JP2977907B2 - アジスロマイシンの放出調節された剤形 - Google Patents

アジスロマイシンの放出調節された剤形

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、副作用プロフィールを改良されたアジスロ
マイシンの放出調節された剤形、その剤形を製造するた
めの方法、および、微生物感染症を治療する方法であっ
て、このような治療を必要とされる哺乳類、例えば、ヒ
トにこのような放出調節された剤形でアジスロマイシン
を投与することを含む方法に関する。
発明の背景 アジスロマイシンとは、エリスロマイシンＡより誘導
される広範なスペクトルの抗微生物化合物9a−アザ−9a
−メチル−９−デオキソ−9a−ホモエリスロマイシンＡ
に対するU.S.A.N.（一般名）である。アジスロマイシン
は、Brightの米国特許No.4,474,768およびKobrehel et
al.,の米国特許No.4,517,359によって独立に発見され
た。これら特許は、アジスロマイシンおよびそのある種
の誘導体が抗微生物特性を有し、したがって、抗生物質
として有用であることを開示している。
アジスロマイシンの経口投与が、患者によっては、胃
腸（GI）に逆の副作用、例えば、痙攣、下痢、吐気およ
び嘔吐の発生をもたらすことが広く知られている。3,99
5人の患者を含むアジスロマイシンの合わせた臨床研究
（全ての投与レベルを合わせて）において、患者の9.6
％に胃腸副作用が報告されている。これら副作用の最も
大きい頻度は、下痢（3.6％）、吐気（2.6％）および腹
痛（2.5％）であった［Hopkins,Am.J.Med.91（suppl 3
A）（1991）40S−45S］。
胃腸副作用の発生率は、低い投与量よりも高い投与量
で高い。例えば、アジスロマイシン療法の普通の５日間
のコースは、１日目の500mg、続いて、２、３、４およ
び５日目の250mgからなる。療法のこのコースに対し
て、種々の胃腸副作用の報告されている発生率は、５％
下痢／ゆるい便、３％腹痛、および、３％吐気でああっ
た［Pfizer Inc.の商標Zithromaxカプセル包装挿入］。
１回1gの経口投与の後、種々の胃腸副作用の報告されて
いる発生率は、７％下痢／ゆるい便、５％吐気および２
％嘔吐であった［Zithromaxカプセル包装挿入］。
アジスロマイシンが、ヒト以外の哺乳類、例えば、犬
においても胃腸副作用をもたらすことも知られている。
比較的少ない副作用で高用量のアジスロマイシン（例
えば、2g）の経口投与を許容するアジスロマイシンの改
良剤形は、１回投与のアジスロマイシン療法の適用を広
げ、したがって、投与のコンプライアンスおよび便宜性
を著しく改良する。同様に、低用量で胃腸副作用の発生
率を抑えた改良剤形も、また、著しく貴重である。
発明の概要 本発明は、当量の投与量を供給する現在市販されてい
る即放出アジスロマイシンカプセル剤形と比較して、胃
腸副作用の発生率および／または重度の低いアジスロマ
イシンの放出調節された剤形を提供する。本剤形は、副
作用を改善するために十分に遅い速度でアジスロマイシ
ンの放出を行うことによって作用させることができる。
本剤形は、また、十二指腸に遠い胃腸管（GI tract）の
部分でその中に含まれるアジスロマイシン物質を放出さ
せることによって作用させることもできる。特定の実施
態様は、持続性放出の経口剤形の形であっても、また
は、遅延性放出の経口剤形であっても、あるいは、持続
性放出特性と遅延性放出特性との組み合わせを示す経口
剤形の形であってもよい。“調節された（controlle
d）”という用語は、一般に、“持続性の（sustaine
d）”および“遅延性の（delayed）”という意味を有す
る。1/2時間以内にそれらの含有するアジスロマイシン
の70％より多くを放出する剤形は、“放出調節された
（controlled release）”とは言わず、本発明の一部を
構成しない。
特定の態様において、本発明は、アジスロマイシンと
薬学的に許容可能な担体とを含み、このような治療を必
要とする哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸
管に、その中で放出されるアジスロマイシンの総量が： 摂取後、最初の15分間に哺乳類の体重1kg当たりアジ
スロマイシン約4mg以下、 摂取後、最初の１時間で哺乳類の体重1kg当たりアジ
スロマイシン約10mg以下、 摂取後、最初の２時間で哺乳類の体重1kg当たりアジ
スロマイシン約20mg以下、 摂取後、最初の４時間で哺乳類の体重1kg当たりアジ
スロマイシン約30mg以下、および、 摂取後、最初の６時間で哺乳類の体重1kg当たりアジ
スロマイシン約40mg以下となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する持続性放出剤形を提供す
る。上記判定基準は、本明細書において、“体重判定基
準（weight criteria）”と称する。
さらに特定の態様において、本発明は、アジスロマイ
シンの経口遅延性放出剤形であって、アジスロマイシン
と薬学的に許容可能な担体とを含み、それが、その取り
込まれたアジスロマイシンの約10％以下を胃に放出し、
剤形が十二指腸に入って、最初の15分間の追加の10％以
下を放出する剤形を提供する。一度、十二指腸に入り、
この腸セグメントを通り、それを越えて遠くに少なくと
も15分間移動すると、剤形がアジスロマイシンを放出す
る速度は、予想に反して、その中の実質的に全てのアジ
スロマイシンが吸収のために放出される限り重要ではな
くなる。
さらなる特定の態様において、本発明は、アジスロマ
イシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それが、哺
乳類による摂取に続き、以下の速度、すなわち、摂取
後、最初の15分間のアジスロマイシンの総量約200mg以
下、摂取後、最初の１時間のアジスロマイシンの総量約
500mg以下、摂取後、最初の２時間の総量約1000mg以
下、摂取後、最初の４時間の総量約1500mg以下、およ
び、摂取後、最初の６時間の総量約2000mg以下を有する
速度でアジスロマイシンの総量を放出する、持続性放出
剤形を提供する。先の判定基準は、本明細書では、“一
時的な判定基準（temporal criteria）”と称する。直
上記した速度より遅いアジスロマイシンの放出速度は、
また、本発明の範囲内であり、特に、体重50kg未満の患
者、例えば、子供に対して、より良好な副作用プロフィ
ールを生ずることもある。かくして、［放出された総量
（すなわち、累積量）を表す各量］のアジスロマイシン
放出速度、例えば、摂取後、最初の15分間の200mg未
満、摂取後、最初の１時間の400mg未満、摂取後、最初
の２時間の750mg未満、摂取後、最初の４時間の1250mg
未満、および、摂取後、最初の６時間の1500mg未満は、
本発明の範囲内の放出プロフィールを表し、副作用を改
善するためにさらに有効でさえある。一度、摂取に続き
６時間が経過すると、剤形がアジスロマイシンを放出す
る速度（例えば、剤形が最初にアジスロマイシン2gより
多く含有する場合）は、重要ではなくなる。速度は、当
然のことながら、治療の効果を生ずるに十分な程高く、
すなわち、治療に十分な量のアジスロマイシンが、大便
で剤形が排出される前に、剤形から供給される必要があ
る。
例えば、図１は、本発明の範囲内に入る剤形に対する
仮説放出プロフィール３および４を示す。肉太の段階状
の工程プロフィール１は、事実、一時的な判定基準の放
出プロフィールを決定する。プロフィール２は、本発明
の範囲外の仮説放出プロフィールを表す。
一時的および体重判定基準は、６時間までも延長した
放出プロフィールを定義するものの、本発明に従う剤形
は、それが定義された速度以内で供給される限り、６時
間以前に、そのアジスロマイシンの実質的に全てを放出
することができる。比較的少量のアジスロマイシン（例
えば、1000mg未満）を含有する本発明に従う剤形は、数
時間以内にそれらのアジスロマイシンの実質的に全てを
十分に放出することができる。
本明細書で使用する“摂取（ingestion）”という用
語は、本質的に、“飲み込む（swallowing）”と同義語
である。
本発明は、患者に比較的多量のアジスロマイシンを投
与するのに特に有効である。剤形の内部に含まれるアジ
スロマイシンの量は、好ましくは、少なくとも１グラム
であり、７グラム以上程の高さもありうる。剤形に含ま
れる量は、好ましくは、1.5〜４グラム、最も好ましく
は、1.5〜３グラムである。剤形は、巨丸剤の場合のよ
うに、一体であっても、例えば、同時またはほぼ同時に
摂取する２種以上の単位（例えば、カプセルまたは錠
剤）によって構成される分割であってもよい。
アジスロマイシンは、その薬学的に許容可能な塩の形
態、および、また、無水および水和物の形で本発明の剤
形に使用することができる。このような形態は、全て、
本発明の範囲内に入る。使用されるアジスロマイシン
は、好ましくは、例えば、公開されたヨーロッパ特許出
願0 298 650 A2に開示されている２水和物である。請求
の範囲の請求項の治療量または放出速度という点で“ア
ジスロマイシン”について言えば、活性アジスロマイシ
ン、すなわち、分子量749を有する塩ではなく、水和さ
れていないマクロライド分子である。
本発明の主題を構成する剤形は、上記したように、放
出調節された配合物である。
持続性放出実施態様の場合には、剤形は、錠剤、カプ
セル、多微粒子形態、または、単位用量包み（場合によ
っては、当分野で“１袋（sachet）”と称する）の形態
であってもよい。
“錠剤（tablet）”という用語は、圧縮された錠剤、
被覆された錠剤、マトリックス錠剤、浸透錠剤（osmoti
c tablets）、および、以下にさらに十分に開示するよ
うに、当分野公知のその他の形態を包含することを意図
するものである。“カプセル（capsule）”という用語
は、カプセル本体が、摂取後、崩壊して、所望される持
続性放出挙動を示す微粒子内容物を放出するカプセル、
および、また、カプセル本体が、その胃腸管に滞留する
間、実質的に無傷のままであるためのカプセルも包含す
ることを意図するものである。
“多微粒子（multiparticulate）”という用語は、その
全体がアジスロマイシンの意図する治療的に有効な用量
を表す多数の粒子を含む剤形を包含することを意図する
ものである。粒子は、一般に、径約50ミクロン〜約0.3
センチメートルであり、好ましい範囲は、100μｍ〜1mm
である。これらおよびその他の用語の使用は、以下に、
さらに十分に記載する。多微粒子は、それらが、個々の
動物（例えば、馬）の体重に従い、先に記載した体重判
定基準に従い、動物の体重と適合する剤形で多数の粒子
を単に計ることによって剤形を計るのに使用しやすいの
で、持続性放出のための好ましい実施態様を表す。
さらなる態様において、本発明は、アジスロマイシン
の持続性放出剤形を製造するための方法であって、アジ
スロマイシンバルク薬剤物質を結合剤で粗砕し、その
後、本質的に直ちに顆粒をアジスロマイシンに対して調
節された透過性を有するポリマーコーチングで被覆し、
その後、さらに、アジスロマイシンに対して調節された
透過性を有する追加のポリマーで、所望される持続性放
出速度またはプロフィールを達成するために十分なポリ
マーが適用されるまで、前記顆粒を被覆する各工程を含
む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を治
療するための方法であって、このような治療を必要とす
る哺乳類、例えば、ヒト患者に、上記した放出速度に従
いアジスロマイシンを放出する放出調節された経口剤形
で、治療的に有効量のアジスロマイシンを投与すること
を含む方法を提供する。
遅延性放出の実施態様の場合には、剤形がそのアジス
ロマイシンの大半を十二指腸より遠い胃腸管領域に供給
するならば、剤形は、錠剤、カプセル、多微粒子、懸濁
液または分包の形態であってもよい。以降にさらに詳細
に説明するように、多様な剤形の実施態様および／また
は構造物が、この目的を達成するために使用することが
できる。多微粒子、ビーズまたはその他の粒子剤形をゼ
ラチンカプセルに多様に詰め込むことができ、または、
錠剤に圧縮することができる。
本発明の目的は、アジスロマイシン誘導胃腸副作用の
発生率および重度を低下させることである。これは、特
に、高い用量、例えば、2g以上で重要であり、この高い
用量では、胃腸副作用の発生率が比較的高くなりやす
い。この目的は、アジスロマイシン投与患者の少なくと
も一部で十二指腸がアジスロマイシンに晒されるのを最
小とし、それによって、アジスロマイシン誘導胃腸副作
用の全体の発生率および重度を低下させることによって
達成される。
本発明者らは、アジスロマイシンを、静脈、経口、
（鼻腔挿管法を介して）十二指腸、および、（鼻腔挿管
法を介して）回腸投与した後、胃腸副作用の発生率およ
び重度を評価する一連の研究をヒトにおいて行った。こ
の研究は、胃腸副作用の発生率が、静脈投与の後、5.4g
の経口投与に等しい用量においてさえ、比較的低いこと
を示した。かくして、いずれかの特定の理論または機構
によって限定しようとするものではないが、経口投与さ
れたアジスロマイシンの胃腸副作用は、アジスロマイシ
ンと腸壁との間の局部的な相互作用によってもたらされ
るようである。さらに、鼻腔挿管法の研究は、アジスロ
マイシンの十二指腸投与が回腸投与よりもさらに重度の
胃腸副作用を生ずることを示した。したがって、本発明
者らは、十二指腸がこの薬剤の高濃度に晒されることを
少なくするようにアジスロマイシンを投与すると、胃腸
副作用の低下をもたらすと決定づけた。
従来の放出調節しないカプセルでアジスロマイシンを
経口投与すると、薬剤が十二指腸に比較的長く晒される
こととなる。薬剤の胃内での著しい溶解を防止する従来
の腸内剤形でのアジスロマイシンの投与は、また、十二
指腸を高い量比のアジスロマイシン用量に晒すこともで
きる。したがって、本発明のさらなる目的は、胃腸管
（GI tract）全体に、特に、十二指腸にアジスロマイシ
ンを局部的に晒すことが少なく、それによって、胃腸副
作用を低下させつつ、治療的に有効な用量のアジスロマ
イシンを供給する剤形を提供することである。
種々のタイプの放出調節剤形が、半減寿命の短い化合
物に対して、投与回数を減らし、血漿濃度の変動を低下
させ、場合によっては、安全性／有効性プロフィールの
改良を与えることが当分野で従来公知であり、使用され
ていることを指摘して置く。しかし、アジスロマイシン
のヒト体内からの除去は、約69時間の長い半減寿命を特
徴とするので、放出調節（持続性または遅延性）剤形が
利点を与えることは驚きである。
図面の簡単な説明 図１は、本発明の範囲内の幾つかの仮説アジスロマイ
シン放出プロフィール（プロフィール３および４）と、
本発明の範囲外の仮説放出プロフィール（プロフィール
２）との一時的な判定基準（プロフィール１）によって
広範に定義された放出プロフィールのグラフ表示であ
る。
詳細な考察 本出願の目的に対して、“アジスロマイシンの放出調
節された剤形”の種々の実施態様は、説明が容易なよう
に、“持続性放出”実施態様または“遅延性放出”実施
態様として説明する。限定する意図はないが、アジスロ
マイシンの持続性放出剤形は、緩やかにアジスロマイシ
ンを放出するものであり、アジスロマイシンの遅延性放
出剤形は、予め決められた時間、アジスロマイシンを殆
どまたは全く放出せず、ついで、アジスロマイシンを迅
速または持続的に放出するものである。当業者であれ
ば、ある種の“持続性放出”実施態様は、また、“遅延
性放出”実施態様の一般的な範疇に入り、その逆もある
ことが理解されるであろう。例えば、持続性放出浸透ポ
ンプデバイスは、概して、摂取後の“遅滞時間”を示
し、その間の時間、デバイス内の浸透圧は、上昇し、そ
の時間の間、薬剤は、殆どまたは全く放出されない。か
くして、アジスロマイシン浸透ポンプデバイスは、持続
性放出デバイスとも遅延性放出デバイスとも考えること
ができる。本発明の実施態様は、本明細書で記載するイ
ンビトロ試験の一方または双方に見合うアジスロマイシ
ンの放出調節された剤形の全てを含む（“持続性放出剤
形”または“遅延性放出剤形”に対する“実施例”部分
参照。）。
持続性放出 本発明の持続性放出剤形は、広範に実施することがで
きる。制限するためではなく、考察するために、以下の
多くの実施態様は、操作の設計および原理に従い類別す
る。
第１の類は、アジスロマイシンがアジスロマイシンの
水性環境（すなわち、胃腸管の管腔液）への放出を遅ら
せる役割を果たすもう１つの物質のマトリックス内に埋
め込むかまたは分散されたマトリックスシステムを含
む。アジスロマイシンがこの種のマトリックスに分散さ
れている時、薬剤の放出は、基本的に、マトリックスの
表面で起こる。かくして、薬剤は、それがマトリックス
を介して分散された後、マトリックスに組み込まれるデ
バイスの表面から放出されるか、または、デバイスの表
面が侵食される時、薬剤を露出する。幾つかの実施態様
においては、両機構は、同時に機能することもある。マ
トリックスシステムは、巨大、すなわち、錠剤寸法（約
1cm）であっても、小さい寸法（＜0.3cm）であってもよ
い。システムは、一体のもの（例えば、巨丸）であって
もよく、実質的に同時に投与される数種のサブ単位（例
えば、１回の用量を構成する数種のカプセル）によって
構成されることによって（先に考察したように）分割さ
れていてもよく、あるいは、本明細書で多微粒子（mult
iparticulate）と称する複数の粒子を含んでもよい。多
微粒子は、非常に多くの配合用途を有することができ
る。例えば、多微粒子は、カプセル殻を充填するための
粉末として使用することができ、あるいは、それ自体、
味（palatability）をよくするために食品（例えば、ア
イスクリーム）と混合するために使用される。
マトリックスシステムの寸法は、アジスロマイシン放
出の速度に影響を与え、したがって、巨大マトリックス
システム、例えば、錠剤は、一般に、小さなもの、例え
ば、多微粒子とは異なる組成を有する。アジスロマイシ
ン放出の動力学に及ぼすマトリックスシステムの寸法の
影響は、拡散の研究で周知のスケーリング挙動に従う。
例として、以下の表は、種々の寸法のマトリックスシス
テムに対する放出のための特性時間10時間を達成するた
めに必要とされるアジスロマイシンの拡散係数を示す。
半径（cm） 拡散係数（cm2/秒） 0.0025（50μｍ径） 1.7×10-10 0.1（2mm径） ３×10-7 0.5（1cm径） ７×10-6 上記表は、拡散係数がデバイスの所望される寸法が変
化するにつれて甚だしく変化することを示す。高い値お
よび低い値は、本発明のマトリックスデバイスに対する
ほぼ上限および下限を表す。すなわち、約10-10未満の
拡散係数を示す物質は、それらが近づくにつれて、本発
明に対して不適当であるようで、比較していえば、総じ
て、アジスロマイシンに対して不透過である。約７×10
-6より高い拡散係数を特徴とする物質も、また、それら
が近づくにつれ不適当であるようで、比較していえば、
即放出または速い放出デバイスである。拡散係数スケー
ルの低端の物質は、ポリマー類、例えば、セルロースア
セテートである。逆に、スケールの上端の物質は、例え
ば、ヒドロゲルのような物質である。したがって、個々
のデバイスについての拡散速度は、選択する物質に応じ
て合わせることができる。
同様に言葉を換えれば、一般に、本発明の持続性放出
デバイスは、６時間までの時間およびそれより長い時間
にわたって、その中に含まれるアジスロマイシンを放出
する必要がある。したがって、本デバイスは、式:RT＝r
2/D［式中、RTは、含まれる投薬の総放出時間であり、
ｒは、デバイスの半径を表し、Ｄは、マトリックス物質
中のアジスロマイシンの拡散係数である。］に従い設計
することができる。上記式は、また、適当な剤形がデバ
イスの寸法とマトリックス物質の拡散係数との間の相殺
として設計することができることを示す。球形の剤形が
使用されない場合には、ｒは、当然のことながら、当分
野公知の他の適当なデイメンジョン、例えば、立方体の
半分の厚さ、楕円体の短軸等によって代替される。
さらなる例示のために、径約50μｍの粒子の持続性放
出マトリックスを得るには、ポリマー、例えば、セルロ
ースアセテートのマトリックス物質または同様の物質が
必要とされ、遅い拡散マトリックス物質は、小さな粒子
寸法が急速に拡散しやすい傾向を埋め合わせするのに役
立つ。対照的に、大きな（例えば、1cmの）デバイスの
持続性放出を達成するためには、殆ど液状である物質
（例えば、ヒドロゲル、以下参照。）が、同様に、必要
とされる。中間寸法、例えば、径約1mmを有するデバイ
スに対しては、中間特性を有するマトリックス物質を使
用することができる。
また、密な物質中のアジスロマイシンの有効拡散係数
は、当分野で公知のように、可塑剤、ポアーズ（pore
s）、ポアー誘導添加剤の添加によって所望される値に
まで高めることができることを指摘して置く。緩やかに
水和する物質は、また、所望される中間の拡散速度を与
えるために使用される。マトリックスデバイスからのア
ジスロマイシンの放出に影響を及ぼす多くの変数は、異
なる物質、寸法および放出時間を有するデバイスの設計
において十分な柔軟性を許容する。本発明の範囲内の実
施例の特定の実施態様よりアジスロマイシン放出プロフ
ィールを改良する例は、以下に詳細に開示する。
好ましい実施態様、マトリックス多微粒子は、各粒子
がアジスロマイシンとアジスロマイシンの水性媒体への
拡散速度を制限することのできるマトリックスを形成す
るために選択される１種以上の賦形剤との混合物を含む
複数のアジスロマイシン含有粒子を含む。この実施態様
に対して有効なマトリックス物質は、一般に、水不溶性
の物質、例えば、ワックス、セルロース、または、その
他の水不溶性ポリマー類である。必要とあらば、マトリ
ックス物質は、場合によっては、結合剤または透過性改
良剤として使用することのできる水溶性物質と配合する
ことができる。これら剤形の製造に有効なマトリックス
物質としては、結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースが添加された微結晶セルロースの等級を
含む微結晶セルロース、例えば、Avicel（FMC Corp.,Ph
iladelphia,PAの登録商標）、ワックス、例えば、パラ
フィン、改質植物油、カマウバワックス（camauba wa
x）、水素化されたヒマシ油、ビーワックス（beewax）
等、および、合成ポリマー類、例えば、ポリ（ビニルク
ロライド）、ポリ（ビニルアセテート）、ビニルアセテ
ートとエチレンとのコポリマー類、ポリスチレン等が挙
げられる。場合によっては、マトリックスに配合するこ
とのできる水溶性の結合剤または放出改良剤としては、
水溶性ポリマー類、例えば、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H
PMC）、メチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピ
