CZ292360B6 - Dávkovací forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a způsob její výroby - Google Patents

Abstract

D vkovac forma s ° zen²m uvol ov n m obsahuj c azithromycin a farmaceuticky vhodn² nosi , kter po po it savcem, jen aplikaci takov formy pot°ebuje, uvol uje azithromycin do gastrointestin ln ho traktu tohoto savce takovou rychlost , e celkov mno stv uvoln n ho azithromycinu nen vyÜÜ ne 4 mg azithromycinu na l kg hmotnosti savce za prvn ch 15 minut po po it , nen vyÜÜ ne 10 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvn hodinu po po it , nen vyÜÜ ne 20 mg azithromycinu na l kg hmotnosti savce za prvn dv hodiny po po it , nen vyÜÜ ne 30 mg azithromycinu na l kg hmotnosti savce za prvn ty°i hodiny po po it a nen vyÜÜ ne 40 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvn ch Üest hodin po po it . Zp sob v²roby jednoho konkr tn ho v ce sticov ho proveden t to d vkovac formy, p°i n m se a) cel mno stv azithromycinov ho l iva granuluje s nosi em typu pojiva za vzniku granul tu s pr m rnou velikost stic v rozmez od 50 do 300 .mi.m, b) ihned pot se granulovan² azithromycin pot hne membr notvorn²m polymerem pro dlouhodob udr iteln uvol ov n v mno stv od 5 do 30 % celkov hmotnosti pota en ho produktu, a c) pot se produkt ze stupn b) potahuje p° davn²m polymerem tak dlouho, dokud celkov mno stv polymern ho povlaku nele v rozmez od 25 do 70 % celkov hmotnosti pota en ho produktu.\

Description

Vynález se týká dávkovači formy s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin, která vykazuje zlepšený profil vedlejších účinků, a způsobu její výroby. Tato dávkovači forma se hodí pro léčení mikrobiálních infekcí u savců, včetně člověka.

Dosavadní stav techniky

Azithromycin je generický název U.S.A.N. pro 9a-aza-9a-methyl-9-deoxo-9a-homoerythromycin A, což je širokospektrální antimikrobiální sloučenina odvozená od erythromycinu A. Azithromycin byl nezávisle objeven dvěma výzkumnými skupinami (viz Brihgt, US patent č. 4 474 768 a Kobrehel et al., US patent č. 4 517 359). V těchto patentech se uvádí, že azithromycin a jeho určité deriváty vykazují antimikrobiální vlastnosti, a proto jsou užitečné jako antibiotika.

Je obecně známou skutečností, že orální podávání azithromycinu vede u některých pacientů k výskytu nepříznivých gastrointestinálních vedlejších účinků, jako jsou křeče, diarrhea, neusea a zvracení. Při kombinovaných klinických studiích s azithromycinem, na kterých se podílelo 3 995 pacientů (kombinace všech úrovní dávkování) se u 9,6 % pacientů projevily gastrointestinální vedlejší účinky. Nejčastějším z těchto vedlejších účinků byla diarrhea (3,6 %), nausea (2,6 %) a bolest břicha (2,5 %) (Hopkins, Am. J. Med. 91 (suppl. 3A) (1991) 40S—45S).

Výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků je vyšší při vyšších dávkách než při nižších dávkách. Tak například obvyklé pětidenní léčení azithromycinem zahrnuje podání 500 mg této láky první den a poté 250 mg druhý, třetí, čtvrtý a pátý den. Při takovém léčebném režimu byl oznámený výskyt různých gastrointestinálních vedlejších účinků následující: 5 % -diarrhea/řídká stolice, 3 % - abdominální bolest a 3 % - nausea (podle příbalového letáku k přípravku Zithromax v podobě kapslí; Zithromax je ochranná známka výskyt různých gastrointestinálních vedlejších účinků následující: 7 %-diarrhea/řídká stolice, 5 %-nausea a 2 % zvracení (podle příbalového letáku k přípravku Zithromax).

Je tak známo, že azithromycin může vyvolávat vedlejší účinky u jiných savců, než je člověk, například u psů.

Zlepšená dávkovači forma na bázi azithromycinu, která by umožňovala orální podávání vyšších dávek azithromycinu (například 2 g) s relativně redukovanými vedlejšími účinky by vedla k širším možnostem aplikace léčení azithromycinem za použití jediné dávky, což by mělo za následek pohodlnější dávkování a významné zlepšení ochoty pacientů podrobit se takovému režimu léčby. Významnou hodnotu by měla i zlepšená dávkovači forma, která by vyvolávala menší gastrointestinální vedlejší účinky při nižší úrovni dávkování.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je dávkovači forma azithromycinu s řízeným uvolňováním, která, vzhledem k dávkovači formě v podobě kapslí s okamžitým uvolňováním poskytující ekvivalentní dávku azithromycinu, jež je v současné době na trhu, snižuje výskyt a/nebo prudkost vedlejších gastrointestinálních účinků. Dávkovači forma podle vynálezu může uvolňovat azithromycin dostatečně nízkou rychlostí pro snížení výše uvedených vedlejších účinků. Tato dávkovači forma může také uvolnit většinu azithromycinu, který je v ní obsažen v části gastrointestinálního traktu distálně umístěné vzhledem ke dvanáctníku. Jako specifická provedení dávkovači formy podle

-1 CZ 292360 B6 vynálezu je možno uvést orální dávkovači formu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nebo alternativně orální dávkovači formu se zpožděným uvolňováním nebo také orální dávkovači formu vykazující kombinaci vlastností formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a formy se zpožděným uvolňováním účinné látky. Termínu „řízené uvolňování“ se používá jako nadřazeného termínu pro „dlouhodobě udržitelné uvolňování“ a „zpožděné uvolňování“. Dávkovači formy, z nichž se uvolní více než 70 % azithromycinu, který je v nich obsažen, v průběhu půl hodiny nebo kratší doby, nejsou považovány za dávkovači formy s „řízeným uvolňováním“ a netvoří součást tohoto vynálezu.

Předmětem vynálezu je zejména dávkovači forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, která po požití savcem, jenž vykazuje potřebu takového léčení, uvolňuje azithromycin do gastrointestinálního traktu tohoto savce takovou rychlostí, že celkové množství uvolněného azithromycinu v gastrointestinálním traktu není vyšší než asi:

mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních 15 minut po požití, mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první hodinu po požití, mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první dvě hodiny po požití, mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první čtyři hodiny po požití a mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních šest hodin po požití.

Výše uvedená kritéria jsou dále označována názvem „hmotnostní kritéria“.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je orální dávkovači forma se zpožděným uvolňováním azithromycinu obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, která neuvolní víc než asi 10% obsaženého azithromycinu do žaludku a která neuvolní více než dalších 10% této látka během prvních 15 minut poté, co vstoupila do dvanáctníku. Poté co tato léková forma vstoupí do dvanáctníku a pohybuje se alespoň 15 minut distálně dvanáctníkem, až tento intestinální segment opustí, není rychlost uvolňování azithromycinu z této lékové formy kritická, pokud se v podstatě všechen azithromycin obsažený v této lékové formě uvolní pro absorpci a není tedy vyloučen při vyměšování.

Předmětem vynálezu je dále orální dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, která uvolní celé množství azithromycinu, přičemž rychlost uvolňování azithromycinu po požití savcem je taková, že se nevyloučí více než celkem asi: 200 mg azithromycinu za prvních 15 minut po požití, 500 mg azithromycinu za první hodinu po požití, 100 mg azithromycinu za první dvě hodiny po požití, 1500 mg azithromycinu za první čtyři hodiny po požití a 2000 mg azithromycinu za prvních šest hodin po požití.

Výše uvedená kritéria jsou dále označována názvem „časová kritéria“.

Rychlost uvolňování azithromycinu, která je nižší než výše popsaná rychlost rovněž spadá do rozsahu tohoto vynálezu a může se s ní dosáhnout ještě lepšího profilu vedlejších účinků, zejména u pacientů, jejichž hmotnost je nižší než 50 kg, například u dětí. Rychlost uvolňování azithromycinu (jež je charakterizována celkovým, tj. kumulativními množstvími uvolněného azithromycinu), která například odpovídá uvolnění méně než 200 mg za prvních 15 minut po požití, méně než 400 mg za první hodinu po požití, méně než 750 mg za první dvě hodiny po požití, méně než 1250 mg za první čtyři hodiny po požití a méně než 1500 mg za prvních šest hodin po požití, představuje uvolňovací profil spadající do rozsahu tohoto vynálezu, který může být dokonce ještě účinnější pro zeslabování vedlejších účinků. Po uplynutí šesti hodin od požití přestane být rychlost uvolňování azithromycinu z dávkovači formy (například v tom případě, že dávkovači forma na počátku obsahovala více než 2 g azithromycinu) kritickou. Tato rychlost však samozřejmě musí být dostatečně vysoká, aby zajistila terapeutickou účinnost, tj. dávkovači

-2CZ 292360 B6 forma by měla poskytnout terapeuticky postačující množství azithromycinu předtím, než je vyloučena ve výkalech.

Hypotetické profily uvolňování 3 a 4 pro dávkovači formu spadající do rozsahu tohoto vynálezu jsou například znázorněny na obr. 1. Tučně vytištěný stupňovitý profil 1 ve skutečnosti definuje uvolňovací profil podle časových kritérií. Profil 2 představuje hypotetický profil uvolňování ležící vně rozsahu tohoto vynálezu.

Je třeba zdůraznit, že přestože časová a hmotnostní kritéria uvedená výše definují profil uvolňování v rozsahu 6 hodin, dávkovači forma podle vynálezu může uvolnit v podstatě všechen azithromycin již i před uplynutím 6 hodin, pokud jinak vyhovuje výše definovaným rychlostem. Dávkovači formy podle vynálezu obsahující poměrné malá množství azithromycinu (například méně než 1000 mg) mohou dobře uvolnit v podstatě všechen svůj azithromycin v průběhu několika hodin.

Označení „požití“, kterého se používá v tomto popisu, se v podstatě považuje za synonymní s označením „spolknutí“.

Vynález je obzvláště užitečný pro podávání poměrně velkých množství azithromycinu pacientovi. Množství azithromycinu obsažené v dávkovači formě je přednostně alespoň 1 g a může být až 7 g nebo i vyšší. Množství obsažené v dávkovači formě přednostně leží v rozmezí od 1,5 do 4 g, zvláště pak od 1,5 do 3 g. Dávkovači forma může mít podobu jednotkové formy, jak je tomu v případě bolu, nebo dělené formy, která se například skládá ze dvou nebo více jednotek (jako jsou kapsle nebo tablety), které se berou ve stejnou nebo v podstatě stejnou dobu.

V dávkovačích formách podle vynálezu se azithromycinu může používat v podobě farmaceuticky vhodných solí a v bezvodé formě nebo hydratovaných formách. Všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Přednostně se azithromycinu používá v podobě dihydrátu který byl popsán například ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 298 650 A2. Ve všech údajích, které se vztahují k terapeutickým, množstvím nebo k rychlostem uvolňování, uvedeným v tomto popisu a nárocích, se pod označením „azithromycin“ rozumí účinný azithromycin, tj. makrolidová molekula v nesolné a nehydratované formě mající molekulovou hmotnost 749.

Dávkovači formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu jsou, jak bylo uvedeno výše, prostředky s řízeným uvolňováním.

V případě provedení vynálezu zaměřených na formy s dlouhodobě uživatelným uvolňováním, může mít dávkovači forma podobu tablety, kapsle, vícečásticové formy nebo jednotkového dávkovacího balíčku (označovaného v tomto oboru někdy názvem „sáčky“).

Pod označením „kapsle“ se zde rozumí kapsle, jejichž těleso se po požití rozpadne a uvolní částicový obsah vykazující požadované chování odpovídající dlouhodobě udržitelnému uvolňování, ale také kapsle jejichž těleso zůstane v podstatě neporušeno při jejich setrvání v gastrointestinálním traktu. Pod označením „vícečásticová forma“ se rozumí dávkovači forma obsahující větší počet částic, jejichž úhrn představuje zamýšlenou terapeuticky užitečnou dávku azithromycinu. Tyto částice mají obvykle průměr v rozmezí od asi 50 pm do asi 3 mm, přičemž přednostní rozmezí je 100 pm až 1 mm. Používání těchto a dalších termínů je podrobněji objasněno dále. Vícečásticové formy představují přednostní provedení formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, poněvadž je možno jejich velikost přizpůsobit podle hmotnosti individuálního zvířete (například koně) podle hmotnostních kriterií uvedených výše, jednoduše tak, že se přizpůsobí počet částic v takové dávkovači formě, aby to vyhovovalo hmotnosti zvířete.

Předmětem vynálezu je i způsob výroby dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu, jehož podstata spočívá v tom, že se celé množství azithromycinového léčiva granuluje s pojivém, v podstatě ihned poté se granulát potáhne polymemím povlakem s řízenou

-3 CZ 292360 B6 propustností pro azithromycin a poté se granulát potahuje dalším polymerem s řízenou propustností pro azithromycin tak dlouho, dokud se nenanese dostatečné množství polymeru pro dosažení požadované rychlosti nebo profilu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení mikrobiální infekce, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, včetně lidského pacienta, který takové léčení potřebuje, podá terapeuticky účinné množství azithromycinu v orální dávkovači formě s řízeným uvolňováním, která uvolňuje azithromycin výše uvedenou ry chlostí uvolňování.

V případě dávkovačích forem podle vynálezu se zpožděným uvolňováním mohou mít vhodné dávkovači formy podobu tablet, kapslí, vícečásticových forem, suspenzí nebo sáčků, ze předpokladu, že tyto dávkovači formy dopraví většinu svého azithromycinu do oblastí gastrointestinálního traktu umístěných distálně vzhledem k dvanáctníku. Pro dosažení tohoto cíle se může používat různých provedení a/nebo struktur, které jsou podrobněji popsány dále. Vícečásticové formy, peletizované formy nebo jiné částicové dávkovači formy mohou být umístěny v želatinové kapsli nebo mohou být zpracovány lisováním na tablety.

Cílem tohoto vynálezu je snížit výskyt a prudkost vedlejších účinků indukovaných azithromycinem. To je zvláště důležité při vyšších dávkách, například 2 g nebo více, kdy je výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků poměrně vysoký. Tohoto cíle se dosahuje minimalizací expozice dvanáctníku azithromycinu, alespoň u části pacientů, kterým je azithromycin podáván, což vede ke snížení celkového výskytu a prudkosti gastrointestinálních vedlejších účinků indukovaných azithromycinem.

Při práci na tomto vynálezu provedli původci řadu studií na člověku, při nichž se zjišťoval výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků po podávání azithromycinu intravenózně, orálně, duodenálně, (nasoenterickou intubací) a ileálně (nasoenterickou intubací). Tyto studie ukázaly, že výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků je poměrně nízký po intravenózním podání, i když se použije dávky odpovídající orální dávce 5,4 g. Aniž by se původci chtěli vázat na platnost nějaké konkrétní teorie nebo mechanismu, zdá se, že gastrointestinální vedlejší účinky orálně podaného azithromycinu jsou zprostředkovány místními interakcemi mezi azithromycinem a střevní stěnou. Studie s nasoenterickou intubací dále ukázaly, že podávání azithromycinu do dvanáctníku má za následek prudší gastrointestinální vedlejší účinky než podávání do ilea. Původci přitom zjistili, že podávání azithromycinu způsobem snižujícím expozici dvanáctníku vysokým koncentracím tohoto léčiva se projevuje poklesem gastrointestinálních vedlejších účinků.

Při orálním podávání azithromycinu v podobě konvenčních kapslí s neřízeným, uvolňováním dochází k poměrně rozsáhlé expozici dvanáctníku tomuto léčivu. Také při podávání azithromycinu v podobě konvečních enterických dávkovačích forem, které zabraňují podstatnějšímu rozpouštění léčiva v žaludku, může docházet k expozici dvanáctníku velké části azithromycinu obsaženého v podané dávce. Dalším cílem tohoto vynálezu je proto vyvinutí dávkovačích forem, které by byly schopny poskytnout terapeuticky užitečnou dávku azithromycinu za současného snížení expozice konkrétních oblastí gastrointestinálního traktu, zejména dvanáctníku, azithromycinu. Takové formy by zajistily snížení gastrointestinálních vedlejších účinků.

Dávkovači formy s řízeným uvolňováním různých typů jsou již známy a konvečně se jich v tomto oboru používá pro snížení četnosti dávkování v případě sloučenin s krátkým poločasem životnosti a pro snížení fluktuací koncentrací účinné látky v plazmě a někdy též pro dosažení zlepšeného profilu bezpečnosti/ůčinnosti. Vzhledem ktomu, že eliminace azithromycinu z těla člověka je charakterizována dlouhým poločasem, asi 69 hodin, je však překvapující, že udržitelným, nebo zpožděným uvolňováním) může být užitečná.

-4CZ 292360 B6

Přehled obrázku na výkrese

Na obr. 1 je znázorněna grafická ilustrace profilu uvolňování, a to jednak široce definovaného profilu splňujícího časová kritéria (profil 1), několika hypotetických profilů uvolňování azithromycinu spadajících do rozsahu tohoto vynálezu (profily 3 a 4) a hypotetického profilu uvolňování, který leží mimo rozsah tohoto vynálezu (profil 2).

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.

Různá provedení azithromycinových dávkovačích forem s řízeným uvolňováním jsou pro jednoduchost v tomto popisu popsána jako provedení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nebo provedení se zpožděným uvolňováním. Pod označením azithromycinové dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se rozumějí dávkovači formy, které pomalu uvolňují azithromycin. Tento popis dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním nemá pro vynález omezující charakter. Pod označením „azithromycinové dávkovači formy se zpožděným uvolňováním“ se rozumějí dávkovači formy, které za předem určenou dobu uvolní jen málo azithromycinu nebo neuvolní žádný azithromycin a potom uvolňují azithromycin rychle nebo s dlouhodobě udržitelným profilem. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určitá provedení dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním budou rovněž spadat do obecné skupiny provedení se zpožděným uvolňováním a naopak. Tak například zařízení pro dlouhodobě udržitelné uvolňování typu osmotické pumpy obvykle vykazují po požití určitou „dobu prodlevy“, během níž stoupá osmotický tlak v zařízení a neuvolňuje se žádné léčivo nebo se uvolňuje jen malé množství léčiva. Azithromycinové zařízení s osmotickou pumpou může být tedy považováno za zařízení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním i za zařízení se zpožděným uvolňováním. Různá provedení tohoto vynálezu zahrnují všechny azithromycinové dávkovači formy s řízeným uvolňováním, které splňují požadavky jednoho nebo obou in vitro testů (popsaných dále v příkladové části) pro „dávkovači formu se zpožděným uvolňováním“.

Dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním

Dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu nalézají uplatnění v širokém rozsahu. Pro účely vysvětlení, nikoli však omezení vynálezu, lze mnohá provedení tohoto typu rozdělit do určitých tříd podle struktury a principu působení.

První třída zahrnuje matricové systémy, v nichž je azithromycin uložen nebo dispergován v matrici jiného materiálu, který slouží pro retardaci uvolňování azithromycinu do volného prostředí (tj. do lumenální tekutiny gastrointestinálního traktu). Je-li azithromycin dispergován v matrici tohoto druhu, dochází k uvolňování léčiva v podstatě z povrchu matrice. Léčivo se tedy uvolňuje z povrchu zařízení obsahujícího takovou matrici poté, co difunduje na povrch matrice nebo poté co dojde k erozi zařízení a k expozici léčiva. V některých provedeních se oba tyto mechanismy mohou uplatňovat současně. Matricové systémy mohou být rozměrné, tj. mohou být velikost tablety (asi 10 mm) nebo mohou být malé (menší než 3 mm). Systém může být jednotkový (například v případě bolu) nebo může být dělaný (jak bylo vysvětleno výše), a v tom případě se skládá z několika podjednotek (například několika kapslí,, z nichž je jednotková dávka složena), které se podávají v podstatě současně. Systém může mít také povahu většího počtu částic a takový systém se označuje názvem „vícečásticový systém“. Vícečásticové systémy mohou být aplikovány v nejrůznějších prostředcích. Vícečásticového systému se například může použít jako prášku pro vyplnění obalu kapsle, nebo se ho může použít pro míšení s potravou (například zmrzlinou) pro zlepšení chuťové přijatelnosti.

Rozměry matricového systému mohou ovlivnit rychlost uvolňování arithromycinu, a proto budou mít větší matricové systémy, jako například tablety, zpravidla odlišné složení od menších systému, jako jsou vícečásticové systémy. Účinek velikosti matricového systému na kinetiku uvolňování azithromycinu sleduje chování při zvětšování měřítka, které je dobře známo

-5CZ 292360 B6 z difuzních studií. Pro ilustraci jsou v následující tabulce uvedeny difuzní koeficienty azithromycinu požadované pro zjištění charakteristické doby uvolňování 10 hodin v případě matricových systémů o různé velikosti.

Poloměr (mm)_______________________________________ Difuzní koeficient (cm²/s)__________

0.025 (průměr 50 pm) 1,7 x 1(T¹⁰ (průměr 2 mm) 3 x 10~⁷ (průměr 1 cm)7 x 1CT⁶

Výše uvedená tabulka ilustruje, že difuzní koeficienty mění svou velikost řádově při změnách požadované velikosti zařízení. Vysoká a nízká hodnota představuje přibližnou horní a spodní mez pro matricová zařízení podle koeficient nižší než asi 10~¹⁰ budou pravděpodobně nevhodné pro tento vynález, poněvadž se blíží prakticky úplné nepropustnosti pro azithromycin. Materiály, jejichž difuzní koeficient bude vyšší než asi 7X10“⁶ budou pravděpodobně také nevhodné, poněvadž vzniklá zařízení budou účinnou látku uvolňovat prakticky okamžitě nebo velmi rychle. Materiály s difuzním koeficientem u spodní hranice výše uvedeného rozmezí jsou polymery, jako je acetát celulózy. Naopak materiály z difuzním koeficientem u horní hranice výše uvedeného rozmezí jsou materiály typu hydrogelů. rychlost difúze pro jakékoliv konkrétní zařízení je tedy možno na míru upravit zvoleným materiálem.

Jinými slovy, zařízení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu by mělo být upraveno tak, aby uvolňovalo azithromycin v něm obsažený po dobu až do 6 hodin a pokud možno i déle. Takové zařízení by v důsledku toho mělo vyhovovat rovnici

RT = r²/D kde RT znamená celkovou dobu uvolňování obsažené dávky, r představuje poloměr zařízení a D představuje difuzní koeficient azithromycinu v matricovém materiálu. I tato rovnice ilustruje, že; u vhodné dávkovači formy je třeba nastavit určitou rovnováhu mezi velikostí zařízení a difuzním koeficientem matricového materiálu. Pokud se nepoužívá kulovité dávkovači formy, potom je samozřejmě zapotřebí poloměr r nahradit jiným vhodným rozměrem, jak je to obecně známé v tomto oboru, jako například polovinou tloušťky krychle, krátkou osou elipsoidu apod.

Jako ilustrativní příklad matricového materiálu pro výrobu dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním je acetát částice o průměru asi 50 pm lze uvést polymer, jako je acetát celulózy nebo podobný materiál, u něhož nízká rychlost difúze matricí vyváží tendenci malých částic k rychlému difuznímu uvolnění azithromycinu. Naopak, pro výrobu rozměrného zařízení s dlouhodobě udržitelným uvolňováním (například o velikosti 1 cm) je zapotřebí použít materiálu. který se svým charakterem blíží kapalině (například hydrogelů, viz dále). Pro výrobu zařízení o střední velikosti, například o průměru asi 1 mm se hodí matricový materiál s vlastnostmi někde uprostřed mezi vlastnostmi výše uvedených materiálů.

