を通過させることに
より、粉床より分離し、流動層乾燥機にて５０°Ｃ１３
時間乾燥して目的の製剤を得た。

得られた製剤中のＴＥ−０３１含有率は、　４５．６％
であった。

実施例２ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　０．５重量％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　１
　　、　５　重量％ＴＥ−”０３１　　　　　　　２３
．０重量％＝１６− 精製水：メタノール（４：１）混液　　７５，０重量％
上記組成より成る均一懸濁液を用い、液体窒素とともに
、二流体ノズルより噴霧して凍結させ、実施例１と同様
の方法により目的の製剤を得た。

得られた製剤中のＴＥ−０３１含有率は、４１．３％で
あった。

実施例３ メチルセルロース　　　　　　３．０重量％テオフィリ
ン　　　　　　　２７．０重量％精製水　　　　　　　
　　　７０．０重量％上記組成より成る均一懸濁液を用
い、液体窒素中に圧力噴霧して凍結きぜ、実施例１と同
様の方法により均一微細凍結粒子を得た。

次にこの凍結粒子の直径の１７１０以下の大きさに粉砕
し、０°Ｃに保ったヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートの粉床上に落下させ、その表面に皮膜を施
した。粉床中の皮膜粒子は、分級機を通過きせることに
より、粉床より分離した後、流動層乾燥機にて５０°Ｃ
５３時間乾燥して目的の製剤を得た。

得られた製剤中のテオフィリンの含有率は３２．３％で
あった。

実施例４ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　１．５重量％塩化ベル
ベリン　　　　　　２８．５重量％精製水　　　　　　
　　　　７０．０重量％上記組成より成る均一懸濁液を
用いた以外は実施例１と同様な方法で凍結させ、ＡＥＡ
とカルナバロウの７：１．（Ｗ／Ｗ）の混合粉床上に落
下させて造粒し、目的の製剤を得た。

得られた製剤中の塩化ベルへリン含有率は、４７．０％
であった。

実施例５ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　１．０重量％ヒドロキ
シプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　１
　　、　　ｏｔｌ；ケトプロフェン　　　　　　２８．
０重量％精製水：エタノール（１０：１）混液　　７０
．０重量％上記組成より成る均一懸濁液を実施例２と同
様な方法で凍結さｔＬ、、ＡＥＡとヒドロキシプロピル
セルロースの３：１（ｗ／ｗ）の混合粉床」−に落下さ
せて造粒し、目的の製剤を得た。

得られた製剤中のクートブロフェンの含有率は、４７．
３％であった。

実施例６ 硬化ヒマシ油　　　　　　　　２．０重量％ヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　２　
−　０　重１に％タルク　　　　　　　　　　　１．０
重量％テオフィリン　　　　　　　３０．０重量％精製
水：エタノール（１：１９）混液　　６５．０重量％上
記組成より成る均一懸濁液を実施例２と同様な方法で凍
結させ、硬化ヒマシ油、ヒドロキシプロピルセルロース
とカルナバロウの２：２：６（Ｗ／Ｗ）の混合粉床］二
に落下させ造粒し、目的の製剤を得た。

得られた製剤中のテオフィリン含有率は５２゜１％であ
った。

試験例１ 実施例１で調製した製剤をＴＥ−０３１とじ千５００尾
となる様に秤りとり、　３０′ｌ砂糖水２５ｍ１中に懸
濁させ、シロップを調製した。一方、ＴＥ−０３１の原
末５００ｒ１ｇを同様に３０％砂糖水２５ｍｕ中に懸濁
させたものをコントロールとして、男女各１０名のボラ
ンティアにそれぞれ１　ｍＱを投与し、苦味テストを実
施した。

その結果を表１に示した。

表１ Ａ；かなり苦い、Ｂ；苦い、Ｃ；普通、Ｄ；苦くない、
Ｅ：全く苦くない 本試験の結果、実施例１の製剤は、コントロー−２〇− ルに比べ、苦味マスキングに優れていた。

試験例２ 実施例３で調製した製剤と原末について、安息角を測定
し、流動性の指標とした。

その結果を表２に示した。

表２ 本試験の結果、実施例３の製剤は、原末に比べ流動性が
改善きれた。

試験例３ 実施例３で調製した製剤とテオフィリン原末について、
ピーグル大１頭当りテオフィリン１００■相当量を強制
的に経口投与し、４頭のクロスオーバー法で抽中濃度を
測定した。

その結果を図１に示した。吸収量の指標であるＡＵＧは
原末の９９．８％であった。また、徐放性の指標Ｔ、、
ｘは、原末の１．０時間に対し、３．５時間となった。

これらのことからテオフィリンの吸収を低下きせること
なく、徐放化きれていることがわかった。

試験例４ 実施例６で調製した製剤とテオフィリン原末を各々テオ
フィリンとして１００ＴＩ′ｇとなる様に秤とり、第１
１改正、日本薬局方、溶出試験法、第２法に準じて溶出
試験をおこなった。

（溶出試験条件） 試験液量；９００ｍＱ 試験液；　局方第１液および第２液 パドル回転数；１１００ｒｐ 試験液温度；３７．０±０．５°Ｃ その結果を図２，３に示した。

本試験の結果、実施例６製剤は有効に徐放化されている
ことが確認された。

【図面の簡単な説明】

図１は、実施例３で調製した製剤およびテオフィリン原
末についてのバイオアベイラビリティ−を示す血中濃度
−時間特性図である。 図２は、第１１改正、日本薬局方、溶出試験法、第２法
による局方第１液に対する実施例６で調製した製剤およ
びテオフィリン原末についての溶出量−時間特性図であ
る。 図３は、第１１改正、日本薬局方、溶出試験法、第２法
による局方第２液に対する実施例６で調製した製剤およ
びテオフィリン原末についての溶出量−時間特性図であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）薬物または薬物と高分子結合剤の懸濁液または溶液
   を微小凍結粒子とし、皮膜成分の微細粉末の粉床に落下
   させ、その微小凍結粒子表面に被膜を形成させることを
   特徴とする微細皮膜製剤の製造方法。 ２）薬物または薬物と高分子結合剤との懸濁液または溶
   液を微小凍結粒子とし、分級した後、皮膜成分の微細粉
   末と混合することにより、微小凍結粒子の表面に皮膜を
   形成させることを特徴とする微細皮膜製剤の製造方法。