ロリジノン）（PVP）、ポリ（エチレンオキシド）（PE
O）、ポリ（ビニルアルコール）（PVA）、キサンタンガ
ム、カラギーナン、および、その他のこのような天然お
よび合成物質が挙げられる。また、放出改良剤として機
能する物質としては、水溶性物質、例えば、糖類または
塩類が挙げられる。好ましい水溶性物質としては、ラク
トース、シュクロース、グルコースおよびマンニトー
ル、ならびに、HPC、HPMCおよびPVPが挙げられる。
マトリックス多微粒子を製造するための好ましい方法
は、押出／シェロナイゼーション法（extrusion/sphero
nization process）である。この方法に対し、アジスロ
マイシンは、結合剤とウエットマス（wet−massed）さ
れ、穿孔されたプレートまたはダイを通して押出され、
回転デイスク上に置かれる。押出物は、理想的には、小
片に砕かれ、これは、回転板上で、球形、回転楕円体ま
たは丸いロッド状に丸められる。好ましい方法およびこ
の方法のための組成物は、対応する約80〜25％のアジス
ロマイシンをブレンドされた約20〜75％の微結晶性セル
ロースを含むブレンドをウエットマスするために水を使
用することを含む。
マトリックスを多微粒子を製造するためのさらに好ま
しい方法は、ワックス顆粒の製造である。この方法にお
いて、所望される量のアジスロマイシンは、液体ワック
スとともに撹拌され、均一な混合物を形成し、冷却し、
ついで、篩を通して、顆粒を形成する。好ましいマトリ
ックス物質は、ワックス状の物質である。水素化された
ヒマシ油およびカマウバワックスならびにステアリルア
ルコールが特に好ましい。
マトリックス多微粒子を製造するためのさらに好まし
い方法は、アジスロマイシンのマトリックス物質との混
合を補助するために有機溶剤を使用することを含む。こ
の技術は、物質を溶融状態で使用する場合、薬剤または
マトリックス物質の分解を生ずるか、または、許容不能
な溶融粘度を生ずる不当に高い融点を有するマトリック
ス物質を使用することが望まれ、それによって、アジス
ロマイシンのマトリックス物質との混合を防止する時に
使用することができる。アジスロマイシンおよびマトリ
ックス物質は、ほどよい量の溶剤で合わされて、ペース
トを形成し、ついで、篩を通して、顆粒を形成し、つい
で、それより溶剤を除去する。これとは別に、アジスロ
マイシンおよびマトリックス物質は、十分な量の溶剤で
合わされて、マトリックス物質を完全に溶解し、得られ
る溶液（固体の薬剤粒子を含有することができる）を噴
霧乾燥して粒状の剤形を形成する。この技術は、マトリ
ックス物質が高分子量の合成ポリマー、例えば、セルロ
ースエーテルまたはセルロースエステルである時に好ま
しい。この方法のために使用される典型的な溶剤として
は、アセトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エ
チルおよび２種以上の混合物が挙げられる。
一度形成されると、アジスロマイシンマトリックス多
微粒子は、圧縮可能な賦形剤、例えば、ラクトース、微
結晶性セルロース、ジカルシウムホスフェート等とブレ
ンドされ、ブレンドは、圧縮して、錠剤を形成する。崩
壊剤、例えば、ナトリウムスターチグリコレートまたは
架橋ポリ（ビニルピロリジノン）も、また、使用して有
効である。この方法によって製造された錠剤は、水性媒
体（例えば、胃腸管）に置かれる時、崩壊し、それによ
って、それよりアジスロマイシンを放出する多微粒子マ
トリックスを露出する。
マトリックスシステムのさらなる実施態様は、アジス
ロマイシンと、アジスロマイシンの溶解に有効な調節度
を付与するに十分な量の親水性ポリマーとを含有する親
水性のマトリックス錠剤の形態を有する。マトリックス
を形成するのに有効な親水性ポリマー類としては、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）、ポリ（エチレンオキシ
ド）、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カ
ルボマー（carbomer）、カラギーナンおよびズーグラン
（zooglan）が挙げられる。好ましい物質は、HPMCであ
る。その他の同様な親水性ポリマー類も使用することが
できる。使用において、親水性物質は、水によって膨潤
し、結局、水に溶解する。アジスロマイシンは、マトリ
ックスからの拡散およびマトリックスの侵食によって放
出される。これら親水性マトリックス錠剤のアジスロマ
イシン溶解速度は、使用される親水性ポリマーの量およ
び分子量によって調節することができる。一般に、より
多量の親水性ポリマーを使用すると、より高い分子量の
ポリマーを使用するのと同様に、溶解速度が低下する。
より低い分子量ののポリマーを使用すると、溶解速度が
速くなる。溶解速度は、また、水溶性の添化剤、例え
ば、糖類、塩類または可溶性のポリマー類を使用するこ
とによって調節することができる。これら添加剤の例
は、糖類、例えば、ラクトース、シュクロースまたはマ
ンニトール、塩類、例えば、NaCl、KCl、NaHCO3、およ
び、水溶性ポリマー類、例えば、PNVPまたはPVP、低分
子量HPCもしくはHMPCまたはメチルセルロースである。
一般に、配合物中の可溶性物質の比率が増大すると、放
出速度が速くなる。マトリックス錠剤は、典型的には、
約20〜90重量％のアジスロマイシンと、約80〜10重量％
のポリマーとを含む。
好ましいマトリックス錠剤は、重量で、約50％〜約80
％のアジスロマイシン、約15〜約35％のHPMC、０％〜約
35％のラクトース、０％〜約15％のPVP、０％〜約20％
の微結晶性セルロース、および、約0.25％〜約２％のマ
グネシウムステアレートを含む。
類としてのマトリックスシステムは、マトリックスよ
りの一定でない薬剤の放出を示すことが多い。この結果
は、薬剤放出の拡散機構の帰結であり、剤形のジオメト
リーの改良は、以下に詳述するように、薬剤の放出速度
をより一定とするために使用して効果的である。
さらなる実施態様において、アジスロマイシンマトリ
ックス錠剤は、不透過性のコーチングで被覆され、オリ
フィス（例えば、円形の穴または長方形の開口）が設け
られ、それによって、錠剤の内容物が水性胃腸管に晒さ
れる。これら実施態様は、Ranadeに対する米国特許4,79
2,448に記載されている系統に沿い、この特許は、本明
細書で参考のために引用する。開口は、典型的には、露
出される基本的なアジスロマイシン組成物の部分がデバ
イスの表面積の約40％未満、好ましくは、約15％未満を
占めるような寸法である。
好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリ
ックス錠剤は、その表面、例えば、錠剤の一方もしくは
両面、または、錠剤のラジアル表面の一部を不透過性の
物質で被覆されている。
好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリ
ックス錠剤は、不透過性の物質で被覆され、薬剤輸送の
ための開口は、コーチングに孔をあけることによって生
じさせる。孔は、コーチングを通るのみであってもよ
く、または、通路として錠剤内に伸びてもよい。
さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシン
マトリックス錠剤は、不透過性の物質で被覆され、薬剤
輸送のための通路は、錠剤全体に通路をあけることによ
って生じさせる。
さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシン
マトリックス錠剤は、不透過性の物質で被覆され、薬剤
輸送のための１個以上の通路は、不透過性のコーチング
より１個以上のストリップを取り除くか、または、コー
チングを介して、好ましくは、錠剤のラジアル表面また
はランド上に、１個以上のスリットをカットすることに
よって生じさせる。
好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリ
ックス錠剤は、円錐形に造形され、不透過性物質で完全
に被覆される。薬剤輸送のための通路は、円錐の先端を
切ることによって生じさせる。
さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシン
マトリックス錠剤は、半球形態に造形され、不透過性物
質で完全に被覆される。薬剤輸送のための通路は、半球
の平坦な面の中心に孔をあけることによって生じさせ
る。
さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシン
マトリックス錠剤は、半シリンダー形態に造形され、不
透過性物質で完全に被覆される。薬剤輸送のための通路
は、半シリンダー形の平坦な面の中心線に沿って半シリ
ンダー形の軸に沿って不透過性のコーチングにスリット
をカットする（または、それよりストリップを取り除
く）ことによって生じさせる。
当業者であれば、上記実施態様に対するジオメトリッ
クな改良は、等しく、２つ以上の方法によって生じさせ
ることができることが理解されるであろう。例えば、薬
剤輸送のための通路を形成するためのカッテイングまた
は孔あけは、その他の操作、例えば、直接、所望される
部分コーチングを生じさせる技術によって達成すること
ができる。
“不透過性の物質（impermeable material）”とは、
アジスロマイシンの有意な輸送が意図する薬剤放出のタ
イムスケール（すなわち、数時間〜約１日）の間に物質
を通して起こることができないようなアジスロマイシン
に対する厚さおよび不透過性を有する物質を意味する。
このようなコーチングは、アジスロマイシンに対して十
分に低い拡散係数を有するコーチング物質を選択し、そ
れを十分に厚く適用することによって得ることができ
る。これら実施態様の不透過性コーチングを形成するた
めの物質としては、アジスロマイシンの拡散係数が約10
-7cm2/秒未満である実質的に全ての物質が挙げられる。
先の拡散係数は、上記考察したように、マトリックスデ
バイスに対して十分であることを指摘して置く。しか
し、さて、以下に考察するマトロスコピックな開口を備
えたタイプのデバイスにおいて、この拡散係数を有する
物質（および、液体ではない殆ど全ての膜物質）は、含
まれるアジスロマイシンに目を向ければ、輸送の大半が
開口を通るので、それどころか、あたかもそれが不透過
性であるように見える。好ましいコーチング物質として
は、フィルム形成ポリマー類およびワックス類が挙げら
れる。熱可塑性ポリマー類、例えば、ポリ（エチレン−
コ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニルクロライド）、
エチルセルロースおよびセルロースアセテートが特に好
ましい。これら物質は、厚さ約100μｍより大を有する
コーチングとして適用される時、アジスロマイシンの所
望される低透過速度を示す。
さらなる持続性放出マトリックスシステムは、ヒドロ
ゲルマトリックスに分散されたアジスロマイシンを含
む。この実施態様は、本実施態様のヒドロゲルが侵食可
能な顆粒状物質の圧縮された錠剤ではなく、むしろ、モ
ノリシックなポリマー網状構造である点で、上記考察し
た親水性のマトリックス錠剤とは異なる。当分野で公知
の通り、ヒドロゲルは、水膨潤可能な網状構造ポリマー
である。ヒドロゲル類は、それらが大体積の水画分を吸
収するか、または、含有することができ、それによっ
て、溶媒和された薬剤をマトリックス内に拡散すること
ができるので、マトリックスデバイスに対する好ましい
物質である。薬剤のヒドロゲル類中での拡散係数は、特
徴的に高く、高度に水膨潤されたゲルに対しては、薬剤
のゲル中における拡散係数は、純水な水中での値に近づ
く。この高い拡散係数は、比較的大きなデバイスからの
実際の放出速度を許容する（すなわち、微細粒子を形成
する必要がない）。ヒドロゲルデバイスは、製造され、
アジスロマイシンを負荷され、貯蔵され、計量分配さ
れ、十分に水和された状態で投与することができるけれ
ども、これらは、貯蔵され、計量分配され、乾燥状態で
投与されることが好ましい。安定性および便宜性以外
に、ヒドロゲルデバイスの乾燥状態投与は、良好なアジ
スロマイシン放出動力学を生ずる。ヒドロゲル類を形成
するための好ましい物質としては、親水性ビニルおよび
アクリル系ポリマー類、ポリサッカライド類、例えば、
カルシウムアルギネート、および、ポリ（エチレンオキ
シド）が挙げられる。ポリ（２−ヒドロキシエチルメタ
クリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル
酸）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）、ポリ
（ビニルアルコール）およびそれら相互のコポリマー
類、および、疎水性モノマー類、例えば、メチルメタク
リレート、ビニルアセテート等が特に好ましい。大量の
ポリ（エチレンオキシド）ブロックを含有する親水性ポ
リウレタン類も好ましい。その他の好ましい物質として
は、ポリマー類の相互貫入網状構造物を含むヒドロゲル
類が挙げられ、これは、付加または縮重合によって形成
することができ、その成分は、親水性および疎水性のモ
ノマー類、例えば、上記列挙したものを含む。
本発明のアジスロマイシン持続性放出剤形の第２の類
としては、膜加減または溜めシステムが挙げられる。こ
の類において、アジスロマイシンの溜めは、速度制限膜
によって取り囲まれる。アジスロマイシンは、当分野で
周知の物質移動機構によって膜を横切り、膜への溶解を
含むがこれには限定されず、続いて、膜を横切って拡散
するか、または、膜内の流体充填孔を通って拡散する。
これら個々の溜めシステム剤形は、単一の大きな溜めを
含有する錠剤の場合のように大きいか、または、各々が
膜で被覆された複数の溜め粒子を含有するカプセルの場
合のように多微粒子であってもよい。コーチングは、非
多孔質であるが、なおアジスロマイシンに対して透過性
（例えば、アジスロマイシンは、膜を通して直接拡散す
ることができる。）であるか、または、それは、多孔質
であってもよい。本発明のその他の実施態様におけるよ
うに、輸送の個々の機構は、重要ではないと考えられ
る。
当分野で公知のような持続性放出コーチングは、膜、
特に、ポリマーコーチング、例えば、セルロースエステ
ルもしくはエーテル、アクリル系ポリマー、または、ポ
リマー類の混合物を製造するために使用することができ
る。好ましい物質としては、エチルセルロース、セルロ
ースアセテートおよびセルロースアセテートブチレート
が挙げられる。ポリマーは、有機溶媒中の溶液または水
性分散液あるいはラテックスとして適用することができ
る。コーチング操作は、標準装置、例えば、流動床コー
タ、ウルスターコータ（Wurster coater）または回転床
コータで行うことができる。
所望される場合、コーチングの透過性は、２種以上の
物質のブレンドによって調節することができる。コーチ
ングの多孔度を適応させるための特に有効な方法は、予
め決められた量の微細水溶性物質、例えば、糖類もしく
は塩類または水溶性のポリマー類を使用される膜形成ポ
リマーの溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）
に添加することを含む。剤形が胃腸管の水性媒体中への
摂取である時、これら水溶性膜添加剤は、膜の外に浸出
し、薬剤の放出を容易にする孔を残す。膜コーチング
は、また、当分野公知のように、可塑剤の添加によって
改質することができる。
膜コーチングを適用するための方法の特に有効な変形
例は、コーチングが乾燥すると、適用したコーチング溶
液中で転相が起こり、多孔質構造を有する膜を生ずるよ
うに選択された溶剤混合物中にコーチングポリマーを溶
解させることを含む。このタイプのコーチングシステム
の多くの例は、1990年３月７日に発行されたヨーロッパ
特許明細書0 357 369 B1に記載されており、本明細書で
は、参考のためにこれを引用する。一般に、膜を機械的
に強化するための支持体は、必要ではない。
膜の形態学的特徴は、ここで列挙した透過特性に合致
する限り特に重要ではない。膜は、非晶質であっても、
結晶質であってもよい。それは、特定の方法によって生
ずる形態学のカテゴリーを有し、例えば、界面重合され
た膜（多孔質支持体上の薄い速度制限スキンを含む）、
多孔質親水性膜、多孔質疎水性膜、ヒドロゲル膜、イオ
ン性膜、および、アジスロマイシンに対して透過性を調
節したことを特徴とするその他のこのような物質であっ
てもよい。
有効な溜めシステムの実施態様は、先に考察した膜物
質の全てを含む速度制限膜物質を含む殻を有し、アジス
ロマイシン薬剤組成物を充填したカプセルである。この
構成の特別な利点は、カプセルが薬剤組成物とは独立に
製造され、かくして、カプセルを製造するために、薬剤
に悪影響を及ぼすプロセス条件を使用することができる
ことである。好ましい実施態様は、熱形成法によって製
造された多孔質または透過性のポリマーからなる殻を有
するカプセルである。特に好まし実施態様は、不整膜；
すなわち、１つの表面上に薄いスキンを有し、その厚さ
の大部分は、高度に透過性の多孔質物質によって構成さ
れている膜の形態のカプセル殻である。不整膜カプセル
を製造するための好ましい方法は、溶剤交換転相を含
み、カプセル形状の型に被覆されたポリマーの溶液が溶
剤を混和性非溶剤と交換することによって相分離するこ
とを誘発する方法である。本発明で有効な不整膜の例
は、前述のヨーロッパ特許明細書0 357 369 B1開示にさ
れている。
溜めシステムの類の好ましい実施態様は、各粒子がア
ジスロマイシンの持続性放出を生ずるように設計された
ポリマーで被覆されている多微粒子を含む。多微粒子
は、各々、アジスロマイシンと、２次成形および効能に
対して必要とされる１種以上の賦形剤とを含む。個々の
粒子の寸法は、前述した通り、一般に、約50μｍ〜約3m
mであるが、この範囲外の寸法を有するビーズも、ま
た、有効である。一般に、ビーズは、アジスロマイシン
と１種以上の結合剤とを含む。一般には、小さくて飲み
込みやすい剤形を製造することが望ましいので、賦形剤
に比較して高い比率のアジスロマイシンを含有するビー
ズが好ましい。これらビーズの２次成形に有効な結合剤
としては、微結晶質セルロース（例えば、AvicelR,FMC
Corp.）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、および、関
連物質またはそれらの組み合わせが挙げられる。一般
に、顆粒化および錠剤化に有効な結合剤、例えば、スタ
ーチ、プレゼラチン化スターチ、および、ポリ（Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリジノン）（PVP）は、また、多微粒子
を形成するために使用することができる。
溜めシステムアジスロマイシン多微粒子は、当業者公
知の技術、例えば、押出およびシェロナイゼーション、
湿式顆粒化（wet granulation）、流動床顆粒化、およ
び、回転床顆粒化術を使用して製造することができる
が、これらに限定されるものではない。また、ビーズ
は、薬剤積層技術、例えば、粉末コーチングによってア
ジスロマイシン組成物（薬剤プラス賦形剤）をシードコ
ア［seed core（例えば、ノンパレイルシード（non−pa
reil seed）］上にまで構成するか、または、適当な結
合剤溶液中のアジスロマイシンの溶液または分散液を流
動床、例えば、Wursterコータまたは回転プロセッサー
中のシードコアに噴霧することによりアジスロマイシン
組成物を適用することによって製造することができる。
適当な組成物および方法の例は、アジスロマイシン／ヒ
ドロキシプロピルセルロース組成物の水分散液を噴霧す
ることである。好ましくは、アジスロマイシンは、その
水への溶解限度を越えて水性組成物に課すことができ
る。
本実施態様の多微粒子コアを製造するための好ましい
方法は、マトリックス多微粒子に対して先に考察したよ
うに、押出／シェロナイゼーション法である。好ましい
方法およびこの方法のための組成物は、約５〜75％の微
結晶質セルロースの対応する約95〜25％のアジスロマイ
シンとのブレンドをウエットマスするために水を使用す
ることを含む。約５〜30％の微結晶性セルロースの対応
する約95〜70％のアジスロマイシンとの使用が特に好ま
しい。
当分野で公知の持続性放出コーチング、特に、ポリマ
ーコーチングを、溜めシステムに対して先に考察したよ
うに、膜を製造するために使用することができる。適当
で好ましいポリマーコーチング物質、装置、および、コ
ーチング法も、また、先に考察したものを含む。
被覆された多微粒子よりのアジスロマイシン放出の速
度は、また、例えば、薬剤含有コアの組成および結合剤
含量、コーチングの厚さおよび透過性、および、多微粒
子の表面−体積比のようなファクタによって調節するこ
ともできる。当業者であれば、コーチングの厚さの増大
は、放出速度を低下させ、他方、コーチングの透過性ま
たは多微粒子の表面−体積比の増大は、放出速度を速め
ることが理解されるであろう。所望される場合には、コ
ーチングの透過性は、２種以上の物質をブレンドするこ
とによって調節することができる。有効な一連のコーチ
ングは、水不溶性のポリマーおよび水溶性のポリマーの
混合物、例えば、それぞれ、エチルセルロースおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーチング
に対する特に有効な改良は、微粒子水溶性物質、例え
ば、糖類または塩類の添加である。水性媒体中に置いた
時、これら水溶性膜添加剤は、膜より浸出して、薬剤の
供給を促進する孔を残す。膜コーチングは、また、当業
者公知のように、可塑剤の添加によって改良される。膜
コーチングの特に有効な変形例は、コーチングが乾燥す
ると、適用したコーチング溶液中で転相が起こり、多孔
質構造を有する膜を生ずるように選択された溶剤混合物
を使用することである。
好ましい実施態様は、約95％のアジスロマイシンを含
み、個々の粒子がエチルセルロースの水性分散液で被覆
され、これが乾燥して連続フィルムを形成する多微粒子
である。
さらに好ましい実施態様は、アジスロマイシンビーズ
が寸法約400μｍ未満であり、エチルセルロースまたは
セルロースアセテートの転相膜で被覆されている時に、
達成される。
特に好ましい実施態様は、アジスロマイシンビーズが
寸法約400μｍ未満であり、エチルセルロースの水性分
散液で被覆され、これが、乾燥して連続フィルムを形成
する時に達成される。
アジスロマイシン持続性放出剤形の第３の類は、それ
らが当分野で公知であるように、浸透供給デバイス（os
motic delivery device）または“浸透ポンプ”を含
む。浸透ポンプは、半透過性の膜によって取り囲まれた
浸透的に有効な組成物を含有するコアを含む。本コンテ
キスト中の“半透過性”という用語は、水が膜を通過す
るが、水に溶解した溶質が通過できないことを意味す
る。使用において、水性環境中に置いた時、コア組成物
の浸透活性により、デバイスは水を吸収する。周囲の膜
の半透過性により、デバイスの内容物（薬剤および賦形
剤を含む）は、膜の非多孔質部分を通過することができ