Efektivní difuzní koeficient azithromycinu v materiálu s velkou hustotou je možno zvýšit na požadovanou hodnotu přídavkem změkčovadel, zavedením pórů nebo pórotvomých přísad, jak je to známo v tomto oboru. Pro dosažení střední rychlosti difúze se také může použít materiálů, které se pomalu hydratují. Vzhledem ktomu, že je k dispozici řada proměnných ovlivňujících uvolňování azithromycinu z matrice, existuje značná flexibilita při navrhování zařízení z různých materiálů o různých velikostech a různých dobách uvolňování. Příklady modifikací uvolňovacích profilů azithromycinu ze specifických systémů podle vynálezu popsaných v příkladech jsou podrobněji popsány dále.

Vícečásticový matricový systém v přednostním provedení obsahuje větší počet částic s obsahem azithromycinu, přičemž každá z těchto částic obsahuje směs azithromycinu s jedním nebo více excipienty, které jsou zvoleny tak, aby vytvořily matrici schopnou omezit rychlost rozpouštění azithromycinu ve vodném médiu. Jako matricových materiálů, které jsou vhodné pro toto

-6CZ 292360 B6 provedení, se může obecně používat materiálů nerozpustných ve vodě, jako jsou vosky, celulóza nebo jiné polymery nerozpustné ve vodě. Je-li to zapotřebí, mohou se matricové materiály popřípadě společně zpracovávat s vodorozpustnými materiály, kterých se používá jako pojiv nebo jako činidel modifikujících propustnost. Jako matricové materiály užitečné pro výrobu takových dávkovačích forem je možno uvést mikrokrystalickou celulózu, jako například Avicel (ochranná známka firmy FMC Corp., Philadelphia, PA, USA), včetně typů mikrokrystalické celulózy, k nimž byla přidána pojivá, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, vosky, jako parafín, modifikované rostlinné oleje, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk apod., jakož i syntetické polymery, jako je polyvinylchlorid, polyvinylacetát, kopolymery vinylacetátu a ethylenu, polystyren apod. Z vodorospustných pojiv nebo činidel modifikujících uvolňování, která lze popřípadě zapracovat do matrice, je možno uvést vodorozpustné polymery, jako je hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), methylcelulóza, poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) (PVP), pryskyřice, karagenan a jiné přírodní a syntetické materiály. Jako materiály, které působí jako činidla modifikující uvolňování, je také možno uvést vodorozpustné materiály jako jsou cukry nebo soli. Z přednostních vodorozpustných materiálů je možno uvést laktózu, sacharózu, glukózu a mannitol, jakož i HPC, HPMC a PVP.

Vícečásticové matricové systémy se přednostně vyrábějí způsobem zahrnujícím vytlačování a sféronizaci. Při tomto způsobu se azithromycin natěstí s pojivém, vzniklá hmota se vytlačí perforovanou deskou nebo lisovadlem a umístí na rotační disk. Extrudát se za ideálních podmínek rozpadne na kousky, které se na rotačním disku zakulatí na koule, sféroidy nebo zakulacené tyčinky. Při přednostním způsobu výroby přednostního vícečásticového matricového systému se k natěstění používá vody a hmota, která se zvlhčuje, je tvořena směsí obsahující asi 20 až 75 % mikrokrystalické celulózy a asi 80 až 25 % azithromycinu.

Dalším přednostním způsobem pro výrobu vícečásticových matricových systémů je výroba voskových granulí. Při tomto způsobu se požadované množství azithromycinu míchá s kapalným voskem za vzniku homogenní směsi, která se ochladí a potom protlačí sítem za vzniku granulátu. Přednostními matricovými materiály jsou voskovité látky. Obzvláštní přednost se dává hydrogenovanému ricinovému oleji, kamaubskému vodku a stearylalkoholu.

Při dalším přednostním způsobu výroby vícečásticových matricových systémů se jako pomocného činidla při míšení azithromycinu s matricovým materiálem používá organického rozpouštědla. Této technologie se může použít v případech, kdy se má zpracovávat matricový materiál s nevhodně vysokou teplotou tání, která by v případě použití materiálu v roztaveném stavu mohla vést k rozkladu léčiva nebo matricového materiálu nebo která by měla za následek nepřijatelně vysokou viskozitu taveniny znemožňující smísení azithromycinu s matricovým materiálem. Azithromycin a matricový materiál je možno smísit za použití malého množství rozpouštědla. Vzniklá pasta se potom protlačí sítem a z vytvořeného granulátu se odstraní rozpouštědlo. Alternativně se může azithromycin a matricový materiál smíchat s dostatečným množstvím rozpouštědla pro úplné rozpuštění matricového materiálu a potom se vzniklý roztok (který popřípadě obsahuje pevné částice léčiva) vysuší v rozprašovací sušárně za vzniku částicové dávkovači formy. Této technologii se dává přednost v případech, kdy je matricovým materiálem vysokomolekulámí syntetický polymer, jako je ether nebo ester celulózy. Z rozpouštědel, která se hodí k tomuto účelu, je možno uvést aceton, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát a směsi dvou nebo více takových rozpouštědel.

Po svém vzniku se mohou vícečásticové matricové systémy s obsahem azithromycinu smísit s libovolnými excipienty, jako je laktóza, mikrokrystalická celulóza, dikalciumfosfát apod. a vzniklá směs se může zpracovat lisováním na tablety. Účelně se přitom také přidávají bubřidla, jako je sodná sůl glykolátu škrobu nebo síťovaný polyvinylpyrrolidon. Tablety připravené tímto způsobem se po umístění do vodného prostředí (jaké je k dispozici v gastrointestinálním traktu) rozpadnou a tím exponují vícečásticový matricový systém, z něhož se uvolňuje azithromycin.

-7CZ 292360 B6

V dalším provedení má matricový systém podobu tablety z hydrofilní matrice obsahující azithromycin a hydrofilní polymer v množství postačujícím pro zajištění užitečného stupně regulace rozpuštění azithromycinu. Z hydrofílních polymerů, které se hodí pro tvorbu matrice je propylcelulózu (HPC), polyethylenoxid, polyvinylalkohol, xanthanovou pryskyřici, karbomer, karagenan a zooglan. Přednostním materiálem je HPMC. Může se také použít podobných hydrofílních polymerů. Při použití hydrofilní materiál ve vodě nejprve botná, a nakonec se v ní rozpustí. Azithromycin se uvolňuje jak difúzí z matrice, tak erozí matrice. Rychlost uvolňování azithromycinu z takových tablet z hydrofilní matrice je možno regulovat množstvím a molekulovou hmotností použitého hydrofilního polymeru. Obecně platí, že čím větší je množství hydrofilního polymeru a/nebo čím vyšší je jeho molekulová hmotnost, tím se snižuje rychlost rozpouštění. Za použití polymeru o nízké molekulové hmotnosti se dosahuje vyšší rychlosti rozpouštění. Rychlost rozpouštění je také možno regulovat použitím vodorozpustných přísad, jako jsou cukry, soli a rozpustné polymery. Jako příklady takových přísad je možno uvést cukry, jako je laktóza, sacharóza nebo mannitol, soli, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný a vodorozpustné polymery, jako je PNVP nebo PVP, nízkomolekulámí HPC nebo HPMC nebo methylcelulóza. Ostatně platí, že se zvyšujícím se podílem rozpustného materiálu v prostředku se zvyšuje rychlost uvolňování. Matricová tableta obvykle obsahuje asi 20 až 90 % hmotnostních azithromycinu a asi 80 až 10 % hmotnostních polymeru.

Přednostní matricová tableta obsahuje asi 50 až asi 80 % hmotnostních azithromycinu, asi 15 až asi 35 % hmotnostních HPMC, 0 až asi 35 % hmotnostních laktózy, 0 až asi 15 % hmotnostních PVP, 0 až asi 20 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy a asi 0,25 až asi 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého.

Matricové systémy jako třída často vykazují proměnlivé uvolňování léčiva z matrice. Tento jev může být důsledkem mechanismu difúze uplatňujícího se při uvolňování léčiva. Pro zajištění konstantnější rychlosti uvolňování léčiva se může použít modifikací geometrie dávkovači formy.

V dalším provedení se matricová tableta s azithromycinem potahuje nepropustným povlakem, v němž je umístěn otvor (například okrouhlá díra nebo pravoúhlý otvor), prostřednictvím kterého je obsah tablety vystaven působení vodného prostředí gastrointestinálního traktu. Tato provedení jsou odvozena z US patentu č. 4 792 448 (Ranade). Citace tohoto patentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Otvor má obvy kle takovou velikost, že plocha exponované azithromycinové kompozice tvoří méně než asi 40 %, přednostně méně než asi 15 % povrchové plochy zařízení.

V přednostním provedení se tableta s matricí a azithromycinem potahuje nepropustným materiálem na části svého povrchu, například na jedné nebo obou lícních plochách tablety nebo na radiálním povrchu tablety.

V přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta potahuje nepropustným materiálem a otvor pro transport léčiva se vytvoří vyvrtáním otvoru v povlaku. Otvor může vést pouze povlakem nebo může vytvořit v tabletě průchod.

V dalším přednostním provedení se matricová tableta obsahující azithromycin potahuje nepropustným materiálem a průchod sloužící pro transport léčiva se vytvoří provrtáním kanálku v celé tabletě.

Ještě v dalším přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta potáhne nepropustným materiálem a poté se vytvoří jeden nebo více průchodů pro transport léčiva odstranění jednoho nebo více pásů nepropustného povlaku nebo vyříznutím jednoho nebo více zářezů či štěrbin v povlaku, přednostně na radiálním povrchu nebo v ploše tablety.

-8CZ 292360 B6

V přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta tvaruje do podoby kužele a úplně se potáhne nepropustným materiálem, Průchod pro transport léčiva se vytvoří odříznutím vrcholu kužele.

V dalším přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta tvaruje do podoby polokoule a úplně se potáhne nepropustným materiálem. Průchod pro transport léčiva se vytvoří vyvrtáním díry uprostřed ploché lícní strany polokoule.

V dalším přednostním provedení se azithromycinová matricová tableta tvaruje do podoby poloviny válce a úplně se potáhne nepropustným materiálem. Průchod pro transport léčiva se vytvoří vyříznutím štěrbiny (nebo odstraněním pruhu) v nepropustném povlaku podél osy poloviny válce a středové linie lícní strany poloviny válce.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že geometrické modifikace výše popsaných provedení je možno ekvivalentně vytvořit více než jedním způsobem. Ten například vytvoření průchodu pro transport léčiva vyříznutím nebo vrtáním je možno nahradit jinými operacemi, jako například technologií, při níž se požadovaný částečný povlak vytvoří přímo.

Pod označením „nepropustný materiál“ se rozumí materiál mající dostatečnou tloušťku a nepropustnost pro azithromycin, aby nedocházelo k žádnému významnému transportu azithromycinu materiálem v časovém horizontu zamýšleného uvolňování léčiva (tj. doby od několika hodin do asi 1 dne). Takový povlak lze získat tak, že se zvolí potahovací materiál z dostatečně nízkým difuzním koeficientem pro azithromycin a tento povlak se v dostatečné tloušťce nanese na výchozí útvar. Materiály pro vytvoření nepropustného povlaku vhodného pro tato provedení vynálezu zahrnují v podstatě všechny materiály s difuzním koeficientem pro azithromycin nižší než asi 10⁷ cm²/s. Výše uvedený difuzní koeficient je v široké míře uspokojující pro matricové zařízení, jak je to uvedeno výše. V zařízení právě diskutovaného typu, které je opatřeno makroskopickým otvorem, bude však materiál s takovým difuzním koeficientem (a téměř jakýkoliv membránový materiál, který nebude kapalný) možno považovat vzhledem k obsaženému azithromycinu za nepropustný poněvadž většina transportu bude probíhat otvorem. Přednostní povlakové materiály zahrnují filmotvorné polymery a vosky. Obzvláštní přednost se dává termoplastickým polymerům, jako je kopolymer ethylenu s vinylacetátem, polyvinylchlorid, ethylcelulóza a octan celulózy. Takové materiály vykazují požadovanou nízkou rychlost průchodu azithromycinu, pokud se nanesou v podobě povlaků o tloušťce větší než asi 100 pm.

Další matricové systémy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním obsahují azithromycin dispergovaný v hydrogelové matrici. Toto provedení se liší od hydrofilní matricové tablety diskutované výše tím, že hydrogel není v tomto provedení slisován do tablety erodovatelného granulárního materiálu, nýbrž se jedná o monolitickou polymemí síť. Jak je to známo v tomto oboru, hydrogely jsou ve vodě botnatelné síťované polymery. Hydrogely jsou přednostní materiály pro matricová zařízení, poněvadž mohou absorbovat velký objemový zlomek vody nebo mohou být takto uzpůsobeny. To umožňuje difúzi solvatovaného léčiva matricí. Pro difuzní koeficienty léčiv v hydrogelech jsou charakteristické vysoké hodnoty a v případě gelů vysoce zbotnaných vodou se může difuzní koeficient léčiva v gelu blížit hodnotě difuzního koeficientu léčiva ve vodě. Tento vysoký difuzní koeficient umožňuje dosažení praktických rychlostí uvolňování z relativně rozměrných zařízení (není tedy nutné zpracování na mikročástice). Přestože se může postupovat tak, že se vyrobí hydrogelové zařízení, do tohoto zařízení se zavede azithromycin a potom se vzniklé zařízení skladuje, rozdělí a dávkuje v plně hydratovaném stavu, dává se přednost skladování, rozdělování a dávkování v suchém stavu. Kromě stability a pohodlné manipulace má dávkování hydrogelových zařízení v suchém stavu výhodu v dosažení dobré kinetiky uvolňování azithromycinu. Přednostními materiály pro tvorbu hydrogelů jsou hydrofilní vinylové a akrylové polymery, polysacharidy, jako je alginát vápenatý a polyethylenoxid. Obzvláštní přednost se dává poly(2-hydroxyethylmethakrylátu), kyselině polyakrylové, kyselině polymethakrylové, poly(N-vinyl-2-pyrrolidonu), polyvinylalkoholu a jejich vzájemným kopolymerům, jakož i kopolymerům s hydrofobními monomery, jako je methylmethakrylát,

-9CZ 292360 B6 vinylacetát apod. Přednost se dává také hydrofilním polyurethanům, které obsahují velké bloky polyethylenoxidu. Z jiných přednostních materiálu je možno uvést hydrogely, obsahující vzájemně se prostupující polymemí sítě. Posledně uvedené produkty je možno získat adiční nebo kondenzační polymeraci, přičemž jako složek těchto produktů se může použít hydrofilních a hydrofobních monomerů uvedených výše.

Druhou třídu azithromycinových dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu tvoří systémy modifikované membránou či jímkové systémy. U této třídy dávkovačích forem je jímka s azithromycinem obklopena membránou omezující rychlost transportu. Azithromycin postupuje napříč membránou dobře známým mechanismem transportu hmoty. Jako neomezující příklad takového mechanismu je možno uvést rozpuštění v membráně s následnou difúzí póry naplněnými kapalinou obsaženými v membráně. Takový systém s jedinou jímkou může představovat rozměrná dávkovači forma, jako je tomu v případě tablety obsahující jednu velkou jímkou nebo vícečásticový systém, jako je tomu v případě kapsle obsahující větší počet jímkových částic, z nichž každá jednotlivě je potažena membránou. Povlak může být neporézní, ale prostupný pro azithromycin (přičemž azithromycin může například přímo difundovat membránou) nebo může být porézní. Podobně jako je tomu i u jiných provedení tohoto vynálezu, není ani v tomto případě konkrétní mechanismus transportu považován za rozhodující.

Pro výrobu membrány se může používat povlaků s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, které jsou známy v tomto oboru, zejména polymemích povlaků, jako jsou povlaky z esterů nebo etherů celulózy, akrylových polymerů nebo směsí takových polymerů. Přednostní materiály zahrnují ethylcelulózu, octan celulózy a acetátbutyrát celulózy. Polymer může být nanášen v podobě roztoku v organickém rozpouštědle nebo v podobě vodné disperze nebo latexu. Potahovací operace se může provádět ve standardním zařízení, jako je potahovací zařízení s fluidním ložem, Wursterovo potahovací zařízení nebo potahovací zařízení z rotačním ložem.

Je-li to žádoucí, může se propustnost povlaku upravit smísením dvou nebo více materiálů. Zvláště užitečným způsobem pro nastavení porozity povlaku „na míru“ představuje přidávání předem určeného množství jemně rozděleného vodorozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo soli nebo vodorozpustné polymery, k roztoku nebo disperzi (například vodnému latexu) použitého membránotvomého polymeru. Po požití této dávkovači formy se vodorozpustné membránové přísady z membrány vyluhují do vodného média gastrointestinálního traktu a zanechají po době póry usnadňující uvolňování léčiva. Membránový povlak je také možno modifikovat přídavkem změkčovadel, jak je to dobře známo v tomto oboru.

Obzvláště užitečná obměna způsobu nanášení membránového povlaku zahrnuje rozpuštění povlakotvomého polymeru ve směsi rozpouštědel zvolených tak, že při vysychání povlaku dojde v naneseném povlakovém roztoku k inverzi fází za vzniku membrány s porézní strukturou. Řada příkladů povlakových systémů tohoto typu je uvedena v evropské patentové publikaci EP 0 357 369 Bl, publikované 7. března 1990. Citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Obvykle není zapotřebí používat nosiče pro mechanické zpevnění membrány.

Morfologie membrány nemá rozhodující důležitost, pokud jsou splněny výše uvedené požadavky na propustnost. Membrána může být amorfní nebo krystalická. Může mít jakýkoliv typ morfologie vytvořený jakýmkoliv konkrétním postupem a může se například jednat o membránu vytvořenou polymeraci na fázovém rozhraní (zahrnující tenkou vrstvou omezující rychlost uvolňování upravenou na porézním nosiči), porézní hydrofilní membránu, porézní hydrofobní membránu, hydrogelovou membránu, iontovou membránu a membránu z materiálů jiného typu, pro něž je charakteristická regulovaná propustnost pro azithromycin.

Užitečné provedení dávkovači formy sjímkovým systémem podle vynálezu zahrnuje kapsli obsahující obal zahrnující materiál membrány pro omezení rychlosti uvolňování, jako například

- 10CZ 292360 B6 materiál uvedený výše, přičemž tato kapsle je naplněna azithromycinovým léčivovým přípravkem. Obzvláštní výhodou této konfigurace je, že kapsli je možno vyrobit nezávisle na léčivovém přípravku, a pro výrobu kapsle se tedy může použít provozních podmínek, které by jinak mohly nepříznivě ovlivnit léčivo. V přednostním provedení obsahuje taková kapsle obal zhotovený z porézního nebo propustného polymeru, který je tvarován tvarovacím postupem za tepla. V obzvláště přednostním provedení má obal kapsle podobu asymetrické membrány, tj. membrány, obsahující tenkou vrstvu na jednom povrchu, přičemž většina její tloušťky je vytvořena z vysoce propustného porézního materiálu. Přednostní způsob výroby kapslí s asymetrickou membránou zahrnuje inverzi fází s výměnou rozpouštědla. Při tomto postupu se v roztoku polymeru naneseném do formy ve tvaru kapsle vyvolá inverze fází tím, že se rozpouštědlo vymění za mísitelné nerozpouštědlo. Příklady asymetrických membrán užitečných pro tento vynález jsou uvedeny v již citované evropské patentové publikaci EP 0 357 369 Bl.

Přednostní provedení jímkového systému podle vynálezu má podobu vícečásticového systému, v němž je každá částice potažena polymerem zajišťujícím dlouhodobě udržitelné uvolňování azithromycinu. Všechny částice takového vícečásticového systému obsahují azithromycin a jeden nebo více excipientů podle potřeby výroby nebo účinku. Velikost jednotlivých částic může, jak bylo uvedeno výše, ležet obvykle v rozmezí od asi 50 pm do asi 3 mm, přestože mohou být užitečné i pelety či perly o rozměrech mimo toto rozmezí. Takové pelety či perly obsahují azithromycin a jedno nebo více pojiv. Vzhledem ktomu, že je obvykle žádoucí vyrobit dávkovači formy o malé velikosti, které se snadno polykají, dává se přednost perlám s vysokým podílem obsaženého azithromycinu vzhledem k excipientům. Jako pojivá užitečná pro výrobu takových perel je možno uvést mikrokrystalickou celulózu (například Avicel ^(R), FCM Corp.), hydroxypropylcelulózu (HPC), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a příbuzné materiály nebo jejich kombinaci. Pro výrobu vícečásticových systémů se obecně může používat také pojiv, která jsou užitečná při granulaci a tabletování, jako je škrob, předželatinovaný škrob a poly(N-vinylpyrrolidon) (PVP).

Vícečásticový systém s azithromycinem typu jímkového systému se může vyrobit za použití technologií, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Jako neomezující příklady takových technologií je možno uvést vytlačování a sféronizaci, granulaci za vlhka, granulaci ve fluidním loži a granulaci v rotačním loži. Perly lze také vyrábět ukládáním azithromycinového přípravku (obsahujícího léčivo ve směsi s excipienty) na očkovacím jádře (jako jsou zrna „nonpareil“) technologií vrstvení léčiva, jako je práškové potahování nebo aplikace azíthromycinového přípravku nástřikem roztoku nebo disperze azithromycinu ve vhodném roztoku pojivá na zárodečná jádra ve fluidním loži, jako například ve Wursterově potahovacím zařízení nebo v rotačním aplikátoru. Jako příklad vhodného přípravku a způsobu jeho nanášení je možno uvést postřik vodnou disperzí azithromycinu a hydroxypropylcelulózy. Azithromycin je možno s výhodou zavádět do vodného přípravku v množství vyšším než je jeho mez rozpustnosti ve vodě.

Přednostním způsobem výroby vícečásticových jader pro toto provedení vynálezu je postup zahrnující vytlačování a sféronizaci, který byl popsán výše v souvislosti s výrobou vícečásticových matric. Při přednostním způsobu výroby tohoto typu dávkovačích forem se používá vody pro natěstění směsi asi 5 až 75 % mikrokrystalické celulózy a asi 95 až 25 % azithrimycinu. Obzvláštní přednost se dává použití asi 5 až 30 % mikrokrystalické celulózy a asi 95 až 70 % azithromycinu.

Pro výrobu membrány je možno použít povlaku zajišťujícího dlouhodobě udržitelné uvolňování (takové povlaky jsou známé v tomto oboru), zejména polymemího povlaku, jak to bylo popsáno výše, v souvislosti s jímkovými systémy. Také vhodné a přednostní polymemí povlakové materiály, zařízení a způsoby potahování zahrnují materiály, zařízení a způsoby popsané výše.

Rychlost uvolňování azithromycinu z potažených vícečásticových systémů je také možno regulovat pomocí faktorů, jako je složení a obsah pojivá vjádře obsahujícím léčivo, tloušťka

- 11 CZ 292360 B6 a propustnost povlaku poměr povrchu k objemu u těchto vícečáticových systémů. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že se zvyšováním tloušťky povlaku se bude snižovat rychlost uvolňováním, zatímco se zvyšováním propustnosti povlaku nebo poměru povrchu k objemu vícečásticového systému se bude zvyšovat rychlost uvolňování. Je-li to žádoucí, může se propustnost povlaku upravit smísením dvou nebo více materiálů. Užitečná série povlaků zahrnuje směsi polymerů, které jsou nerozpustné ve vodě s polymery rozpustnými ve vodě, jako například směsi ethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy. Obzvláště užitečná modifikace povlaku spočívá v přidávání jemně rozděleného vodorozpustného materiálu, jako jsou cukry nebo soli. Po expozici této dávkovači formy vodnému médiu se vodorozpustné membránové přísady z membrány vyluhují a zanechávají po době póry usnadňující uvolňování léčiva. Membránový povlak je také možno modifikovat přídavkem změkčovadel, jak je to dobře známo v tomto oboru. Obzvláště užitečná obměna nanášení membrány zahrnuje použití směsi rozpouštědel zvolené tak, že při vysychání povlaku dochází v naneseném povlakovém roztoku k inverzi fází za vzniku membrány s porézní strukturou.

Jako přednostní provedení je možno uvést vícečásticový systém obsahující asi 95 % azithromycinu, jehož jednotlivé částice jsou potaženy vodnou disperzí ethylcelulózy, která po vyschnutí vytvoří souvislý film.

Další přednostní provedení se získá potažením azithromycinových perel o velikosti nižší než asi 400 pm membránou z ethylcelulózy nebo acetátu celulózy, při jejímž vzniku dochází k inverzi fází.

Zvláště výhodné provedení se získá potažením azithromycinových perel o velikosti nižší než asi 400 pm membránou z ethylcelulózy, která vznikne vyschnutím nánosu vodní disperze za vzniku souvislého filmu.

Ještě výhodnější provedení se získá potažením azithromycinových perel o velikosti nižší než asi 300 pm membránou z ethylcelulózy, která vznikne vyschnutím nánosu vodné disperze za vzniku souvislého filmu.

Třetí třída azithromycinových dávkovačích forem z dlouhodobě udržitelným uvolňováním zahrnuje zařízení pro osmotickou dodávku, která jsou v tomto oboru označována názvem „osmotické pumpy“. Osmotické pumpy zahrnují jádro obsahující osmotický účinný přípravek, které je obklopeno polopropustnou membránou. Pod označením „polopropustná membrána“ se v tomto kontextu rozumí membrána umožňující průchod vody, ale nikoliv látek rozpuštěných ve vodě. Za použití, když je osmotická pumpa umístěna ve vodném prostředí, dochází v důsledku osmotické aktivity přípravku v jádře k nasáknutí vody do zařízení. Díky polopropustné povaze obklopující membrány nemůže obsah zařízení (včetně léčiva a jakýchkoliv excipientů) projít neporézními oblastmi membrány a tyto látky jsou osmotickým tlakem nuceny opustit zařízení otvorem nebo kanálkem, který je v této dávkovači formě předem vytvořen, nebo který alternativně vznikne in šitu v gastrointestinálním traktu, například popraskáním záměrně zavedených slabých míst v povlaku působením osmotického tlaku. Osmotický účinný přípravek zahrnuje vodorozpustné látky, které vytvoří koloidní osmotický tlak, a vodorozpustné polymery. Samotné léčivo (pokud je rozpustné ve vodě) může tvořit osmotický účinnou složku této směsi. Fumarát azithromycinu vykazuje při pH 7 rozpustnost asi 100 mg/ml, což odpovídá osmotickému tlaku přibližně 0,3 MPa. Tento tlak je dostatečně vysoký k tomu, aby do určité míry přispíval k osmotické hnací síle. Rozpustnost dihydrátu azithromycinu v samopufrovaném roztoku (pH nad 8) je však mnohem nižší. Osmotická účinnost azithromycinu závisí proto na přítomnosti kyselých pufrů v přípravku. Léčivový přípravek může být oddělen od osmotický účinných složek pohyblivou rozdělovači příčkou nebo pístem.

Z látek, které jsou užitečné pro výrobu polopropustné membrány, je možno uvést polyamidy, polyestery a deriváty celulózy. Přednost se dává etherům a esterům celulózy. Obzvláštní přednost se dává acetátu celulózy, acetátbutyrátu celulózy a ethylcelulóze. Zvláště užitečné jsou látky,

- 12 CZ 292360 B6 které spontánně vytvářejí jeden nebo více průchodů, ať již při výrobě nebo po umístění do prostředí, v němž jsou aplikovány. Tyto přednostní materiály zahrnují porézní polymery, jejichž póry vznikají při inverzi fází během výroby (jak to bylo popsáno výše) nebo rozpuštěním vodorozpustných složek přítomných v membráně.

Jako třídu materiálů, která je obzvláště užitečná při výrobě polopropustných membrán vhodných pro použití v zařízeních s osmotickou dodávkou, je možno uvést porézní hydrofobní polymery, které jsou popsány v US 5 827 538. Citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Takové materiály jsou vysoce propustné pro vodu, ale vysoce nepropustné pro látky rozpuštěné ve vodě. Tyto materiály vděčí za svou vysokou propustnost pro vodu přítomnosti četných mikroskopických pórů (tj. pórů podstatně větších než jsou rozměry molekul). Přes takovou porozitu jsou tyto látky nepropustné pro molekuly obsažené ve vodném roztoku, poněvadž kapalná voda nesmáčí póry. Voda v parní fázi může snadno projít membránami zhotovenými z takových materiálů.

V přednostním provedení jsou osmotická zařízení spadající do této třídy dávkovačích forem vytvořena jako potažené dvouvrstvé tablety. Povlak na takové tabletě je tvořen membránou propustnou pro vodu, ale v podstatě nepropustnou pro azithromycin a excipienty obsažené v tabletě. Povlak obsahuje jeden nebo více průchodů komunikujících s vrstvou obsahující azithromycin, kterými může procházet léčivo. Jádro tablety se skládá ze dvou vrstev. Jedna vrstva obsahuje azithromycinový přípravek a druhá se skládá z botnatelného hydrogelu a popřípadě z přídavných osmotických činidel.

Po umístění do vodného média tableta nasákne vodou procházející membránou. To má za následek, že azithromycinový přípravek vytvoří vodnou směs, která je působením botnající hydrogelové vrstvy tlačící na azithromycinový přípravek vypuzena průchodem z tablety ven.

Rychlost dodávky azithromycinu je řízena takovými faktory, jako je propustnost a tloušťka povlaku, vodní aktivita hydrogelové vrstvy a povrchová plocha zařízení. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že zvýšení tloušťky povlaku se projeví snížením rychlost uvolňování, zatímco zvýšení propustnosti povlaku nebo vodní aktivity hydrogelové vrstvy nebo povrchové plochy zařízení se projeví zvýšením rychlosti uvolňování.

Jako příklady materiálů, které jsou užitečné pro vytvoření azithromycinového přípravku je kromě samotného azithromycinu možno uvést hydroxypropylmethylcelulózu, polyethylenoxid, poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) (PVP) a jiné farmaceuticky vhodné nosiče. Kromě toho je možno přidávat osmotická činidla, jako jsou cukry nebo soli, zvláště pak sacharózu, mannitol nebo chlorid sodný. Materiály užitečné pro vytvoření hydrogelové vrstvy zahrnují sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyethylenoxid, kyselinu polyakrylovou, polyakrylát sodný a jiné vysokomolekulámí hydrofilní materiály. Obzvláště užitečný je polyethylenoxid o molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 4 000 000 do asi 7 500 000 a sodná sůl karboxymethylcelulózy o molekulové hmotnosti v rozmezí od asi 200 000 do asi 1 000 000.

Jako materiály, které jsou užitečné pro vytvoření povlaku, je možno uvést estery celulózy, ethery celulózy a esterethery celulózy. Přednost se dává octanu celulózy a ethylcelulóze.

Průchod či kanálek musí být umístěn na straně tablety, která obsahuje azithromycinový přípravek. Může zde být více než jeden takový průchod. Průchod je možno vytvořit mechanickým nebo laserovým vrtáním nebo též vytvořením oblasti v tabletě, která se obtížně potahuje. Vytvoření takové oblast se provádí při lisování tablet za použití speciálních nástrojů. Rychlost dodávky azithromycinu ze zařízení může být optimalizována tak, aby se s ní dosáhlo nej lepšího možného terapeutického účinku u savce, jemuž je azithromycin dodáván.

Čtvrtou třídu azithromycinových dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle vynálezu tvoří potažené hydrogelové tablety a vícečásticové systémy, které jsou popsány

- 13CZ 292360 B6 νΕΡ378 404Β1 (31. srpna 1994). Citace tohoto dokumentu je zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Potažené hydrogelové tablety obsahují jádro tablety, v němž je přítomen azithromycin a botnavý materiál, přednostně hydrogelový polymer. Jádro je potaženo membránou obsahující otvory nebo póry, jimiž může při použití ve vodném prostředí hydrogel vytlačit nebo uvést azithromycin ven. Alternativně může membrána obsahovat polymerní nebo nízkomolekulámí vodorozpustné pórotvomé látky, které se rozpustí při použití ve vodném prostředí, čímž poskytnou póry, jimiž může byt hydrogel a azithromycin vytlačen. Jako příklady pórotvomých látek je možno uvést vodorozpustné polymery, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, nízkomolekulámí sloučeniny, jako je glycerol, sacharóza, glukóza a chlorid sodný. V této čtvrté třídě azithromycinových dávkovačích forem pro dlouhodobě udržitelné uvolňování může membránový materiál zahrnovat jakýkoliv filmotvomý polymer, a to polymer, který je propustný nebo nepropustný pro vodu, pouze za předpokladu, že membrána nanesená na jádře tablety je porézní nebo obsahuje vodorozpustné pórotvomé látky. Podobně je možno připravit vícečásticové systémy (nebo perly či pelety), které obsahují jádro a azithromycinu a botnatelného materiálu potažené porézní membránou nebo membránou obsahující pórotvomé látky.

Jelikož úkolem tohoto vynálezu je snížit expozici horní části gastrointestinálního traktu vy sokým koncentracím azithromycinu, pátá zvláště přednostní třída dávkovačích forem zahrnuje formy, u nichž dochází k odkladu, tj. ke zpoždění počátku dlouhodobě udržitelného uvolňování azithromycinu. Jako příkladné provedení ilustrující tento aspekt vynálezu je možno tabletu obsahující jádro s azithromycinem potažené prvním povlakem polymemího materiálu, který je užitečný pro dosažení dlouhodobě udržitelného uvolňování azithromycinu, a druhým povlakem, který je užitečný pro odklad uvolňování léčiva po požití této dávkovači formy. První povlak se nanáší na tabletu a obklopuje ji. Potom se na první povlak nanáší druhý povlak tak, aby jej obklopoval.

Tabletu lze vyrobit technologií známou v tomto oboru. Tableta obsahuje terapeuticky užitečné množství azithromycinu ve směsi s excipienty, kterých je zapotřebí pro použité technologie :: výroby.

Prvním povlakem může být povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování, který je znám v tomto oboru a zejména se může používat polymemích povlaků vhodných pro vytvoření membrány popsané výše v souvislosti s popisem jímkových systémů. Vhodné s přednostní polymerní povlakotvorné materiály, zařízení a způsoby potahování také zahrnují materiály zařízení a způsoby popsané výše.

Materiály užitečné pro výrobu druhého povlaku na tabletě zahrnují polymery, které jsou v tomto oboru známy a používány pro výrobu enterických povlaků pro zpožděné uvolňování farmaceutických činidel. Jedná se nejčastěji o materiály citlivé na pH, jako je acetátftalát celulózy, poly(vinylacetátftalát) a akrylové kopolymery, jako je Eudragit L-100 (Róhm Pharma), a podobné materiály, které jsou podrobněji popsány v odstavci tohoto popisu označeném nadpisem „Dávkovači formy se zpožděným uvolňováním“. Tloušťka povlaku zajišťujícího zpožděné uvolňování se nastavuje tak, aby se dosáhlo požadovaného odkladu či zpoždění. Obecně platí, že tlustší povlaky jsou odolnější vůči erozi a v důsledku toho poskytují delší zpoždění. Přednostní povlaky mají tloušťku v rozmezí od asi 300 pm do asi 3 mm.

Po požití postupuje dvojnásobně potažená tableta žaludkem, kde druhý povlak zabrání uvolnění azithromycinu za kyselých podmínek, které zde převládají. Když se tableta dostane z žaludku do tenkého střeva, kde je hodnota pH vyšší, dojde k erozi nebo rozpuštění druhého povlaku, v závislosti na fyzikálně chemických vlastnostech zvoleného materiálu. Po erozi nebo rozpuštění druhého povlaku zabraňuje první povlak okamžitému nebo rychlému uvolňování erythromycinu a moduluje toto uvolňování tak, aby se zabránilo vytvoření vysokých koncentrací azithromycinu a aby se tak minimalizovaly jeho vedlejší účinky.

- 14CZ 292360 B6

Další přednostní provedení zahrnuje vícečásticový systém, v němž je každá částice dvojnásobně potažena, způsobem popsaným výše v souvislosti s tabletami, a to nejprve polymerem vhodným pro dosažení dlouhodobě udržitelného uvolňování azithromycinu a potom polymerem vhodným pro dosažení zpožděného uvolňování v prostředí gastrointestinálního traktu poté, co je tato 5 dávkovači forma požita. Pelety obsahují azithromycin a mohou obsahovat jeden nebo více excipientů podle potřeby výroby a účinku. Vícečásticovým systémům obsahujícími vysoký podíl azithromycinu vzhledem kpojivu se dává přednost. Takové vícečásticové systémy mohou mít složení, které bylo uvedeno výše v souvislosti s vícečásticovými systémy používanými při výrobě jímkových systémů, a také se mohou stejnými způsoby vyrábět (jako například vytlačováním 10 a sféronizací, granulací za vlhka, granulací ve fluidním loži, granulací v rotačním loži, obalováním zárodečného jádra atd.

Jako povlaku pro dlouhodobě udržitelné uvolňování se může použití povlaku známého v tomto oboru, zejména polymerního povlaku, jako například povlaku pro výrobu membrány popsané 15 výše v souvislosti s jímkovými systémy. Vhodné a přednostní polymemí povlakotvomé materiály, zařízení a způsoby potahování zahrnují materiály, zařízení a způsoby popsané výše.

Rychlost uvolňování azithromycinu z vícečásticových systémů potažených povlakem pro dlouhodobě udržitelné uvolňování (tj. vícečásticové systémy předtím, než je na ně nanesen 20 povlak pro zpožděné uvolňování) a způsoby modifikace povlaku jsou regulovány faktory diskutovanými výše v souvislosti s vícečásticovými jímkovými systémy pro azithromycin.

Druhou membránou nebo povlakem u dvojnásobně potažených vícečásticových systémů je povlak vyvolávající zpožděné uvolňování, který je nanesen na první povlak pro dlouhodobě 25 udržitelné uvolňování stejně tak, jak to bylo popsáno v případě tablet. Také se může jednat o povlak stejného materiálu. Je třeba si všimnout, že použití tzv. enterických materiálů při realizaci tohoto provedení vynálezu se podstatně odlišuje od použití těchto materiálů při výrobě konvenčních enterických dávkovačích forem. U konvenčních enterických forem je úkolem odložit uvolňování léčiva až do doby, kdy dávkovači forma opustila žaludek a potom dopravit 30 dávku do dvanáctníku. Dávkování azithromycinu přímo a úplně do dvanáctníku však není žádoucí v důsledku vedlejších účinků, které mají být minimalizovány tímto vynálezem. Pokud by se tedy měly konvenční enterické polymery použít při provádění tohoto aspektu vynálezu, bylo by nutno je aplikovat v podstatně větší tloušťce, než je běžné, aby došlo ke zpoždění uvolňování léčiva do té doby, než dávkovači forma dosáhne spodní části gastrointestinálního traktu. Poté co 35 se povlak zajišťující zpožděné uvolňování rozpustil nebo podlehl erozi, dává se však přednost dosažení dlouhodobě udržitelného nebo řízeného uvolňování azithromycinu. Užitek, kterého se u takové lékové formy dosáhne, vyplývá z vhodné kombinace zpožděného charakteru uvolňování s dlouhodobě udržitelným charakterem uvolňování. Část zodpovědná za zpožděné uvolňování přitom může vyhovovat enterickým kritériím podle US lékopisu, ale nemusí. Tloušťka povlaku 40 pro zpožděné uvolňování se nastavuje tak, aby se dosáhlo požadovaného odkladu. Obecně platí, že tlustší povlaky jsou odolnější vůči erozi a v důsledku toho poskytují delší zpoždění.

Dávkovači formy se zpožděným uvolňováním

První provedení dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním podle tohoto vynálezu představují „tablety potažené povlakem závislým na pH“. Tyto tablety obsahují jádro, v němž je přítomen azithromycin, bubřidlo, mazací činidlo a jedno nebo více farmaceutických pojiv, přičemž na tomto jádře je nanesen povlak materiálu, přednostně polymeru, který je v podstatě nerozpustný a nepropustný při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustnější 50 a propustnější při hodnotě pH panující v tenkém střevu. Polymemí povlak je přednostně v podstatě nerozpustný a nepropustný při pH nižším než 5,0 a vodorozpustný při pH nad 5,0. Přednost se také dává tomu, aby jádro tablety bylo potaženo polymerem v množství postačujícím pro v podstatě úplné zabránění uvolňování azithromycinu z dávkovači formy do té doby, než tato forma opustí žaludek a setrvá v tenkém střevu asi 15 minut nebo dále, přednostně asi 30 minut 55 nebo déle, tedy pro zajištění, aby v dvanáctníku došlo k uvolnění azithromycinu jen v minimální

-15CZ 292360 B6 míře. Také se může použít směsí polymeru citlivého vůči pH s polymerem nerozpustným ve vodě. Množství polymeru naneseného na tablety leží v rozmezí od asi 10 do asi 80% hmotnostních, vztaženo na jádro tablety obsahující azithromycin. Přednostní tablety obsahují polymerní povlak v množství od asi 15 do asi 50% hmotnostních, vztaženo na jádro tablety obsahující azithromycin.

Jako polymery citlivé vůči pH, které jsou relativně nerozpustné a nepropustné při hodnotě pH panující v žaludku, ale rozpustnější a propustnější při hodnotě pH panující v tenkém střevě a tračníku, zahrnují polyakrylamidy, ftalátové deriváty, jako jsou hydrogenfitaláty sacharidů, acetátftalát amylózy, acetátftalát celulózy, jiné estery kyseliny ftalové s celulózou a estery kyseliny ftalové s esteiy celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylethylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát methylcelulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylacetáthydrogenftalát, sodnou sůl acetátftalátu celulózy, hydrogenftalát škrobu, kopolymer styrenu a maleinové kyseliny s dibutylftalátem, kopolymer styrenu, maleinové kyseliny a polyvinylacetátíitalátu, kopolymerystyrenu a kyseliny maleinové, deriváty kyseliny polyakrylové, jako jsou kopolymeiy kyseliny akrylové s estery kyseliny akrylové, kyselinu polymethakrylovou a její estery, kopolymery kyseliny akrylové s kyselinou methakrylovou, šelak, vinylacetát a kopolymery kyseliny krotonové.

Přednostní polymery citlivé vůči pH zahrnují šelak; ftalátové deriváty, zejména acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy; deriváty kyseliny polyakrylové, zejména směs polymethylmethakrylátu a kyseliny akrylové a kopolymery esterů kyseliny akrylové; a kopolymery vinylacetátu s kyselinou krotonovou.

Acetátftalát celulózy (CAP) se může nanášet na azithromycinové tablety pro vytvoření povlaku pro zpožděné uvolňování, který zajišťuje, že k uvolnění azithromycinu dojde až poté, co tableta prošla citlivou dvanáctníkovou částí. Zpoždění v uvolňování azithromycinu v gastrointestinálním traktu činí alespoň asi 15 minut a přednostně asi 30 minut od doby, kdy tableta obsahující azithromycin přešla z žaludku do dvanáctníku. Potahovací roztok obsahující CAP může také obsahovat jedno nebo více změkčovadel, jako je diethylftalát, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 400, triacetin, citrát triacetinu, propylenglykol a jiné přísady známé v tomto oboru. Přednostním změkčovadlem je diethylftalát a triacetin. Povlakotvomá hmota obsahující CAP může také obsahovat jeden nebo více emulgátorů, jako je polysorbát-80.

Obzvláště užitečnými potahovacími materiály pro zpoždění uvolňování azithromycinu z tablet obsahujících azithromycin až do té doby, než tablety dospěly v tenkém, střevě do distální polohy vzhledem k dvanáctníku, jsou aniontové akrylové kopolymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu. Kopolymery tohoto typu jsou dostupné od firmy Róhm Pharma Corp. pod obchodním označením Eudragit-L^(R) a Eudragit-S^(R). Eudragit-L^(R) a Eudragit-S^(R) jsou aniontové kopolymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu. Poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám je v Eudragitu-L^(R) asi 1 : 1 a v Eudragitu-S^(R) asi 1 :2. Také se může použít směsí Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R). Pro potahování tablet obsahujících azithromycin se těchto akrylových povlakotvorných polymerů musí použít v podobě roztoku v organickém rozpouštědle nebo jejich směsi. Jako rozpouštědla vhodná pro tento účel je možno uvést aceton, izopropylalkohol a methylenchlorid. Obvykle je účelné do povlakotvorných směsí na bázi akrylových kopolymerů přidávat asi 5 až 20 % změkčovadla. Jako vhodná změkčovadla je možno uvést polyethylenglykoly, propylenglykoly, diethylftalát, dibutylftalát, ricinový olej a diacetyl.

Délku zpoždění předtím, než dojde k uvolnění azithromycinu a poté co tableta potažená povlakem závislým na pH odešla z žaludku, je možno regulovat volbou vzájemného poměru Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R) v povlaku a volbou tloušťky tohoto povlaku. Filmy z Eudragitu-L^(R) se rozpouštějí při pH vyšším než 6,0. Filmy z Eudragitu-S^(R) se rozpouštění při pH nad 7,0 a vzájemné směsi těchto polymerů se rozpouštějí při hodnotě pH ležící mezi těmito hodnotami. Vzhledem k tomu, že hodnota pH ve dvanáctníku činí přibližně 6,0 a hodnota pH

-16CZ 292360 B6 v tračníku je přibližně 7,0, poskytují povlaky složené ze směsí Eudragitu-L^tR) a Eudragitu-S^(R) ochranu dvanáctníku před azithromycinem. Vhodné je, když zpoždění uvolňování azithromycinu odpovídá době, za kterou se tableta povlakem závislým na pH obsahující azithromycin dostane do tračníku. K tomuto účelu je možno použít Eudragitu-S^(R) jako povlakotvorného materiálu (srovnej Dew et al., Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405 až 408). Má-li se uvolňování azithromycinu zpozdit asi o 15 minut nebo více, přednostně o 30 minut nebo více, poté co dávkovači forma opustila žaludek, přednostně se používá povlaku obsahujícího směs Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R) v hmotnostním poměru od asi 9: 1 do asi 1 :9, zvláště pak povlaku obsahujícího směs Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^(R) v hmotnostním poměru od asi 9 : 1 do asi 1 : 4. Povlak může tvořit asi 3 až asi 70 % hmotnostních nepovlečeného jádra tablety. Přednostně tvoří povlak asi 5 až asi 50 % hmotnostních jádra tablety.