ず、浸透圧が働き、予め製造された開口または通路を介
してデバイスを放れ、剤形になるか、あるいは、浸透圧
の影響下、コーチングの意図的に組み込まれた弱点の破
裂によるように胃腸管内でin situに形成される。浸透
的に有効な組成物としては、コロイド状の浸透圧を発生
する水溶性の種、および、水膨潤可能なポリマー類が挙
げられる。薬剤それ自体（高度に水溶性である場合）
は、混合物の浸透的に有効な成分である。アジスロマイ
シンフマレートは、pH7における溶解度約100mg/mlを有
し、浸透圧約３気圧に匹敵し、若干の浸透ドライビング
フォースに寄与するに十分である。しかし、アジスロマ
イシン・２水和物のセルフバッファード溶液（pH＞８）
への溶解度は、はるかに低い。したがって、アジスロマ
イシンの浸透効果は、配合物における酸性バッファーの
存在に依存する。薬剤組成物は、移動可能な隔壁または
ピストンによって浸透的に有効な成分から分離すること
ができる。
半透過性膜を形成するために有効な物質としては、ポ
リアミド類、ポリエステル類およびセルロース誘導体が
挙げられる。セルロースエーテル類およびセルロースエ
ステル類が好ましい。セルロースアセテート、セルロー
スアセテートブチレートおよびエチルセルロースが特に
好ましい。特に有用な物質としては、製造の間または使
用環境中に置いた時、自然に１個以上の出口を形成する
ものが挙げられる。これら好ましい物質は、その孔が、
上記したように、製造の間の転相によるか、または、膜
内に存在する水溶性成分の溶解により形成される多孔質
ポリマー類を含む。
浸透供給デバイスに使用される半透過性の膜を形成す
るために特別の有用性を有する物質の類は、共通して譲
渡された1993年７月22日に出願された米国同時継続出願
出願番号No.08/096,144によって開示されているよう
に、多孔質疎水性ポリマー類のそれであり、この米国継
続出願は、参考のために本明細書で引用する。これら物
質は、水に対して高度に透過性であるが、水に溶解した
溶質に対して高度に不透過性である。これら物質は、多
数の微細な孔（すなわち、分子のデイメンジョンよりは
るかに大きい孔）の存在に対してそれらの高い水透過性
を負うている。それらの多孔性にもかかわらず、これら
物質は、液体水が孔を湿潤しないので、水性溶液中の分
子に対して不透過性である。気相中の水は、これら物質
製の膜を容易に横切ることができる。
浸透供給デバイスのこの類の好ましい実施態様は、被
覆された２層の錠剤からなる。このような錠剤のコーチ
ングは、水に対しては透過性であるが、その内部に含ま
れるアジスロマイシンおよび賦形剤に対して実質的に不
透過性である膜を含む。コーチングは、薬剤組成物を供
給するためにアジスロマイシン含有層と連通する１個以
上の出口通路を含有する。錠剤コアは、２層からなる:1
層は、アジスロマイシン組成物を含有し、もう１つの層
は、膨張可能なヒドロゲルからなり、追加の浸透剤を有
しても、有しなくともよい。
水性媒体中に置かれた時、錠剤は、膜を介して水を吸
収し、アジスロマイシン組成物を計量分配可能な水性組
成物とし、ヒドロゲル層を膨張させ、アジスロマイシン
組成物に逆らい、アジスロマイシン組成物を出口通路か
ら押し出す。
アジスロマイシンの供給速度は、例えば、コーチング
の透過性および厚さ、ヒドロゲル層の水活性（water ac
tivity）、および、デバイスの表面積のようなファクタ
によって調節される。当業者であれば、コーチングの厚
さの増大が放出速度を低下させ、他方、コーチングの透
過性もしくはヒドロゲル層の水活性またはデバイスの表
面積の増大が放出速度を速くすることが理解されるであ
ろう。
アジスロマイシン組成物を形成するのに有効な物質の
例としては、アジスロマイシンそれ自体以外に、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシ
ド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）またはPV
P、および、その他の薬学的に許容可能な担体が挙げら
れる。また、オスマジェント（osmagents）、例えば、
糖類または塩類、特に、シュクロース、マンニトールま
たは塩化ナトリウムが添加される。ヒドロゲル層を形成
するのに有効な物質としては、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ア
クリル酸）、ナトリウム（ポリ−アクリレート）および
その他の高分子量親水性物質が挙げられる。分子量約4,
000,000〜約7,500,000を有するポリ（エチレンオキシ
ド）および分子量約200,000〜約1,000,000を有するナト
リウムカルボキシメチルセルロースが特に有効である。
コーチングを形成するのに有効な物質は、セルロース
エステル類、セルロースエーテル類およびセルロースエ
ステル−エーテル類である。セルロースアセテートおよ
びエチルセルロースが好ましい。
出口通路は、アジスロマイシン組成物を含有する錠剤
の側に位置させる必要がある。１個より多くのこのよう
な出口通路が存在してもよい。出口通路は、機械的もし
くはレーザー孔あけによるか、または、錠剤圧縮の間に
特殊な道具を使用することにより錠剤のコーチング困難
領域を生じさせることによって生成させることができ
る。デバイスからのアジスロマイシン供給速度は、最適
の治療効果のために哺乳類にアジスロマイシンを供給す
る方法を提供するように最適化することができる。
本発明のアジスロマイシン持続性放出剤形の第４の類
は、共通して譲渡された1989年１月12日に出願された米
国特許同時継続出願出願番号No.07/296,464（1994年８
月31日にEP 378404 B1として発行された）に記載されて
いるように、被覆されたヒドロゲル錠剤と多微粒子とを
含み、上記出願は、本明細書で参考のために引用する。
被覆されたヒドロゲル錠剤は、それを通して、水性使用
環境中、ヒドロゲルがアジスロマイシンを押出および搬
出する穴または孔を含有する膜で被覆された、アジスロ
マイシンと、膨潤物質、好ましくは、ヒドロゲルポリマ
ーとを含む錠剤コアを含む。これとは別に、膜は、水性
使用環境中で溶解する高分子または低分子量の水溶性ポ
ロシゲン（porosigens）を含有し、それを通して、ヒド
ロゲルおよびアジスロマイシンが押出される孔を具備す
る。ポロシゲン類の例は、水溶性ポリマー類、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、低分子
量化合物、例えば、グリセロール、シュクロース、グル
コースおよび塩化ナトリウムである。アジスロマイシン
持続性放出剤形のこの第４の類において、膜物質は、フ
ィルム形成ポリマー、例えば、水透過性または不透過性
のポリマー類を含むが、ただし、錠剤コアに析出される
膜は、多孔質であるか、または、水溶性のポロシゲンを
含有する。多微粒子（またはビーズ）は、多孔質または
ポロシゲン含有膜によって被覆されたアジスロマイシン
／膨潤可能な物質コアで同様に製造することができる。
本発明の目的が上方胃腸管（GI track）を高濃度のア
ジスロマイシンに晒すことを少なくすることであるの
で、剤形の第５の特に好ましい類としては、アジスロマ
イシンの持続性放出の開始前に遅延期間を組み込んだ剤
形が挙げられる。実施態様の例は、アジスロマイシンの
持続性放出に有効なタイプの高分子物質の第１のコーチ
ングと、剤形が摂取される時に、薬剤の放出を遅らせる
のに有効なタイプの第２のコーチングとで被覆されたア
ジスロマイシンを含有するコアを含む錠剤によって示さ
れる。第１のコーチングは、全体に適用され、錠剤を取
り囲む。第２のコーチングは、全体に適用され、第１の
コーチングを取り囲む。
錠剤は、当分野周知の技術によって製造され、治療的
に有効量のアジスロマイシンプラスこのような技術によ
って錠剤を形成するために必要とされる賦形剤を含有す
る。
第１のコーチングは、当分野公知の持続性放出コーチ
ング、特に、ポリマーコーチングであり、溜めシステム
に対して前述したように、膜を形成する。適当、かつ、
好ましいコーチング物質、装置およびコーチング方法
も、また、先に考察したものが挙げられる。
錠剤上に第２のコーチングを形成するために有効な物
質としては、薬剤の放出を遅らせるための溶腸性のコー
チング（enteric coatings）として当分野公知のポリマ
ー類が挙げられる。これらは、大部分一般的に、“放出
遅延（Delayed Release）”の下、以下にさらに十分に
詳述するような、pH感応性物質、例えば、セルロースア
セテートフタレート、セルロースアセテートトリメリッ
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ポリ（ビニルアセテートフタレート）、および、アクリ
ル系コポリマー類、例えば、Eudragit L−100（Ｒhm
Pharma）、および、関連物質である。放出遅延コーチン
グの厚さは、所望される遅延性を付与するために調節さ
れる。一般に、より厚いコーチングは、侵食に対してよ
り抵抗性であり、したがって、より長い遅延性を生ず
る。好ましいコーチングは、厚さ約300μｍ〜厚さ約3mm
の範囲である。
摂取された時、２回被覆された錠剤は、胃を通過し、
胃においては、第２のコーチングが、そこで一般的な酸
性条件下、アジスロマイシンの放出を防止する。錠剤が
胃を通過して小腸に入ると、そこでは、pHが高くなり、
第２のコーチングは、選択された物質の物理学的および
化学的性質に従い、侵食または溶解する。第２のコーチ
ングが侵食および溶解すると、第１のコーチングが、ア
ジスロマイシンの即または急速な放出を防止し、高濃度
を生じないように、放出を調節し、それによって、副作
用を最小とする。
さらに好ましい実施態様は、各粒子が、最初に、アジ
スロマイシンの持続性放出を生ずるように設計されたポ
リマーで、ついで、剤形を摂取する時、胃腸管の環境中
で放出の開始を遅らせるように設計されたポリマーで被
覆され、上記したように、錠剤を二重に被覆されている
多微粒子を含む。ビーズは、アジスロマイシンを含有
し、２時成形および効能に対して必要とされる１種以上
の賦形剤を含有することができる。結合剤に比べて高い
比率のアジスロマイシンを含有する多微粒子が好まし
い。多微粒子は、組成物であってもよく、溜めシステム
を製造するために使用される多微粒子に対して先に開示
したいずれかの技術によって製造することができる［例
えば、押出およびシェロナイゼーション、湿式顆粒化、
流動床顆粒化、および、回転床顆粒化、シードビルデイ
ング（seed building）等］。
持続性放出コーチングは、溜めシステムに対して先に
考察したように、当分野で、特に、膜を製造するための
ポリマーコーチングとして公知である。適当で、かつ、
好ましいポリマーコーチング物質、装置およびコーチン
グ方法としては、また、先に考察したものが挙げられ
る。
持続性放出被覆された多微粒子からのアジスロマイシ
ン放出の速度（すなわち、それらが遅延性放出コーチン
グされる前の多微粒子）およびコーチングを改良する方
法も、また、溜めシステムアジスロマイシン多微粒子に
対して先に考察したファクタによって調節される。
二重被覆多微粒子に対する第２の膜またはコーチング
は、錠剤に対して前述した通り、第１の持続性放出コー
チング全体に適用された遅延性放出コーチングであり、
同一の物質より形成することができる。本実施態様を実
施するためのいわゆる“溶腸性（enteric）”物質の使
用は、従来の溶腸性剤形を製造するためのそれらの使用
とは著しく異なることを指摘して置く。従来の溶腸性の
形態では、その目的は、剤形が胃を通過して、次いで、
十二指腸に適用量を供給するまで、薬剤の放出を遅延さ
せることである。しかし、アジスロマイシンの直接およ
び完全な十二指腸内への投与は、本発明によって最小と
するか回避しようとする副作用ゆえに望ましくない。し
たがって、従来の溶腸性ポリマーが本実施態様を実施す
るために使用される場合、剤形が下方の胃腸管に到達す
るまで、薬剤放出を遅延させるために、従来の実施より
もそれらを著しくより厚く適用することが必要である。
しかし、遅延性放出コーチングが溶解または侵食された
後、アジスロマイシンの持続性または調節された供給を
行うことが好ましく、したがって、本実施態様の利点
は、遅延性放出特性の持続性放出特性との適当な組み合
わせによって実現され、遅延性放出部分単独では、USP
溶腸性判定基準に適合させることができることもあり、
必ずしも適合させることができないこともある。遅延性
放出コーチングの厚さは、所望される遅延性を付与する
ように調節することができる。一般に、より厚いコーチ
ングは、侵食に対してより抵抗性であり、したがって、
より長い遅延を生ずる。
遅延性放出 本発明に従う第１の遅延性放出の実施態様は、アジス
ロマイシン、崩壊剤、滑剤、および、１種以上の薬学的
担体を含む錠剤コアを含み、このようなコアが胃のpHで
実質的に不溶性、かつ、不透過性であり、小腸のpHでよ
り溶解性、かつ、透過性である、“pH−依存性被覆錠
剤”である。好ましくは、コーチングポリマーは、pH＜
5.0で実質的に不溶性で、かつ、不透過性であり、pH＞
5.0で水溶性である。剤形が胃を出て、小腸に約15分間
以上、好ましくは、30分間以上滞留するまで、剤形から
のアジスロマイシの放出が実質的に発生せず、かくし
て、最小のアジスロマイシンが十二指腸内で放出される
に十分な量のポリマーで、錠剤コアが被覆されているの
も好ましい。pH感応性ポリマーの水不溶性ポリマーとの
混合物を使用することもできる。錠剤は、アジスロマイ
シン含有錠剤コアの重量の約10％〜約80％を占める量の
ポリマーで被覆される。好ましい錠剤は、アジスロマイ
シン錠剤コアの重量の約15％〜約50％を占める量のポリ
マーで被覆される。
胃のpHで比較的不溶性で、かつ、不透過性であるが、
小腸および結腸のpHでより可溶性で、かつ、透過性であ
るpH感応性ポリマー類としては、ポリアクリルアミド
類、フレート誘導体、例えば、カルボハイドレート類の
酸フタレート類、アミロースアセテートフタレート、セ
ルロースアセテートフタレート、その他のセルロースエ
ステルフタレート類、セルロースエーテルフタレート
類、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロー
スフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ
ビニルアセテートハイドロジェンフタレート、ナトリウ
ムセルロースアセテートフタレート、スターチ酸フタレ
ート、スチレン−マイレン酸ジブチルフタレートコポリ
マー、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセテートフタ
レートコポリマー、スチレンおよびマレイン酸コポリマ
ー類、ポリアクリル酸誘導体、例えば、アクリル酸およ
びアクリル系エステルコポリマー類、ポリメタクリル酸
およびそのエステル類、ポリアクリルメタクリル酸コポ
リマー類、セラック、および、ビニルアセテートおよび
クロトン酸コポリマー類が挙げられる。
好ましいpH感応性ポリマー類としては、セラック；フ
タレート誘導体、特に、セルロースアセテートフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレートおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート；ポリアクリル酸
誘導体、特に、アクリル酸およびアクリル系エステルコ
ポリマー類とブレンドしたポリメチルメタクリレート；
および、ビニルアセテートおよびクロトン酸コポリマー
類が挙げられる。
セルロースアセテートフタレート（CAP）は、アジス
ロマイシン錠剤に適用することができ、アジスロマイシ
ン含有錠剤が鋭敏な十二指腸領域を通過するまでのアジ
スロマイシンの遅延性放出を提供し、すなわち、アジス
ロマイシン含有錠剤が胃から十二指腸まで通過した後、
約15分、好ましくは、約30分まで、胃腸管でのアジスロ
マイシンの放出を遅らせる。CAPコーチング溶液は、ま
た、１種以上の可塑剤、例えば、ジエチルフタレート、
ポリエチレングリコール−400、トリアセチン、トリア
セチンシトレート、プロピレングリコール、および、当
分野公知のその他を含有することができる。好ましい可
塑剤は、ジエチルフタレートおよびトリアセチンであ
る。CAPコーチング配合物は、また、１種以上の乳化
剤、例えば、ポリソルベート−80を含有することもでき
る。
メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性
アクリル系コポリマー類も、また、アジスロマイシン含
有錠剤からのアジスロマイシンの放出を、錠剤が十二指
腸から遠い小腸の位置に移動するまで、遅らせるための
特に有効なコーチング物質である。このタイプのコポリ
マー類は、Ｒhm Pharma Corp.より、商標名Eudragit
−LRおよびEudragit−SRの下に入手可能であり、Eudrag
it−LRおよびEudragit−SRは、メタクリル酸およびメチ
ルメタクリレートのアニオン性コポリマー類である。遊
離のカルボキシル基のエステルに対する比は、Eudragit
−LRでほぼ1:1であり、Eudragit−SRでほぼ1:2である。
Eudragit−LRおよびEudragit−SRの混合物を使用するこ
ともできる。アジスロマイシン含有錠剤のコーチングの
ためには、これらアクリル系コーチングポリマー類を有
機溶剤または有機溶剤の混合物中に溶解させる必要があ
る。この目的のための有効な溶剤は、アセトン、イソプ
ロピルアルコール、および、メチレンクロライドであ
る。一般に、アクリル系コポリマー類のコーチング配合
物中に、５〜20％の可塑剤を含むことが望ましい。有効
な可塑剤は、ポリエチレングリコール類、プロピレング
リコール類、ジエチルフタレート、ジブチルフタレー
ト、ヒマシ油およびトリアセチンである。
“pH依存性被覆錠剤”剤形が胃を出た後、アジスロマ
イシンの放出前の遅延時間は、コーチング中のEudragit
−LRおよびEudragit−SRの相対量およびコーチング厚さ
の選択によって調節することができる。Eudragit−LRフ
ィルムは、pH6.0以上で溶解し、Eudragit−SRフィルム
は、7.0以上で溶解し、混合物は、その中間のpHで溶解
する。十二指腸のpHがほぼ6.0であり、結腸のpHがほぼ
7.0であるので、Eudragit−LRおよびEudragit−SRの混
合物によって構成されるコーチングは、十二指腸をアジ
スロマイシンより保護する。アジスロマイシン含有“pH
依存性被覆錠剤”が結腸に到達するまで、アジスロマイ
シンの放出を遅らせることが所望される場合には、Dew
et al［Br.J.Clin.Pharmac.14（1982）405−408］によ
って記載されているように、コーチング物質としてEudr
agit−SRを使用することができる。剤形が胃から出た
後、約15分以上、好ましくは、30分以上、アジスロマイ
シンの放出を遅らせるためには、好ましいコーチング
は、約9:1〜約1:9のEudragit−LR/Eudragit−SR、さら
に好ましくは、約9:1〜約1:4のEudragit−LR/Eudragit
−SRを含む。コーチングは、被覆されていない錠剤コア
の重量の約３％〜約70％を占めることができる。好まし
くは、コーチングは、錠剤コアの重量の約５％〜約50％
を占める。さらなる実施態様“pH依存性被覆ビーズ”に
おいて、アジスロマイシンプラス担体を含むビーズ（径
約0.5〜3.0mm）は、１種以上の前述のpH感応性ポリマー
類で被覆される。被覆されたビーズは、カプセル内に入
れることもでき、または、錠剤に圧縮することもできる
が、錠剤圧縮の間に、個々のビーズ上の高分子コートを
損傷しないように注意が払われる。好ましい被覆された
ビーズは、ビーズが胃を出て、小腸に約15分以上、好ま
しくは、約30分以上滞留するまで、剤形よりアジスロマ
イシンを実質的に放出しないものであり、かくして、最
小のアジスロマイシンが十二指腸で放出される。pH感応
性ポリマーの水溶性ポリマーとの混合物もまた含まれ
る。上記したように、アジスロマイシン含有ビーズは、
その溶解度が異なるpHで変動するポリマーの混合物で被
覆されていてもよい。例えば、好ましいコーチングは、
約9:1〜約1:9のEudragit−LR/Eudragit−SR、さらに好
ましくは、9:1〜1:4のEudragit−LR/Eudragit−SRを含
む。コーチングは、被覆されていないビーズコアの重量
の約５％〜約200％を占めることができる。好ましく
は、コーチングは、ビーズコアの重量の約10％〜約100
％を占める。
さらなる実施態様（“pH依存性被覆粒子”）におい
て、小さなアジスロマイシン含有粒子（径約0.01〜0.5m
m、好ましくは、径0.05〜0.5mm）は、１種以上の前述の
pH感応性ポリマー類で被覆される。被覆された粒子は、
カプセル内に入れることもでき、または、錠剤に圧縮す
ることもできるが、錠剤圧縮の間に、個々の粒子上の高
分子コートが損傷されないように注意が払われる。好ま
しい被覆された粒子は、粒子が胃を出て、小腸に約15分
以上、好ましくは、約30分以上滞留するまで、剤形より
アジスロマイシンを実質的に放出しないものであり、か
くして、最小のアジスロマイシンが十二指腸で放出され
る。pH感応性ポイマーの水溶性ポリマーとの混合物もま
た含まれる。好ましいアジスロマイシン含有粒子は、被
覆されていないアジスロマイシン含有粒子コアの重量の
約25％〜約200％を占める量のポリマーで被覆される。
さらなる実施態様は、ph依存性被覆錠剤、pH依存性被
覆ビーズおよびpH依存性被覆粒子の実施態様の改良を構
成する。アジスロマイシン含有コア錠剤、ビーズまたは
粒子は、最初に、バリヤーコートで被覆され、ついで、
pH依存性コートで被覆される。バリヤーコートの機能
は、アジスロマイシンをpH依存性コートより分離するこ
とである。アジスロマイシンは塩基であるので、アジス
ロマイシンのコアにおける水和は、ph依存性コーチング
の微小環境でpHを上昇させる機能を果たし、かくして、
早期に、pH依存性コーチングの透過または溶解を開始
し、胃または十二指腸内のアジスロマイシン投与量の若
干または全ての早期の放出をもたらす。適当なバリヤー
コーチングは、水溶性物質、例えば、糖類、具体的に
は、シュクロース、または、水溶性ポリマー類、例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等によって構成される。ヒドロキシ
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが好ましい。バリヤーコートは、被覆されてい
ないアジスロマイシン含有錠剤、ビーズまたは粒子コア
の重量の約１％〜約15％、好ましくは、約２％〜約10％
を占める。
アジスロマイシン含有錠剤、ビーズおよび粒子のコー
チングは、当分野公知の装置を使用して行われる。例え
ば、アジスロマイシン含有錠剤コアは、パンコータ（pa
n−coater）、例えば、ハイコータ［Hi−Coater（Freun
d Corp.）］、または、アクセラ−コータ［Accela−Cot