Další provedení dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním podle tohoto vynálezu představují „pelety potažené povlakem závislým na pH“. Tyto pelety (o průměru od asi 0,5 do asi 3,0 mm) obsahují azithromycin ve směsi s nosičem, přičemž vzniklá peleta je potažena jedním nebo více výše uvedených polymerů citlivých vůči pH. Potažené pelety mohou být umístěny v kapsli nebo mohou být slisovány do tablety, přičemž je třeba dbát na to, aby při lisování tablety nedošlo k poškození polymemího povlaku na jednotlivých peletách. Přednost se dává tomu, aby potažené pelety v podstatě neuvolňovaly azithromycin do té doby, než tato forma opustí žaludek a setrvá v tenkém střevu asi 15 minut nebo dále, přednostně asi 30 minut nebo dále, tedy pro jen v minimální míře. Také se může nerozpustným ve vodě. Přednostní částice obsahující azithromycin jsou potaženy polymerem v množství odpovídajícím asi 25 až asi 200% hmotnostním, počítáno na nepovlečené jádro částice obsahující azithromycin.

Další provedení představuje modifikaci tablety potažené povlakem na pH, pelety potažené povlakem závislým na pH a částic potažených povlakem závislým na pH. Jádro tablety, pelety nebo částice obsahující azithromycin se nejprve potáhne bariérovým povlakem a na vzniklý povlak nanese povlak závislý vůči pH. Úlohou bariérového povlaku je oddělit azithromycin od povlaku závislého na pH. Jelikož azithromycin je báze, hydratace azithromycinu v jádře může vyvolat zvýšení hodnoty pH v mikroprostředí povlaku závislého na pH, což by mohlo vést k předčasnému zahájení permeabilizace nebo rozpouštění povlaku závislého na pH, které by mohlo mít za následek předčasné uvolnění části nebo celého množství azithromycinu v žaludku nebo ve dvanáctníku. Vhodné bariérové povlaky se skládají z vodorozpustných materiálů, jako jsou cukry, jako sacharóza, nebo vodorozpustných polymerů, jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza apod. Přednost se dává hydroxypropylcelulóze a hydroxypropylmethylcelulóze. Bariérový povlak může tvořit asi 1 až asi 15, předčasně asi 2 až asi 10% hmotnostních počítáno na nepovlečené jádro tablety, pelety nebo částice obsahující azithromycin.

Potahování tablet, perel a částic obsahujících azithromycin se může provádět za použití zařízení známého v tomto oboru. Tak například se mohou jádra tablet obsahující azithromycin potahovat v zařízení pro potahování v pánvi, jako je například Hi-Coater (Freund Corp.) nebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Perly a částice obsahující azithromycin se přednostně potahují v zařízení pro potahování ve fluidním loži, jako je potahovací zařízení Wurster, které lze například získat od firmy Glatt Corp. (Ramsey, NJ, USA). Perly je také možno potahovat v rotačním granulátoru, jako je granulátor CF, dostupný od firmy Freund Corp.

Podle dalšího provedení, které je označováno jako „zařízení s osmoticky praskajícím jádrem“, se azithromycin zavádí do osmoticky praskajícího zařízení zahrnujícího jádro tablety nebo jádro perly s obsahem azithromycinu a popřípadě jednoho nebo více osmagentů. zařízení tohoto typu byla obecně popsána v US 3 952 741 (Baker). Citace tohoto dokumentuje zde uvedena náhradou za přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu. Jako příklady osmagentů je možno uvést cukry, jako je glukóza, sacharóza, mannitol, laktóza apod. a soli, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, uhličitan sodný apod., vodorozpustné kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina fumarová apod. Jádro tablety nebo jádro perly s obsahem azithromycinu se potáhne polymerem, který vytvoří semipermeabilní membránu, tj. membránu, která je propustná pro vodu, ale

- 17CZ 292360 B6 v podstatě nepropustná pro azithromycin. Jako příklady polymerů, které se hodí pro vytvoření semipermeabilní membrány, je možno uvést acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulózu, přednostně acetát celulózy, Semipermeabilní povlak, tedy membrána, může být alternativně zhotoven z jednoho nebo více vosků, jako jsou hmyzí a živočišné vosky, jako je včelí vosk a rostlinné vosky, jako je kamaubský vosk. Také se k tomuto účelu může použít hydrogenovaných rostlinných olejů. Pro výrobu povlaku se také může použít roztavené směsi polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu-6000 a hydrogenovaného oleje, například hydrogenovaného ricinového oleje, jak je to popsáno v souvislosti s izoniazidovými tabletami (Yoshino, Capsugel Symposia Series: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gatrointestinal Tract; 1993, str. 185 až 190). Z přednostních látek vhodných pro výrobu semipermeabilního povlaku je možno uvést estery a ethery celulózy, deriváty kyseliny polyakrylové, jako jsou polyakryláty a estery kyseliny polyakrylové, polyvinylalkoholy a polyalkeny, jako je kopolymer ethylenu s vinylalkoholem. Obzvláštní přednost se dává acetátu celulózy a acetátbutyrátu celulózy.

Když se potažená tableta nebo perla spadající do tohoto provedení vynálezu, označovaného jako „zařízení s osmoticky praskajícím jádrem“, umístí do vodného prostředí, v němž se tohoto zařízení používá, voda projde semipermeabilní membránou do jádra, rozpustí část azithromycinu a osmagentu, čímž vznikne koloidní osmotický tlak mající za následek popraskání semipermeabilní membrány a uvolnění azithromycinu do vodného prostředí. Vhodnou volbou velikosti a geometrie jádra perly nebo tablety, množství osmagentu a tloušťky semipermeabilní membrány se může nastavit časový odklad mezi umístěním dávkovači formy do vodného aplikačního prostředí a uvolněním obsaženého azithromycinu. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že zvyšování poměru povrchu k obejmu dávkovači formy a zvyšování osmotické aktivity osmagentu vede ke zkrácení výše uvedeného časového odkladu, zatímco zvyšování tloušťky povlaku prodlužuje časový odklad. Z přednostních osmoticky praskajících zařízení podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu. Tablety nebo perly s osmoticky praskajícím jádrem mají jádro tablety nebo perly obsahující asi 25 až 95 % azithromycinu, asi 0 až 60 % osmagentu popsaného výše a asi 5 až 20 % jiných farmaceutických pomocných látek, jako jsou pojivá a mazadla. Povlak semipermeabilní membrány na tabletě, přednostně povlak z octanu celulózy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 30, přednostně asi 3 až asi 10% jádra tablety. Povlak semipermeabilní membrány na perle, přednostně povlak z octanu celulózy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 80, přednostně asi 3 až asi 30 % jádra perly.

Zařízení s osmoticky praskajícím jádrem nezahrnuje žádný mechanismus, který by zaznamenal, že zařízení opustilo žaludek a vstoupilo do dvanáctníku. Zařízení tohoto typu tedy uvolňují azithromycin v předem určené době po vstupu do vodného prostředí, tj. po polknutí. Při podání na lačno se nestravitelné nerozpadající se pevné látky, jako jsou zařízení s osmoticky praskajícím jádrem podle tohoto vynálezu, vyprazdňují ze žaludku během fáze III Interdigestivního Migračního Myoelektrického Komplexu (IMMC), kníž dochází u člověka přibližně každé 2 hodiny. V závislosti na stadiu IMMC v době podání na lačno, může zařízení s osmoticky praskajícím jádrem opustit žaludek téměř ihned po podání nebo až 2 hodiny po podání. Při podání po jídle jsou nestravitelné nerozpadající se pevné látky o průměru menším než 11 mm pomalu vyprazdňovány z žaludku spolu s obsaženým jídlem (Khosla a Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11). Pokud mají nestravitelné a nerozpadající se pevné látky větší průměr než asi 11 mm, tj. pokud mají přibližně velikost běžné tablety, zůstanou v žaludku po dobu trávení jídla a postupují ze žaludku do dvanáctníku během fáze III IMMC poté, co bylo všechno jídlo stráveno a opustilo žaludek. Uvolnění azithromycinu má být s výhodou odleženo až do doby asi 15 minut nebo více, přednostně 30 minut nebo více poté, co dávkovači forma opustila žaludek. Zařízení s osmoticky praskajícím jádrem uvolňující azithromycin asi 1,5 hodiny po požití sníží výskyt a prudkost vedlejších gastrointestinálních účinků u pacientů, kterým se azithromycin bude podávat v podobě takových zařízení. Přednostní zařízení s osmoticky praskajícím jádrem začnou uvolňovat azithromycin asi 2,5 hodiny po vstupu do vodného

-18CZ 292360 B6 prostředí, tj. po požití, aby se spolehlivěji zaručilo, že zařízení uvolní svůj azithromycin distálně vzhledem ke dvanáctníku při podání na lačno. Ještě výhodnější zařízení sosmoticky praskajícím jádrem bude uvolňovat azithromycin asi 4 hodiny po vstupu do vodného prostředí. Takový čtyřhodinový odklad umožní podávat toto zařízení po jídle, v kterémžto případě bude moci zařízení setrvat po dobu asi 3,5 hodiny v naplněném žaludku s následujícím přibližně 30-minutovým odkladem od doby, kdy dávkovači forma žaludek opustila. Tím se minimalizuje uvolňování azithromycinu do nejcitlivější části gastrointestinálního traktu, kterou je dvanáctník.

V jiném provedení, které je zde označováno názvem „zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem“, se do tablety nebo perly obsahující azithromycin zahrne 25 až 70 % botnavého materiálu, jako je botnavý koloid (například želatina), jako je například látka uvedená v US 3 247 066 (Milosovich). Jako přednostní látky pro výrobu botnavého jádra je možno uvést hydrogely, tj. hydrofilní polymery, které absorbují vodu a přitom botnají, jako jsou polyethylenoxidy, deriváty kyseliny polyakrylové, jako je polymethv lmethakrylát, polyakrylamidy, polyvinylalkohol, poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, karboxymethylcelulóza, škroby apod. Z přednostních botnajících hydrogelů, které se hodí pro toto provedení vynálezu, je možno uvést polyethylenoxidy a karboxymethylcelulózu. Jádro tablety nebo perly obsahující koloid/hydrogel a azithromycin se alespoň zčásti potáhne semipermeabilní membránou. Jako příklady polymerů vhodných pro zhotovení semipermeabilní membrány je možno uvést acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy a ethylcelulózu, přednostně acetát celulózy. Semipermeabilní povlak, tedy membrána, může být alternativně zhotoven z jednoho nebo více vosků, jako jsou hmyzí a živočišné vosky, jako je včelí vosk a rostlinné vosky, jako je kamaubský vosk. Také se k tomuto účelu může použít hydrogenovaných rostlinných olejů. Pro výrobu povlaku se také může použít roztavené směsi polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu-6000 a hydrogenovaného oleje, například hydrogenovaného ricinového oleje, jak je to popsáno v souvislosti s izoniazidovými tabletami (Yoshino, Capsugel Symposia Series: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 185 až 190). Z přednostních látek vhodných pro výrobu semipermeabilního povlaku je možno uvést estery a ethery celulózy, deriváty kyseliny polyakrylové, jako jsou polyakryláty a estery kyseliny polyakrylové, polyvinylalkoholy a polyalkeny, jako je kopolymer ethylenu s vinylalkoholem. Obzvláštní přednost se dává semipeimeabilním membránám z acetátu celulózy a acetátbutyrátu celulózy.

Když se potažená tableta nebo perla spadající do tohoto provedení vynálezu, označovaného jako „zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem“, umístí do vodného prostředí, v němž se tohoto zařízení používá, voda projde semipermeabilní membránou do jádra a jádro nabotná, což má za následek popraskání semipermeabilní membrány a uvolnění azithromycinu do vodného prostředí. Vhodnou volbou velikosti a geometrie jádra perly nebo tablety, druhu a množství botnavého činidla a tloušťky semipermeabilní membrány se může nastavit časový odklad mezi umístěním dávkovači formy do vodného aplikačního prostředí a uvolněním obsaženého azithromycinu. Z přednostních zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té dob}', než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu.

Tablety nebo perly s praskajícím potaženým botnavým jádrem mají jádro tablety nebo perly obsahující asi 25 až 75 % azithromycinu, asi 15 až 60 % botnavé látky, například hydrogelů, asi 0 až 15 % případného osmagentu a asi 5 až 20 % jiných farmaceutických pomocných látek, jako jsou pojivá a mazadla. Povlak semipermeabilní membrány na tabletě, přednostně povlak z octanu celulózy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 30, přednostně asi 3 až asi 10% jádra tablety. Povlak semipermeabilní membrány na perle, přednostně povlak z octanu celulózy tvoří hmotnostně asi 2 až asi 80, přednostně asi 3 až asi 30 % jádra perly.

Zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem nezahrnuje žádný mechanismus, který by zaznamenal, že zařízení opustilo žaludek a vstoupilo do dvanáctníku. Zařízení tohoto typu tedy uvolňují azithromycin v předem určené době po vstupu do vodného prostředí, tj. po polknutí, jak

- 19CZ 292360 B6 to bylo výše uvedeno v souvislosti se zařízením s osmoticky praskajícím jádrem. Stejné ohledy a stejné přednosti, jaké byly uvedeny v případě tohoto předchozího provedení, se také vztahují na zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem.

Další provedení tohoto vynálezu představuje zařízení, které je zde označováno názvem „zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH“. V tomto případě je azithromycin zaveden do zařízení, jehož typ je popsán v US 5 358 502 (patent vydán 25. října 1994). Toto zařízení obsahuje azithromycin a popřípadě jeden nebo více osmagentů a je obklopeno alespoň zčásti semipermeabilní membránou. Semipermeabilní membránou. Semipermeabilní membrána je propustná pro vodu a v podstatě nepropustná pro azithromycin a osmagent. Jako užitečné osmagenty je možno uvést stejné látky, jaké byly popsány výše v souvislosti s popisem zařízení s osmoticky praskajícím jádrem. Vhodné materiály pro zhotovení semipermeabilní membrány jsou také stejné jako ty, které byly uvedeny v souvislosti se zařízením s osmoticky praskajícím jádrem. pH-spouštěč je připojen k semipermeabilní membráně a je aktivován hodnotou pH nad 5,0. pH-spouštěč okamžitě spouští dodávku azithromycinu. V tomto provedení zahrnuje pH spouštěč membránu nebo polymemí povlak obklopující semipermeabilní povlak. pH-spouštěč povlak obsahuje polymer, který je v podstatě nepropustný a nerozpustný v rozmezí pH panujícího v žaludku, ale stává se propustným a rozpustným přibližně při hodnotě pH panující ve dvanáctníku, tj. asi při pH 6,0.

Jako příklady pH-senzitivních polymerů je možno uvést polyakrylamidy, ftalátové deriváty, jako jsou kyselé ftaláty sacharidů, jako je acetátftalát amylózy, acetátftalát celulózy, jiné ftaláty esterů celulózy, ftaláty etherů celulózy, ftaláty hydroxypropylcelulózy, ftaláty hydroxypropylethylcelulózy, ftaláty hydroxypropylmethylcelulózy, ftaláty methylcelulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylacetáthydrogenftalát, sodná sůl acetátftalátu celulózy, kyselý ftalát škrobu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové s dibutylftalátem, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové s polyvinylacetátftalátem, kopolymery styrenu a kyseliny maleinové, deriváty kyseliny polyakrylové, jako kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny akrylové, kyselina polymethakrylová a její estery, kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, šelak a kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové.

Z přednostních pH-senzitivních polymerů je možno uvést šelak, ftalátové deriváty, zejména acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát a ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, deriváty kyseliny polyakrylové, zejména polymethylmethakrylát smíšený s kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny akrylové a kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové. Acetátftalát celulózy popsaný výše je dostupný v podobě latexu pod obchodním označením Aquateric^ (ochranná známka firmy FMC Corp., Philadelphia, PA, USA). Kopolymery kyseliny akrylové jsou dostupné pod obchodním označením Eudragitu-R^(R) a Eudragitu-L^(R). Pro použití při tomto provedení vynálezu by výše uvedené polymery měly být měkčeny změkčovadly uvedenými výše. pH-spouštěcí povlak může také zahrnovat směs polymerů, například směs acetátu celulózy a acetátftalátu celulózy. Jiná vhodná směs zahrnuje Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^<R), přičemž poměr těchto dvou složek a tloušťka povlaku definují citlivost spouštěče, tj. pH, při němž se vnější pH-spouštěcí povlak zeslabuje nebo rozpouští.

Zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH obecně pracuje takto: Po orálním podání zůstane pH spouštěcí povlak, který obklopuje semipermeabilní povlak, jenž je nanesen na jádře tablety nebo perly s obsahem azithromycinu, nerozpuštěn a neporušen v žaludku. V žaludku voda může, nebo nemusí, začít pronikat pH-spouštěcím povlakem a semipermeabilním povlakem a může tak zahájit hydrataci jádra obsahujícího azithromycin a případný osmagent. Když zařízení opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva, dojde k rychlému rozpadu a rozpuštění pH-spouštěcího povlaku. Tím se umožní vodě proniknout semipermeabilní membránou a rozpustit azithromycin a případný osmagent v jádře. Když koloidní osmotický tlak působící na semipermeabilní povlak překročí určitou prahovou hodnotu, dojde k narušení semipermeabilního povlaku a zařízení popraská, přičemž uvolní azithromycin. Z přednostních zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té

-20CZ 292360 B6 doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v citlivém dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu.

Doba prodlevy, či doba odkladu, se u zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH reguluje volbou druhu a množství osmagentu v jádře a volbou semipermeabilního povlaku a jeho tloušťky. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tlustší semipermeabilní povlak bude mít za následek prodloužení odkladu, když zařízení opustí žaludek. Jako přednostní zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a případným osmagentem, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulózy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi acetátu celulózy a acetátftalátu celulózy přibližně v poměru 1:1. Jako jiné přednostní zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a případným osmagentem, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulózy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi Eudragitu-L¹'' a Eudragitu-S^(R) přibližně v poměru od 9 : 1 do 1 : 1.

Výhodnou vlastností zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH je, že zahrnuje mechanismus, který je schopen zaznamenat, že zařízení opustilo žaludek, takže rozdíly ve vyprazdňování žaludku mezi pacienty jsou v tomto případě nevýznamné.

Další provedení vynálezu představuje zařízení, které je označováno názvem „zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH“. Toto zařízení zahrnuje jádro tablety nebo perlu obsahující azithromycin a botnavý materiál. Jádro nebo perla je potažena semipermeabilním povlakem, na němž je nanesen další povlak citlivý vůči pH. Složení jádra, včetně volby botnavého materiálu, je stejné jako to bylo uvedeno výše v souvislosti s provedením označovaným jako „zařízení s praskajícím potaženým botnavým jádrem“. Jako materiálu pro semipermeabilní povlak a jako povlakového materiálu citlivého vůči pH se používá stejných látek, jaké byly popsány v provedení vynálezu označovaném jako zařízení s osmotickým praskáním spouštěným pH. Toto zařízení je podrobně popsáno v EP 612 520.

Zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH obecně pracuje takto: Po orálním podání zůstane pH spouštěcí povlak, který obklopuje semipermeabilní povlak, jenž je nanesen na jádře tablety nebo perly s obsahem azithromycinu, nerozpuštěn a neporušen v žaludku. V žaludku voda může, nebo nemusí, začít pronikat pH-spouštěcím povlakem a semipermeabilním povlakem a může tak zahájit hydrataci jádra obsahujícího azythromycin a ve vodě botnavý materiál, přednostně hydrogel. Když zařízení opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva, dojde k rychlému rozpadu a rozpuštěním pH-spouštěcího povlaku. Tím se umožní vodě proniknout semipermeabilní membránou a rozpustit azithromycin a nabotnat vodou botnatelný materiál v jádře. Když tlak vzniklý botnáním působící na semipermeabilní povlak překročí určitou prahovou hodnotu, dojde k narušení semipermeabilního povlaku a zařízení popraská, přičemž uvolní azithromycin. Z přednostních zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin uvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v citlivém dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu.

Doba prodlevy, či doba odkladu, se u zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH reguluje volbou druhu a množství botnavého materiálu v jádře a volbou semipermeabilního povlaku a jeho tloušťky. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tlustší semipermeabilní povlak bude mít za následek prodloužení odkladu, když zařízení opustí žaludek. Jako přednostní zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a syntetickým hydrogelem, přednostně karboxymethylcelulózou, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulózy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi

-21 CZ 292360 B6 acetátu celulózy a acetátftalátu celulózy přibližně v poměru 1:1. Jako jiné přednostní zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH je možno uvést jádro perly nebo tablety s azithromycinem a syntetickým hydrogelem, přednostně karboxymethylcelulózou, které je potaženo 3 až 20 % hmotnostními membrány z acetátu celulózy, na kterou je nanesena membrána (3 až 20 % hmotnostních), která se skládá ze směsi Eudragitu-L^(R) a Eudragitu-S^ přibližně v poměru od 9 : 1 do 1 : 1.

Výhodnou vlastností zařízení s osmotickým praskáním potaženého botnavého jádra spouštěným pH je, že zahrnuje mechanismus, který je schopen zaznamenat, že zařízení opustilo žaludek, takže rozdíly ve vyprazdňování žaludku mezi pacienty jsou v tomto případě nevýznamné.

Do rozsahu vynálezu dále spadá zařízení, které je dále označováno názvem „enzymaticky spouštěné zařízení s nosičovou membránou obsahující kapalinu“. Toto zařízení obsahuje azithromycin, který je zpracován na dávkovači formu typu popsaného v mezinárodní přihlášce PCT/US93/07463 publikované pod číslem WO 94/12 159 9. června 1994. V tomto provedení má zařízení obecně podobu tablety nebo perly obsahující azithromycin a excipienty, mikroporézní hydrofobní nosičovou membránu, která alespoň zčásti obklopuje léčivo a hydrofobní kapalinu zadrženou v pórech nosičové membrány. Alternativně může být azithromycin a excipienty obsažen v obalu kapsle, která zahrnuje mikroporézní hydrofobní membránu, přičemž v pórech obalu kapsle je zadržena hydrofobní kapalina. Hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodné prostředí a přípravek, z něhož je vytvořena azithromycinová tableta nebo perla. Hydrofobní kapalina je schopna se změnit tak, aby se stala v podstatě propustnou pro vodné prostředí nebo azithromycinový přípravek. Když savec, například člověk, přijme takové zařízení, je uvolnění azithromycinu do gastrointestinálního systému zpožděno až do doby asi 15 minut nebo více, přednostně asi 30 minut nebo více od okamžiku, kdy se tato dávková forma přemístila z žaludku do dvanáctníku.

V enzymaticky spouštěném zařízení s nosičovou membránou obsahující kapalinu podle vynálezu se jako hydrofobní kapaliny nanesené na nosiči přednostně používá kapaliny, která podléhá změně, jež je enzymaticky katalyzována v průsvitu tenkého střeva, a nikoliv v žaludku. Jako příklady hydrofobních kapalin je možno uvést triglycetridy, anhydridy mastných kyselin, estery mastných kyselin a cholesterolu, hydrofobní estery aminokyselin apod. Z přednostních triglyceridů je možno uvést triolein, trikaprylin, trilaurin, olivový olej, palmový olej, kokosový olej, sezamový olej, kukuřičný olej, arašídový olej, sojový olej apod. Z přednostních anhydridů mastných kyselin je možno uvést anhydrid kyseliny kaprylové, anhydrid kyseliny laurové, anhydrid kyseliny myristové apod. Také se může použít směsí hydrofobních kapalin. Jako příklady látek, které se hodí pro vytvoření mikroporézní hydrofobní nosičové membrány, je možno uvést estery celulózy, polykarbonáty, polyalkeny, polystyreny, polyvinylestery, polysiloxany, polyakryláty a polyethery. Hydrofobní mikroporézní membrána se zadrženou hydrofobní kapalinou je přednostně nepropustná pro azithromycin až do doby, kdy gastrointestinální enzymy katalyzovaly změnu v hydrofobním oleji popsaném výše.