a（Manesty Corp.,Liverpool）］によって被覆される。
アジスロマイシン含有ビーズおよび粒子は、好ましく
は、流動床コータ、例えば、Wursterコータを使用し、
例えば、Glatt Corporation（Ramsey,NJ）より入手可能
な装置を用いて被覆される。ビーズは、また、回転グラ
ニュレータ、例えば、Freaund Corp.より入手可能なCF
−グラニュレータを使用して被覆することもできる。
さらなる実験態様（“破裂浸透コアデバイス（bursti
ng osmotic core device）”）において、アジスロマイ
シンは、アジスロマイシンと、場合によっては、１種以
上のオスマジェントとを含有する錠剤コアまたはビーズ
コアを含む浸透破裂デバイスに組み込まれる。このタイ
プのデバイスは、一般に、Bakerの米国特許3,952,741に
開示されており、この特許は、参考のため、本明細書で
引用する。オスマジェントの例は、糖類、例えば、グル
コース、シュクロース、マンニトール、ラクトース等；
および、塩類、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、炭酸ナトリウム等；水溶性酸類、例えば、酒石酸、
フマル酸等である。アジスロマイシン含有錠剤コアまた
はビーズコアは、半透過性の膜、すなわち、水に対して
透過性であるがアジスロマイシンに対して実質的に不透
過性である膜を形成するポリマーで被覆される。半透過
性膜を生ずるポリマー類の例は、セルロースアセテー
ト、セルロースアセテートブチレートおよびエチルセル
ロースであり、好ましくは、セルロースアセテートであ
る。これとは別に、半透過性コーチング膜は、１種以上
のワックス、例えば、昆虫および動物ワックス、具体的
には、ビーワックス、および、植物ワックス、具体的に
は、カルナバワックスおよび水素化された植物油によっ
て構成することもできる。ポリエチレングリコール、例
えば、ポリエチレングリコール−6000、および、水素化
された油、例えば、水素化されたヒマシ油の溶融混合物
を、Yoshino（Casugel Symposia Serieis;Current Stat
us on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestin
al Tract;1993;pp.185−190）によってイソニアジド錠
剤に対して記載されているように、コーチングとして使
用することもできる。好ましい半透過性コーチング物質
は、セルロースエステル類およびセルロースエーテル
類、ポリアクリル酸誘導体、例えば、ポリアクリレート
類およびポリアクリレートエステル類、および、ポリビ
ニルアルコール類およびポリアルケン類、例えば、エチ
レンビニルアルコールコポリマーである。特に好ましい
半透過性コーチング物質類は、セルロースアセテートお
よびセルロースアセテートブチレートである。
本発明の“破裂浸透コア”実施態様の被覆された錠剤
またはビーズを水性の使用環境に置くと、水は、半透過
性膜を通過してコアに入り、ジアスロマイシンとオスマ
ジェントとの一部を溶解し、半透過性膜の破裂とアジス
ロマイシの水性環境への放出とをもたらすコロイド状の
浸透圧を生ずる。ビーズまたは錠剤コア寸法およびジオ
メトリー、オスマジェントの特定および量、および、半
透過性膜の厚さの選択によって、剤形の水性使用環境へ
の配置と包み込まれたアジスロマイシンの放出との間の
タイムラグが選択される。当業者であれば、剤形の表面
−体積比が増大し、オスマジェントの浸透活性が増大す
ると、タイムラグを短くする機能を果たし、他方、コー
チングの厚さが増大すると、タイムラグを長くすること
が理解されるであろう。本発明の好ましい浸透破裂デバ
イスは、剤形が胃を出て、小腸に、約15分以上、好まし
くは、約30分以上、滞留するまで、剤形よりアジスロマ
イシンを実質的に全く放出せず、かくして、最小のアジ
スロマイシンが十二指腸で放出されるものである。破裂
浸透コア錠剤またはビーズは、上記のように、約25〜95
％のアジスロマイシンと、約０〜60％のオスマジェント
と、約５〜20％のその他の薬学的な助剤、例えば、結合
剤および滑剤を含有する錠剤またはビーズコアを有す
る。薬剤上の半透過性膜コーチング、好ましくは、セル
ロースアセテートコーチングは、錠剤コアの重量の約２
％〜約30％、好ましくは、約３％〜約10％に匹敵する重
量で存在する。ビーズ上の半透過性膜コーチング、好ま
しくは、セルロースアセテートコーチングは、ビーズコ
アの重量の約２％〜約80％、好ましくは、３％〜30％に
匹敵する重量で存在する。
破裂浸透コアデバイスは、デバイスが胃を出て、十二
指腸に入るのを、“感知する”ための機構を有しない。
かくして、このタイプのデバイスは、水性環境に入った
後、すなわち、飲み込まれた後、予め決められた時間で
アジスロマイシンを放出する。速い状態においては、摂
取可能な非崩壊性固体、例えば、本発明の“破裂浸透コ
アデバイス”は、インターデイジェスチブマイグレーチ
ングミオエレクトリックコンプレックス［Interdigestv
e Migrating Myoelecric Complex（IMMC）］の相IIIの
間、胃から空になり、これは、ヒトでは、ほぼ２時間毎
に起こる。速い状態の投与の時間におけるIMMCの工程に
依存して、破裂浸透コアデバイスは、投与後、殆ど直ち
に、胃を出るか、または、投与後、２時間限りで、胃を
出る。供給された状態で、摂取可能な非崩壊性固体は、
径＜11mmであり、食事の内容物とともに胃から緩やかに
出る［Khosla and Davis,Int.J.Pharmaceut.62（1990）
R9−R11］。摂取可能な非崩壊性固体が径約11mmより大
きい場合には、すなわち、典型的な錠剤の約寸法より大
きい場合には、それは、食事の消化の間、胃に保持さ
れ、食事全体が消化されて胃を出た後、IMMCの相IIIの
間に、十二指腸を出る。剤形が胃を出た後、約15分以
上、好ましくは、30分以上、アジスロマイシンの放出を
遅らせることが好ましい。摂取後、約1.5時間アジスロ
マイシンを放出する破裂浸透コアデバイスは、このよう
なデバイスでアジスロマイシンを投与された患者のポピ
ュレーションで胃腸副作用の発生率および重度を低下さ
せる。好ましい破裂浸透コアデバイスは、水性環境に入
った後、すなわち、摂取後、約2.5時間でアジスロマイ
シンを放出し始め、速い状態で投与される時、デバイス
が、十二指腸より遠くで、そのアジスロマイシンを放出
することをさらに容易にする。さらに好ましい“破裂浸
透コアデバイス”は、水性環境に入った後、約４時間
で、アジスロマイシンを放出開始する。この４時間の遅
れは、供給状態で投与することを許容し、供給された胃
に約3.5時間保持されることを可能とし、剤形が胃から
出た後、ほぼ30分遅延される。このように、アジスロマ
イシンの胃腸管の最も鋭敏な部分十二指腸への放出が最
小とされる。
さらなる実施態様“破裂被覆された膨潤コア”におい
て、Milosovichの米国特許3,247,066に記載されている
ように、また、25〜70％の膨潤可能な物質、例えば、膨
潤可能なコロイド（例えば、ゼラチン）を含むアジスロ
マイシン含有錠剤またはビーズが製造され、この特許
は、本明細書で、参考のために引用する。好ましい膨潤
コア物質は、ヒドロゲル類、すなわち、水を吸収して膨
潤する親水性ポリマー類、例えば、ポリエチレンオキシ
ド類、ポリアクリル酸誘導体、例えば、ポリメチルメタ
クリレート、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコ
ール、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、カルボキシ
メチルセルロース、スターチ等である。本実施態様に対
する好ましい膨潤ヒドロゲル類は、ポリエチレンオキシ
ド類およびカルボキシメチルセルロースである。コロイ
ド／ヒドロゲル含有アジスロマイシン含有コア錠剤また
はビーズは、少なくとも一部、半透過性の膜によって被
覆される。半透過性の膜を生ずるポリマー類の例は、セ
ルロースアセテートおよびセルロースアセテートブチレ
ートならびにエチルセルロースであり、好ましくは、セ
ルロースアセテートである。半透過性コーチング膜は、
これとは別に、１種以上のワックス、例えば、昆虫およ
び動物のワックス、具体的には、ビーワックス、およ
び、植物ワックス、例えば、カルナウバワックスおよび
水素化された植物油によって構成されることもできる。
ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコ
ール−6000、および、水素化された油、例えば、水素化
されたヒマシ油の溶融混合物も、Yoshino（Casugel Sym
posia Serieis;Current Status on Targeted Drug Deli
very to the Gastrointestinal Tract;1993;pp.185−19
0）によってイソニアジド錠剤に対して記載されている
ように、コーチングとして使用することができる。好ま
しい半透過性コーチング物質は、セルロースエステル類
およびセルロースエーテル類、ポリアクリル酸誘導体、
例えば、ポリアクリレート類およびポリアクリレートエ
ステル類、および、ポリビニルアルコール類およびポリ
アルケン類、例えば、エチレンビニルアルコールコポリ
マーである。特に好ましい半透過性コーチング物質は、
セルロースアセテートおよびセルロースアセテートブチ
レートである。
破裂被覆膨潤コアを有する被覆錠剤またはビーズを水
性使用環境に置く時、水は、半透過性膜を通過してコア
に入り、コアを膨潤させ、半透過性膜の破裂とアジスロ
マイシンの水性環境への放出とをもたらす。ビーズまた
は錠剤コア寸法およびジオメトリー、膨潤剤の特定およ
び量、および、半透過性膜の厚さの選択によって、剤形
の水性使用環境への配置と包み込まれたアジスロマイシ
ンの放出との間のタイムラグが選択される。本発明の好
ましい破裂被覆膨潤コアデバイスは、剤形が胃を出て、
小腸に、約15分以上、好ましくは、約30分以上、滞留す
るまで、剤形よりアジスロマイシンを実質的に全く放出
せず、かくして、最小のアジスロマイシが十二指腸で放
出されるものである。
破裂被覆膨潤コア錠剤またはビーズは、約25〜75％の
アジスロマイシン；約15〜60％の膨潤物質、例えば、ヒ
ドロゲル；約０〜15％の任意のオスマジェント；およ
び、約５〜20％のその他の薬学的な助剤、例えば、結合
剤および滑剤を含有することのできる錠剤またはビーズ
コアを有する。錠剤上の半透過性膜コーチング、好まし
くは、セルロースアセテートコーチングは、錠剤コアの
重量の約２％〜約30％、好ましくは、３％〜10％に匹敵
する重量で存在する。ビーズ上の半透過性膜コーチン
グ、好ましくは、セルロースアセテートコーチングは、
ビーズコアの重量の約２％〜約80％、好ましくは、３％
〜30％に匹敵する重量で存在する。
破裂被覆膨潤コアデバイスは、デバイスが胃を出て、
十二指腸に入るのを感知するための機構を有しない。か
くして、このタイプのデバイスは、破裂浸透コアデバイ
スに対して前述したように、水性環境に入った後、すな
わち、飲み込んだ後、予め決められた時間にそれらのア
ジスロマイシン内容物を放出し、同様の考察および選択
が破裂被覆膨潤コアデバイスを製造するために適用され
る。
さらなる実施態様“pH作動浸透破裂デバイス”におい
て、アジスロマイシンは、1994年10月25日に発行された
許可され共通に譲渡された米国同時継続特許5,358,502
に記載されているタイプのデバイスに組み込まれ、この
特許は、本明細書で、参考のために引用する。本デバイ
スは、アジスロマイシンと、場合によっては、半透過性
の膜によって少なくとも一部を取り囲まれた、１種以上
のオスマジェントとを含む。半透過性膜は、水に対して
透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに
対して実質的に不透過性である。有効なオスマジェント
類は、破裂浸透コアデバイスに対して上記したものと同
様である。有効な半透過性膜物質は、破裂浸透コアデバ
イスに対して上記したものと同様である。pH作動手段
が、半透過性膜に結合されている。pH作動手段は、pH5.
0以上で作動し、アジスロマイシンの急激な供給を作動
する。本実施態様において、pH作動手段は、半透過性コ
ーチングを取り囲む膜またはポリマーコーチングを含
む。pH作動コーチングは、胃のpH範囲で実質的に不透過
性および不溶性であるが、十二指腸のおおよそのpH、pH
6.0で透過性および可溶性となる。
pH感応性ポリマー類の例は、ポリアクリルアミド類、
フタレート誘導体、例えば、カルボハイドレート類の酸
フタレート類、アミロースアセテートフタレート、セル
ロースアセテートフタレート、その他のセルロースエス
テルフタレート類、セルロースエーテルフタレート類、
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシ
プロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフ
タレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニ
ルアセテートハイドロジェンフタレート、ナトリウムセ
ルロースアセテートフタレート、スターチ酸フタレー
ト、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマ
ー、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセテートフタレ
ートコポリマー、スチレンおよびマレイン酸コポリマー
類、ポリアクリル酸誘導体、例えば、アクリル酸および
アクリル系エステルコポリマー類、ポリメタクリル酸お
よびそのエステル類、ポリアクリルメタクリル酸コポリ
マー類、セラック、および、ビニルアセテートおよびク
ロトン酸コポリマー類である。
好ましいpH感応性ポリマー類としては、セラック；フ
タレート誘導体、特に、セルロースアセテートフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレートおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート；ポリアクリル酸
誘導体、特に、アクリル酸およびアクリル系エステルコ
ポリマー類とブレンドしたポリメチルメタクリレート；
および、ビニルアセテートおよびクロトン酸コポリマー
類が挙げられる。上記したように、セルロースアセテー
トフタレートは、商標名AquatericR（FMC Corp.Philade
lphia,PAの登録商標）の下にラテックスとして入手可能
であり、アクリル系コポリマー類は、商標名Eudragit−
RRおよびEudragit−LRの下に入手可能である。本実施態
様への適当な適用に対して、これらポリマー類は、上記
可塑剤を使用して可塑化される必要がある。pH作動コー
チングは、また、ポリマー類の混合物、例えば、セルロ
ースアセテートおよびセルロースアセテートフタレート
を含むこともできる。もう１つの適当な混合物は、Eudr
agit−LRおよびEudragit−SRを含み；この２つの比およ
びコーチング厚さは、“作動（trigger）”の鋭敏性、
すなわち、外側のpH作動コーチングが弱くなるかまたは
溶解するpHを決定する。
pH作動浸透破裂デバイス（pH−triggered osmotic bu
rsting device）は、一般に、以下のように作動する。
経口摂取の後、ph作動コーチングは、半透過性コーチン
グを取り囲み、ひいては、アジスロマイシン含有コア錠
剤またはビーズを取り囲み、胃において、溶解しないま
ま無傷である。胃において、水は、pH作動コーチングお
よび半透過性コーチングを介して貫入し始めてもよく、
または、し始めなくともよく、かくして、アジスロマイ
シンと任意のオスマジェントとを含有するコアの水和を
開始する。デバイスが胃を出て、小腸に入った後、pH作
動コーチングは、急速に崩壊および溶解し、水は、半透
過性コーチングを通過し、コア内のアジスロマイシンと
任意のオスマジェントとを溶解する。半透過性コーチン
グを横切るコロイド状の浸透圧が限界値を越えると、半
透過性コーチングが作用しなくなり、デバイスが破裂
し、アジスロマイシンを放出する。アジスロマイシンの
この破裂および放出は、pH作動浸透破裂デバイスが胃を
出て、十二指腸に入った後、約15分以上、好ましくは、
30分以上で発生するのが好ましく、かくして、鋭敏な十
二指腸がアジスロマイシンに晒されるのを最小とする。
pH作動浸透破裂デバイスに関しては、ラグタイムまた
は遅延時間は、コア内のオスマジェントおよびその量を
選択し、半透過性コーチングを選択し、半透過性コーチ
ングの厚さを選択することによって調節される。当業者
であれば、例えば、半透過性コーチングがより厚くなる
と、デバイスが胃を出た後の遅れを長くすることが理解
されるであろう。好ましいpH作動浸透破裂デバイスは、
アジスロマイシンの任意のオスマジェントとのビーズま
たは錠剤コアであり、３〜20重量％のセルロースアセテ
ート膜で被覆され、約1:1のセルロースアセテート／セ
ルロースアセテートフタレートによって構成される膜３
〜20重量％で被覆される。もう１つの好ましいpH作動振
動破裂デバイスは、アジスロマイシンの任意のオスマジ
ェントとのビーズまたは錠剤コアであり、３〜20重量％
のセルロースアセテート膜で被覆され、約9:1〜約1:1の
Eudragit−LR/Eudragit−SRを含む膜３〜20重量％で被
覆される。
有利なことに、pH作動浸透破裂デバイスは、デバイス
が胃を出たことを感知するための機構を有するので、胃
が空になる患者間の変動は、有意ではない。
さらなる実施態様“pH作動破裂被覆膨潤コア”におい
て、アジスロマイシンと膨潤物質とを含有する錠剤コア
またはビーズは、半透過性コーチングで被覆され、これ
は、さらに、pH感応性コーチングで被覆される。膨潤物
質の選択を含めて、コア組成物は、破裂被覆膨潤コア実
施態様に対して上述した通りである。半透過性コーチン
グ物質およびpH感応性コーチング物質の選択は、“pH作
動浸透コア”実施態様に対して上述した通りである。本
デバイスは、1993年２月25日に出願にした共通して譲渡
された米国特許同時継続出願出願番号No.08/023,227に
詳細に記載されており、本明細書では、参考のためにこ
れを引用する。
pH作動破裂膨潤コア実施態様は、一般に、以下のよう
に作動する。経口摂取の後、半透過性コーチングを取り
囲み、ひいては、アジスロマイシン含有コア錠剤または
ビーズを取り囲むpH作動コーチングは、胃内で溶解され
ず、無傷なままである。胃において、水は、pH作動コー
チングおよび半透過性コーチングを貫入し始めてもよ
く、または、貫入し始めないでもよく、かくして、アジ
スロマイシンと水膨潤可能な物質、好ましくは、ヒドロ
ゲルを含有するコアの水和を開始する。pH作動破裂膨潤
コアデバイスが胃を出て、小腸に入る時、pH作動コーチ
ングは、急速に崩壊および溶解し、水は、半透過性コー
チングを通過し、アジスロマイシンを溶解し、水膨潤可
能な物質をコア内で膨潤させる。半透過性コーチングを
横切る膨潤圧が限界値を越えると、半透過性コーチング
は作用しなくなり、デバイスは、破裂し、アジスロマイ
シンを放出する。アジスロマイシンのこの破裂および放
出は、pH作動破裂膨潤コアデバイスが胃を出て、十二指
腸に入った後、約15分以上、好ましくは、約30分で、発
生することが好ましく、かくして、鋭敏な十二指腸がア
ジスロマイシンに晒されるのを最小とする。
“pH作動破裂膨潤コア”デバイスに関しては、ラグタ
イムまたは遅延時間は、コア内の膨潤物質の選択および
量、半透過性コーチングの選択および半透過性コーチン
グの厚さによって調節することができる。当業者であれ
ば、例えば、半透過性コーチングがより厚くなると、デ
バイスが胃を出た後のより長い遅れをもたらすことが理
解されるであろう。好ましいpH作動破裂膨潤コアデバイ
スは、合成ヒドロゲル、好ましくは、カルボキシメチル
セルロースを有し、３〜20重量％のセルロースアセテー
ト膜で被覆され、約1:1のセルロースアセテート／セル
ロースアセテートフタレートによって構成される３〜20
重量％の膜で被覆された、アジスロマイシンのビーズま
たは錠剤コアを含有する。もう１つの好ましいpH作動破
裂膨潤コアデバイスは、合成ヒドロゲル、好ましくは、
カルボキシメチルセルロースを有し、３〜20重量％のセ
ルロースアセテート膜で被覆され、約9:1〜約1:1のEudr
agit−LR/Eudragit−SRによって構成される３〜20重量
％の膜で被覆された、アジスロマイシンのビーズまたは
錠剤コアを含有する。
有利なことに、pH作動破裂膨潤コアデバイスは、デバ
イスが胃を出たことを感知するための機構を有するの
で、胃が空になる患者間の変動は、有意ではない。
さらなる実施態様において、“酵素作動支持液体膜デ
バイス”は、1994年６月９日にWO94/12159として発行さ
れた国際出願PCT/US93/07463に記載されているタイプの
剤形で配合されたアジスロマイシンを含み、この出願
は、本明細書で、参考のために引用する。本実施態様
は、一般に、アジスロマイシンと賦形剤、有効な薬剤を
少なくとも一部取り囲む微孔質疎水性支持膜、および、
支持膜の孔内に搬入された疎水性液体を含有する錠剤ま
たはビーズの形態を有する。これとは別に、アジスロマ
イシンと賦形剤とは、カプセル殻の孔内に搬入される疎
水性液体とともに、微孔質の疎水性膜を含むカプセル殻
に組み込むこともできる。疎水性液体は、水性環境およ
びアジスロマイシン錠剤またはビーズコア配合物の双方
に対して実質的に不透過性である。疎水性液体は、それ
が水性環境またはアジスロマイシン配合物に対して実質
的に透過性となるように変化することができる。ヒトを
含め、哺乳類による本実施態様の摂取後、胃腸システム
へのアジスロマイシンの放出は、本剤形が胃を出て、十
二指腸に移動した後、約15分以上、好ましくは、約30
分、遅延される。
アジスロマイシン酵素作動支持液体膜デバイス（enzy
me−triggered supportedliquid membrane device）に
おいて、支持された疎水性液体は、好ましくは、小腸の
管腔で酵素的に触媒されるが、胃では触媒されない変化
を受ける液体である。疎水性液体の例は、トリグリセリ
ド、脂肪無水物、コレステロールの脂肪酸エステル類、
疎水性アミノ酸エステル類等である。好ましいトリグリ
セリド類としては、トリオレイン、トリカプリリン、ト
リラウリン、オリーブ油、パーム油、ココナッツ油、ゴ
マの種子油、コーン油、ピーナッツ油、大豆油等が挙げ
られる。好ましい脂肪酸無水物としては、カプリル酸無
水物、ラウリル酸無水物、ミリスチン酸無水物等が挙げ
られる。疎水性液体の混合物も使用することができる。
微孔質疎水性支持膜に対する物質の例としては、セルロ
ースエステル類、ポリカーボネート類、ポリアルケン
類、ポリスチレン類、ポリビニルエステル類、ポリシロ