V aplikačním prostředí, tj. v průsvitu tenkého střeva, degradují lipázy a esterázy výše uvedené hydrofobní oleje, přičemž dojde k uvolnění povrchově aktivních produkt v pórech mikroporézní membrány za vzniku vodných kanálků, kterými může azithromycin zjádra zařízení procházet mikroporézní hydrofobní nosičovou membránou. Uvolňování azithromycinu může probíhat jednoduchou difúzí, mechanismem osmotické pumpy nebo osmotickým praskáním nebo praskáním díky přítomnosti botnavého materiálu, například hydrogelu, v jádře zařízení s azithromycinem.

V enzymaticky spouštěném zařízení s nosičovou membránovou obsahující kapalinu se jako hydrofobních olejů může používat substrátů pro proteázy tenkého střeva, jako jsou karboxypeptidáza a chymotrypsin. Jako příklady takových olejů je možno uvést hydrofobní estery aminokyselinových derivátů.

-22CZ 292360 B6

Do rozsahu vynálezu spadá také další podoba zařízení, která je dále označována názvem „zařízení s bakteriálně degradovatelným povlakem“. V tomto provedení jsou tablety nebo perly obsahující azithromycin potaženy látkou, která je v podstatě nepropustná pro azithromycin v žaludku a tenkém střevě, přičemž k degradaci povlakového materiálu dojde působením bakterií nebo enzymů produkovaných bakteriemi (například azoreduktáza) v tlustém střevu, kde teprve dojde k uvolnění azithromycinu. Azithromycin se tedy v tlustém střevu uvolní po degradaci povlakového materiálu. Provedení tohoto typu minimalizují expozici citlivé horní (duodenální) části tenkého střeva azithromycinu. jako příklady povlakotvomých materiálů, které jsou vhodné pro toto provedení vynálezu, je možno uvést polymery ethylenicky nenasycených monomerů zesíťované prostřednictvím popřípadě substituovaného divinylazobenzenu, jak je to popsáno v US patentech č. 4 663 318 a 5 032 572. Jako příklady jiných povlakotvomých materiálů vhodných pro toto provedení vynálezu je možno uvést degradovatelné polysacharidy, jako je pektin a alginin a směsi těchto degradovatelných polysacharidů s filmotvomými polymery, jako je ethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza apod. Polysacharidové povlaky tohoto typu jsou popsány v EP 485840 (Depascali et al.), DD 296840 (Roehr a Steinicke) a v publikaci Ashford a Fell, Capsugel Symposia Series: Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993, str. 133 až 142).

Jako příklad zařízení s bakteriálně degradovatelným povlakem je možno uvést jádro, perly nebo tablety obsahující asi 25 až 90 % azithromycinu s přídavnými tabletovacími pomocnými látkami, jako jsou pojivá a mazadla potažená azipolymerem nebo azopolymerovou nebo polysacharidovou membránou, jejíž hmotnost činí přibližně 5 až 80, přednostně 10 až 50% hmotnostních jádra tablety nebo perly.

Jako další provedení tohoto vynálezu je možno uvést zařízení, která je dále označováno názvem „zařízení s botnavou zátkou“. V tomto provedení je azithromycin spolu s vhodnými excipienty a nosiči umístěn v nerozpustné polovině kapsle, která je na jedné straně uzavřena hydrogelovou zátkou. Ve vodném prostředí hydrogelová zátka zbotná a po předem určené době botnání odpadne, čímž vznikne v kapsli otvor, kterým může azithromycin projít do vodného prostředí. Z přednostních zařízení s botnavou zátkou podle tohoto vynálezu se v podstatě azithromycin neuvolňuje do té doby, než dávkovači forma opustí žaludek a setrvá přibližně 15 minut nebo déle, přednostně asi 30 minut nebo déle v tenkém střevu. Tím se zaručí, že se v citlivém dvanáctníku uvolní minimální množství azithromycinu. Kapsle uzavřené hydrogelem tohoto typu jsou popsány v patentové přihlášce WO 90/19168. Zařízení s botnavou zátkou obsahující azithromycin podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se azithromycin umístí do nerozpustné poloviny obalu kapsle, který může být zhotoven z celé řady různých materiálů. Jako neomezující příklady takových materiálů je možno uvést polyethylen, polypropylen, poly(methylmethakrylát), polyvinylchlorid, polystyren, polyurethany, polytetrafluorethylen, polyamidy, polyformaldehydy, polyestery, octan celulózy a nitrocelulózu. Otevřený konec obalu kapsle se potom uzavře válcovou zátkou vytvořenou z hydrogelového materiálu. Jako neomezující příklady materiálů vytvářejících hydrogely je možno uvést homo- nebo kopoly(alkylenoxidy) zesíťované reakcí izokyanátem nebo nenasycenými cyklickými ethery, jak je to popsáno v přihlášce PCT W090/09 168. Složení a délka hydrogelové zátky se volí tak, aby se minimalizovalo uvolňování azithromycinu do žaludku a dvanáctníku a aby se tak snížil výskyt a/nebo prudkost gastrointestinálních vedlejších ůčinků. Polovina kapsle uzavřená zátkou se nakonec uzavře ve vodorozpustné, například želatinové polovině kapsle, jež je umístěna okolo hydrogelové zátky umístěné v nerozpustné polovině kapsle s obsahem azithromycinu. V přednostním provedení zařízení s botnavou zátkou je uzavřené zařízení potaženo enterosolventním polymerem nebo polymemí směsí citlivou vůči pH, například acetát ftalátem celulózy nebo kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu. Hmotnost enterosolventního polymemího povlaku činí obvykle 2 až 20, přednostně 4 až 15 % hmotnostních, vztaženo na nepotaženou uzavřenou kapsli. Když pacient orálně požije takové přednostní zařízení s botnavou zátkou a enterosolventním povlakem, enterosolventní povlak zabraňuje uvolňování azithromycinu v žaludku. Enterosolventní povlak se rychle rozpustí, například během asi 15 minut, ve dvanáctníku a tím spustí botnání hydrogelové zátky, která posléze odpadne a umožní uvolnění obsaženého azithromycinu

-23CZ 292360 B6 do gastrointestinálního traktu, přičemž toto uvolnění je zpožděno až do doby asi 15 minut nebo více, přednostně asi 30 minut nebo více od okamžiku, kdy se tato dávková forma přemístila z žaludku do dvanáctníku. Prototypová neplněná zařízení s botnavou zátkou je možno získat od firmy Scherer DDS Ltd., Clydebank, Skotsko pod označením Pulsincap^(R).

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že různé potažené azithromycinové tablety, perly a částice spadající do jednotlivých provedení vynálezu, která byla popsána výše, je možno potahovat ve standardních potahovacích zařízeních, jako jsou potahovací pánve (například zařízení Hi-Coater (Freund Corp.) nebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool)), zařízení pro potahování ve fluidním loži, jako je potahovací zařízení Wurster, které lze například získat od firmy Glatt Corp. (Ramsey, NJ, USA) a Aeromatic Corp., (Columbia, MD, USA), rotační granulátory, jako je granulátor CF, dostupný od firmy Freund Corp. Jádra tablet se vyrábějí ve standardních tabletovacích lisech, jako je lis Kilián. Perly a částice obsahující azithromycin se vyrábějí v granulátorech s fluidním ložem, rotačních granulátorech a vytlačovacích a sféronizačních strojích.

Formy se zpožděným uvolňováním podle vynálezu jsou pevné dávkovači formy pro orální podávání, které obsahují azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič. Tyto formy neuvolňují více než 10 % b nich obsaženého azithromycinu do žaludku savce a více než dalších 10 % azithromycinu během prvních 15 minut po vstupu do dvanáctníku savce. Časový odklad uvolňování azithromycinu v žaludku a dvanáctníku je možno zkoušet za použití různých metod. Jako neomezující příklady těchto metod je možno uvést rentgenové vyhodnocení, zobrazení nukleární magnetickou rezonancí, gamascintigrafií nebo přímé odebrání vzorků obsahu žaludku a dvanáctníku intubací. Takové zkoušky se velmi obtížně provádějí na lidech, i když je to principiálně možné. Pohodlnější zkouškou odloženého uvolňování dávkovačích forem podle vynálezu je dvoustupňový rozpouštěcí test in vitro, který zahrnuje 15minutovou zkoušku uvolňování azithromycinu v simulované žaludeční kapalině a 15minutovou zkoušku uvolňování azithromycinu v simulované intestinální kapalině. Tento dvoustupňový· in vitro test opožděného uvolňování účinné látky z dávkovači formy je podrobněji popsán dále. V případě některých provedení s opožděným uvolňováním, která jsou uvedena v tomto popisu, je uvolňování azithromycinu spouštěno přítomností pankreatické lipázy ve dvanáctníku. Pro in vitro vyhodnocení dávkovačích forem, u nichž je uvolňování azithromycinu spouštěno lipázou se do rozpouštěcího média použitého ve druhém stupni výše popsaného rozpouštěcího testu přidá 5 mg/ml vepřové pankreatické lipázy.

Vynález je blíže popsán v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V příkladech je obecně demonstrován výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků po orálním, intravenózním, duodenálním a ileálně-cekálním podání azithromycinu a výroba dávkovačích forem s řízeným uvolňováním azithromycinu podle tohoto vj nálezu.

V příkladech se používá následujících definic a zkoušek:

1) Označení „Q“ se používá pro charakterizaci množství azithromycinu buď v miligramech nebo v procentech. K označení Q je připojen časový údaj, který označuje dobu, kdy byl alikvotní vzorek roztoku odebrán pro stanovení azithromycinu. Tento časový údaj je vyjádřen v hodinách, jako dolní index. Označení „Qo,25 ⁼ 15 mg“ tedy znamená, že během čtvrt hodiny se rozpustilo 15 mg azithromycinu.

2) Všechny údaje v procentech jsou hmotnostní a vztahují se k celkové hmotnosti, pokud není uvedeno jinak.

3) Eudragit^(R) je ochranná známka firmy Rohm Pharma GmgH., Německo, pro třídu enterosolventních methakrylátových polymerů.

-24CZ 292360 B6

4) Opadry^(R) je ochranná známka firmy Colorcon lne. West Point, PA, USA pro třídu měkčených etherů celulózy. Tato třída zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a methylcelulózu. Tyto látky se dodávají jako prášky vhodné pro rekonstrukci ve vodě.

5) Surelease^(R) je ochranná známka firmy Colorcon lne., West Point, PA, USA, pro vodnou plně plastifikovanou polymemí disperzi ethylcelulózy.

6. Zkratky „mgA“ se používá pro označení množství účinného azithromycinu v miligramech. Tak například údaj 250 mgA znamená 250 mg účinného azithromycinu.

7) Označení „X mgA mnohačásticové látky“ (kde X znamená číslo) charakterizuje množství vícečásticové látky obsahující X mgA. Údaj „250 mgA vícečásticové látky“ tedy znamená hmotnost vícečásticové látky obsahující 250 mgA.

8) Zkratky „mgAm“ se používá pro údaj mgA vícečásticové látky.

9) Pod označením „aplikační prostředí se rozumí vodné prostředí gastrointestinálního traktu.

10) Rozpouštěcí testy in vitro

Pro zkoušení jednotlivých provedení podle vynálezu na dlouhodobě udržitelné a zpožděné uvolňování azithromycinu, a tedy pro zkoušení vhodnosti těchto provedení pro aplikaci in vivo se může použít následujících dvou zkoušek in vitro. Pokud dávkovači forma splní kritéria popsaná dále u kterékoliv z těchto zkoušek, spadá do rozsahu tohoto vynálezu.

Zkouška dávkovači formy na dlouhodobě udržitelné uvolňování

Dávkovači formy azithromycinu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkoušejí ve standardním zařízení šrotujícími lopatkami podle US lékopisu (United States Pharmacopoiea XXIII (USP)) Rozpouštěcí zkouška (Dissolution Test) kapitola 711, přístroj (Apparatus) 2. Lopatky se otáčejí s frekvencí 50 min'¹. Rozpouštěcí zkouška se provádí ve zkouškovém médiu, které je tvořeno 900 ml natriumhydrogenfosfátového pufru o pH 6,0 a teplotě 37 °C. Pokud se používá kapslí, musí se k pufru přidat 0,1 mg/ml enzymu, kterým je trypsin. V označených dobách od začátku zkoušky (tj. vložením dávkovači formy do zařízení) se přefiltrované alikvotní vzorky (obvykle 5 až 10 ml) zkouškového média analyzují na azithromycin za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC) způsobem popsaným dále. Výsledky rozpouštěcí zkoušky se uvádějí v mg azithromycinu rozpouštěného v závislosti na čase. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, které splňují následující kritéria:

1. Qo,25< 200 mg rozpuštěného azithromycinu;

2. Qi < 500 mg rozpuštěného azithromycinu;

3. Q₂ < 1000 mg rozpuštěného azithromycinu;

4. Q₄ <1500 mg rozpuštěného azithromycinu a

5. Q ₆ < 2000 mg rozpuštěného azithromycinu, kde Q má výše uvedený význam.

Zkouška dávkovači formy na zpožděné uvolňování

Dávkovači formy azithromycinu se zpožděným uvolňováním se také zkoušejí ve standardním zařízení s rotujícími lopatkami podle US lékopisu, které bylo popsáno výše. Výše uvedená zkouška se modifikuje následujícím způsobem: Lopatky se otáčejí s frekvencí 50 min'¹ a rozpouštění se provádí ve dvou stupních při 37 °C. První stupeň zahrnující zpracování

-25CZ 292360 B6 kyselinou se provádí tak, že se dávkovači forma se zpožděným uvolňováním umístí do 750 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách se v odebraném přefiltrovaném alikvotním vzorku média zjišťuje pomocí HPLC obsah azithromycinu. Druhý stupeň, který následuje ihned po prvním stupni zahrnuje přidání 250 ml 0,2M pufru na bázi tribazického fosforečnanu sodného, čímž se kyselé médium z prvního stupně převede na pufr s hodnotou pH přibližně 6,8. Pokud se naměřená hodnota pH liší o více než 0,05 jednotky pH směrem nahoru nebo dolů od 6,8, měla by být vhodně upravena přídavkem hydroxidu alkalického kovu nebo kyseliny chlorovodíkové (obvykle vždy 2N), podle toho, jak je to zapotřebí. Po 15 minutách od přidání fosforečnanového pufru na se obsah azithromycinu analyzuje pomocí HPLC druhý odebraný přefiltrovaný alikvotní vzorek zkouškového média. Výsledky rozpouštěcí zkoušky se uvádějí v % azithromycinu rozpuštěného v závislosti na čase. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají dávkovači formy se zpožděným uvolňováním, které splňují následující kritéria:

1· Qo,25 < 10 % rozpuštěného azithromycinu a

2. Qo,5 < Qo, 25 + 10 % rozpuštěného azithromycinu.

Zkouška je spolehlivá pro dávkovači formy obsahující do 7000 mgA.

Kritéria obou výše uvedených zkoušek jsou v dále uvedených příkladech označována názvem „kritéria rozpouštění“.

11) Kvantitativní HPLC

Ať již se provádí kterákoliv z\ýše uvedených zkoušek rozpouštění in vitro, azithromycin se kvantifikuje vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi za použití elektrochemické detekce. V krátkosti lze použitý způsob charakterizovat takto: Alikvotní vzorek zkoušeného roztoku se filtrací zbaví pevných částic a zředí na cílovou koncentraci přibližně 3 pg/ml. Do předkolony (5 cm x 4,6 mm - průměr) obsahující uhlovodíkovou stacionární fázi zakotvenou na kulovitých částicích oxidu hlinitého o průměru 5 pm (průměr pórů 8 nm) (gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ, USA) se vstříkne stanovený objem 50 μΐ vzorku. K předkoloně je připojena kolona (15 cm x 4,6 mm-průměr) obsahující stejnou stacionární fázi. Chromatografický systém je v podstatě popsán v publikaci Shepard et al., J. Chromatography, 565:321 až 337(1991). Používá se izokratické mobilní fáze sestávající ze 72% objemových 0,02M pufru na bázi monobazického fosforečnanu draselného a 28 % objemových acetonitrilu (konečná hodnota pH=ll) s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min. Elektrochemický detektor je vybaven dvojitými sklovitými uhlíkovými elektrodami (amperometrický detektor Model LC-4B, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN, USA) a pracuje v režimu oxidačního screeningu. Referenční elektroda je nastavena na přibližně +0,7 V a pracovní elektroda na přibližně +0,8 V.

V případě zkoušení média ze zkoušky dlouhodobě udržitelného uvolňování se skutečná kvantifikace azithromycinu provádí porovnáním poměru výšky píku v chromatogramu vzorku relativně k difenhydraminovému vnitřnímu standardu k výšce píku ve standardním chromatogramu azithromycinu rovněž relativně k difenhydraminovému vnitřnímu standardu. V případě zkoušení kyselého média ze zkoušky zpožděného uvolňování se s ohledem na skutečnost, že se azithromycin může v kyselém prostředí hydrolyzovat na desosaminylazithromycin, stanoví množství rozpouštěného azithromycinu, které se hydrolyzovalo a tato hodnota se převede na ekvivalentní množství azithromycinu (konverzní faktor: 1,26). I v případě zkoušení média ze zkoušky zpožděného uvolňování se používá difenhydraminu jako interního referenčního standardu výšky píku, a to jak v případě chromatogramu vzorku, tak v případě standardního chromatogramu azithromycinu/desosaminylazithromycinu.

12) Pokud není v tabulkách uvedena žádná hodnota, nebyla stanovena.

-26CZ 292360 B6

Příklad 1

Tento příklad ukazuje, že 2g orální dávka azithromycinu vyvolává podobný výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků, ať již se celková dávka 2 g podá ve formě jediné orální dávky nebo ve formě osmi 250mg dávek podávaných tak, že se vždy po půl hodině celkem po dobu 3,5 hodiny podá 250 mg azithromycinu.

Při studii v paralelní skupině, která je prováděna jako randomizovaná zkouška se dvěma slepými pokusy kontrolovaná placebem, se zdraví muži rozdělí do tří skupin. Ve skupině A se najednou podá jedna 2g dávka azithromycinu v podobě osmi 250mg azithromycinových kapslí (skupina s podáním bolu). Ve skupině B se podá stejná celková dávka zahrnující osm 250mg kapslí, tak, že se vždy po půl hodině celkem po dobu 3,5 hodiny podá 250 mg azithromycinu (skupina s rozděleným dávkováním). Ve skupině C se podávají vzhledově stejné kapsle s placebem. Všechny zkoušené subjekty obdrží 8 kapslí léčiva nebo placeba v čase 0 a kapsli léčiva nebo placeba každou půlhodinu, celkem po dobu 3,5 hodiny. Zkoušení se provádí na lačno. Před dávkováním a v obě 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 144, 192 a 240 hodin po dávkování se odeberou krevní vzorky. Koncentrace azithromycinu v séru se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii podle postupu popsaného v publikaci Shepard et al., J. Chromatography 565:321 až 337 (1991). Celková systemická expozice azithromycinu se stanoví změřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace azithromycinu v séru na čase (AUC) u každého subjektu v dané skupině a potom se vypočítá střední hodnota AUC pro celou skupinu. „Cmax“ znamená nejvyšší koncentraci azithromycinu v séru dosaženou u daného subjektu. „Tmax“ představuje dobu dosažení hodnoty Cmax. farmakokinetická data séra z tohoto příkladu jsou uvedena v tabulce I.

Před dávkováním a v době odebírání každého krevního vzorku vyplní každý subjekt dotazník zahrnující sérii tzv. Vizuálních analogických stupnic (Visual Analogua Scales). Každý subjekt je vyzván, aby klasifikoval prudkost určitých potenciálních vedlejších účinků některou hodnotou ze stupnice 0 až 10. Přitom bylo subjektům vysvětleno, že hodnota „0“ se vztahuje k nepříjemnosti jakýchkoliv vedlejších účinků a hodnota „10“ se vztahuje k nejhorším možným účinkům. Zároveň byli vyzváni,, aby v případě středních vedlejších účinků provedli interpolaci mezi hodnotami 0 až 10.

Tuto studii dokončilo 45 subjektů, z nichž 16 bylo na placebu, 15 dostalo jednu 2g dávku a 14 dostávalo azithromycin v režimu 250 mg každou půlhodinu, celkem po dobu 3,5 hodiny. Hodnoceny byly celkem 4 vedlejší účinky ve 20 dobách, takže bylo získáno celkem 3600 individuálních hodnot vizuální analogické stupnice.

Analýza vedlejších účinků z dat vizuální analogické stupnice byla prováděna dvěma způsoby: při prvním způsobu (viz tabulka II) se analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedlejších účinků určitého konkrétního typu. Pro každá typ vedlejšího účinku (například bolest břicha) je v tabulce II uveden počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 1 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování a počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování. Tato analýza je založena na předpokladu, že všechny údaje vyšší než 1 představují skutečný výskyt vedlejšího účinku, ať již se jedná o účinek slabý nebo silný. Všechny hodnoty nad 4 přitom podle předpokladu reflektují výskyt středního až silného vedlejšího účinku.

Při druhém způsobu (viz tabulka III) reflektuje analýza všeobecnou prudkost s dobu trvání vedlejších účinků. U daného konkrétního vedlejšího účinku (například bolesti břicha) každého konkrétního subjektu se všechny hodnoty vizuální analogické stupnice (naměřené v průběhu 240 hodin sledovacího období po dávkování) sečtou, a tím se získá kumulativní hodnota za celé období sledování. Kumulativní hodnoty všech členů dané skupiny se sečtou a dělí počtem subjektů ve skupině, a tak se získá střední kumulativní hodnota. Stupnice této střední kumulativní hodnoty neodpovídá původní stupnici 0 až 10, poněvadž odráží součet všech nenulových hodnot

-27CZ 292360 B6 během celého sledovacího období. V tabulce III jsou uvedeny střední kumulativní hodnoty pro bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče.

Tabulka I ukazuje, že celková systemická expozice azithromycinu u dvou zkoušených skupin, reflektovaná AUC, byla podobná. U skupiny s rozděleným stávkováním byla hodnota Cmax nižší a hodnota Tmax vyšší, jak bylo očekáváno, vzhledem k tomu, že dávkování probíhalo po dobu 3,5 hodiny a azithromycin nebyl podán v podobě jediného bolu.

Z tabulky lije zřejmé, že v případě 2g bolu byly častými vedlejšími účinky bolest břicha, nausea a břišní křeče, ale nikoliv regurgitace. V případě 3,5 hodinového rozděleného dávkování se zjistil podobný profil vedlejších účinků. Tabulka III ukazuje, že celková prudkost vedlejších účinků indukovaných azithromycinem byla při obou režimech dávkování podobná.

Data uvedená v tabulce II a III ukazují, že při podání 2g dávky rychlosti 500 mg/h nedošlo k velkému zlepšení výskytu vedlejších účinků ve srovnání s podáním jediného 2g bolu. Způsob, kterým byla rozdělena dávka v toto příkladu podávána, vedl k expozici horního gastrointestinálního traktu, tj. žaludku a dvanáctníku, celé rozdělené dávce.

Tabulka I

Farmakokinetika azithromycinu

2g dávka podaná ve formě jediné dávky nebo ve formě osmi 250mg dílčích dávek každou půlhodinu v průběhu 3,5 hodiny (střední hodnoty)

Ošetřeni	Cmax (pg/ml)	Tmax (h)	AUCo-144 (pg.h/ml)
2 g v jediné dávce	1,69	1,3	18,8
250mg dávka vždy po 0,5 hodiny po dobu 3,5 hodiny	1,13	4,4	18,9

Tabulka II

Výskyt hodnot z vizuální analogické stupnice vyšších než 1 nebo 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledovacího období po dávkování pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče; porovnání 2g bolu s osmi 250mg kapslemi podávanými každou půlhodinu po dobu 3,5 hodiny

Bolest břicha	Nausea	Regurgitace	Břišní křeče
Ošetřeni	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Placebo	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16
2 g v jedné dávce	6/15	2/15	2/15	1/15	0/15	0/15	6/15	6/15
250mg dávka vždy po 0,5 h po dobu 3,5 h	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	0/14

Poznámka: Výsledky jsou vyjádřeny jako počet pacientů uvádějících danou hodnotu)/(celkový počet pacientů)

-28CZ 292360 B6

Tabulka III

Střední kumulativní hodnota

Střední kumulativní hodnota vizuální analogické stupnice pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče za celé 240hodinové sledovací období po dávkování; viz text vysvětlující význam termínu „střední kumulativní hodnota“

Ošetření	n*	Bolest břicha	Nausea	Regurgitace	Břišní křeče
Placebo	16	0,19	0,25	0,06	1,19
2 g v jedné dávce	15	6,4	1,93	0,53	4,67
250mg dávka vždy po 0,5 h po dobu 3,5 h	13	6,31	2,77	1,38	4,46

* Průměrný počet subjektů

Příklad 2

Tento příklad ukazuje, že podání 2 g azithromycinu přímo do lidského dvanáctníku má za následek vyšší výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků, než je tomu v případě, že je stejná dávka azithromycinu (2 g) podána přímo do ileocekální oblasti tenkého střeva. Tento příklad podporuje závěr, že výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků azithromycinu je možno redukovat snížením expozice dvanáctníku orálně podanému azithromycinu. Tento příklad také ukazuje, že přímá dodávka azithromycinu do dvanáctníku nebo ileocekální oblasti tenkého střeva nemá za následek žádnou ztrátu systemické biologické dostupnosti vzhledem k orálnímu podání.

Použitou zkoušku lze v krátkosti charakterizovat takto: Zdraví musí se rozdělí do dvou skupin. Skupině A se podají 2 g azithromycinu přímo do dvanáctníku v podobě roztoku zavedeného nesoenterickou trubicí. Skupině B se podá stejná dávka roztoku azithromycinu přímo do ileocekální oblasti tenkého střeva rovněž pomocí nasoenterické trubice. Nasoenterická trubice je tvořena jediným průsvitem, má délku 4,5 m a postranní vstup pro dávkování léčiva. Umístění trubice v duodenální nebo ileocekální části gastrointestinálního traktu se potvrdí fluoroskopií. Infuzní roztoky dávkované do duodenální nebo ileocekální oblasti mají koncentraci 40mg/ml a podají se během 5 minut. Všem subjektům se infuze podává nalačno (přes noc). Subjekty se nahodilým způsobem rozdělí do skupin, kterým se nasoenterickou trubicí nebo intravenózní infuzí podává azithromycin nebo placebo za použití režimu se dvěma slepými pokusy a kontrolou placebem. Po 2 týdnech se subjekty převedou na alternativní způsob podávání účinné látky.

Před dávkováním a v době 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24,48, 72 a 96 hodin po dávkování se odeberou krevní vzorky. Koncentrace azithromycinu v séru se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografíí podle postupu popsaného v publikaci Shepard et al., J. Chromatography 565:321 až 337(1991). Celková systemická expozice azithromycinu se stanoví změřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace azithromycinu v séru na čase (AUC) u každého subjektu v dané skupině a potom se vypočítá střední hodnota AUC pro celou skupinu. „Cmax“ znamená nejvyšší koncentraci azithromycinu v séru dosaženou u daného subjektu. „Tmax“ představuje dobu dosažení hodnoty Cmax. Farmakokinetická data séra z tohoto příkladu jsou uvedena v tabulce IV. Při jedné části této studie se všem subjektům podá intravenózní 2g dávka azithromycinu. Stanoví se intravenózní hodnota AUC za účelem výpočtu absolutní duodenální a ileocekální biologické dostupnosti (viz dále).

Před dávkováním a v době odebírání každého krevního vzorku vyplní každý subjekt dotazník zahrnující sérii tzv. Vizuálních analogických stupnic (Visual Analogue Scales). Každý subjekt je vyzván, aby klasifikoval prudkost určitých potenciálních vedlejších účinků některou hodnotou ze

-29CZ 292360 B6 stupnice 0 až 10. Přitom bylo subjektům vysvětleno, že hodnota „0“ se vztahuje k nepřítomnosti jakýchkoliv vedlejších účinků a hodnota „10“ se vztahuje k nejhorším možným účinkům. Zároveň byli vyzváni, aby v případě středních vedlejších účinků provedli interpolaci mezi hodnotami 0 až 10.

Tuto studii dokončilo 11 subjektů, z nichž pěti byl azithromycin podáván duodenálně a 6 ileocekálně. Hodnoceny byly celkem 4 vedlejší účinky ve 14 dobách, takže bylo získáno celkem 616 individuálních hodnot vizuální analogické stupnice.

Analýza vedlejších účinků z dat vizuální analogické stupnice byla prováděna dvěma způsoby: při prvním způsobu (viz tabulka V) se analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedlejších účinků určitého konkrétního typu. Pro každý typ vedlejšího účinku (například bolest břicha) je v tabulce V uveden počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 1 v kteroukoliv dobu během 96hodinového sledování po dávkování a počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 4 v kteroukoliv dobu během 96hodninového sledování po dávkování. Tato analýza je založena na předpokladu, že všechny údaje vyšší než 1 představují skutečný výskyt vedlejšího účinku, ať již se jedná o účinek slabý nebo silný. Všechny hodnoty nad 4 přitom podle předpokladu reflektují výskyt středního až silného vedlejšího účinku.

Při druhém způsobu (viz tabulka VI) reflektuje analýza všeobecnou prudkost a dobu trvání vedlejších účinků. U daného konkrétního vedlejšího účinku (například bolesti břicha) u každého konkrétního subjektu se všechny hodnoty vizuální analogické stupnice (naměřené v průběhu 96 hodin sledovacího období po dávkování) sečtou, a tím se získá kumulativní hodnota za celé období sledování. Kumulativní hodnoty všech členů dané skupiny se sečtou a dělí počtem subjektů ve skupině, a tak se získá střední kumulativní hodnota. Stupnice této střední kumulativní hodnoty neodpovídá původní stupnici 0 až 10, poněvadž odráží součet všech nenulových hodnot během celého sledovacího období. V tabulce VI jsou uvedeny střední kumulativní hodnoty pro bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče.

Tabulka IV ukazuje, že absorpce duodenálně podané dávky azithromycinového roztoku je rychlá, což ukazuje krátká doba Tmax = 0,3 h a vysoká hodnota Cmax. V případě ileocekálního podání se dosáhne pomalejší absorpce (Tmax= 1,39 h), což je podobná doba jako při orálním podání kapsle v příkladu 1 (Tmax= 1,3 h; viz tabulka I). Celková systemická expozice léčivu (AUC) je v případě ileocekálního podávání o 15% nižší než v případě duodenálního podávání. Biodostupnost azithromycinu v případě duodenálního podávání činí 43,8 % dostupnosti v případě intravenózního podávání stejným subjektům, zatímco biodostupnost v případě ileocekálního podávání činí 39,1 %. Biodostupnost, například diodenální biodostupnost je definována jako poměr AUCd_u0<ienaini%AUCiv x 100. Biodostupnost duodenálně podaného roztoku azithromycinu je o něco větší než orální biodostupnost azithromycinu podaného v podobě kapsle, jež obvykle činí asi 38 %. Biodostupnost ileocekálně podaného roztoku azithromycinu je podobná jako dostupnost orálně podané kapsle.

Tabulka V (stejná úprava jako tabulka II) ukazuje, že výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků je obecně vyšší v případě duodenálního podávání, než v případě ileocekálního podávání. Tabulka VI ukazuje, že celková prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků je vyšší v případě duodenálního podávání, než v případě ileocekálního podávání.

-30CZ 292360 B6

Tabulka IV

Farmakokinetika azithromycinu

2g dávka (v roztoku) podaná do duodenálního (n = 5) nebo ileocekální (n = 6) oblasti tenkého střeva nasoenterickou trubicí (střední hodnoty)

Podávání	Cmax (pg/ml)	Tmax (h)	AUCo-96 (pg.h/ml)
duodenální	3,24	0,3	17,0
ileocekální	0,77	1,39	14,5

Tabulka V

Výskyt hodnot z vizuální analogické stupnice vyšších než 1 nebo 4 v kteroukoliv dobu během 96hodinového sledovacího období po dávkování pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče; porovnání účinků 2g dávky azithromycinu podané přímo do duodenální (n = 5) nebo ileocekální (n = 6) oblasti tenkého střeva

Bolest břicha	Nausea	Regurgitace	Břišní křeče
Podávání	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Duodenální	4/5	0/5	2/5	1/5	3/5	0/5	5/5	0/5
Ileocekální	2/6	0/6	2/6	0/6	0/6	0/6	2/6	0/6

Tabulka VI

Střední kumulativní hodnota

Střední kumulativní hodnota vizuální analogické stupnice pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče za celé 96hodinové sledovací období po dávkování; viz text vysvětlující význam termínu „střední kumulativní hodnota“; porovnání účinku 2g dávky azithromycinu (v roztoku) podané přímo do duodenální nebo ileocekální oblasti tenkého střeva

Podání	n*	Bolest břicha	Nausea	Regurgitace	Břišní křeče
Duodenální	5	13,4	11,6	7,2	13,2
Ileocekální	6	2,7	2,0	0	3,3

* Průměrný počet subjektů

Příklad 3

Tento příklad ukazuje, že když se azithromycin podává intravenózně, výskyt a prudkost gastrointestinálních vedlejších účinků je nízký ve srovnání s výskytem a prudkostí gastrointestinálních vedlejších účinků při orálním podání ekvivalentní dávky. Tato pozorování podporují závěr, že gastrointestinální vedlejší účinky orálně podaného azithromycinu jsou lokálně zprostředkovány v gastrointestinálním traktu přímým kontaktem orálně podaného léčiva se střevní stěnou a převážně nejsou důsledkem přítomnosti azithromycinu v systemickém oběhu.

Zdraví muži se rozdělí do čtyř skupin. Skupině A se podává dvouhodinová intravenózní infuze roztoku placeba (0 g azithromycinu). Skupině B se podává dvouhodinová intravenózní infuze

-31 CZ 292360 B6 roztoku 1 g azithromycinu. Skupině C se podává dvouhodinová intravenózní infuze roztoku 2 g azithromycinu. Skupině D se podává dvouhodinová intravenózní infuze roztoku 4 g azithromycinu. S ohledem na 37% orální biodostupnost jsou tyto intravenózní dávky (0, 1,2 a 4 g) ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7, 5,7 a 10,8 g. Podávání se provádí vždy nalačno (přes noc).

Před dávkováním a v době 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 72, 96, 144, 192 a 240 hodin po dávkování se odeberou krevní vzorky. Koncentrace azithromycinu v séru se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií podle postupu popsaného v publikaci Shepard et al., J. Chromatography 565: 321 až 337 (1991). Celková systemická expozice azithromycinu se stanoví změřením plochy pod křivkou závislosti koncentrace azithromycinu v séru na čase (AUC) u každého subjektu v dané skupině a potom se vypočítá střední hodnota AUC pro celou skupinu. „Cmax“ znamená nejvyšší koncentraci azithromycinu v séru dosaženou u daného subjektu. „Tmax“ představuje dobu dosažení hodnoty Cmax. Farmakokinetická data séra z tohoto příkladu jsou uvedena v tabulce VII.

Před dávkováním a v době odebírání každého krevního vzorku vyplní každý subjekt dotazník zahrnující sérii tzv. Vizuálních analogických stupnic (Visual Analogue Scales). Každý subjekt je vyzván, aby klasifikoval prudkost určitých potenciálních vedlejších účinků některou hodnotou ze stupnice 0 až 10. Přitom bylo subjektům vysvětleno, že hodnota „0“ se vztahuje k nepřítomnosti jakýchkoliv vedlejších účinků a hodnota „10“ se vztahuje k nejhorším možným účinkům. Zároveň byli vyzváni, aby v případě středních vedlejších účinků provedli interpolaci mezi hodnotami 0 až 10.

Tuto studii dokončilo 22 subjektů, z nichž pěti bylo podáváno placebo, šesti byla podána celková dávka azithromycinu 1 g, šesti byla podána celková dávka azithromycinu 2 g a pěti byla podána celková dávka azithromycinu 4 g. Hodnoceny byly celkem 4 vedlejší účinky v 18 dobách, takže bylo získáno celkem 1584 individuálních hodnot vizuální analogické stupnice.

Analýza vedlejších účinků z dat vizuální analogické stupnice byla prováděna dvěma způsoby: při prvním způsobu (viz tabulka VIII) se analýza koncentrovala na všeobecný výskyt vedlejších účinků určitého konkrétního typu. Pro každý typ vedlejšího účinku (například bolest břicha) je v tabulce V uveden počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 1 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování a počet subjektů, které oznámily hodnotu větší než 4 v kteroukoliv dobu během 240hodinového sledování po dávkování. Tato analýza je založena na předpokladu, že všechny údaje vyšší než 1 představují skutečný výskyt vedlejšího účinku, ať již se jedná o účinek slabý nebo silný. Všechny hodnoty nad 4 přitom podle předpokladu reflektují výskyt středního až silného vedlejšího účinku.

Při druhém způsobu (viz tabulka IX) reflektuje analýza všeobecnou prudkost a dobu trvání vedlejších účinků. U daného konkrétního vedlejšího účinku (například bolesti břicha) u každého konkrétního subjektu se všechny hodnoty vizuální analogické stupnice (naměřené v průběhu 240 hodin sledovacího období po dávkování) sečtou, a tím se získá kumulativní hodnota za celé období sledování. Kumulativní hodnoty všech členů dané skupiny se sečtou a dělí počtem subjektů ve skupině, a tak se získá střední kumulativní hodnota. Stupnice této střední kumulativní hodnoty neodpovídá původní stupnici 0 až 10, poněvadž odráží součet všech nenulových hodnot během celého sledovacího období. V tabulce IX jsou uvedeny střední kumulativní hodnoty pro bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče.

Tabulka VII uvádí farmakokinetická data v případě intravenózního podávání azithromycinu popsaného v tomto příkladu. Na základě porovnání s tabulkou I z příkladu 1 je zřejmé, že intravenózní podávání azithromycinu vede k vyšší systemické expozici než orální podávání. Tak například 2g intravenózní dávka poskytuje hodnotu AUC 45,6 pg.h/ml (tabulka VII), zatímco 2g orální dávka poskytuje hodnotu AUC 18,8 pg.h/ml (tabulka I). Pro účely porovnávání gastrointestinálních vedlejších účinků orálně a intravenózní podaného azithromycinu je obvykle vhodné porovnání 2g orální dávky s lg intravenózní dávkou. Ve skutečnosti se v případě

-32CZ 292360 B6 lg intravenózní dávky dosáhne vyšší systemické expozice léčivu (AUC = 23,4 pg.h/ml), než je systemická expozice léčivu dosažená za použití 2g orální dávky (AUC = 18,8 pg.h/ml).

Tabulka VIII (stejná úprava jako tabulka II) ukazuje, že výskyt bolesti břicha, nausey, regurgitace a břišních křečí po dvouhodinové intravenózní infuzi 1,0 g arithromycinu je nízký. Z porovnání tohoto výsledku s vedlejšími účinky podání 2g orální dávky azithromycinu (která poskytuje přibližně stejnou systemickou expozici azithromycinu) (viz tabulka II) vyplývá, že dosažení přibližně stejného stupně systemické expozice léčivu je v případě orálního podávání spojeno s mnohem větším výskytem vedlejších účinků. Tato pozorování podporují závěr, že gastrointestinální vedlejší účinky orálně podaného azithromycinu jsou lokálně zprostředkovány v gastrointestinálním traktu přímým kontaktem orálně podaného léčiva se střevní stěnou a převážně nejsou důsledkem přítomnosti azithromycinu v systemickém oběhu.

Z tabulky VII je také zřejmé, že při vyšších intravenózních dávkách azithromycinu, například 2,0 g, vznikají vedlejší gastrointestinální účinky. Intravenózní dávka azithromycinu 2,0 g je ekvivalentní orální dávce azithromycinu 5,4 g z hlediska ekvivalentní systemické expozice léčivu. Při ještě vyšší intravenózní dávce je výskyt vedlejších účinků vyšší. Vyššími intravenózními dávkami azithromycinu je možno vyvolat vedlejší gastrointestinální účinky a tato pozorování jsou konzistentní se závěrem, že tyto vedlejší účinky jsou zprostředkovány přímým stykem léčiva s intestinální stěnou v lumenu, což je zřejmé z následující přídavné studie.

Dvanácti subjektům s ileostomií se intravenózní infuzi podá 500 mg azithromycinu (během 1 hodiny). Sérum se odebírá před podáváním a v době 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 a 144 hodin po zahájení infuze. Kromě toho se obsah ileostomických pytlíků pacientů shromažďuje v následujících intervalech: 12 hodin před dávkou, 0 až 6 hodin po dávce, 6 až 12 hodin po dávce a 12 až 24 hodin po dávce. Zkouší se koncentrace azithromycinu v séru a ileostomické kapalině. Po 24 hodinách od podání intravenózní dávky azithromycinu se 13 % neporušeného léčiva regeneruje z ileostomické kapaliny, což ukazuje, že intravenózně podaný azithromycin vstupuje do průsvitu tenkého střeva, pravděpodobně prostřednictvím vylučování žluči a/nebo transintestinální eliminace. Není proto překvapující, že vysoké intravenózní dávky azithromycinu mohou vyvolávat vedlejší gastrointestinální účinky, poněvadž část této intravenózní dávky se dostává do průsvitu tenkého střeva.

Tabulka IX ukazuje, že celková závažnost gastrointestinálních vedlejších účinků vyvolaných 1,0g intravenózní dávkou je nízká a je nižší než je závažnost vedlejších účinků pozorovaná po podání 2g orální dávky (viz tabulka III). S ohledem na orální biodostupnost 37 %, jsou tyto intravenózní dávky ekvivalentní orálním dávkám 0,2,7,5,4 a 10,8 g. Při vyšších intravenózních dávkách (například 4 g) jsou pozorovány gastrointestinální vedlejší účinky. Je však pravděpodobné, že tyto gastrointestinální vedlejší účinky jsou důsledkem skutečnosti, že část intravenózní dávky se dostává do lumenu tenkého střeva, jak jasně ukazuje výše uvedená ileostomická studie.

Tabulka VII

Farmakokinetika azithromycinu

Dvouhodinová infuze lg celkové dávky (n = 6), 2g celkové dávky (n = 6) nebo 4g celkové dávky (n = 5)

Celková i.v. dávka (g)	Ekvivalentní orální dávka (g)*	Cmax (ug/ml)	Tmax (h)	AUCo-nekon. (gg.h/ml)
1,0	2,7	3,11	1,9	23,4
2,0	5,4	6,84	1,8	45,6
4,0	10,8	9,91	1,1	82,1

Vypočtená jako podíl intravenózní dávky orální biologickou dostupností azithromycinu (0,37).

-33 CZ 292360 B6

Tabulka VIII

Výskyt hodnot z vizuální analogické stupnice vyšších než 1 nebo 4 v kteroukoliv dobu během 240hodninového sledovacího období po dávkování pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče; porovnání účinků intravenózní dávky 0 g (placebo), 1, 2 a 4 g azithromycinu, vždy podané ve formě dvouhodinové infuze. S ohledem na orální biodostupnost 37 % jsou tyto intravenózní dávky ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7 a 5,4 g. Výskyt uvedených příznaků v případě dávky 1,0 2,0 a 4,0 g není opraven na placebo efekt.

Bolest břicha	Nausea	Regurgitace	Břišní křeče
i.v. dávka	>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
0g	2/5	0/5	1/5	0/5	0/5	0/5	1/5	0/5
ig	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2g	2/6	1/6	4/6	2/6	1/6	0/6	1/6	1/6
4j	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabulka IX

Střední kumulativní hodnota

Střední kumulativní hodnota vizuální analogické stupnice pro vedlejší účinky zahrnující bolest břicha, nauseu, regurgitaci a břišní křeče za celé 240hodinové sledovací období po dávkování; viz text vysvětlující význam termínu „střední kumulativní hodnota“. Azithromycin byl dávkován intravenózně v celkové dávce 0 g (placebo), 1,2 a 4 g azithromycinu. S ohledem na orální biodostupnost 37 % jsou tyto intravenózní dávky ekvivalentní orálním dávkám 0, 2,7, 5,4 a 10,8 g. Střední kumulativní hodnoty pro dávky 1,0,2,0 a 4,0 g nejsou opraveny na placebo efekt.

i.v. dávka	n*	Bolest břicha	Nausea	Regurgitace	Břišní křeče
0g	5	8,8	3,2	2,6	3,4
1,0 g	6	1,5	0	0	0,5
2,0 g	6	5,7	13,2	0,5	3,8
4,0 g	5	12,8	10,6	3,8	11,8

* Průměrný počet subjektů

Příklad 4

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového jímkového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním modifikovaného membránou, z něhož se uvolňuje azithromycin různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku bariérové vrstvy. Při tomto způsobu se 1) zhotoví nepotažená azithromycinová jádra vícečásticového systému a 2) na tato jádra se nanese difuzní bariérový povlak. Tento příklad dále ilustruje in vitro postup zkoušení uvolňování účinné látky z formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Tímto postupem se vyhodnocuje rozpouštění a uvolňování azithromycinu z této dávkovači formy.

Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se azithromycin smísí s mikrokrystalickou celulózou (Avicel^ PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostním poměru 95 : 5, směs se za vlhka natěstí v Hobartově mixéru s vodou (přibližně 27 % hmotnostních, vztaženo na směs) a vlhká směs se vytlačí přes perforovanou desku (extrudér LuwaEXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko) a extrudát se sféronizuje (sféronizační zařízení „marumerizer“ LuwaQJ-230, Fuji Paudal Co.) a vzniklá jádra o průměru asi 1 mm se vysuší. Výsledné perly s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zhotoví tak, že se jádra částic

-34CZ 292360 B6 potáhnou disperzí měkčené celulózy (Surelease^(R), Colorcon, West Point, PA, USA). Nanášená disperze má obvykle koncentraci pevných složek 15 % hmotnostních. V příkladu 4A (velikost várky asi 100 g) se konečný povlak nanáší za použití Wursterova potahovacího zařízení s fluidním ložem a rozstřikováním zespodu (Aeromatic Strea-1, Niro lne., Bubendorf, Švýcarsko). V příkladech 4B, 4C a 4D (várky o velikosti asi 1 kg) se závěrečné potahování provádí v rotačním granulátoru (granulátor CF-360) Freund Industries, Tokyo, Japonsko. Množství naneseného povlaku se mění tak, aby se dosáhlo různé iychlosti rozpouštění. V příkladu 4A se na 13% povlak z Surelease^(R) nanáší ještě přídavný povlak 2% Opadry^(R).