キサン類、ポリアクリレート類およびポリエーテル類が
挙げられる。好ましくは、搬入された疎水性液体を有す
る疎水性微孔質膜は、以下に記載するように、胃腸酵素
が疎水性油の変化を触媒するまで、アジスロマイシンに
対して不透過性である。
使用環境、すなわち、小腸の管腔において、リパーゼ
およびエステラーゼが前述の疎水性油を分解し、本実施
態様の微孔質膜の孔に界面活性剤生成物を放出し、かく
して、デバイスコア内のアジスロマイシンが微孔質疎水
性支持膜を介して出ることのできる水性チャネル（aque
ous channels）を生成する。アジスロマイシンの放出
は、単純な拡散、浸透ポンプ、浸透破裂、または、膨潤
可能な物質、例えば、ヒドロゲルのデバイスのアジスロ
マイシン含有コアにおける存在による破裂によって生ず
る。
アジスロマイシン酵素作動支持液対膜デバイスにおい
て、小腸プロテアーゼ、例えば、カルボキシペプチダー
ゼおよびキモトリプシン用の基質である疎水性油を使用
することができる。油の例は、アミノ酸誘導体の疎水性
エステル類である。
さらなる実施態様“細菌により分解可能なコーチング
デバイス”において、アジスロマイシン含有錠剤または
ビーズは、胃および小腸において、アジスロマイシンに
対して実質的に不透過性である物質で被覆され、コーチ
ング物質は、結腸内の細菌または細菌性放出酵素（例え
ば、アゾレダクターゼ）によって分解を受け、かくし
て、アジスロマイシンを放出する。コーチング物質の結
腸における分解の際に、アジスロマイシンが放出され
る。この設計の実施態様は、小腸の鋭敏な上方（十二指
腸）領域がアジスロマイシンに晒されるのを最小とす
る。本実施態様のコーチング物質の例は、米国特許4,66
3,308および5,032,572に記載されているように、置換ま
たは非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋されたエ
チレン性不飽和モノマー類よりのポリマー類であり、各
特許は、本明細書で、参考のために引用する。本実施態
様のコーチング物質のその他の例は、分解可能なポリサ
ッカライド類、例えば、ペクチンおよびアルギニン、お
よび、これら分解可能なポリサッカライド類のフィルム
形成ポリマー類、例えば、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等との
混合物である。このタイプのポリサッカライドコーチン
グは、Depascali et al,EP−485840;Roehr and Steinic
ke,DD−296840;および、Ashford and Fell,Capsugel Sy
mposis Series;Current Status on Targeted Drug Deli
very to the Gastrointestin al Tract;1993;pp.133−1
42に開示されている。
細菌により分解可能なコーチングデバイスの例として
は、追加の錠剤化補助剤、例えば、結合剤および滑剤を
有する約25〜90％のアジスロマイシンを含有し、その重
量が錠剤またはビーズコアの重量の約５〜80％、好まし
くは、10〜50％に匹敵するアゾポリマーまたはポリサッ
カライド膜で被覆されたビーズまたは錠剤コアが挙げら
れる。
さらなる実施態様、“膨潤プラグデバイス”におい
て、アジスロマイシンおよび適当な賦形剤ならびに担体
は、ヒドロゲルプラグによって一端でシールされる非溶
解性カプセルハーフに組み込まれる。このヒドロゲルプ
ラグは、水性環境で膨潤し、予め決められた時間膨潤
後、カプセルを出て、かくして、それを介して、アジス
ロマイシンが、カプセルを放れ、水性環境に供給される
ことのできる口を開く。好ましいヒドロゲルプラグドカ
プセルは、剤形が胃を出て、小腸に約15分以上、好まし
くは、約30分以上、滞留するまで、剤形よりアジスロマ
イシンの放出を実質的に示さないものであり、かくし
て、最小のアジスロマイシンが十二指腸内で放出され
る。このタイプのヒドロゲルプラグドカプセルは、特許
出願WO−90/19168に記載されており、この特許は、本明
細書で、参考のために引用する。アジスロマイシン膨潤
プラグデバイスは、広範な物質によって形成することの
できる非溶解性ハーフカプセル殻にアジスロマイシンを
負荷することによって製造することができ、これら物質
としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチ
ルメタクリレート）、ポリビニルクロライド、ポリスチ
レン、ポリウレタン類、ポリテトラフルオロエチレン、
ナイロン類、ポリホルムアルデヒド類、ポリエステル
類、セルロースアセテートおよびニトロセルロースが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。カプセ
ル殻の開放端は、ついで、PCT出願WO90/09168に記載さ
れているように、ヒドロゲル形成物質、例えば、限定す
るわけではないが、イソシアネートまたは不飽和環状エ
ーテル基との反応によって架橋されるホモ−またはコ−
ポリ（アルキレンオキシド）より形成されるシリンダー
状のプラグで“プラグド”される。ヒドロゲル“プラグ
（plug）”の組成および長さは、アジスロマイシンの胃
および十二指腸への放出を最小とし、胃腸副作用の発生
率および／または重度を低下させるように選択される。
プラグドカプセルハーフは、最後に、水溶性、例えば、
ゼラチンでシールされ、カプセルハーフは、アジスロマ
イシン含有非溶解性カプセルハーフのヒドロゲルプラグ
ド端を越えて配置される。“膨潤プラグデバイス”の好
ましい実施態様において、シールされたデバイスは、
“pH感応溶腸性ポリマーまたはポリマー混合物”、例え
ば、セルロースアセテートフタレートまたはメタクリル
酸とメチルメタクリレートとのコポリマー類で被覆され
る。溶腸性ポリマーコートの重量は、一般に、被覆され
ていないシールされたカプセルの重量の２〜20％、好ま
しくは、４〜15％である。この好ましい“溶腸性被覆膨
潤プラグデバイス”が、経口的に摂取される時、溶腸性
コートは、アジスロマイシンの胃での放出を防止する。
溶腸性コートは、急速に、例えば、約15分以内に、十二
指腸で溶解し、ヒドロゲルプラグの膨潤を開始させ、ヒ
ドロゲルプラグを出て、剤形が胃より十二指腸に通過し
た後、約15分より長い時間、好ましくは、その後約30分
より長い時間、胃腸管に、組み込まれたアジスロマイシ
ンを放出する。プロトタイプの非充填、“膨潤プラグデ
バイス”は、Scherer DDS Limited,Clydebank,Scotland
より名称“Pulsinca PTM"の下に得ることができる。
当業者であれば、上記した種々の被覆アジスロマイシ
ン錠剤、ビーズおよび粒子実施態様が標準コーチング装
置、例えば、パンコータ（例えば、Freund Corp.より入
手可能なHi−Coater;Manesty Liverpoolより入手可能な
Accela−Cata）、流動床コータ、例えば、Wursterコー
タ（Glatt Corp,Ramsey,NJ and Aeromatic Corp.,Colum
bia,MDより入手可能）、および、回転グラニュレータ、
例えば、CF−グラニュレータ（Freund Corpより入手可
能）を使用して被覆されることが理解されるであろう。
コア錠剤は、標準錠剤プレス、例えば、Killanプレス上
で製造される。アジスロマイシン含有ビーズおよび粒子
は、流動床グラニュレータ、回転グラニュレータおよび
押出機／シェロナイザーで製造される。
本発明の遅延性放出実施態様は、経口投与のための固
体剤形であって、アジスロマイシンと薬学的に許容可能
な担体とを含み、それが、それらの組み込まれたアジス
ロマイシンの10％以下を哺乳類の胃に放出し、それが、
前記哺乳類の十二指腸に入っな後、最初の15分の間に追
加の10％以下を放出する剤形である。アジスロマイシン
の胃または十二指腸における放出のタイミングは、種々
のアプローチ、例えば、Ｘ線評価、核磁気共鳴イメージ
ング、γ−シンチグラフィー、または、胃および十二指
腸の内容物の挿管による直接サンプリングを使用して試
験することができるが、これらに限定されるものではな
い。これら試験は、可能であるものの、ヒトで実験する
ことは非常に困難である。本発明の遅延性放出実施態様
に対するより便宜的な試験は、２工程インビトロ溶解試
験であり、シミュレートされる胃液へのアジスロマイシ
ン放出の15分試験と、シミュレートされる腸液へのアジ
スロマイシン放出の15分試験とを含む。遅延性放出剤形
に対するこの２工程インビトロ試験は、以下に、さらに
詳述する。本開示に記載したある種の遅延性放出実施態
様に対して、アジスロマイシンの放出は、十二指腸にお
けるすい臓リパーゼの存在によって“作動される”。リ
パーゼ作動遅延性放出剤形のインビトロ評価に対して、
5mg/mlの豚すい臓リパーゼ（Sigma Chem.,St.Louis,M
O）が、溶解試験の第２の工程に対する溶解媒体に含ま
れる。
さて、本発明を以下の実施例によって例示するが、実
施例は、本発明を制限するものと受け取るべきではな
い。一般に、実施例は、アジスロマイシンを経口、静
脈、十二指腸および回盲投与する際の胃腸副作用の発生
および本発明の範囲内のアジスロマイシンの放出調節さ
れた剤形の製造を示す。
以下の実施例において、以下の定義および試験を使用
した： 1. “Q"は、示したmgまたは％のアジスロマイシンの量
を示すために使用する。Ｑは、示されたアリコート溶液
がアジスロマイシンの分析のために取り出された時間ま
たは“プルポイント（pull point）”に付随し、取り出
しの時間またはプルポイントは、下つきとして時間で示
す。かくして、15mgの“Ｑ0.25”は、15mgのアジスロマ
イシンが1/4時間に溶解したことを意味する。
2. パーセント（％）での量の記載は、特に断らない限
り、総重量基準での重量％を意味する。
3. “EudragitR"は、溶腸性高分子メタクリレート類に
対するＲhm Pharma GmbH,Germanyの登録商標である。
4. “OpadryR"は、可塑化されたセルロースエーテル
類、例えば、水で復元するための粉末として供給され
る、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースおよびメチルセルロースに対するCo
lorcon Inc.,West Point,PAの登録商標である。
5. “SureleaseR"は、エチルセルロースの水性で、十
分に可塑化された高分子分散液に対するColorcon Inc.,
West Point,PAの登録商標である。
6. “mgA"は、“ミリグラム・オブ・アクチブ・アジス
ロマイシン”に対する略号である。例えば、“250mgA"
は、250mgの活性アジスロマイシンを意味する。
7. “多微粒子XmgA"（式中、Ｘは数である）とは、Xmg
Aを含有する多微粒子の量を意味する。例えば、“多微
粒子250mgA"とは、250mgAを含有する多微粒子の重量を
意味する。
8. “mgAm"は、ミリグラム・エイ・オブ・マルチパー
テイキュレート”に対する略号である。
9. “使用環境”とは、胃腸管の水性環境を意味する。
10. インビトロ溶解試験：以下の２つのインビトロ試
験は、インビトロ適性に対する本発明の持続性放出と遅
延性放出との実施態様をスクリーンするために使用する
ことができる。特定の剤形が両試験に対して以下に開示
する判定基準を満足する場合、それは、本発明の範囲内
である。
持続性放出投薬試験:United States Pharmacopoeia X
XIII（USP）Dissolution Test Chapter 711,Apparatus
2に開示された標準USP回転パドル装置でアジスロマイシ
ンの持続性放出剤形を試験する。パドルは、50rpmで回
転し、試験媒体として、37℃におけるpH6.0のナトリウ
ムジハイドロジエンホスフェートバッファー900ml中
で、溶解試験を行う。カプセルが使用される場合、0.1m
g/mlの酵素トリプシンをバッファーに添加する必要があ
る。試験開始（すなわち、剤形の装置への挿入）に続
き、指示された時間に、試験媒体よりの過されたアリ
コート（典型的には、５または10ml）を、アジスロマイ
シンについて以下に開示するように、高性能液体クロマ
トグラフィー（HPLC）によって分析する。溶解結果は、
溶解したmgアジスロマイシン対時間として報告する。以
下の判定基準に合致する持続性放出剤形が本発明の範囲
内である：（１）Ｑ0.25≦200mg溶解アジスロマイシ
ン；（２）Q1≦500mg溶解アジスロマイシン；（３）Q2
≦1000mg溶解アジスロマイシン；（４）Q4≦1,500mg溶
解アジスロマイシン；および、（５）Q6≦2000mg溶解ア
ジスロマイシン［式中、Ｑは、上記定義した通りであ
る。］。
遅延性放出投薬試験：上記特記したように、標準USP
回転パドル装置でアジスロマイシンの遅延性放出剤形も
また試験する。本試験は、上記したものより改良されて
いる。パドルを50rpmで回転し、37℃において、２工程
で溶解を行う。第１の酸工程は、遅延性放出剤形を750m
lの0.1NのHCl酸媒体に挿入することによって行う。15分
で、試験酸媒体の過したアリコートを、アジスロマイ
シン含量について、HPLCによって分析する。第２の工程
は、第１の工程に続き、即座に行い、250mlの0.2M三塩
基性ナトリウムホスフェートバッファーを添加し、それ
によって、第１の工程よりの酸媒体をpH約6.8を有する
バッファーに変換する。測定されるpHが6.8より0.05pH
単位よりプラスかまたはよりマイナスである場合、アル
カリ金属水酸化物または塩酸（各々、典型的には、2N）
を適当に添加することによって適当に調節する必要があ
る。ホスフェートバッファー添加後15分で、試験媒体の
第２の過されたアリコートを、アジスロマイシン含量
について、HPLCによって分析する。溶解結果は、溶解し
た％アジスロマイシン対時間として報告する。以下の判
定基準に合致する遅延性放出剤形が本発明の範囲内であ
る：（１）Ｑ0.25＜10％溶解アジスロマイシン；およ
び、（２）Ｑ0.5＜Ｑ0.25＋10％溶解アジスロマイシ
ン。試験は、7,000mgA以下を含有する剤形に対して信頼
できる。
各試験における判定基準は、また、実施例において、
“溶解判定基準”と称する。
11. HPLC定量：上記両インビトロ溶解試験を行う時、
アジスロマイシンは、逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーと、以下のような電気化学的な検出とによって定量さ
れる。試験溶液のアリコートを過して粒子を除き、ほ
ぼ３μg/mlの目標濃度に希釈する。５ミクロンの球形ア
ルミナ（80Å径孔）基体ハイドロカルボナシス固定相
（Gamma RP−1,ES Industries,Berlin,NJ）プレカラム
（5cm×4.6mm径）を有するプレカラム（5cm×4.6mm径）
に一定体積50μｌを注入する。プレカラムには、同一の
固定相を含有する15cm×4.5mm径のカラムが続く。クロ
マトグラフィーシステムは、Shepard et al.,J.Chromat
ography,565:321−337（1991）に実質的に記載された通
りである。72％の0.02Mカリウムホスフェート一塩基性
バッファーと28％のアセトニトリルとからなるイソクラ
チック（isocratic）移動相（v/v,最終pH11）を流速1.5
ml/分で使用する。電気化学的な検出器は、二重のガラ
ス炭素電極（Model LC−4B amperometric detector,Bio
analytical Systems,West Lafayette,IN）を使用し、約
＋0.7Vに設定された参照電極と約＋0.8Vに設定された作
用電極とで酸化的なスクリーンモードで作動する。持続
性試験媒体において、アジスロマイシンの実際の定量
は、ジフェニルヒドラミン内部標準に対する試料クロマ
トグラムピーク高さの比の同内部標準に対するアジスロ
マイシン標準クロマトグラムピーク高さに対する比の比
較によって行われる。遅延性放出（酸）試験媒体におい
て、アジスロマイシンは酸媒体中でデソスアミニルアジ
スロマイシンに加水分解することができるので、加水分
解された溶解アジスロマイシンの量が決定され、アジス
ロマイシンとしてのその等価体に変換される（変換ファ
クタ1.26）。遅延性放出試験媒体において、ジフェンヒ
ドラミンが、試料およびアジスロマイシン／デソスアミ
ニルアジスロマイシン標準ウロマトグラムに対して、内
部ピーク高さ参照標準として使用される。
12. 表に値が記載されていない場合、それは、測定さ
れなかった。
実施例 １ 本実施例は、アジスロマイシンの2g経口投与が、2gを
１回の経口投与で与えても、半時間ごとに250mgずつ、
3.5時間にわたって８回250mgずつ投与しても同様の胃腸
副作用の発生率を与えることを示す。
二重盲任意抽出プラシーボ調節並列群調査（double−
blind,randomized,placebo−controlled parallel grou
p study）において、健康な男性対象を３つの群に分け
た。群Ａは、アジスロマイシン250mgずつの８個のカプ
セルとして１回で2gのアジスロマイシン投与を受けた
（“巨丸投与”群）。群Ｂは、同一の全投与量を受けた
が、１回250mgのカプセル比率で各々30分ごとに3.5時
間、250mgのカプセルを８回投与した（“分割投与”
群）。群Ｃは、プラシーボカプセルに合わせて受けた。
全ての対象とも、薬剤８カプセルもしくは時間０でのプ
ラシーボ、および、半時間ごとに１カプセルの薬剤また
はプラシーボを受けた。全ての対象とも、一晩絶食した
後、投与された。血液試料は、投与前、および、投与
後、0.5、１、1.5、２、2.5、３、3.5、４、６、８、1
2、16、24、48、72、96、144、192および240時間に採取
された。血清アジスロマイシン濃度は、shepard et a
l.,J.Chromatography,565;321−337（1991）に記載され
た高性能液体クロマトグラフィー分析法を使用して決定
した。アジスロマイシンに対してのシステマチックな暴
露の合計は、所定の群の各対象に対する、血清アジスロ
マイシン濃度対時間曲線（AUC）の下の面積を測定し、
ついで、その群に対する平均AUCを計算することによっ
て決定した。Cmaxは、対象において達成される最高の血
清アジスロマイシン濃度である。Tmaxは、Cmaxが達成さ
れる時間である。本実施例に対する血清薬物動力学のデ
ータは、表Ｉに示す。
投与および各血液サンプリング時間前に、各対象は、
ある種の潜在的な副作用の重度を０〜10のスケールに等
級づけることを対象に要求する一連の“ビジュアル・ア
ナログ・スケール（Visual Analog Scale）”からなる
アンケートに記入した。対象は、“0"が作用のないこと
を示し、“10"が最も悪い可能性のある作用を示すこと
を指示された。対象は、中間の副作用について、０〜10
に挿入するように指示された。
合計45名の対象がこの調査を完了した：プラシーボ16
名、2g1回投与15名、半時間ごとに3.5時間250mg分割投
与14名。20のタイムポイントで評価された４つの副作用
に対して、全部で3600の個々のビジュアルアナログスケ
ール評価が得られた。
副作用ビジュアルアナログスケールデータの分析は、
２つのフォーマットで行った。第１のフォーマット（表
II）において、分析は、個々のタイプの副作用の一般的
な発生率に集中した。各副作用のタイプ（例えば、腹
痛）に対して、表IIは、投与後240時間までの間のいず
れかの時間でスコア＞１を報告した対象の数、および、
投与後240時間までの間のいずれかの時間でスコア＞４
を報告した対象の数を報告する。この分析は、スコア＞
１が、軽重によらず、実際の副作用の発生率を表すと考
える。スコア＞４は、中〜重度の副作用の発生率を反映
すると推定する。
第２のフォーマット（表III）において、分析は、副
作用の一般的な重度および時間を反映する。個々の対象
における個々の副作用（例えば、腹痛）に対して、全ビ
ジュアルアナログスケールスコアが、（投与後240時間
にわたって）合計され、評価の全期間にわたる“累積ス
コア”を与える。治療群の全員に対する“累積スコア”
が合計され、その群の対象の数で割ると、平均累積スコ
アを与える。この平均累積スコアのスケールは、それが
全評価時間にわたるゼロでない全てのスコアの合計を反
映するので、本来の０〜10のスケールとは一致しない。
表IIIは、腹痛、吐気、吐出および腹の痙攣についての
平均累積スコアを示す。
表Ｉは、２つの投与群のシステマチックアジスロマイ
シンの合計暴露がAUCに反映され、同一であったことを
示す。分割投与群に対しては、予想される通り、Cmaxが
低くなり、Tmaxが長くなった。何故ならば、投与が、１
回の巨丸投与ではなく、3.5時間にわたって行われたか
らである。
表IIは、腹痛、吐気および腹の痙攣が2gの巨丸投与に
ついて多い副作用であり、他方、吐出は多くないことを
示す。3.5時間にわたる分割投与は、同様な副作用発生
率プロフィールを与える。表IIIは、アジスロマイシン
誘発副作用の全体の重度が巨丸投与および分割投与治療
に対して同様であることを示す。
表IIおよび表IIIに示したデータは、500mg/時の速度
での2g投与の供給が、１回での2g巨丸投与と比較して、
副作用発生率の有意な改良をもたらさないことを示す。
分割投与が本実施例で行われる様式は、上方胃腸管、す
なわち、胃および十二指腸が分割された投与量全体に晒
されることをもたらす。
実施例 ２ 本実施例は、2gのアジスロマイシンの直接ヒト十二指
腸への投与が、アジスロマイシン（2g）を直接小腸の回
盲領域に投与する時に観測されるよりも、胃腸副作用の
より高い発生率および重度をもたらすことを示す。本実
施例は、十二指腸が経口投与されたアジスロマイシンに
晒されるのが減少することによって、アジスロマイシン
胃腸副作用の発生率および重度を低下させることができ
るという結論を支持する。本実施例は、また、アジスロ
マイシンの十二指腸または小腸の回盲領域への直接供給
が、経口投与に比較して、システマチックな生物学的利
用能の損失を生じないことを示す。
健康な男性対象を２つの群に分けた。群Ａは、鼻孔と
腸とを結ぶチューブを介して溶液として十二指腸に直接
投与される2gのアジスロマイシン投与を受けた。群Ｂ
は、鼻孔と腸を結ぶチューブを介して小腸の回盲領域に
直接投与される同様のアジスロマイシン溶液投与を受け
た。鼻孔と腸とを結ぶチューブは、薬剤供給のための側
口を備えた4.5メートルチューブの単一の管腔であっ
た。十二指腸および回盲供給用のチューブの配置は、フ
ルオロスコピー（fluoroscopy）によって確認された。
十二指腸または回盲領域への注入は、濃度40mg/mlで５
分以内に投与された。全ての対象は、一晩絶食後投与さ
れた。対象は、任意抽出されて、鼻孔と腸とを結ぶチュ
ーブを介して、アジスロマイシンとプラシーボとを受
け、二重盲プラシーボ調節されて静脈内注入された。２
週間後、対象は、活性薬剤投与の別のルートに変えた。
血液試料は、投与前、および、投与後0.08、0.17、0.