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití nedávno popsané in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 4-1. V příkladu 4D se zkoušení provádí za použití 1500 mgA vícečásticového systému a v příkladech 4A až 4C se zkouší 250mgA vícečásticový systém v kapsli. Produkty z příkladů 4A až 4D vyhovují rozpouštěcím kritériím dlouhodobě udržitelného uvolňování a jedná se tedy o formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Tabulka 4-1

Rozpouštěcí kritéria dlouhodobě udržitelného uvolňování in vitro	Qo,25 <200	Qi <í500	Q2 i 1000	Q4 <íl500	Qé <2000
Příklad	Povlak Surelease(R) (%)	Qo,25	Qi	Q2	Qr	Qs	Počáteční zkoušená dávka
							(mgA)
		mgA	mgA	mgA	mgA	mgA
4A	13,0
	2,0 Opadry<R)	0	9	44	104	175	250
4B	11,1	4	33	113	144	154	250
4C	13,0	0	18	35	50	83	250
4D	13,0	38	128	252	465	641	1500

Příklad 5

Tento příklad ilustruje použití časových kritérií ve spojení s výsledky in vitro rozpouštěcí zkoušky pro konstrukci dávkovači formy, jako je váček vykazující požadovaný rozpouštěcí profil.

Za použití výsledků in vitro rozpouštěcí zkoušky z příkladu 4B se zhotoví dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Pro každé jednotlivé časové kritérium se na základě časového kritéria a odpovídajících dat z příkladu 4B vypočítá maximální úroveň dávky mgA vícečásticového systému (viz tabulka 5-1).

Tabulka 5-1

Maximální úroveň dávky (v měřítku)

Časová kritéria	Výsledky rozpouštěni z přikladu 4B	Maximální úroveň dávky mgA vícečást. systému
<200 mgA za 15 min	4 mgA za 15 min	12 500 mgAm
< 500 mgA za 1 h	33 mgA za 1 h	3788 mgAm
š 1000 mgA za 2 h	113 mgA za 2 h	2212 mgAm
S 1500 mgA za 4 h	144 mgA za 4 h	2604 mgAm
£ 2000 mgA za 6 h	154 mgA za 6 h	3247 mgAm

-35 CZ 292360 B6

Každá maximální úroveň dávky se vypočítá zvětšením měřítka za použití výsledků z příkladu 4B tak, aby se dosáhlo nejvyšší hodnoty konzistentní s odpovídajícím časovým kritériem. Tak například maximální úroveň dávky při 15 minutách (12 500mgAm) se vypočítá jako součin hodnot 200 mgA x (250 mgAm/4 mgA), kde hodnota 250 mgAm odpovídá počáteční zkoušené dávce. Maximální úroveň dávky při 2 hodinách (2212 mgAm) se podobně vypočítá jako součin hodnot 1000 mgA x (250 mgAm/113 mgA).

Tabulka 5-1 ukazuje, že maximální úroveň dávky vícečásticového systému z příkladu 4B, které by mělo být použito pro výrobu dávkovači formy spadající do rozsahu tohoto vynálezu, je 2212 mgAm, což je nej nižší maximální úroveň dávky.

Výše uvedeným způsobem se také z dat uvedených v příkladech 4A, 4C a 4D a časových kritérií vypočítá odpovídající maximální úroveň dávky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5-2.

Tabulka 5-2

Maximální úroveň dávky (v měřítku)

Příklad Maximální úroveň vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním

4A	2857 mgA
4B	2212 mgA
4C	6024 mgA
4D	4680 mgA

Příklad 6

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro běžné sestavení dávkovači formy přizpůsobené „na míru“ živočichovi o dané tělesné hmotnosti. Dat z příkladu 4B se používá pro výpočet minimální tělesné hmotnosti pro každé z hmotnostních kritérií.

Tabulka 6-1

Maximální úroveň dávky pro danou tělesnou hmotnost

Hmotnostní kritéria	Výsledky rozpouštění z příkladu 4B	Maximální úroveň dávky mgA vícečást. systému pro 100 kg tělesné hmotnosti
<4 mg/kg za 15 min	4 mgA za 15 min	25 000 mgAm
< 10 mg/kg za 1 h	33 mgA za 1 h	7576 mgAm
< 20 mg/kg za 2 h	113 mgA za 2 h	4425 mgAm
< 30 mg/kg za 4 h	144 mgA za 4 h	5208 mgAm
< 40 mg/kg za 6 h	154 mgA za 6 h	6494 mgAm

Každá maximální úroveň dávky se vypočítá zvětšením měřítka na hmotnost živočicha 100 kg za použití výsledků z příkladu 4B tak, aby se dosáhlo nejvyšší hodnoty konzistentní s odpovídajícím hmotnostním kritériím. Tak například maximální úroveň dávky při 15 minutách (25 000 mgAm) se vypočítá jako součin hodnot 4 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/4 mgA), kde hodnota 250 mgAm odpovídá počáteční zkoušené dávce. Maximální úroveň dávky při 2 hodinách se podobně vypočítá jako součin hodnot 20 mg/kg x 100 kg x (250 mgAm/113 mgA).

Tabulka 6-1 ukazuje, že maximální úroveň dávky vícečásticového systému, které by mělo být použito pro výrobu dávkovači formy spadající do rozsahu tohoto vynálezu, je 4425 mgAm, což je nejnižší z vypočtených úrovní dávky.

-36CZ 292360 B6

Stejným způsobem, jaký byl uveden výše, se dospěje k vypočteným maximálním množstvím vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním pro případ příkladu 4A, 4B, 4C a 4D, kterých by se mělo použít pro vytvoření dávkovači formy pro danou tělesnou hmotnost 100 kg spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6-2.

Tabulka 6-2

Maximální dávka, kterou lze podat, vztažená na danou tělesnou hmotnost

Příklad Maximální dávka vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným, uvolňováním, vztažená na 100 kg tělesné hmotnosti

4A	5714 mgA
4B	4425 mgA
4C	12 048 mgA
4D	9360 mgA

Příklad 7

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro stanovení minimální tělesné hmotnosti živočicha, pro kterou by měla být použita dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Za použití vícečásticového systému z příkladu 4B se vytvoří váček s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s obsahem 2000 mgAm. Pro tento váček se vypočítá minimální tělesná hmotnost živočicha za použití každého z hmotnostních kritérií.

Tabulka 7-1

Minimální tělesná hmotnost

Hmotnostní kritéria	Výsledky rozpouštěni z příkladu 4B	Minimální úroveň tělesné hmotnosti pro použití 2000 (mgAm)
< 4 mg/kg za 15 min	4 mgA za 15 min	8 kg
< 10 mg/kg za 1 h	33 mgA za 1 h	26,4 kg
i 20 mg/kg za 2 h	113 mgA za 2 h	45,2 kg
< 30 mg/kg za 4 h	144 mgA za 4 h	38,4 kg
< 40 mgA/kg za 6 h	154 mgA za 6 h	30,8 kg

Každá minimální úroveň tělesné hmotnosti se stanoví z dat uvedených v příkladu 4B a hodnoty 2000 mgAm, z nichž se vypočítá minimální hmotnost konzistentní pro každé jednotlivé hmotnostní kritérium. Tak například úroveň při 15 minutách (8 kg) se vypočítá jako součin hodnot 2000 mgAm x (4 mgA/250 Am)/(4 mgA/kg). Maximální úroveň při 2 hodinách se podobně vypočítá jako součin hodnot 2000 mgAm χ (113 mgA/250 Am)/(20 mgA/kg).

Tabulka 7-1 ukazuje, že minimální tělesná hmotnost, pro kterou je určen váček obsahující 2000 mgAm z příkladu 4B, činí 45,2 kg, což je maximální hodnota z vypočtených hodnot tělesné hmotnosti.

Stejným způsobem se také vypočítají minimální hodnoty tělesné hmotnosti za použití hmotnostních kritérií a rozpouštěcích dat z příkladu 4A, 4C a 4D. V tabulce 7-2 jsou souhrnně uvedeny hodnoty minimální tělesné hmotnosti pro celkové dávky 250 mgAm a 2000 mgAm vícečásticových systémů z příkladu 4A, 4B, 4C a 4D, pro něž jsou určeny dávkovači formy podle tohoto vynálezu.

-37CZ 292360 B6

Tabulka 7-2

Minimální tělesná hmotnost pro danou dávku

Příklad	Minimální tělesná hmotnost pro 250 (mgA) vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním	Minimální tělesná hmotnost pro 2000 (mgA) vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním
4A	4,4 kg	35,0 kg
4B	5,7 kg	45,2 kg
4C	2,1 kg	16,6 kg
4D	2,7 kg	21,4 kg

Příklad 8

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového jímkového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním modifikovaného membránou, z něhož se uvolňuje azithromycin různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku difuzní bariérové vrstvy. Při tomto způsobu se přímo nanese difuzní bariérový povlak na vícečásticový systém obsahující azithromycin. Tento příklad dále ilustruje in vitro postup zkoušení uvolňování účinné látky z formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, za účelem stanovení profilu rozpouštění.

Vícečásticový systém s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se azithromycin (1000 g) přímo předloží do rotačního a- potahovacího zařízení (granulátor CF-360, Freund). Potom se na azithromycinové částice ve fluidním loži nastříká potahovací suspenze měkčené ethylcelulózy (Surelease^) zředěná na obsah pevných látek 15 %. Během nástřiku dochází k aglomeraci částic azithromycinu do větších částic a k potahování vzniklých aglomerátů difuzní bariérovou membránou. V některých příkladech se přes bariérovou membránu nastříká vodorozpustný povlak Opadry^(R) (povlaková hmota je pro nástřik zředěna na koncentraci pevných látek asi 10 %) pro dosažení přídavné ochrany.

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití nedávno popsané in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 8-1. Produkty z příkladů 8A až 8G vyhovují rozpouštěcím kritériím dlouhodobě udržitelného uvolňování a jedná se tedy o formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Tabulka 8-1

Rozpouštěcí kritéria dlouhodobě udržitelného	Qo,25	Qt	q2	Qr	Qs
uvolňování in vitro		S200	<500	<1000	<1500	<2000	Počáteční
Př.	Střední	Povlak SureleaseÍR)	Qo.23	Qi	Q2	Qr	Qs	zkoušená
	velikost částic	(%)	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA	dávka (mgA)
8A	240 pm	16,7	—	110	206	216	228	228
8B	240 pm	16,6* 0,5 Opadty™	—	191	—	196	—	250
8C	280 pm	22,7 1,6 Opadry<R|	— — —	110	141	188	214	226
8D	310 pm	27,1	—	104	212	257	265	272
8E	315 pm	25,1	—	45	74	116	138	250
8F	335 pm	30,9	—	—	45	—	119	180
8G	400 pm	35,6 0,7 Opadly01’	—	—	32	—	77	166

Formy z příkladů 8B, 8C a 8G obsahují přídavný ochranný povlak vodorozpustné povlakotvomé hmoty Opadiy^(R) nanesený přes difuzní bariérový povlak z ethylcelulózy (Surelease^(R)). V příkladu 8B se nanáší 0,5% povlak Opadry^(R) přes 16,6% povlak Surelease^(R).

-38CZ 292360 B6

Příklad 9

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním, z něhož se uvolňuje azithromycin různou rychlostí v závislosti na tloušťce povlaku difuzní bariérové vrstvy. Při tomto způsobu se 1) zhotoví nepotažená azithromycinová jádra vícečásticového systému a 2) na tato jádra se nanese difuzní bariérový povlak. Tento případ dále ukazuje stanovení profilu uvolňování účinné látky ze získané formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí za použití zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem (Glatt GPCG-5, výrobek firmy Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ, USA). Do misky rotoru se předloží 2500 g azithromycinu a na toto léčivo se tangenciálně v rotačním loži nastřikuje roztok (koncentrace pevných látek 10%) měkčené hydroxypropylmethylcelulózy (Opadry®) tak dlouho, dokud průměrná velikost zrna granulí není asi 250 pm. Potom se na takto vzniklá jádra částic nastříká suspenze měkčené ethylcelulózy (Surelease^) zředěná na obsah pevných látek 15%. První várka potažených částic obsahuje 40 % povlaku. Potom se vyrobí druhá várka, která obsahuje 50 % povlaku.

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití nedávno popsané in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 9-1. Produkty z příkladů 9A a 9B představují formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Tabulka 9-1

Rozpouštěcí kritéria dlouhodobě udržitelného		Qi	q2	Qr	Qs
uvolňování in vitro	<200	<500	<1000	<1500	<2000
		Q.	Qr	Qr	Q6	Počáteční zkoušená dávka (mgA)
Přiklad Povlak Sureleasc(R)(%>	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA
9A 40	55	221	401	759	826	1000
9B 50	11	43	120	275	382	1000

Příklad 10

Tento příklad ilustruje použití rozpouštěcích kritérií pro formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním v kombinaci s výsledky rozpouštěcího testu in vitro pro sestavení dávkovači formy vykazující požadovaný profil uvolňování.

Tak jako v příkladu 5 se dat z příkladu 9 použije v kombinaci s časovým kritériem pro výpočet maximální úrovně dávky mgAm odpovídající jednak příkladu 9A a 9B, které by se mělo použít pro sestavení dávkovači formy podle vynálezu. Maximální úroveň dávky pro příklad 9A a 9B je uvedena v tabulce 10-1.

Tabulka 10-1

Maximální úroveň dávky

Příklad________________Maximální úroveň dávky vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním_____________

9A 1976 mgA

9B 5236 mgA

-39CZ 292360 B6

Příklad 11

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro běžné sestavení dávkovači formy přizpůsobené „na míru“ živočichovi o dané tělesné hmotnosti.

Dat z příkladu 9A a 9B se podobně jako v příkladu 6 používá pro výpočet maximální dávky, která by měla být podána živočichovi o hmotnosti 100 kg. V tabulce 11-1 jsou uvedena maximální množství vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním z příkladu 9A a 9B, která by měla být použita pro danou tělesnou hmotnost 100 kg.

Tabulka 11-1

Maximální dávka, kterou lze podat, vztažená na danou tělesnou hmotnost

Příklad Maximální úroveň dávky vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním vztažená na 100 kg tělesné ___________hmotnosti ______________________________________________________________________________________ 9A 3953 mgA

9B 10 471 mgA

Příklad 12

Tento příklad ilustruje použití hmotnostních kritérií v souvislosti s výsledky rozpouštěcí zkoušky in vitro pro stanovení minimální tělesné hmotnosti živočicha, pro kterou by měla být použita dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Hodnoty minimální hmotnosti se vypočítají stejným způsobem jako v příkladu 7. V tabulce 12-1 jsou souhrnně uvedeny hodnoty minimální tělesné hmotnosti pro celkovou dávku formy z příkladu 9A a 9B odpovídající 250 mgAm a 1000 mgAm.

Tabulka 12-1

Minimální tělesná hmotnost pro danou dávku

Příklad	Minimální tělesná hmotnost pro 250 mgA vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním	Minimální tělesná hmotnost pro 1000 mgA vícečásticového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním
9A	6,3 kg	25,3 kg
9B	2,4 kg	^ókg

Příklad 13

Tento příklad ilustruje způsob výroby azithromycinového vícečásticového jímkového systému s dlouhodobě udržitelným uvolňováním modifikovaného fázově invertovanou membránou. Při tomto způsobu se přímo nanese povlak fázově invertované membrány na vícečásticová systém obsahující azithromycin. Tento příklad dále ukazuje profil uvolňování azithromycinu z tohoto vícečásticového systému s dlouhodobě užitelným uvolňováním.

Vícečásticový systém s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se částice obsahující azithromycin (1000 g) přímo předloží do rotačního granulačního a potahovacího zařízení (granulátor CF-360, Freund). Potom se na rotující lože částic nastříká roztok obsahující 7,5 % ethylcelulózy (Dow Ethocel S—10, Dow Chemical, Midland, MI, USA), 2,5 % polyethylenglykolu (PEG 3350), 10 % izopropylalkoholu, 22 % ethanolu, 54 % acetonu a 4 % vody. Když se na lOOOg počáteční

-40CZ 292360 B6 dávku nanese tento roztok v množství odpovídajícím 300 g pevných látek, získá se vícečásticový systém s prodlouženým uvolňováním, jehož částice mají střední velikost přibližně 450 pm.

Dokončený vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se zkouší za použití in vitro zkoušky dávkovačích forem s dlouhodobě udržitelným uvolňováním a výsledky jsou uvedeny v tabulce 13-1. Produkt z příklad 13A vyhovuje rozpouštěcím kritériím dlouhodobě udržitelného uvolňování a jedná se tedy o formu s dlouhodobě udržitelným uvolňováním spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

Tabulka 13-1

Rozpouštčcí kritéria dlouhodobé udržitelného	Qo,25	Qi	Qz	Q4	Qs
uvolňování in vitro	<200	<500	<1000	<1500	<2000
	Qo,25	Qi	q2	Q4	Qe	Počáteční zkoušená dávka (mgA)
Přiklad Pevné složky povlaku (%)	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA
13A 23,1	—	—	160		238	250 kapsle

Příklad 14

Tento příklad ilustruje způsob výroby tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí obsahující azithromycin. Tyto tablety uvolňují azithromycin různou rychlostí v závislosti na svém složení. Tablety se vyrábějí tak, že se 1) smísí všechny složky s výjimkou stearanu 20 hořečnatého; 2) směs se prošije sítem a znovu promísí; 3) ke směsi se přidá stearan hořečnatý a směs se znovu promísí a 4) z výsledné směsi se lisováním vyrobí tablety.

Při konkrétním výrobním postupu s velikostí vsázky 150 g se azithromycin asi 15 minut třepe v nádobě vhodné velikosti se všemi ostatními složkami s výjimkou stearanu hořečnatého za 25 použití třepačky Turbula (Basilej, Švýcarsko). Potom se směs prošije sítem 425 pm a znovu 10 minut třepe. Potom se přidá stearan hořečnatý a směs se třepe 5 minut. Výsledná směs se lisováním zpracuje na tablety v lisu Manesty, Typ F (Manesty Machines, Liverpool, Velká Británie) (SRC; 13/32), v příkladech 14A a 141, nebo za použití standardního okrouhlého lisovníku s plochou lícní stranou (3/4), v příkladech 14J a 14K. Směsi použité v příkladech 14A 30 až 14K jsou souhrnně charakterizovány v tabulce 14-1.

Tabulka 14-1

Složení směsí pro výrobu tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí

Příklad	Azithromycin (%)	Laktóza (%)	HPMC1 (%)	PVP2 (%)	Mikrokr. celulóza3 (%)	Stearan hořečnatý (%)
14A	54	15	30	—	—	1
14A	54	20	25	—	—	1
14C	54	24,5	20	—	—	1,5
14D	54	29,5	15	—	—	1,5
14E	54	34,5	10	—	—	1,5
14F	70	—	28,5	—	—	1,5
14G	70	—	15	13,5	—	1,5
14H	70	—	20	8,5	—	1,5
141	70	—	15	—	13,5	1,5
14J	70	—	15	13,5	—	1,5
14K	70	—	15	—	13,5	1,5

HPMC = hydroxypropymethylcelulóza; ve všech příkladech bylo použito produktu Dow Methocell K4M-CR (Dow Chemical, Midland, MI, USA) ² PVP - polyvinylpyrrolidon; bylo použito produktu Kolloidon 17 (BASF Corp., Parsippany, 40 NJ, USA)

-41 CZ 292360 B6 ³ Jako mikrokrystalické celulózy bylo použito výrobku Avicel^(R) PH-102 (FMC Corp.)

Výsledné tablety s dlouhodobě udržitelným uvolňováním se podrobí zkoušení za použití in vitro zkušebního postupu pro dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 14-2. Produkty z příklady 14A až 14K vyhovují rozpouštěcím kritériím, a jedná se tedy o dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Tabulka 14-2

Výsledky tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí

Rozpouštěci kritéria dlouhodobě udržitelného	Qo,2S	Qi	Q2	Q4	Qs
uvolňování in vitro	<200	<!500	šlOOO	<1500	<2000
	Qo,25	Qi	Q2	Qr	Q6	Počáteční zkoušená dávka (mgA)
Příklad	mgA	mgA	mgA	mgA	mgA
8A	—	37	—	69	85	250 tableta
8B	—	42	—	92	111	250 tableta
8C	—	—	69	105	124	250 tableta
8D	—	—	113	158	200	250 tableta
8E	—	148	175	236	249	250 tableta
8F	—	—	52	—	94	250 tableta
8G	—	—	51	—	91	250 tableta
8H	—	—	167	218	233	250 tableta
81	—	—	109	135	150	250 tableta
8J	80	201	276	413	481	1000 tableta
8K	88	144	183	245	290	1000 tableta

Příklad 15

Tento příklad ilustruje způsob výroby vícečásticových systémů pro použití při výrobě dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním, které jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně až za dvanáctníkem. Při tomto způsobu se 1) vyrobí nepotažená jádra vícečásticového systému obsahujícího azithromycin; 2) na jádra se nanese první povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování; a 3) na první povlak se nanese druhý pH-senzitivní povlak pro zpožděné uvolňování. V tomto příkladu jsou také uvedeny výsledky in vitro zkoušky dávkovači formy se zpožděným uvolňováním, které charakterizují rozpouštění této dávkovači formy a uvolňování azithromycinu.

Při konkrétním provedení se postupuje takto: Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí za použití zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem (Glatt GPCG-5, výrobek firmy Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ, USA). Do misky rotoru se předloží 2 500 g azithromycinu a na toto léčivo se tangenciálně v rotačním loži nastřikuje roztok (koncentrace pevných látek 10%) měkčené hydroxypropylmethylcelulózy (Opadry^(R)) tak dlouho, dokud průměrná velikost zrna granulí není asi 250 pm. Potom se na takto vzniklá jádra částic nastříká suspenze měkčené ethylcelulózy (Surelease^(R)) zředěná na obsah pevných látek 15 %. První várka potažených částic obsahuje 30 % povlaku. Potom vyrobí várka, která obsahuje 40 % povlaku. Nakonec se obě várky vícečásticového systému potahují povlakem pro zpožděné uvolňování v zařízení s fluidním ložem a rotorem (Glatt, model GPCG-1) tak dlouho, dokud se nenanese procentní množství povlaku uvedené v tabulce 15-1. Jako povlakotvotné hmoty pro vytvoření tohoto povlaku se zpožděným uvolňováním se použije suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny metakrylové (Eudragit^(R) L 30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. V případě první várky, která byla potažena 40 % povlaku Surelease^(R), se nanáší 20 % vrchního povlaku pro zpožděné uvolňování. V případě druhé várky, která byla potažena 30 % povlaku Surelease^(R\ se nanáší 33,7 % vrchního povlaku pro zpožděné uvolňování. Jako výsledný produkt

-42CZ 292360 B6 se získá vícečásticový systém se zpožděným uvolňováním, jehož částice mají průměrnou velikost asi 300 pm.