33、0.66、１、２、４、８、12、24、48、72および96時
間に採取した。血清アジスロマイシン濃度は、Shepard
et al.,J.Chromatography,565;321−337（1991）に記載
された高性能液体クロマトグラフィー分析法を使用して
決定した。アジスロマイシンに対してのシステマチック
な暴露の合計は、所定の群の各対象に対して、血清アジ
スロマイシン濃度対時間曲線（AUC）の下の面積を測定
し、ついで、その群に対する平均AUCを計算することに
よって決定した。Cmaxは、対象において達成される最高
の血清アジスロマイシン濃度である。Tmaxは、Cmaxが達
成される時間である。本実施例についての血清薬物動力
学データは、表IVに示す。本研究の１つの延長におい
て、対象は、全て、静脈内2gのアジスロマイシン投与を
受けた。静脈内AUCは、以下に記載するように、絶対的
な十二指腸および回盲生物学的利用能を計算するために
決定した。
投与および各血液サンプリング時間前に、各対象は、
ある種の潜在的な副作用の重度を０〜10のスケールに等
級づけることを対象に要求する一連の“ビジュアル・ア
ナログ・スケール”からなるアンケートに記入した。対
象は、“0"が作用のないことを示し、“10"が最も悪い
可能性のある作用を示すことを指示された。対象は、中
間の副作用について、０〜10に挿入するように指示され
た。
合計11名の対象がこの調査を完了した：十二指腸投与
について５名および回盲投与について６名。14のタイム
ポイントで評価された４つの副作用に対して、合計616
の個々のビジュアルアナログスケール評価が得られた。
副作用ビジュアルアナログスケールデータの分析は、
２つのフォーマットで行った。第１のフォーマット（表
Ｖ）において、分析は、個々のタイプの副作用の一般的
な発生率に集中した。各副作用のタイプ（例えば、腹
痛）に対して、表Ｖは、投与後96時間の間のいずれかの
時間でスコア＞１を報告した対象の数、および、投与後
96時間までの間のいずれかの時間でスコア＞４を報告し
た対象の数を報告する。この分析は、スコア＞１が、軽
重によらず、実際の副作用発生率を表すと考える。スコ
ア＞４は、中〜重度の副作用の発生率を反映すると推定
する。
第２のフォーマット（表VI）において、分析は、副作
用の一般的な重度および時間を反映する。特定の対象に
おける個々の副作用（例えば、腹痛）に対して、全ビジ
ュアルアナログスケールコアが、（投与後96時間にわた
って）合計され、評価の全期間にわたる“累積スコア”
を与える。治療群の全員に対する“累積スコア”が合計
され、その群の対象の数で割ると、平均累積スコアを与
える。この平均累積スコアのスケールは、それが全評価
時間にわたるゼロでない全てのスコアの合計を反映する
ので、本来の０〜10のスケールとは一致しない。表VI
は、腹痛、吐気、吐出および腹の痙攣についての平均累
積スコアを示す。
表IVは、短いTmax0.3時間と高いCmaxとによって立証
されるように、十二指腸投与されたアジスロマイシンの
溶液投与の吸収が速く、回盲投与が、実施例１の経口カ
プセル投与に対して観測されるTmax（表Ｉにおいて1.3
時間）と同等な測定Tmaxを有し、より遅い吸収をもたら
すことを示す。薬剤に対するシステマチックな暴露（AU
C）の合計は、十二指腸投与と比較して、回盲投与につ
いて15％低かった。同一対象における静脈内投与と比較
する時、十二指腸投与についての生物学的利用能は、4
3.8％であり、回盲投与についての生物学的利用能は、3
9.1％であった；ここで、生物学的利用能、例えば、十
二指腸生物学的利用能は、AUC十二指腸/AUCIV×100とし
て定義される。
十二指腸アジスロマイシン溶液の生物学的利用能は、
アジスロマイシンカプセルの経口生物学的利用能より幾
分大きく、これは、典型的には、約38％である。回盲ア
ジスロマイシン溶液の生物学的利用能は、経口投与され
るカプセルのそれと同等であった。
表Ｖ（表IIと同じフォーマット）は、胃腸副作用の発
生率が、回盲投与に対するよりも十二指腸投与に対し
て、一般に、高いことを示す。表VIは、胃腸副作用の全
体の重度が回盲投与に対するよりも十二指腸投与に対し
て高かったことを示す。
実施例 ３ 本実施例は、アジスロマイシンを静脈内投与する時、
胃腸副作用の発生率および重度が、等価な用量での経口
投与によって生ずる胃腸副作用の発生率および重度と比
較して低いことを示す。これら観測は、経口投与された
アジスロマイシンの胃腸副作用が経口投与された薬剤と
腸壁との間の直接接触によって胃腸管に局所的に作用を
及ぼし、おおむね、システマチックな循環におけるアジ
スロマイシンの存在に関連した作用によっては生じない
という結論を支持する。
健康な男性対象を４つの群に分けた。群Ａを、プラシ
ーボ溶液（0gアジスロマイシン）の２時間の静脈内注入
を受けた。群Ｂは、1g用量のアジスロマイシンの２時間
の静脈内注入を受けた。群Ｃは、2g用量のアジスロマイ
シンの２時間の静脈内注入を受けた。群Ｄは、4g用量の
アジスロマイシンの２時間の静脈内注入を受けた。経口
生物学的利用能37％に基づいて、これら静脈内投与０、
１、２および4gは、それぞれ、経口投与０、2.7、5.4お
よび10.8gに等価である。全ての対象は、一晩絶食した
後に投与された。
血液試料は、投与前、および、投与後0.25、0.5、0.7
5、１、1.5、２、４、８、12、18、24、72、96、144、1
92および240時間に採取した。血清アジスロマイシン濃
度は、Shepard et al.,J.Chromatography,565;321−337
（1991）に記載された高性能液体クロマトグラフィー分
析法を使用して決定した。アジスロマイシンに対しての
システマチックな暴露の合計は、所定の群の各対象に対
して、血清アジスロマイシン濃度対時間曲線（AUC）の
下の面積を測定し、ついで、その群についての平均AUC
を計算することによって決定した。Cmaxは、対象におい
て達成される最高の血清アジスロマイシン濃度である。
Tmaxは、Cmaxが達成される時間である。本実施例に対す
る血清薬物動力学データは、表VIIに示す。
投与および各血液サンプリング時間前に、各対象は、
ある種の潜在的な副作用の重度を０〜10のスケールに等
級づけることを対象に要求する一連の“ビジュアル・ア
ナログ・スケール”からなるアンケートに記入した。対
象は、“0"が作用のないことを示し、“10"が最も悪い
可能性のある作用を示すことを指示された。対象は、中
間の副作用について、０〜10に挿入するように指示され
た。
合計22名の対象がこの調査を完了した；プラシーボに
ついて５名、1gアジスロマイシン合計投与で６名、2gア
ジスロマイシン合計投与で６名、4gアジスロマイシン合
計投与で５名。18のタイムポイントで評価された４つの
副作用に対して、合計1,582の個々のビジュアルアナロ
グスケール評価が得られた。
副作用ビジュアルアナログスケールデータの分析は、
２つのフォーマットで行った。第１のフォーマット（表
VIII）において、分析は、個々のタイプの副作用の一般
的な発生率に集中した。各副作用のタイプ（例えば、腹
痛）に対して、表VIIIは、投与後240時間の間のいずれ
かの時間でスコア＞１を報告した対象の数、および、投
与後240時間の間のいずれかの時間でスコア＞４を報告
した対象の数を報告する。この分析は、全てのスコア＞
１が、軽重によらず、実際の副作用発生率を表すと考え
る。スコア＞４は、中〜重度の副作用の発生率を反映す
ると推定する。
第２のフォーマット（表IX）において、分析は、副作
用の一般的な重度および時間を反映する。個々の対象に
おける個々の副作用（例えば、腹痛）に対して、全ビジ
ュアルアナログスケールスコアが、（投与後240時間に
わたって）合計され、評価の全期間にわたる“累積スコ
ア”を与える。治療群の全員に対する“累積スコア”が
合計され、その群の対象の数で割ると、平均累積スコア
を与える。この平均累積スコアのスケールは、それが全
評価時間にわたるゼロでない全てのスコアの合計を反映
するので、本来の０〜10のスケールとは一致しない。表
IXは、腹痛、吐気、吐出および腹の痙攣に対する平均累
積スコアを示す。
表VIIは、本実施例の静脈内アジスロマイシン投与に
ついての薬物動力学データを示す。実施例１の表１と比
較すると、アジスロマイシンの静脈内投与が経口投与よ
りもより高度のシステマチックな暴露を生ずることを示
す。例えば、2gの静脈内投与は、AUC45.6μｇ−時間/ml
（表VII）を与え、他方、2gの経口投与は、AUC18.8μｇ
−時間/ml（表１）を与える。かくして、経口および静
脈内投与されたアジスロマイシンの胃腸副作用を比較す
るためには、一般に、2gの経口投与と1gの静脈内投与と
を比較することが適当である。事実、1gの静脈内投与
（AUC＝23.4μｇ−時間/ml）によって達成されるシステ
マチックな薬剤暴露は、2gの経口投与（AUC＝18.8μｇ
−時間/ml）によって生ずるシステマチックな薬剤暴露
より多い。
表VIII（表IIと同時のフォーマット）は、腹痛、吐
気、吐出および腹の痙攣の発生率が1.0gのアジスロマイ
シンの２時間静脈内注入後低いことを示す。このデータ
を2gの経口アジスロマイシン投与（これは、ほぼ同等の
システマチックなアジスロマイシン暴露を与える）（表
II参照）と比較すると、ほぼ同程度のシステマチックな
薬剤暴露に対して、経口投与がはるかに高い副作用の発
生率を生ずることが示される。これら観測は、経口投与
されたアジスロマイシンが、おおむね、薬剤に対するシ
ステマチックな循環暴露によって生ずるのではなく、代
わりに、腸壁が薬剤に直接暴露されることにより生ずる
ようであることを示す。
表VIIIは、また、より高い静脈内アジスロマイシン投
与、例えば、2.0gの投与において、胃腸副作用が発生す
ることを示す。2.0gの静脈内アジスロマイシン投与は、
等価なシステマチックな薬剤暴露の観点より、5.4gの経
口アジスロマイスン投与と等価である。さらに高い静脈
内投与においては、より高い副作用発生率が観測され
る。胃腸副作用は、高度の静脈内投与によって誘発され
るものの、これらの観測は、以下の追加研究に基づい
て、アジスロマイシン胃腸副作用が薬剤の管腔における
腸壁との直接接触によってもたらされるという記述と一
致する。12名の回腸造瘻した対象に500mgのアジスロマ
イシンを１時間にわたって静脈内注入で投与した。プレ
投与、および、注入開始に続き、0.17、0.33、0.5、
１、２、４、８、12、24、48、72、96、120および144時
間後、血清を収集した。また、対象の回腸造瘻バッグの
内容物を以下の間隔に対して収集した:12時間プレ投
与、０〜６時間ポスト投与、６〜12時間ポスト投与およ
び12〜24時間ポスト投与。血清およびアジスロマイシン
の回腸造瘻流体濃度を分析した。静脈内アジスロマイシ
ン投与に続き24時間で、投与量の13％が回腸造瘻流体中
に無傷で回収され、これは、静脈内投与されたアジスロ
マイシンが、恐らくは、胆汁排泄物および／または輪腸
管除去（transintestinal elimination）を介して、小
腸の管腔に入ることを示す。かくして、静脈内投与の一
部が小腸の管腔に分配されるので、アジスロマイシンの
高い静脈内投与が胃腸副作用を生ずることは驚くべきこ
とではない。
表IXは、1.0gの静脈内投与によって生ずる胃腸副作用
の全体の重度が低く、2gの経口投与についての観測され
るそれよりも低いことを示す（表IIIと比較）。経口生
物学的利用能37％に基づいて、これら静脈内投与は、そ
れぞれ、経口投与０、2.7、5.4および10.8gに等価であ
る。より高い静脈内投与（例えば、4g）においては、胃
腸副作用が観測される。しかし、これら胃腸副作用は、
回腸造瘻研究において明確に上記したように、静脈内投
与の小腸管腔への分配によるようである。
実施例 ４ 本実施例は、拡散バリヤーコーチングのコーチング厚
さに応じて、種々の速度でアジスロマイシンを放出する
持続性放出アジスロマイシン多微粒子膜加減溜めシステ
ムを製造するための方法を例示する。本方法は、（１）
被覆されていないアジスロマイシン多微粒子コアを用意
し；（２）前記コアに拡散バリヤーコーチングを適用す
ることを含んでいた。本実施例は、さらに、剤形よりの
アジスロマイシンの拡散および放出を評価するためのイ
ンビトロ持続性放出投薬試験処理法を例示する。
アジスロマイシン含有多微粒子コアは、アジスロマイ
シンを微結晶質のセルロース（AvicelRPH101,FMC Cor
p.,Philadelphia,Pa）と、相対量95:5（w/w）でブレン
ドし、ブレンドの重量のほぼ27％に等しい水でHobartミ
キサー中でブレンドをウエットマス（wet massing）
し、穿孔板（Luwa EXKS−１押出機,Fuji.Paudal Co.,Os
aka Japan）介してウエットマスを押出し、押出物を造
粒し（spheronizing）（Luwa QJ−230 marumerizer,Fuj
i Paudal Co）、約1mm径である最終コアを乾燥すること
によって製造される。最終の持続性放出ビーズは、粒子
コア全体を可塑化されたエチルセルロース分散液（Sure
leaseR,Colorcon,West Point,PA,典型的には、15％固体
濃度で適用される）で被覆することによって製造され
る。実施例4A（約100gバッチサイズ）に対しては、最終
コーチングは、ボトムスプレーWurster流動床コータ（A
eromatic Strea−1,Niro Inc.,Bubendorf,Switzerlan
d）で行った。実施例4B、4Cおよび4D（約1kgバッチサイ
ズ）に対しては、最終コーチングは、回転グラニュレー
タ（CF−360グラニュレータ,Freund Indust.,Tokyo,Jap
an）で行った。適用したコーチングの量は。種々の溶解
速度挙動を得るために変化させた。実施例4Aは、13％の
SureleaseRコート全体に２％OpadryRの追加のコーチン
グを有した。
完成持続性放出多微粒子は、前述したインビトロ持続
性放出投薬試験操作法を使用して試験し、その結果は、
表４−１に示す。実施例4Dは、1,500mgA多微粒子として
試験し、実施例4A〜4Cは、カプセル内の250mgA多微粒子
として試験した。実施例4A〜4Dは、インビトロ持続性放
出溶解判定基準を満足し、本発明の範囲内の持続性放出
実施態様である。
実施例 ５ 本実施例は、所望される溶解プロフィールを示す剤
形、例えば、分包を設計するためのインビトロ溶解試験
結果に関して一時的な判定基準を使用することを例示す
る。
実施例4Bからのインビトロ溶解試験結果を使用する
と、持続性放出剤形を製造することが望まれる。実施例
4Bの一時的な判定基準および対応するデータを使用する
と、多微粒子の最高スケールmgAが、各個々の一時的な
判定基準に対して計算され、表５−１に記載する。
各最高スケール値は、実施例4Bの結果をスケールアッ
プすることによって計算し、対応する一時的な判定基準
と一致する最高値を得た。例えば、15分における最高ス
ケール値（12,500mgAm）は、200mgA×（250mgAm÷4mg
A）（式中、250mgAmは、試験された初期投与に対応す
る）として計算された。２時間における最高スケール値
（2,212mgAm）は、同様に、1000mgA×（250mgAm÷113mg
Am）として計算した。
表５−１は、本発明の範囲内の剤形を製造するために
使用する必要のある実施例4Bの多微粒子の最高スケール
投与量が、計算した最高スケール値の最小、2,212mgAm
である。
最高スケール投与量は、また、上記同様に、実施例4
A、4Cおよび4Dのデータとともに一時的な判定基準を使
用して計算した。表５−２は、実施例4A〜4Dに対する最
高スケール投与量をまとめたものである。
実施例 ６ 本実施例は、所定の体重の動物に適合した剤形を特注
するためのインビトロ溶解試験結果に関して体重判定基
準を使用することを例示する。実施例4Bのデータは、各
重量判定基準に対して最小体重を計算するために使用さ
れる。
各最高スケール値は、実施例4Bの結果を100kg動物体
重にスケールアップすることによって計算して、対応す
る体重判定基準と一致する最高値を得た。例えば、15分
における最高スケール値（25,000mgAm）は、4mg/kg×10
0kg×（250mgAm÷4mgA）（式中、250mgAmは、試験した
初期投与量に相当する）として計算した。２時間におけ
る最高スケール値は、同様に、20mg/kg×100kg×（250m
gAm÷113mgA）であった。
表６−１は、本発明の範囲内の剤形を製造するために
使用するのに必要とされる多微粒子の最高スケール投与
量が計算されたスケール値の最小4,425mgAmであること
を示す。
上記同様に、表６−２は、本発明の範囲内の剤形を製
造するために所定の体重100kgに対して使用されるべき
実施例4A、4B、4Cおよび4Dについての持続性放出多微粒
子の計算された最高量を掲示する。
実施例 ７ 本実施例は、持続性放出剤形が使用されるべき最小動
物体重を決定するためのインビトロ溶解試験結果に関し
て体重判定基準を使用することを例示する。
2000mgAmを含有する持続性放出分包を実施例4Bの多微
粒子で製造する。最小動物体重は、各体重判定基準に従
いこの分包で使用するために計算した。
各最小スケール体重は、実施例4Bのデータを使用し、
2000mgAmと考えることによって計算し、各個々の対応す
る体重判定基準に一致する最終体重を計算した。例え
ば、15分におけるスケール値（8kg）は、2000mgAm×（4
mgA/250mgAm）÷（4mgA/kg）として計算した。２時間に
おける最高スケール値（45.2kg）は、同様に、2000mgAm
×（113mgA/250mgAm）÷（20mgA/kg）として計算した。
表７−１は、実施例4Bの2000mgAmを含有する分包が投
与されるべき最小体重が、計算されたスケール体重の最
高、45.2kgであることを示す。
最小スケール体重は、また、上記同様にして、実施例
4A、4Cおよび4Dの溶解データとともに、体重判定基準を
使用して計算した。表７−２は、本発明の範囲内の剤形
を製造するために、実施例4A、4B、4Cおよび4Dの250mgA
mおよび2000mgAmの総投与量に対する最小体重をまとめ
たものである。
実施例 ８ 本実施例は、拡散バリヤーコーチングのコーチング厚
さに応じ種々の速度でアジスロマイシンを放出する持続
性放出アジスロマイシン多微粒子膜加減溜めシステムを
製造するための方法を例示する。本方法は、拡散バリヤ
ーコーチングを直接アジスロマイシン多微粒子に適用す
ることを含んでいた。本実施例は、さらに、インビトロ
持続性放出投薬試験により、放出プロフィールを評価す
る。
アジスロマイシン含有多微粒子は、1,000gのアジスロ
マイシン配合物を直接回転グラニュレータ／コータ（Fr
eund CF−360グラニュレータ）に負荷することによって
製造した。ついで、15％固体に希釈した可塑化されたエ
チルセルロース（SureleaseR）コーチング懸濁液をアジ
スロマイシン粒子の回転床に噴霧した。噴霧塗布の間、
アジスロマイシン粒子のより大きな粒子への凝集とこれ
ら凝集物の拡散バリヤー膜によるコーチングとが生じ
た。実施例によっては、OpadryRの水溶性コーチング
（典型的には、噴霧用に10％固体に希釈した）を追加の
保護としてバリヤー膜全体に適用した。
完成した持続性放出多微粒子は、前述したインビトロ
持続性放出投薬試験処理法を使用して試験し、その結果
は、表８−１に示す。実施例8A〜8Gは、インビトロ持続
性放出溶解判定基準を満足し、本発明の持続性放出実施
態様である。
実施例 ９ 本実施例は、拡散バリヤーコーチングの厚さに応じて
種々の速度でアジスロマイシンを放出する持続性放出ア
ジスロマイシン多微粒子を製造するための方法を例示す
る。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイシ
ン多微粒子コアを用意し；（２）コア全体にわたって拡
散バリヤーコーチングを適用することを含んでいた。本
実施例は、さらに、多微粒子の放出プロフィールを評価
する。
アジスロマイシン含有多微粒子コアは、ロータインサ
ートを備えた流動床プロセッサ（Glatt GPCG−5 by Gla
tt Air Techniques,Ramsey,N.J.）を使用して製造し
た。ロータボールに、最初、2,500gのアジスロマイシン
薬剤を充填し、平均コア顆粒寸法約250μｍが達成され
るまで、回転床に可塑化されたヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（OpadryR）結合剤溶液（10％固体濃度）
を接線噴霧した。ついで、15％固体に希釈した可塑化し
たエチルセルロース（SureleaseR）コーチング懸濁液を
コア粒子に噴霧した。被覆された粒子の第１のバッチ
は、40％コートで製造した。ついで、第２のバッチは、
50％コートで製造した。
完成した持続性放出ビーズは、前述したインビトロ持
続性放出投薬試験処理法を使用して試験し、その結果
は、表９−１に示す。実施例9Aおよび9Bは、本発明の持
続性放出実施態様である。
実施例 10 本実施例は、所望される放出プロフィールを示す剤形
を設計するためのインビトロ溶解試験結果に関して持続
性放出溶解判定基準を使用することを例示する。
実施例５におけるように、実施例９のデータは、本発
明に従う剤形を製造するために使用する必要のある実施
例9Aおよび9Bの両者に対応する最高スケールmgAmを計算
するために一時的な判定基準に関して使用した。表10−
１は、実施例9Aおよび9Bに対する最高スケール投与量を
まとめたものである。
実施例 11 本実施例は、所定の体重を有する動物に適合した剤形
を特注するためのインビトロ試験結果に関して体重判定
基準を使用することを例示する。
実施例9Aおよび9Bよりのデータは、実施例６における
ように、100kgの動物に投与する必要のある最高投与量
を計算するために使用した。表11−１は、本発明の範囲
内の多微粒子剤形を製造するための溶解判定基準および
体重判定基準に従う所定の体重100kgに対して使用する
必要のある実施例9Aおよび9Bに対する持続性放出多微粒
子の最高量を掲示する。
実施例 12 本実施例は、持続性放出剤形が使用されるべき最小動
物体重を決定するためのインビトロ溶解試験結果に関し
て体重判定基準を使用することを例示する。
最小体重は、実施例７についてと同様に計算した。表
12−１は、実施例9Aおよび9Dの250mgAmおよび1,000mgAm
総投与量に対する最小体重をまとめたものである。
実施例 13 本実施例は、転相膜加減溜めシステムの形態の接続性
放出アジスロマイシン多微粒子を製造するための方法を
例示する。本方法は、アジスロマイシン含有多微粒子に
直接転相膜コーチングを塗布することを含んでいた。本
実施例は、さらに、持続性放出多微粒子の放出プロフィ
ールを評価する。
アジスロマイシン含有多微粒子は、1,000gのアジスロ
マイシン含有粒子を回転グラニュレータ／コータ（Freu
nd CF−360グラニュレータ）に直接負荷することによっ
て製造した。回転粒子床には、7.5％のエチルセルロー
ス（Dow Ethocel S−10,Dow Chemical,Midland,MI）、
2.5％のポリエチレングリコール（PEG3350）、10％のイ
ソプロパノール、22％のエタノール、54％のアセトンお
よび４％の水を含有する溶液を噴霧した。300gのコーチ
ング溶液固体を1,000gの初期充填に適用した時、平均粒
子寸法約450μｍを有する持続性放出多微粒子が形成さ
れた。
完成した持続性放出多微粒子は、インビトロ持続性放
出投薬試験処理法を使用して試験した。その結果は、表
13−１に示す。実施例13Aは、インビトロ放出判定基準
を満足し、本発明の持続性放出実施態様である。
実施例 14 本実施例は、それらの組成に応じて種々の速度でアジ
スロマイシンを放出する持続性放出アジスロマイシン親
水性マトリックス錠剤を製造するための方法を例示す
る。本方法は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除く
全ての成分をブレンドし；（２）同成分をスクリーニン
グおよび再ブレンドし；（３）ステアリン酸マグネシウ
ムを添加およびブレンドし；（４）最終ブレンドを錠剤
に圧縮することを含んでいた。
バッチサイズ150グラムにおいて、アジスロマイシン
は、Turbula shaker system（Basel,Switzerland）を使
用して、ステアリン酸マグネシウムを除く他の全ての成
分を入れた適当に大きいジャー中で約15分間震盪した。
ついで、ブレンドは、40メッシュの篩を通し、再度、10
分間震盪した。ついで、マグネシウムステアレートを添
加し、ブレンドを５分間震盪した。Manesty type F pre
ss（Manesty Machines,Liverpool,England）を使用し、
最終ブレンドは、実施例14A〜14Iに対して13/32インチ
の標準丸型凹（SRC）パンチか、または、実施例14Jおよ
び14Kに対して3/4インチ標準丸型平坦面パンチを用い
て、錠剤に圧縮した。実施例14A〜14Kの組成物の要約
は、表14−１に示す。
完成した持続性放出錠剤は、インビトロ持続性放出投
薬試験処理法を使用して試験し、表14−２に示す。実施
例14A〜14Kは、溶解判定基準を満足し、本発明の持続性
放出実施態様である。
実施例 15 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシ
ンを放出するように設計された遅延性放出剤形を製造す
るのに使用される多微粒子を製造するための方法を例示
する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイ
シン多微粒子コアを用意し；（２）コア全体にわたって
第１の持続性放出コーチングを適用し；（３）第１のコ
ート全体にわたって第２のpH感応性遅延性放出コーチン
グを適用することを含んでいた。本実施例は、さらに、
剤形の溶解およびアジスロマイシンの放出を評価するた
めのインビトロ遅延性放出投薬試験処理法を例示する。
多微粒子コア含有薬剤は、ロータインサートを備えた
流動床プロセッサ（Model GPCG−５）を使用して製造し
た。ロータボールに、最初、2,500gのアジスロマイシン
を充填し、平均コア顆粒寸法約250μｍが達成されるま
で、回転床に可塑化したヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（OpadryR）結合剤溶液（10％固体濃度）を噴霧
した。ついで、15％固体に希釈した可塑化されたエチル
セルロース（SureleaseR）コーチング懸濁液をコア粒子
に噴霧した。被覆された粒子の第１のバッチは、合計30
％コートで製造した。ついで、第２のバッチは、40％コ
ートで製造した。最後に、所望される終点（表15−１に
％で示した）が達成されるまで、両バッチの多微粒子の
流動床ロータプロセッサ（Glatt Model GPCG−１）中で
遅延性放出コーチングで被覆した。遅延性放出コーチン
グは、12.3％のメタクリル酸コポリマー類（EudragitRL
−30 D−55）、6.2％のタルク、1.5％のトリエチルシト
レートおよび80％の水を含有する懸濁液であった。40％
SureleaseRコートで被覆された第１のバッチに対して
は、20％の遅延性放出保護被膜を塗布した。30％Surele
aseRコートで被覆された第２のバッチに対しては、33.7
％の遅延性放出保護被膜を塗布した。最終生成物は、平
均寸法約300μｍを有する粒子を有する遅延性放出多微
粒子であった。
インビトロ遅延性放出溶解結果は、表15−１に示し、
溶解試験判定基準を含む。実施例15Aは、判定基準およ
び本発明の範囲外の中間放出カプセルの比較実施例であ
る。実施例15Bおよび15Cは、これら実施例の多微粒子で
製造した遅延性放出実施態様である。
実施例 16 本実施例は、水性不溶高分子バリヤー物質による表面
コーチング被覆の度合いおよび親水性マトリックス錠剤
コアの組成に応じて種々の速度でアジスロマイシンを放
出する持続性放出アジスロマイシン親水性マトリックス
錠剤を製造するための方法を例示する。
錠剤コアは、最初に、適当なサイズのジャーで、以下
のもの:105gのアジスロマイシン、15gのヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（HPMC,Dow MethocelRE4M−CR）
および27.75gの微結晶質セルロース（Avicel PH−102,F
MC Corp.）を約15分間振盪する（Turbula System）こと
によって製造した。ついで、得られたブレンドを40メッ
シュの篩に通し、さらに、10分間振盪した。ついで、2.
25gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を５分
間振盪した。13/32インチの標準丸型凹（SRC）パンチを
備えたマネスチータイプＦ（Manesty type F）プレスを
使用して、最終ブレンドを錠剤コアに圧縮した。
ついで、159gのHPMC（Dow MethocelRK100LV premium
CR）をホーバルトミキサー（Hobart mixer）に添加する
ことによって不溶性の高分子バリヤー物質を製造した。
中程度の速度で混合しつつ、27gのヒマシ油を緩やかに
加え、混合を15分継続した。190gのエタノールに、撹拌
しつつ、10gのエチルセルロース（Dow EthocelRS10）を
緩やかに添加することによって、別の容器に、エチルセ
ルロース溶液を製造した。エチルセルロースが溶液にな
った後、200gのエチルセルロース溶液をホーバルトに緩
やかに添加し、内容物を15分間混合した。得られたウエ
ットマスをポリエチレンライニングされたトレーに広
げ、強制高温空気ドライヤー中、50℃で４時間乾燥し
た。乾燥後、78gの乾燥物質（driedmass）を25メッシュ
の篩に強制的に通し、ジャーに収集した。ステアリン酸
マグネシウム（2g）およびコロイド状の二酸化ケイ素
（1g）をジャーに加え、ジャーを５分間振盪した。
マネスチータイプＦのプレスと13/32インチ標準丸型
凹（SRC）パンチとを使用し、高分子バリヤー物質をマ
トリックス錠剤コア全体にわたって種々の形状に圧縮し
た。１つの形状において、コアは、パンチ内に置かれ、
種々の量の高分子バリヤー物質をマトリックス錠剤コア
の頂部に圧縮した。このようにして製造した完成錠剤
は、マトリックス錠剤コアの頂部に高分子バリヤーコー
トを有した。第２の形状において、種々の量の高分子バ
リヤー物質は、マトリックスコアの底面およびマトリッ
クスコアの頂部のパンチダイに置かれ、複合体が最終錠
剤に圧縮された。第２の方法で製造した完成錠剤は。マ
トリックス錠剤コアの頂部および底部表面の両方に高分
子バリヤーコートを有した。
高分子バリヤー被覆された親水性マトリックス錠剤を
製造するためのもう１つの方法において、高分子バリヤ
ー物質として、接着剤ポリマー（Epoxi−Patch,Hysol C
orp.,Olean,NY）を使用し、マトリックス錠剤の種々の
表面に適用した。高分子バリヤーコーチングは、マトリ
ックス錠剤コアの頂部および／または底部表面ばかりで
なく、錠剤の側面の周りにも適用した。
実施例 17 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシ
ンを放出するように設計された遅延性放出アジスロマイ
シン親水性マトリックス錠剤を製造するための方法を例
示する。
錠剤コアは、最初に、ジャー中で、105gのアジスロマ
イシン、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（H
PMC,Dow MethocelRE4M−CR）および27.75gの微結晶質セ
ルロース（Avicel PH−102,FMC Corp.）を約15分間振盪
する（Turbula System）ことによって製造した。つい
で、このブレンドを40メッシュの篩に通し、10分間振盪
した。ついで、2.25gのステアリン酸マグネシウムを加
え、混合物を５分間振盪した。13/32インチの標準丸型
凹（SRC）パンチを備えたマネスチータイプＦ（Manesty
type F）プレスを使用して、最終ブレンドを錠剤コア
に圧縮した。
12.3％のメタクリル酸コポリマー（EudragitRL30 D−
55）、6.2％のタルク、1.5％のトリエチルシトレートお
よび80％の水を含有する遅延性放出コーチング懸濁液を
調製し、HCT−30ハイコータ（Vector−Freund）を使用
して、10％コーチングとして適用し、この溶液をマトリ
ックス錠剤コア上に噴霧した。コーチングは、pHが5.5
より大きい環境で可溶性であるので、かくして製造され
た錠剤は、pHが5.5より大である胃以下で親水性マトリ
ックス錠剤コアよりアジスロマイシンを放出し、コア
は、持続性放出におけると同様に、十二指腸以下で主と
してアジスロマイシンを供給する。
実施例 18 本実施例は、その表面を通る通路を有する半透過性膜
によって取り囲まれた２層（２区画）コアを有する浸透
アジスロマイシン持続性放出錠剤を製造するための方法
を例示する。１つの錠剤コア層は、アジスロマイシンを
含有する浸透的に有効な組成物を有し、第２の錠剤コア
層は、膨張ヒドロゲルを含有する。
第１の錠剤コア層物質は、分子量5,000,000を有する7
0gのポリエチレンオキシド（PolyoxRCoagulant）、23g
の塩化ナトリウムおよび5gのヒドロキシプロピルメチル
セルロース（Dow MethocelRE4M）をジャー中で約15分間
タービュラブレンドする（Turbula blending）ことによ
って製造した。内容物は、60メッシュの篩を通し、ジャ
ーに収集した。ついで、2gのステアリン酸マグネシウム
を加え、混合物を５分間タービュラブレンドした。
アジスロマイシンを含有する第２の錠剤コア層物質
は、50gのアジスロマイシン、分子量100,000を有する15
0gのポリエチレンオキシド（PolyoxRN−20,Union Carbi
de Corp.,Danbury,CT）および10gのヒドロキシプロピル
メチルセルロース（Dow MethocelRE4M）をジャー中で約
15分間タービュラブレンドすることによって製造した。
内容物は、60メッシュの篩を通し、ジャーに収集した。
ついで、4gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物
を５分間タービュラブレンドした。
２層の錠剤コアを製造するために、13/32インチの標
準丸型凹（SRC）パンチを備えたマネスチータイプＦ（M
anesty type F）プレスを使用した。最初に、第１の錠
剤コア層物質をパンチで部分的に圧縮した。ついで、ア
ジスロマイシンを含有する第２の錠剤コア層物質を第１
の層の頂部に充填し、２層錠剤コアを形成するために、
十分な圧縮を加えた。
コーチング溶液は、68％のメチレンクロライド、28.5
％のメタノール、3.3％のセルロースアセテート（Eastm
an CA−398−10）および1.7％のポリエチレングリコー
ル3350で製造した。コーチング溶液を２層錠剤コアに噴
霧するために、HCT30ハイコータ（Vector−Freund）を
使用した。錠剤コア約0.006インチ厚さの周りに壁を形
成するために、十分なコーチングを適用した。コーチン
グ後、コータの回転は、減少し、コアは、５分間で乾燥
した。コーチングは、水に対して透過性でありアジスロ
マイシンおよびその他の錠剤コア賦形剤に対して不透過
性である錠剤コアの周りに半透過性バリヤー壁を形成す
る。
アジスロマイシン含有層を使用環境に晒すために、コ
ーチングを通る0.5mmの穴を機械的に穿孔した。
実施例 19 本実施例は、その表面を通る通路を有する半透過性の
膜によって取り囲まれた浸透的に有効な組成物を含有す
るコアで設計された浸透的なアジスロマイシン持続性放
出錠剤を製造するための方法を例示する。
錠剤コアは、最初に、30gのアジスロマイシンフマレ
ートを70gのラクトースとジャー中で約10分間タービュ
ラブレンドすることによって製造した。内容物は、40メ
ッシュの篩を通し、ジャー中に収集した。ついで、2gの
ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を５分間ター
ビュラブレンドした。マネスチータイプＦのプレスを使
用して、13/32インチの標準丸型凹（SRC）パンチを用
い、最終ブレンドを錠剤コアに圧縮した。
コーチング溶液は、68％のメチレンクロライド、28.5
％のメタノール、3.3％のセルロースアセテート（Eastm
an CA−398−10）および0.2％のポリエチレングリコー
ル3350で製造した。コーチング溶液を錠剤コアに噴霧す
るために、HCT30ハイコータ（Vector−Freund）を使用
した。錠剤コア約0.006インチ厚さの周りに壁を形成す
るために、十分なコーチングを適用した。コーチング
後、コータの回転は、減少し、コアは、５分間で乾燥し
た。コーチングは、水に対して透過性でありアジスロマ
イシンおよびその他の錠剤コア賦形剤に対して不透過性
である錠剤コアの周りに半透過性バリヤー壁を形成す
る。
ついで、錠剤の外部をアジスロマイシンを含有する錠
剤コアと接続する半透過性の壁の頂部を通る0.008イン
チ〜0.020インチ径の種々の径を有する通路を機械的に
穿孔した。
実施例 20 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシ
ンを放出するように設計された遅延性放出剤形を製造す
るのに使用される多微粒子を製造するための方法を例示
する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイ
シン多微粒子コアを用意し；（２）コア全体にわたって
第１の持続性放出拡散バリヤーコーチングを塗布し；
（３）第１のコート全体にわたって第２のpH感応性遅延
性放出コーチングを塗布することを含む。
アジスロマイシン含有多微粒子コアは、アジスロマイ
シン化合物を微結晶質セルロース（AvicelRPH101,FMC C
orp.,Philadelphia,PA）と、相対量95:5（w/w）でブレ
ンドし、ブレンドの重量のほぼ27％に等しい水と前記ブ
レンドとをホーバルトミキサー中でウエットマスし、こ
のウエットマスを穿孔板（Luwa EXKS−1 extruder,Fuji
Paudal Co.,Osaka Japan）を通して押出し、押出物を
造粒し（Luwa QJ−230 marumerizer,Fuji Paudal C
o.）、約1mm径である最終コアを乾燥することによって
製造される。
ついで、Wursterボトム噴霧流動床プロセッサ（Glatt
GPCG−１）を使用して、拡散バリヤーコーチングで被
覆されていないアジスロマイシン含有多微粒子を被覆す
る。15％固体に希釈した可塑化されたエチルセルロース
（SureleaseR）コーチング懸濁液をコア粒子に噴霧す
る。典型的には、５％〜20％拡散バリヤーコーチングが
適用される。適用されたバリヤーコーチングの量は、被
覆されていないコアよりのアジスロマイシン放出の速度
を決定する。
最後に、Wursterボトム噴霧流動床プロセッサ（Glatt
GPCG−１）を使用して、拡散バリヤー被覆粒子全体に
遅延性放出コーチングを適用する。典型的な遅延性放出
コーチングレベルは、遅延性放出溶解判定基準に合致す
るように、25％〜50％である。遅延性放出コーチング
は、12.3％のメタクリル酸コポリマー類（EudragitRL30
D−55）、6.2％のタルク、1.5％のトリエチルシトレー
トおよび80％の水を含有する懸濁液である。
遅延性放出コーチングは、pHが5.5より大きい環境中
で可塑性であるので、かくして製造された多微粒子は、
pHが5.5より大きい胃以下でバリヤー被覆粒子コアより
アジスロマイシンを放出し、粒子コアは、持続的に、十
二指腸以下で主としてアジスロマイシンを供給する。
実施例 21 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシ
ンを放出するように設計された遅延性放出剤形を製造す
るのに使用される多微粒子を製造するための方法を例示
する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイ
シン多微粒子コアを用意し；（２）コア粒子全体にわた
って保護コートを適用し；（３）第１のコート全体にわ
たって第２のpH感応性遅延性放出コーチングを適用する
ことを含む。
薬剤を含有する多微粒子コアは、ロータインサートを
備えた流動床プロセッサ（Model GPCG−１）を使用して
製造される。ロータボールに、最初に、400gのアジスロ
マイシン薬剤を充填し、５％のポリ（エチルアクリレー
ト、メチルアクリレート）（Eudragit NE−30−Ｄ）、
５％の可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（OpadryR）および90％の水を含有する結合剤溶液
を、平均コア顆粒寸法約250μｍが達成されるまで、回
転床に噴霧する。
ロータインサートを備えた同流動床プロセッサ中の被
覆されていないコア粒子に、５％の可塑化されたヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（OpadryR）溶液を含有
する結合剤溶液を、コーチング10％が適用されるまで、
噴霧する。この中間のコーチングは、最終遅延性放出コ
ーチングのコア粒子への付着を高める。
遅延性放出コーチング（典型的には、遅延性放出判定
基準に見合うためには15％〜50％が必要とされる。）
は、上記と同一の流動床プロセッサを使用して適用され
る。遅延性放出コーチングは、12.3％のメタクリル酸コ
ポリマー類（EudragitRL30 D−55）、6.2％のタルク、
1.5％のトリエチルシトレートおよび80％の水を含有す
る懸濁液である。最終製品は、平均寸法約300μｍを有
する粒子を有する遅延性放出多微粒子である。
実施例 22 本実施例は、アジスロマイシンビーズコアの製造と放
出調節コーチングでそれらをコーチングすることとを例
示する。コーチングは、従来の装置で適用することがで
きる。被覆されたビーズよりの薬剤の放出速度は、適用
されたコーチングの量に依存する。
薬剤含有ビーズは、アジスロマイシンフマレートを微
結晶質セルロース（AvicelRCL611,FMC）と相対量95:5で
ブレンドし、ドウが得られるまで、ホーバルトミキサー
内でブレンドを水でウエットマスし、ウエットマスを穿
孔板（Luwa extruder）を介して押出し、押出物を造粒
する（Luwa spheronizer）ことによって製造される。こ
のようにして製造されたビーズは、乾燥し、Aeromatic
Strea−1 Benchtop Wurster coater（バッチサイズ100
g）中で被覆する。コーチング溶液は、36gのセルロース
アセテート（Eastman CA 398−10）、7.9gのポリ（エチ
レングリコール）（PEG400）、および、ポリマー濃度を
約２％にするのに十分なメチレンクロライド、メタノー
ルおよび水の混合物（15:10:1）中のソルビトールに要
求される量を溶解することによって調製される。コーチ
ングは、所望される厚さが得られるまで、流動床を適用
する。以下の組成物は、アジスロマイシンの持続性放出
を与える。コーチング溶液中のソルビトール コーチング厚さ 3g 0.01cm 3g 0.02cm 3g 0.05cm 3g 0.10cm 6g 0.01cm 6g 0.02cm 6g 0.05cm 6g 0.10cm 12g 0.01cm 12g 0.02cm 12g 0.05cm 12g 0.10cm 実施例 23 本実施例は、アジスロマイシンの持続性放出のための
使用環境に置いた時、孔を拡げる膜で被覆された錠剤の
製造を例示する。
750mgのアジスロマイシンフマレート、100mgのソルビ
トールおよび10mgのステアリン酸マグネシウムを含有す
る卵形錠剤は、カールバープレス（Carver Press）上で
粉末混合物を圧縮することによって製造される。錠剤を
パンコータ（pan coater）内に置き、アセトン中にセル
ロースアセテート（Eastman CA 383−40）とポリ（エチ
レングリコール）（PEG400）とを含有し、それに微粉末
ラクトースを加え、CA:PEG:ラクトースの比40:40:20と
合計固体含量50g/lとを与えるポリマー溶液で被覆す
る。コーチングプロセスは、錠剤が所望される量のコー
チングを受けるまで継続する。錠剤重量の10％、15％、
20％、25％および30％に等しいコーチングは、アジスロ
マイシン放出の速度における逐次減少を生ずる。
実施例 24 本実施例は、中央の穴よりアジスロマイシンを供給す
るエチルセルロースのコーチングを有する穿孔された被
覆錠剤の製造を例示する。
750mgのアジスロマイシンフマレート100mgのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（Dow Methocel K100LV）
とを含有する錠剤は、標準丸型ダイと径1.3cmの丸型平
坦面パンチとを使用して、カーバープレス（Carver pre
ss）上で粉末混合物を圧縮することによって製造され
る。錠剤は、適用されるコーチングが錠剤重量の20％に
到達するまで、パンコータ内で、アセトンおよびエタノ
ール中10％のエチルセルロース（Dow EC S−10）を含有
する溶液で被覆する。被覆された錠剤は、コータより取
り出され、さらに、50℃で一晩乾燥する。ついで、各錠
剤の中心に2mmの穴を穿孔して、持続性放出剤形を得
る。
実施例 25 本実施例は、中央の穴よりアジスロマイシンを供給す
るセルロースアセテートコーチングを有する穿孔された
被覆錠剤の製造を例示する。
750mgのアジスロマイシンフマレートと100mgのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（Dow Methocel K100L
V）とを含有する錠剤は、標準丸型ダイと径1.3cmの丸型
平坦面パンチとを使用して、カーバープレス（Carver p
ress）上で粉末混合物を圧縮することによって製造され
る。錠剤は、適用されるコーチングが錠剤重量の20％に
到達するまで、パンコータ内で、アセトン中10％のセル
ロースアセテート（Eastman398−10）を含有する溶液で
被覆する。被覆された錠剤は、コータより取り出され、
さらに、50℃で一晩乾燥する。ついで、各錠剤の中心に
2mmの穴を穿孔して、持続性放出剤形を得る。
実施例 26 本実施例は、中央の穴よりアジスロマイシンを供給す
る共重合エチレン／ビニルアセテートコーチングを有す
る穿孔された被覆錠剤の製造を例示する。
750mgのアジスロマイシンフマレートと100mgのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（Dow Methocel K100L
V）とを含有する錠剤は、標準丸型ダイと径1.3cmの丸型
平坦面パンチとを使用して、カーバープレス（Carver p
ress）上で粉末混合物を圧縮することによって製造され
る。錠剤は、10％のエチレンビニルアセテート（Aldric
h Chemical Co.）をメチレンクロライド中に含有する溶
液に浸漬することによって被覆される。被覆された錠剤
は、さらに、50℃で一晩乾燥する。ついで、各錠剤の中
心に2mmの穴を穿孔して、持続性放出剤形を得る。
実施例 27 本実施例は、アジスロマイシンの放出を線形にするた
めのジオメトリックなアプローチを使用する穿孔された
被覆錠剤の製造を例示する。
中央から外側へと角度30゜で厚さが増大する錠剤を得
るために円錐状のパンチを使用する以外は、実施例26に
おけるようにして、錠剤を製造する。これら錠剤は、20
％のセルロースアセテート（Eastman CA 398−10）のア
セトン溶液に浸漬することによって完全に被覆する。錠
剤は、空気乾燥し、ついで、50゜で一晩乾燥する。先の
ようにして、錠剤の中心に1mmの穴を穿孔して、持続性
放出剤形を得る。
実施例 28 本実施例は、平坦な面の中央に穴を有する半球形のペ
レットの製造を例示する。
アジスロマイシン２水和物とポリエチレン（PEP−31
5,Union Carbide）粉末とを、使用前に、各々、60メッ
シュの篩に通す。以下のブレンドが製造される：アジスロマイシン ポリエチレン 3g 7g 4g 6g 5g 5g 6g 4g 7g 3g 各ブレンドは、粉末をタービュラミキサー中で５分間
混合することによって製造される。ついで、各ブレンド
のアリコートを丸底を有する中空シリンダー形状の金型
に入れる。型の底の曲率半径は、シリンダー状の部分の
それに等しい（型は、シリンダーの軸に沿って２半分に
分割され、圧縮粉を取り出すことが可能である）。異な
る投与量を得るためには、２つの異なる寸法の型を使用
する：半径0.5cmを有する型に、250mgのブレンドを充填
し、上記ブレンド用に、薬剤78、104、130、156および1
82mgを含有するペレットを得る。半径1.0cmを有する型
に、2100mgのブレンドを充填し、上記ブレンド用に、薬
剤630、840、1050、1260および1470mgを含有するペレッ
トを得る。負荷した型は、150℃のオーブン中に30分間
入れる。加熱後、密着金属プランジャーを挿入すること
によって、ブレンドを型内で圧縮する。プランジャーを
取り出し、型を室温で20分間冷却する。型を分解し、半
球形の薬剤含有ペレットを取り出し、外科用メスでばり
を取り、不規則なエッジを取り除く。半球形のペレット
を皿にうつ伏せに置き、溶融パラフィンで覆う。得られ
たパラフィンブロックを取り出し、各断片が１つのペレ
ットを含有する断片にカットする。各ペレットの露出面
は、さらに、溶融パラフィンで被覆する。パラフィンコ
ーチングが凝固した後、半球形の平坦な面の中心のコー
チングに穴を穿孔する。得られる半球形のペレットは、
アジスロマイシンの持続性放出を示す。これらペレット
は、そのまま使用可能であるか、または、数個のペレッ
トをゼラチンカプセル内に入れ、ヒトまたは動物に投与
するためのより高い用量単位を形成することができる。
本実施例の1cm半径ペレットの４つは、各々、1470mgの
アジスロマイシンを含有し、内径2cmおよび長さ4cmのカ
プセル内に入れ、5880mgのアジスロマイシンを含有する
カプセルを製造する。
実施例 29 本実施例は、コーチングの周辺にカットされたスリッ
トを介してアジスロマイシンを供給する被覆されたシリ
ンダー状の錠剤または巨丸の製造を例示する。10％のHP
MCおよび２％のステアリン酸マグネシウムでアジスロマ
イシンのブレンドを製造し、1cmおよび2cm径のシリンダ
ー内で圧縮成形する。シリンダーの長さは、以下の表に
示すように、型に充填されるブレンドの量に依存する。
このようにして製造されたシリンダーは、20％ECのア
セトン溶液に浸漬し、50℃で一晩乾燥することによって
エチルセルロース（Dow EC S−100）で完全に被覆され
る。ついで、鋭い刃物を使用して、各シリンダーの周辺
に沿って、ほぼ0.5mm幅の４つの等距離の細長いスリッ
トをカットし、持続性放出剤形を得る。これらより大き
な剤形は、動物、特に、反すう動物の治療に特に有効で
あり、反すう動物は、剤形を長い時間第１胃に保持する
ことができる。
実施例 30 本実施例は、計量分配可能なアジスロマイシン薬剤組
成物にピストンを駆動させるための浸透“プッシュ”区
画を有する多孔質疎水性膜カプセルからなる供給システ
ムの製造を例示する。
多孔質疎水性膜カプセルは、以下の処理法によって製
造される： 最初に、グルコースを230メッシュ篩寸法に微粉砕す
る。ついで、微粉砕したグルコース（15g）をポリ（d,l
−ラクチド）（35g,200,000平均分子量）と混合し、混
合物をブレンドおよび微粉砕する。ついで、粒子が開放
端で膜カップの形態に成形されるトランスファー成形用
の型に、得られた粒子の量（1.15g）を入れる。膜カッ
プの寸法は、長さ2.6cm、内径0.457cmおよび壁の厚さ0.
06〜0.08cmである。膜カップを水中に入れ、37℃に14日
間置く。３、７および10日後、水を変える。ついで、膜
カップを70％エタノール/30％水で洗浄し、続いて、水
で潜像し、減圧下、乾燥する。
ついで、塩化ナトリウムを230メッシュに微粉砕す
る。微粉砕した塩化ナトリウム（6g）に、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース（4g）を加え、混合物をブレ
ンドして、均一な浸透的に有効な組成物を製造する。こ
の組成物を圧力1000lbで浸透的に有効な錠剤にプレスし
て、一方が平坦で、一方が凸端で、径約0.457cmを有す
る100mgのシリンダー状錠剤を製造し、膜カップの内部
形状に合致させる。
ウルトラテン（ultrathene）（0.5g）とビナテン（vy
nathene）（0.5g）とを合わせることによって不活性ス
ペーサまたはピストンを形成し、混合物を造形されたト
ランスファー成形型に入れ、ピストンを膜カップに密着
させる。
塩化ナトリウム錠剤は、疎水性膜カプセル内に入れ
る。塩化ナトリウム錠剤の頂部のカプセルにピストンを
挿入する。ついで、計量分配可能なアジスロマイシン組
成物［例えば、アジスロマイシンのポリ（エチレングリ
コール）スラリーまたはもう１つの懸濁剤］をピストン
の頂部に充填する。最後に、薬剤を計量分配するための
穴を備えたキャップでデバイスをシールする。水性環境
中に置いた時、デバイスは、浸透現象によって水を吸収
する。この浸透吸収は、ピストンを駆動し、ひいては、
アジスロマイシン組成物に作用し、それを調節された速
度でキャップの穴から押出する。
実施例 31 本実施例は、セルロースアセテートフタレートコート
を有するpH依存性被覆錠剤の製造を例示する。
アジスロマイシン錠剤コアは、表31−１に記載した配
合に従い製造される。錠剤コアは、全錠剤成分（ステア
リン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウムを除
く。）の湿式顆粒化によって製造される。乾燥した顆粒
は、滑剤混合物ステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫
酸ナトリウムとブレンドして、続いて、錠剤プレス上で
錠剤化する。ついで、錠剤コアに、HCT−60 Hi−Coater
R噴霧コーチング装置（Freund Ind.Corp.,Tokyo）で、
セルロースアセテートフタレート（CAP）のアセトン溶
液を噴霧塗装する。CAPは、25（重量）％のジエチルフ
タレート（DEP）で可塑化する。十分なCAPを錠剤上に噴
霧して、被覆されていない錠剤床の重量に対して、乾燥
後、20重量％の最終コーチングポリマー重量を生ずる。 表31−１ アジスロマイシン錠剤コア配合物 成分 重量（mg/錠剤） アジスロマイシン・２水和物★ 524.10 プレゼラチン化したスターチ★★ 54.00 リン酸カルシウム二塩基性、無水物 277.68 ナトリウムクロスカメロース＃ 18.00 ステアリン酸マグネシウム／ 26.22 ラウリル硫酸ナトリウム（90/10） 合計 900 ★ 理論的効果95.4％に基づく ★★スターチ1500 ＃Ac−Di−sol（FMC Corp.） 実施例 32 本実施例は、バリヤーコートを有するpH依存性CAP−
被覆錠剤の製造を例示する。
アジスロマイシン錠剤は、実施例31に記載したように
して製造される。錠剤は、HCT−60 Hi−Coaterを使用し
て、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC;Color
con,Inc）の水溶液を噴霧塗装される。このようにし
て、錠剤は、初期錠剤重量と比較して、HPMCの５重量％
バリヤーコートで被覆される。ついで、錠剤は、HCT−6
0 Hi−Coater中で、セルロースアセテートフタレート
（CAP）およびDEP可塑剤で（実施例31に記載されたよう
に）、さらに、噴霧塗装される。十分なCAPが錠剤上に
噴霧されると、被覆されていない錠剤の重量に比較し
て、乾燥後、20重量％の最終コーチングポリマー重量を
生ずる。HPMCコートは、アジスロマイシンとpH感応性CA
Pコートとの間のバリヤーとして機能する。このバリヤ
ーコートは、例えば、胃の低pH環境中でアジスロマイシ
ンの存在による錠剤内部の局所的に高いpHによって潜在
的に生ずる、CAPコートの早期溶解を防止する。
実施例 33 本実施例は、アクリル系樹脂コートを有するpH依存性
被覆錠剤の製造を例示する。
アジスロマイシン錠剤は、実施例31に従い製造され
る。ついで、錠剤は、HCT−60 Hi−Coater噴霧塗装装置
（Freund Ind,Corp.,Tokyo）で、アクリル系樹脂を噴霧
塗装される。樹脂は、Eudragit−LRとEudragit−SRとの
1:1（w/w）混合物からなり、これらは、ＲhmPharma C
orporation（Darmstadt,Germany）より入手可能なメタ
クリル酸／メチルメタクリレートコポリマーである。噴
霧塗装溶液用の配合は、表33−１に示す。Eudragit−L/
S下塗り層コーチング配合物は、錠剤にHi−Coaterで噴
霧され、続いて、被覆層配合物を噴霧塗装する。適用し
た合計コーチングポリマー重量は、被覆されていない錠
剤床の重量の15％である。 表33−１ 錠剤用のEudragitR噴霧塗装配合物 下塗り層 重量部 1:1Eudragit−L/S 12.5％溶液 2000 ジブチルフタレート 25 タルク 50 イソプロピルアルコール／アセトン 〜4000 被覆層（着色） 1:1Eudragit−L/S 12.5％溶液 1200 タルク 140 ステアリン酸マグネシウム 40 二酸化チタン 50 顔料 50 PEG−6000 20 水 40 イソプロピルアルコール／アセトン 〜3000 実施例 34 本実施例は、バリヤーコートを有するpH依存性アクリ
ル系樹脂被覆錠剤の製造を例示する。
アジスロマイシン錠剤は、実施例31に従い製造され
る。錠剤は、HCT−60 Hi−Coaterを使用して、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（HPMC）（Colorcon,In
c.）の水溶液を噴霧塗装する。このようにして、錠剤
は、初期錠剤重量と比較して、HPMCの５重量％バリヤー
コートで被覆される。ついで、錠剤は、HCT−60 Hi−Co
ater噴霧塗装装置（Freund Industries Corp.,Tokyo）
で、アクリル系樹脂を噴霧塗装される。樹脂は、Eudrag
it−LRとEudragit−SRとの1:1（w/w）混合物からなり、
これらは、ＲhmPharma Corporation（Darmstadt,Germ
any）によって提供されるメタクリル酸／メチルメタク
リレートコポリマーである。噴霧塗装溶液用の配合は、
表33−１に示す。Eudragit−L/S下塗り層コーチング配
合物は、錠剤にHi−Coaterで噴霧し、続いて、被覆層配
合物を噴霧塗装する。適用した合計アクリル系樹脂ポリ
マーの重量は、被覆されていない錠剤床の重量の15％で
ある。HPMC下塗りは、アジスロマイシンとpH感応性アク
リル系樹脂コートとの間のバリヤーとして機能する。こ
のバリヤーコートは、例えば、胃の低pH環境中で、アジ
スロマイシンの存在による錠剤内部の局所的に高いpHに
よって混在的に生ずる、アクリル系樹脂コートの早期溶
解（または脆化）を防止する。
実施例 35 本実施例は、二重遅延性放出コートを有するアジスロ
マイシン錠剤の製造を例示する。
アジスロマイシン錠剤は、実施例31に従い製造され
る。錠剤は、HCT−60 Hi−CoaterRを使用して、エチル
セルロース（EC）（Surelease;Colorcon Inc.）とヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（OpadryR;Co
lorcon Inc.）との70/30EC/HPMCでの水性混合物を噴霧
塗装される。このようにして、錠剤は、初期錠剤重量と
比較して、EC/HPMCの５重量％を被覆される。ついで、
錠剤は、HCT−60 Hi−CoaterR噴霧塗装装置（Freund In
dustries Corp.,Tokyo）で、アクリル系樹脂を噴霧塗装
される。樹脂は、Eudragit−LRとEudragit−SRとの1:1
（w/w）混合物からなり、これらは、ＲhmPharma Corp
oration（Darmstadt,Germany）により入手可能なメタク
リル酸／メチルメタクリレートコポリマーである。噴霧
塗装溶液用の配合は、表33−１に示す。Eudragit−L/S
下塗り層コーチング配合物は、錠剤にHi−Coaterで噴霧
され、続いて、被覆層配合物を噴霧塗装される。適用し
た合計アクリル系樹脂コーチングポリマーの重量は、被
覆されていない錠剤床の重量の10％である。
実施例 36 本実施例は、pH依存性被覆ビーズの製造を例示する。
アジスロマイシンビーズは、以下のように、製造され
る。アジスロマイシン、微結晶質セルロースおよび水を
（表36−１の配合に従い）ホーバルトミキサー中で混合
し、ペーストを形成する。ペーストは、Fuji−Paudal e
xtruder/spheronizerを使用して、ストランドに押出
し、造粒し、小さなビーズ（径約1mm）を形成し、続い
て、これを乾燥する。ビーズは、続いて、Glatt GPCG−
１流動床プロセッサ中、アクリル系樹脂を噴霧塗装され
る。樹脂は、Eudragit−LRとEudragit−SRとの1:1（w/
w）混合物からなり、これらは、ＲhmPharma Corporat
ion（Darmstadt,Germany）によって提供されているメタ
クリル酸／メチルメタクリレートコポリマーである。塗
装溶液用の配合は、表33−１に示す。Eudragit−L/S下
塗り層コーチング配合物は、ビーズに流動床プロセッサ
で噴霧し、続いて、被覆層配合物を噴霧塗装される。適
用した合計コーチングポリマーの重量は、被覆されてい
ないビーズ床の重量の25％である。 表36−１ 実施例36のアジスロマイシンビーズのための配合 成分 mg/g アジスロマイシン・２水和物★ 951.61 微結晶質セルロース★★ 48.39 水＃ 270.00 合計 1,000,000 ★バルク効果93.0％ ★★Avicel PH101 ＃揮発性、最終剤形より実質的に除去される。
実施例 37 本実施例は、HPMCバリヤーコートを有するpH依存性被
覆ビーズの製造を例示する。
アジスロマイシン／微結晶質セルロースビーズを実施
例36におけるように製造した。Glatt GPCG−１流動床プ
ロセッサ中、これらビーズは、HPMC（OpadryRColorcon,
Inc.）の水溶液で被覆される。最終乾燥HPMCバリヤーコ
ートは、被覆されていないビーズの重量の５％を占め
る。ついで、HPMC被覆アジスロマイシンビーズは、実施
例36に記載したように、25（重量）％のアクリル系樹脂
のコートで被覆される。HPMC下塗りコートは、アジスロ
マイシンとpH感応性アクリル系樹脂コートとの間のバリ
ヤーとして機能する。このバリヤーコートは、例えば、
胃の低pH環境中で、アジスロマイシンの存在による錠剤
内部の局所的に高いpHによって潜在的に生ずる、アクリ
ル系樹脂コートの早期溶解（または脆化）を防止する。
フロントページの続き (72)発明者 コースメイヤー，リチャード・ダブリュ ー アメリカ合衆国コネチカット州06371, オールド・ライム，シル・レーン 51 (72)発明者 ル・モット，スティーヴン・アール アメリカ合衆国コネチカット州06333, イースト・ライム，チャーター・オー ク・ドライブ 38 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/70 A61K 9/00 - 9/28

Claims (67)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担
    体とを含み、それを必要とする哺乳類による摂取に続い
    て、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス
    ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の15分間に哺乳類の体重1kg当たりアジス
    ロマイシン4mg以下、 摂取後、最初の１時間で哺乳類の体重1kg当たりアジス
    ロマイシン10mg以下、 摂取後、最初の２時間で哺乳類の体重1kg当たりアジス
    ロマイシン20mg以下、 摂取後、最初の４時間で哺乳類の体重1kg当たりアジス
    ロマイシン30mg以下、 および、 摂取後、最初の６時間で哺乳類の体重1kg当たりアジス
    ロマイシン40mg以下となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。
  2. 【請求項２】アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担
    体とを含み、それを必要とする哺乳類による摂取に続い
    て、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス
    ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の15分間でアジスロマイシン200mg以下、 摂取後、最初の１時間でアジスロマイシン500mg以下、 摂取後、最初の２時間で1000mg以下、 摂取後、最初の４時間で1500mg以下、および、 摂取後、最初の６時間で2000mg以下で、 となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。
  3. 【請求項３】前記アジスロマイシンが、マトリックスに
    埋め込まれ、それが、拡散によって、前記アジスロマイ
    シンを放出する、請求の範囲第２項に記載の剤形。
  4. 【請求項４】前記マトリックスが、薬剤放出の間、実質
    的に無傷なままである、請求の範囲第３項に記載の剤
    形。
  5. 【請求項５】前記アジスロマイシンが、侵食によって前
    記アジスロマイシンを放出するマトリックスに埋め込ま
    れている、請求の範囲第３項に記載の剤形。
  6. 【請求項６】前記マトリックスが、ヒドロキシプロピル
    メチルセルロースを含む、請求の範囲第５項に記載の剤
    形。
  7. 【請求項７】前記マトリックスが、ヒドロキシプロピル
    セルロースを含む、請求の範囲第５項に記載の剤形。
  8. 【請求項８】前記マトリックスが、ポリ（エチレンオキ
    シド）を含む、請求の範囲第５項に記載の剤形。
  9. 【請求項９】前記マトリックスが、ポリアクリル酸を含
    む、請求の範囲第５項に記載の剤形。
  10. 【請求項１０】アジスロマイシンの前記胃腸管への拡散
    による放出速度を制限する膜にすっぽり包まれたアジス
    ロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第２項に記載の剤
    形。
  11. 【請求項１１】膜で被覆された錠剤の形態の、請求の範
    囲第10項に記載の剤形。
  12. 【請求項１２】その各々が拡散による前記アジスロマイ
    シンの放出速度を制限する膜で被覆されている粒子を含
    む多微粒子形態の、請求の範囲第２項に記載の剤形。
  13. 【請求項１３】前記マトリックスの外部表面の一部が、
    不透過性のコーチングによって覆われ、前記外部表面の
    残りが、覆われていない、請求の範囲第３項に記載の剤
    形。
  14. 【請求項１４】前記不透過性のコーチングが、その対向
    する平坦な表面の一方または双方を覆う、実質的にシリ
    ンダー形状の、請求の範囲第13項に記載の剤形。
  15. 【請求項１５】前記不透過性のコーチングが、そのラジ
    アル表面のみを覆う、実質的にシリンダー形状の、請求
    の範囲第13項に記載の剤形。
  16. 【請求項１６】前記覆われていない部分が、前記不透過
    性のコーチングを通る開口の形態である、錠剤の形態
    の、請求の範囲第13項に記載の剤形。
  17. 【請求項１７】前記覆われていない部分が、デバイス全
    体を貫通する通路の形態である、錠剤の形態の、請求の
    範囲第13項に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】前記覆われていない部分が、前記不透過
    性のコーチングを通る１個以上のスリットの形態である
    か、または、それより取り除かれた１個以上のストリッ
    プの形態である、錠剤の形態の、請求の範囲第13項に記
    載の剤形。
  19. 【請求項１９】前記覆われていない部分が、円錐の頂点
    またはその近傍の薬剤輸送のための開口である、実質的
    に円錐形態の、請求の範囲第13項に記載の剤形。
  20. 【請求項２０】前記覆われていない部分が、半球の平坦
    な面の中心またはその近傍の薬剤輸送のための開口の形
    態である、実質的に半球形状の、請求の範囲第13項に記
    載の剤形。
  21. 【請求項２１】前記覆われていない部分が、半シリンダ
    ーの平坦な面の中心線またはその近傍の１個以上のスリ
    ットの形態である、実質的に半シリンダー形状の、請求
    の範囲第13項に記載の剤形。
  22. 【請求項２２】請求の範囲第１項または第２項に記載の
    アジスロマイシンの多微粒子剤形を製造するための方法
    であって、 （ａ）アジスロマイシンバルク薬剤物質を結合剤で粗砕
    し、平均粒子寸法50〜300μｍを有する顆粒を得； （ｂ）その後実質的に直ちに、粗砕されたアジスロマイ
    シンを、被覆された生成物の総重量の５〜30％の量の持
    続性放出膜形成物質で被覆し； （ｃ）その後さらに、ポリマーコーチングの総量が被覆
    される生成物の総重量の25％〜70％となるまで、前記工
    程（ｂ）の生成物を追加のポリマーで被覆する； 各工程を含む方法。
  23. 【請求項２３】pH＞６で可溶性であるが、pH＜４で不溶
    性であるpH感応性ポリマーで、工程（ｃ）の生成物をコ
    ーチングする追加の工程を含む、請求の範囲第22項に記
    載の方法。
  24. 【請求項２４】持続性放出ポリマーが、エチルセルロー
    スであり、pH感応性ポリマーが、メタクリル酸とメチル
    メタクリレートまたはセルロースアセテートフタレート
    とのコポリマーである、請求の範囲第23項に記載の方
    法。
  25. 【請求項２５】アジスロマイシンと薬学的に許容可能な
    担体とを含む経口投与のための剤形であり、それが、哺
    乳類の胃にその取り込まれたアジスロマイシンの10％以
    下を放出し、それが、前記哺乳類の十二指腸に入った後
    最初の15分間に追加の10％以下を放出する剤形。
  26. 【請求項２６】前記哺乳類が、ヒトである、請求の範囲
    第25項に記載の剤形。
  27. 【請求項２７】錠剤の形態の、請求の範囲第25項に記載
    の剤形。
  28. 【請求項２８】径0.5mm〜3mmを有する多微粒子を含む、
    請求の範囲第25項に記載の剤形。
  29. 【請求項２９】径0.1〜0.5mmを有する多微粒子を含む、
    請求の範囲第25項に記載の剤形。
  30. 【請求項３０】胃のpHでアジスロマイシンに対して実質
    的に不溶性および／または不透過性であり、小腸および
    結腸のpHでアジスロマイシンに対して可溶性および／ま
    たは透過性であるポリマーを含む膜で被覆された、請求
    の範囲第27項に記載の剤形。
  31. 【請求項３１】前記ポリマーが、セルロースアセテート
    フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア
    クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含
    むコポリマー類から選択される、請求の範囲第30項に記
    載の剤形。
  32. 【請求項３２】前記多微粒子が、胃のpHでアジスロマイ
    シンに対して実質的に不溶性および／または不透過性で
    あり、小腸および結腸のpHでアジスロマイシンに対して
    可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で
    被覆されている、請求の範囲第28項に記載の剤形。
  33. 【請求項３３】前記ポリマーが、セルロースアセテート
    フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア
    クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含
    むコポリマー類から選択される、請求の範囲第32項に記
    載の剤形。
  34. 【請求項３４】前記粒子が、胃のpHでアジスロマイシン
    に対して実質的に不溶性および／または不透過性であ
    り、小腸および結腸のpHでアジスロマイシンに対して可
    溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被
    覆されている、請求の範囲第29項に記載の剤形。
  35. 【請求項３５】前記ポリマーが、セルロースアセテート
    フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア
    クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含
    むコポリマー類から選択される、請求の範囲第34項に記
    載の剤形。
  36. 【請求項３６】前記錠剤が、場合によっては、さらに、
    １種以上のオスマジェントを含み、前記錠剤が、水に対
    して透過性であり前記アジスロマイシンおよび前記オス
    マジェントに対して実質的に不透過性である半透過性膜
    によって取り囲まれている、請求の範囲第27項に記載の
    剤形。
  37. 【請求項３７】前記多微粒子が、さらに１種以上のオス
    マジェントを含み、前記多微粒子が、水に対して透過性
    でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して
    実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれ
    ている、請求の範囲第28項に記載の剤形。
  38. 【請求項３８】さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質
    を含み、前記錠剤が、水に対して透過性でありアジスロ
    マイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して実質的に不
    透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請
    求の範囲第27項に記載の剤形。
  39. 【請求項３９】さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質
    を含み、前記多微粒子の各々が、水に対して透過性であ
    りアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して
    実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれ
    ている、請求の範囲第28項に記載の剤形。
  40. 【請求項４０】アジスロマイシンと少なくとも１種のオ
    スマジェントとを含むコア； 水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマ
    ジェントに対して実質的に不透過性である半透過性膜を
    含む前記錠剤を取り囲む壁；および、 錠剤の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合
    し、pH3〜９で作動するpH感応性作動手段； を含む、請求の範囲第27項に記載の剤形。
  41. 【請求項４１】前記多微粒子が、各々、さらに、 各多微粒子が水に対して透過性でありアジスロマイシン
    およびオスマジェントに対して実質的に不透過性である
    半透過性膜を含む壁によって取り囲まれている１種以上
    のオスマジェント；および、 多微粒子の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結
    合し、pH3〜９で作動するpH感応性作動手段； を含む、請求の範囲第28項に記載の剤形。
  42. 【請求項４２】前記コアが、さらに、少なくとも１種の
    膨潤物質を含む、請求の範囲第40項に記載のアジスロマ
    イシン剤形。
  43. 【請求項４３】前記多微粒子が、さらに、各々、少なく
    とも１種の膨潤物質を含む、請求の範囲第41項に記載の
    アジスロマイシン剤形。
  44. 【請求項４４】アジスロマイシンと少なくとも１種のオ
    スマジェントとを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製
    造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して
    実質的に不透過性であるが、水およびアジスロマイシン
    に対して実質的に透過性となるように変化させることの
    できる疎水性液体； を含む、請求の範囲第27項に記載の剤形。
  45. 【請求項４５】アジスロマイシンと少なくとも１種のオ
    スマジェントとを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質よ
    り製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して
    実質的に不透過性であるが、水およびアジスロマイシン
    に対して実質的に透過性となるように変化させることの
    できる疎水性液体； を含む、請求の範囲第28項に記載の剤形。
  46. 【請求項４６】アジスロマイシンと少なくとも１種の膨
    潤物質とを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製
    造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して
    実質的に不透過性であるが、水およびアジスロマイシン
    に対して実質的に透過性となるように変化させることの
    できる疎水性液体； を含む、請求の範囲第27項に記載のアジスロマイシン含
    有剤形。
  47. 【請求項４７】アジスロマイシンと少なくとも１種の膨
    潤物質とを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質よ
    り製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して
    実質的に不透過性であるが、水およびアジスロマイシン
    に対して実質的に透過性となるように変化させることの
    できる疎水性液体； を含む、請求の範囲第28項に記載の剤形。
  48. 【請求項４８】アジスロマイシンと少なくとも１種の膨
    潤物質および／または少なくとも１種のオスマジェント
    を含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実
    質的に不透過性であり、結腸に生息する細菌によって生
    成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第27項に記載のアジスロマイシン含
    有剤形。
  49. 【請求項４９】アジスロマイシンと少なくとも１種の膨
    潤物質および／または少なくとも１種のオスマジェント
    を含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、アジスロマイシンに対し
    て実質的に不透過性であり、結腸に生息する細菌によっ
    て生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第28項に記載のアジスロマイシン含
    有剤形。
  50. 【請求項５０】前記膜が、置換または非置換ジビニルア
    ゾベンゼンによって架橋された少なくとも１種のエチレ
    ン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲
    第48項に記載のアジスロマイシン含有剤形。
  51. 【請求項５１】前記膜が、置換または非置換ジビニルア
    ゾベンゼンによって架橋された少なくとも１種のエチレ
    ン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲
    第49項に記載のアジスロマイシン含有剤形。
  52. 【請求項５２】前記膜が、少なくとも１種のポリサッカ
    ライドを含む、請求の範囲第48項に記載のアジスロマイ
    シン含有剤形。
  53. 【請求項５３】前記膜が、少なくとも１種のポリサッカ
    ライドを含む、請求の範囲第49項に記載のアジスロマイ
    シン含有剤形。
  54. 【請求項５４】２つの相互貫入片を含み、第１の雄片が
    水膨潤可能な物質を含み、それが、膨潤して、前記哺乳
    類に投与の際に、第２の雌片の解放を行うカプセルの形
    態の、請求の範囲第25項に記載のアジスロマイシン含有
    剤形。
  55. 【請求項５５】アジスロマイシンと膨潤物質とを含む錠
    剤、 前記錠剤の周りの膜であり、該膜が前記アジスロマイシ
    ンと膨潤物質とがそれを通して出る孔を有するか、また
    は、該膜が、水性使用環境において、前記膜から浸出す
    る水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシ
    ンと膨潤物質とがそれを通して出ることのできる孔を提
    供する膜、 を含む請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロ
    マイシン含有剤形。
  56. 【請求項５６】アジスロマイシンと膨潤物質とを含むコ
    ア多微粒子、 前記各コア多微粒子の周りの膜であり、該膜が、前記ア
    ジスロマイシンと膨潤物質とがそれを通して出る孔を有
    するか、または、該膜が、水性使用環境において、前記
    膜から浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記ア
    ジスロマイシンと膨潤物質とがそれを通して出ることの
    できる孔を提供する膜、 を含む請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロ
    マイシン含有剤形。
  57. 【請求項５７】被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤
    の１つの層が、水膨潤可能な組成物を含み、錠剤の第２
    の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含
    み、錠剤が、実質的にアジスロマイシンに対して不透過
    性である水透過性膜で被覆され、それが、アジスロマイ
    シン含有組成物を使用環境に晒す１個以上の穿孔または
    通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。
  58. 【請求項５８】アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆
    された錠剤の形態であり、錠剤が、アジスロマイシンに
    対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ
    る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の
    内部を使用環境に晒すための１個以上の穿孔または通路
    を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。
  59. 【請求項５９】アジスロマイシンを含む被覆された錠剤
    の形態であり、錠剤が、水とアジスロマイシンとの両方
    が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン
    グを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。
  60. 【請求項６０】被覆された多微粒子配合物の形態であ
    り、各粒子が、アジスロマイシンを含み、水とアジスロ
    マイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送でき
    る多孔質コーチングを有する、請求の範囲第２項に記載
    の剤形。
  61. 【請求項６１】前記アジスロマイシンが、マトリックス
    に埋め込まれ、それが、拡散によって前記アジスロマイ
    シンを放出する、請求の範囲第１項に記載の剤形。
  62. 【請求項６２】拡散によるアジスロマイシンの前記胃腸
    管に対する放出速度を制限する膜にすっぽり包まれたア
    ジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第１項に記載
    の剤形。
  63. 【請求項６３】各粒子が、拡散によるアジスロマイシン
    の放出速度を制限する膜で被覆された粒子を含む、多微
    粒子の形態の、請求の範囲第１項に記載の剤形。
  64. 【請求項６４】被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤
    の１つの層が、水膨潤可能な組成物を含み、錠剤の第２
    の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含
    み、錠剤が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過
    性である水透過性膜で被覆され、それが、アジスロマイ
    シン含有組成物を使用環境に晒すための１個以上の穿孔
    を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。
  65. 【請求項６５】アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆
    された錠剤の形態であり、錠剤が、アジスロマイシンに
    対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ
    る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の
    内部を使用環境に晒すための１個以上の穿孔または通路
    を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。
  66. 【請求項６６】アジスロマイシンを含む被覆された錠剤
    の形態であり、錠剤が、水とアジスロマイシンとの両方
    が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン
    グを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。
  67. 【請求項６７】被覆された多微粒子配合物の形態であ
    り、各粒子が、アジスロマイシンを含み、水とアジスロ
    マイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送でき
    る多孔質コーチングを有する、請求の範囲第１項に記載
    の剤形。
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