Výsledky in vitro zkoušení zpožděného uvolňování jsou uvedeny v tabulce 15-1 a zahrnují 5 kritéria rozpouštěcí zkoušky. Příklad 15A je srovnávací příklad, který nesplňuje výše popsaná kritéria a leží tedy mimo rozsah tohoto vynálezu (kapsle s okamžitým uvolňováním). Produkty podle příkladů 15B a 15C jsou dávkovači formy se zpožděným uvolňováním zhotovené za použití výše popsaného vícečásticového systému.

Tabulka 15-1

Rozpouštěcí kritéria zpoždění uvolňovaného in vitro Příklad	Složení prostředku (%)	Qo,25 <10% Qo,25 kyselé stádium	Qo,5 <Qo,25+1O
Qo,5 pufrované stádium	Počáteční dávka (mgAm)
15A	kapsle s okamžitým uvolňováním	81 %	98%	250
15B	vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným a zpožděným uvolňováním	0,6 %	0,7 %	250
43,6 % azithromycin 4.4 % pevné složky Opadry(R) 32,0 % pevné složky Surelease(R) 12,3 % pevné složky Eudragit(R) 6,2 % mastek 1.5 % triethylcitrát
15C	vícečásticový systém s dlouhodobě udržitelným uvolňováním 42.2 % azithromycin 4.2 % pevné složky Opadry(R) 19,9 % pevné složky Surelease(R) 20,8 % pevné složky Eudragit(R) 10,4 % mastek 2,5 % triethylcitrát	0,5 %	6,2 %	250

Příklad 16

Tento příklad ilustruje způsob výroby tablet s dlouhodobě udržitelným uvolňováním s hydrofilní matricí obsahující azithromycin. Tyto tablety uvolňují azithromycin různou rychlostí v závislosti na rozsahu zakrytí povrchu povlakem zve vodě nerozpustného polymemího bariérového 20 materiálu a na složení hydrofilní matrice jádra tablety.

Nejprve se vyrobí jádra tablet. V nádobě vhodné velikosti se asi 15 minut třepe azithromycin (105 g), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, Dow Methocel^(R) E4M-CR), (15 g) a mikrokrystalická celulóza (Avicel PH-102, FMC Corp.) (27,75 g) za použití třepačky Turbula (Turbula

Systém, Basilej, Švýcarsko). Potom se směs prošije sítem 425 pm a znovu 10 minut třepe. Potom

-43CZ 292360 B6 se přidá stearan hořečnatý (2,25 g) a směs se třepe 5 minut. Výsledná směs se lisováním zpracuje na jádra tablet v lisu Manesty, typ F (Manesty Machines, Liverpool, Velká Británie) za použití standardního okrouhlého konkávního lisovníku (SRC; 13/32).

Potom se vyrobí povlakotvomá hmota pro nanesení nerozpustného polymemího bariérového materiálu. 150 g HPMC (Dow Methocel^(R) K100LV prémium CR) se předloží do Hobartova mixéru. Míchání se nastaví na střední otáčky a k předložené HPMC se pomalu připouští ricinový olej (celkem 27 g). Po skončení přídavku se pokračuje v míchání po dobu 15 minut. V oddělené nádobě se vyrobí roztok ethylcelulózy tak, že se k míchanému ethanolu (190 g) pomalu přidá ethylcelulóza (10 g) (Dow Ethocel^w S 10). Když se ethylcelulóza rozpustí, přidá se 200 g vzniklého roztoku pomalu do Hobartova mixéru a vzniklá směs se 15 minut míchá. Výsledná vlhká hmota se rozprostře na lísce obložené polyethylenem a vysuší při 50 °C během 4 hodin v sušárně s nucenou cirkulací horkého vzduchu. Po vysušení se 78 g vzniklé hmoty protlačí sítem o velikosti otvoru 710 pm a prosetý materiál se shromáždí v nádobě. Do této nádoby se přidá stearan hořečnatý (2 g) a koloidní oxid křemičitý (1 g) a obsah nádoby se 5 minut třepe.

Za použití lisu Manesty, typ F a standardního okrouhlého konkávního lisovníku (SRC 13/32) se polymemí bariérový materiál v různé konfiguraci nalisuje na jádra tablet zhotovená z matrice. Při jedné konfiguraci se jádro umístí do lisovnice a různá množství polymemího bariérového materiálu se nalisují na vrchní povrch jádra tablety zhotoveného z matrice. Výsledné tablety získané při tomto uspořádání obsahují polymemí bariérový povlak na vrchní straně jádra tablety z matrice. Při druhé konfiguraci se různá množství polymemího bariérového materiálu umístí do lisovnice pod jádro z matrice a na vrchní povrch jádra z matrice a výsledný kompozit se lisováním zpracuje na konečné tablety. Tablety získané při tomto uspořádání obsahují polymemí bariérový povlak jak na vrchním, tak na spodním povrchu matricového jádra tablety.

Při dalším způsobu výroby tablet z hydrofilní matrice potažených polymemím bariérovým materiálem se jako polymemího bariérového materiálu použije lepivého polymeru (Epoxi-Patch, Hysol Corp., Olean, NY, USA), který se nanáší na různé povrchy matricového jádra tablety. Polymemí bariérové povlaky se v tomto případě nenanášejí jen na vrchní a/nebo spodní povrch matricového jádra tablety, nýbrž také na boční strany tablet.

Příklad 17

Tento příklad ilustruje způsob výroby tablet se zpožděným uvolňováním s hydrofilní matricí obsahující azithromycin. Tyto tablety jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně za dvanáctníkem. Nejprve se vyrobí jádra tablet. V nádobě vhodné velikosti se asi 15 minut třepe azithromycin (105 g), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, Dow Methocel^(R) E4M-CR), (15 g) a mikrokrystalická celulóza (Avicel PH-102, FMC Corp.) (27,75 g) za použití třepačky Turbula (Turbula Systém, Basilej, Švýcarsko). Potom se směs prošije sítem 425 pm a znovu 10 minut třepe. Potom se přidá stearan hořečnatý (2,25 g) a směs se třepe 5 minut. Výsledná směs se lisováním zpracuje na jádra tablet v lisu Manesty, typF (Manesty Machines, Liverpool, Velká Británie) za použití standardního okrouhlého konkávního lisovníku (SRC; 13/32).

Potom se připraví povlakotvomá hmota pro vytvoření povlaku pro zpožděné uvolňování v podobě suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny metakrylové (Eudragit^(R) L 30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. Tato hmota se nastříká na matricová jádra tablet (10 %) za použití potahovacího zařízení HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Jelikož je vzniklý povlak rozpuštěný v prostředí o pH vyšším než 5,5, takto připravené tablety uvolňují azithromycin z hydrofilní matrice jádra tablety až za žaludkem, kde je pH vyšší než 5,5. Přitom se azithromycin uvolňuje z jader dlouhodobě udržitelným způsobem tak, že převážná část azithromycinu je dopravena za dvanáctník.

-44CZ 292360 B6

Příklad 18

Tento příklad ilustruje způsob výroby osmotické tablety s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu. Jádro tablety je v tomto provedení dvouvrstvé (dva oddíly) a je obklopeno semipermeabilní membránou, na jejímž povrchu je vytvořen kanálek. Jedna vrstva jádra tablety obsahuje osmoticky účinnou směs obsahující azithromycin a druhá vrstva jádra tablety obsahuje expandující hydrogel.

Materiál pro první vrstvu jádra tablety se připraví asi 15minutovým míšením 70 g polvethylenoxidu o molekulové hmotnosti 5xl0⁶ (Polyox^(R) Coagulant), 23 g chloridu sodného a5g hydroxypropylmethylcelulózy (Dow Metocel^(R) E4M) ve vhodné nádobě za použití mísícího zařízení. Vzniklá směs se nechá projít sítem s velikostí oka 250 pm a do nádoby, v níž se prosetý materiál shromáždí se přidají 2 g stearanu hořečnatého, načež se směs dalších 5 minut mísí pomocí zařízení Turbula.

Materiál pro druhou vrstvu jádra tablety se připraví asi 15minutovým míšením 50 g azithromycinu, 150 g polyethylenoxidu o molekulové hmotnosti 100 000 (Polyox^tR) N-20, Union Carbide Corp, Danburry, CT, USA, a 10 g hydroxypropylmethylcelulózy (Dow Metocel^(R) E4M) ve vhodné nádobě za použití mísícího zařízení Turbula. Vzniklá směs se nechá projít sítem s velikostí oka 250 pm a do nádoby, v níž se prosetý materiál shromáždí se přidají 4 g stearanu hořečnatého, načež se směs dalších 5 minut mísí pomocí zařízení Turbula.

Pro zhotovení dvouvrstvého jádra tablety se použije lisu Manesty, typ F se standardními okrouhlými konkávními lisovníky (SRC, 13/32). Nejprve se v lisovnici zčásti ztlačí materiál první vrstvy jádra tablety. Potom se na vrchní stranu zčásti slisované první vrstvy přidá materiál pro druhou vrstvu jádra tablety obsahující azithromycin a dokončí se lisování při plném tlaku za vzniku dvouvrstvého jádra tablety.

Potahovací roztok se připraví z 68 % methylenchloridu, 28,5 % methanolu, 3,3 % octanu celulózy (Estman, CA-398-10) a 1,7% polyethylenglykolu 3350. Pro nástřik potahovacího roztoku na dvouvrstvá jádra tablet se použije zařízení HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Povlakotvomé hmoty se použije v dostatečném množství, aby okolo jádra tablety vznikla stěna o tloušťce přibližně 0,15 mm. Po potažení se otáčky potahovacího zařízení sníží a jádra se 5 minut suší. Potahováním se vytvoří polopropustná bariérová stěna okolo jádra tablet, která je propustná pro vodu, ale nepropustná pro azithromycin a jiné excipienty obsažené v jádře tablety.

Do povlaku se mechanicky vyvrtá 0,5mm otvor, aby byla vrstva obsahující azithromycin vystavena aplikačnímu prostředí.

Příklad 19

Tento příklad ilustruje způsob výroby osmotické tablety s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu. Jádro tablety v tomto provedení obsahuje osmoticky účinnou směs a je obklopeno polopropustnou membránou která ve svém povrchu obsahuje průchod.

Materiál pro jádra tablety se připraví asi lOminutovým míšením 30 g fumarátu azithromycinu a 70 g laktózy ve vhodné nádobě za použití mísícího zařízení Turbula. Vzniklá směs se nechá projít sítem s velikostí oka 425 pm a do nádoby, v níž se prosetý materiál shromáždí se přidají 2 g stearanu hořečnatého, načež se směs dalších 5 minut mísí pomocí zařízení Turbula.

Za použití lisu Manesty, typ F se standardními okrouhlými konkávními lisovníky (SRC, 13/32) se výsledná směs zpracuje na jádra tablet.

-45CZ 292360 B6

Potahovací roztok se připraví z 68 % methylenchloridu, 28,5 % methanolu, 3,3 % octanu celulózy (Estman, CA-398-10) a 0,2 % polyethylenglykolu 3350. Pro nástřik potahovacího roztoku na jádra tablet se použije zařízení HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund). Povlakotvomé hmoty se použije v dostatečném množství, aby okolo jádra tablety vznikla stěna o tloušťce přibližně 0,15 mm. Po potažení se otáčky potahovacího zařízení sníží a jádra se 5 minut suší. Potahováním se vytvoří polopropustná bariérová stěna okolo jádra tablet, která je propustná pro vodu, ale nepropustná pro azithromycin a jiné excipienty obsažené v jádře tablety.

Do vrchní strany semipermeabilního povlaku se mechanicky vyvrtá otvor o průměru v rozmezí od 0,20 až 0,51 mm, který spojuje vnější prostředí tablety s jádrem tablety obsahujícím azithromycin.

Příklad 20

Tento příklad ilustruje způsob výroby vícečástico\ých systémů pro použití při výrobě dávkovačích forem zpožděným uvolňováním, které jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin převážně až za dvanáctníkem. Při tomto způsobu se 1) vyrobí nepotažená jádra vícečásticového systému obsahujícího azithromycin; 2) na jádra se nanese první povlak pro dlouhodobě udržitelné uvolňování; a 3) na první povlak se nanese druhý pH-senzitivní povlak pro zpožděné uvolňování.

Při konkrétním provedení se postupuje takto: Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se azithromycin smísí s mikrokrystalickou celulózou (Avicel^ PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostním poměru 95 : 5, vzniklá směs se natěstí v Hobartově mixéru s vodou (přibližně 27 % hmotnostních, vztaženo na směs) a vlhká směs se vytlačí přes perforovanou desku (extrudér Luwa EXKS-1, Fuj i Paudal Co., Osaka, Japonsko) a extrudát se sféronizuje (sféronizační zařízení „marumerizer“ Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) a vzniklá jádra o průměru asi 1 mm se vysuší.

Potom se nepotažený vícečásticový systém obsahující azithromycin potáhne difuzním bariérovým povlakem za použití Wursterova zařízení s fluidním ložem a postřikem zespodu (Glatt GPCG-1). Na jádra částic se nastříká suspenze měkčená ethylcelulózy (Surelease^(R)), zředěná na obsah pevných látek 15%. Obvykle se nanese 5 až 20% difuzního bariérového povlaku. Množství naneseného bariérového povlaku určuje rychlost uvolňování azithromycinu z jádra.

Nakonec se na částice potažené difuzním bariérovým povlakem nanese povlak pro zpožděné uvolňování, rovněž za použití Wursterova zařízení s fluidním ložem a postřikem zespodu (Glatt GPCG-1). Posledně uvedený povlak se obvykle nanáší v množství 25 až 50 %, aby se zajistilo, že produkt bude vyhovovat rozpouštěcím kritériím zpožděného uvolňování, jako povlakotvomé hmoty pro vytvoření tohoto povlaku se zpožděným uvolňováním se použije suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny metakrylové (Eudragit^(R? L 30 D-55), 6,2 mastku, 1,5 % triethylcitrát a 80 % vody.

Jelikož je vzniklý povlak pro zpožděné uvolňování rozpustný v prostředí o pH vyšším než 5,5, takto připravené vícečásticové systémy uvolňují azithromycin z jádra částice potaženého bariérovou vrstvou až za žaludkem, kde je pH vyšší než 5,5. Přitom se azithromycin uvolňuje z těchto jader částic dlouhodobě udržitelným způsobem tak, že převážná část azithromycinu je dopravena za dvanáctník.

Příklad 21

Tento příklad ilustruje způsob výroby vícečásticových systémů pro použití při výrobě dávkovačích forem se zpožděným uvolňováním, které jsou sestrojeny tak, aby uvolňovaly azithromycin

-46CZ 292360 B6 převážně až za dvanáctníkem. Při tomto způsobu se 1) vyrobí nepotažená jádra vícečásticového systému obsahujícího azithromycin; 2) na jádra částic se nanese ochranný povlak a 3) na první povlak se nanese druhý pH-senzitivní povlak pro zpožděné uvolňování.

Při konkrétním provedení se postupuje takto: Jádra vícečásticového systému s obsahem azithromycinu se vyrobí v zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem (model GPCG-1). Do misky rotoru se předloží 400 g azithromycinu a na jeho částice se v rotačním loži nástřikem nanáší roztok pojivá obsahující 5 % kopolymeru ethylakiylátu a methylakrylátu (Eudragit NE-30-D), 5 % měkčené hydroxypropylmethylcelulózy (Opadry^(R)) a 90 % vody tak dlouho, dokud průměrná velikost jádrové granule nedosáhne přibližně 250 pm.

Na nepotažené jádrové částice se ve stejném zařízení s fluidním ložem a vloženým rotorem nanáší roztok pojivá obsahující 5 % měkčené hydroxypropylmethylcelulózy (Opadry^(R)) tak dlouho, dokud se nenanese požadovaný povlak (10 %). Tento intermediální povlak zvyšuje adhezi jádrových částic k finálnímu povlaku pro zpožděné uvolňování.

Povlak pro zpožděné uvolňování (jehož hmotnost by měla činit 15 až 50 %, aby byla splněna kritéria zpožděného uvolňování) se nanáší ve stejném zařízení s fluidním ložem, jaké bylo popsáno výše. Jako povlakotvomé hmoty pro vytvoření povlaku pro zpožděné uvolňování se používá suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů kyseliny methakrylové (Eudragit^ L 30 D-55), 6,2 % mastku, 1,5 % triethylcitrátu a 80 % vody. Výsledný produkt je tvořen vícečásticovým systémem se zpožděným uvolňováním, jehož částice mají průměrnou velikost přibližně 300 pm.

Příklad 22

Tento příklad ilustruje přípravu jader perel s obsahem azithromycinu a potahování těchto jader povlakem pro řízené uvolňování. Povlak je možno nanášet za použití obvyklého zařízení. Rychlost uvolňování léčiva z potažených perel je závislá na množství naneseného povlaku.

Perly s obsahem azithromycinu se vyrobí tak, že se fumarát azithromycinu smísí smikrokrystalickou celulózou (Avicel^(R) CL 611, FMC Corp., Philadelphia, PA, USA) v hmotnostním poměru 95 : 5, směs se za vlhka natěstí v Hobartově mixéru s vodou a vlhká hmota se vytlačí přes perforovanou desku (extrudér Luwa) a extrudát se sféronizuje (sféronizační zařízení Luwa). Vzniklá perly se vysuší a potáhnou za použití Wursterova stolního potahovacího zařízení Aeromatic Strea-1 (velikost vsázky 100 g). Potahovací roztok se vyrobí rozpuštěním 36 g octanu celulózy (Eastman CA 398-10), 7,9 g polyethylenglykolu (PEG 400) a požadovaného množství sorbitoíu ve směsi methylenchloridu, methanolu a vody (15 : 10 : 1) v dostatečném množství pro dosažení koncentrace polymeru asi 2 %. Povlakotvomá hmota se nanáší ve fluidním loži tak dlouho, dokud se nedosáhne požadované tloušťky povlaku. Formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním azithromycinu, se získají za použití následujících směsí:

Obsah sorbitoíu v potahovacím roztoku (g)	Tloušťka povlaku (mm)
3 3 3 3 6 6 6 6 12 12 12 12	0,1 0,2 0,5 1,0 0,1 0,2 0,5 1,0 0,1 0,2 0,5 1,0

-47CZ 292360 B6

Příklad 23

Tento příklad ilustruje přípravu tablet potažených membránou, v níž se po umístění tablety do aplikačního prostředí vytvoří póry, jimiž se může prodlouženě uvolňovat azithromycin.

Lisováním v Carverově lisu se z práškovité směsi obsahující vždy 750 mg fumarátu azithromycinu, 100 mg sorbitolu a 10 mg stearanu hořečnatého vyrobí tablety oválného tvaru. Tablety se umístí do miskového potahovacího zařízení a potáhnou polymemím roztokem obsahujícím octan celulózy (Eastman CA 383-40) a polyethylenglykol (PEG 400) v acetonu. K roztoku byla přidána jemná laktóza. Hmotnostní poměr octanu celulózy, polyethylenglykolu a laktózy je 40 : 40 : 10 a celkový obsah pevných látek v roztoku je 50 g/litr. Tablety se potahují tak dlouho, dokud se nenanese požadované množství povlaku. Za použití povlaku, jehož hmotnost činí 10, 15,20,25 a 30% hmotnosti tablety se získají tablety s postupně se snižující rychlostí uvolňování azithromycinu.

Příklad 24

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem z ethylcelulózy, z nichž se azithromycin uvolňuje středovým otvorem.

Lisováním práškovité směsi v Carverově lisu vybaveném standardní okrouhlou lisovnicí a okrouhlými lisovníky s plochým lícem o průměru 13 mm se vždy ze 750 mg fumarátu azithromycinu a 100 mg hydroxypropylmethylcelulózy (Dow Methocel K100LV) vyrobí tablety. Tablety se potáhnou v miskovém potahovacím zařízení roztokem, který obsahuje 10% ethylcelulózy (DowECS-10) v acetonu a ethanolu. Celkem se povlak nanese v množství odpovídajícím 20 % hmotnosti tablety. Potažené tablety se vyjmou ze zařízení a dále suší přes noc při 50 °C. Uprostřed každé tablety se provrtá 2mm otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 25

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem z octanu celulózy, z nichž se azithromycin uvolňuje středovým otvorem.

Lisováním práškovité směsi v Carverově lisu vybaveném standardní okrouhlou lisovnicí a okrouhlými lisovníky s plochým lícem o průměru 13 mm se vždy ze 750 mg fumarátu azithromycinu a 100 mg hydroxypropylmethylcelulózy (Dow Methocel K100LV) vyrobí tablety. Tablety se potáhnou v miskovém potahovacím zařízení roztokem, který obsahuje 10% octanu celulózy (Eastman 398-10) v acetonu. Celkem se povlak nanese v množství odpovídajícím 20 % hmotnosti tablety. Potažené tablety se vyjmou ze zařízení a dále suší přes noc při 50 °C. Uprostřed každé tablety se provrtá 2mm otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 26

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s perforovaným povlakem z kopolymerů ethylenu s vinylacetátem, z nichž se azithromycin uvolňuje středovým otvorem.

Lisováním práškovité směsi v Carverově lisu vybaveném standardní okrouhlou lisovnicí a okrouhlými lisovníky s plochým lícem o průměru 13 mm se vždy ze 750 mg (Dow Methocel K100LV) vyrobí tablety. Tablety se potáhnou máčením v roztoku, který obsahuje 10 %

-48CZ 292360 B6 kopolymeru ethylenu s vinylacetátem (Aldrich Chemical Company) v methylenchloridu. Potažené tablety se vyjmou ze zařízení a dále suší přes noc při 50 °C. Uprostřed každé tablety se provrtá 2mm otvor, a tak se získá požadovaná dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 27

Tento příklad ilustruje přípravu s perforovaným povlakem, v nichž se používá geometrického přístupu pro linearizaci uvolňování azithromycinu.

Tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 26, pouze s tím rozdílem, že se použije kuželovitých lisovníků, aby se získala tableta, jejíž tloušťka roste směrem od středu k okrajům v úhlu 30°. Tyto tablety se úplně potáhnou máčením v roztoku, který obsahuje 20 % octanu celulózy (Eastman CA 398-10) v acetonu. Potažené tablety se nechají zaschnout na vzduchu a potom se suší přes noc při 50 °C. Tak jako v předchozím případě se uprostřed každé tablety provrtá lmm otvor, a tak se získá požadovaná s dávkovači forma s dlouhodobě udržitelným uvolňováním.

Příklad 28

Tento příklad ilustruje přípravu polokulovitých pelet, které uprostřed své ploché lícní strany obsahují otvor.

Dihydrát azithromycinu a polyethylen (PEP-315, Union Carbide), oba v práškovité formě, se přes použitím prošijí sítem o velikosti otvorů 250 pm. Potom se vyrobí následující směsi:

Azithromycin (g)

Polyethylen (g)

Každá směs se vyrobí míšením prášků po dobu 5 minut v mísícím zařízení Turbula. Alikvotní vzorek každé směsi se potom umístí do kovové formy tvaru dutého válce s kulatým dnem. Poloměr zakřivení dna formy je shodný s poloměrem válcovité části (Forma je rozdělena na 2 poloviny podél osy válce, aby bylo možno vyjmout výlisek. Pro získání různých dávkovačích forem se použije forem dvou různých velikostí: do formy o poloměru 5 mm se předloží 260 mg některé ze směsí uvedených výše a získají se tak pelety obsahující 78,104, 130,156 a 182 mg léčiva; do formy o poloměru 10 mm se předloží 2100 mg některé ze směsí uvedených výše a získají se tak pelety obsahující 630,840, 1050, 1260 a 1470 mg léčiva. Naplněná forma se umístí na 30 minut do sušárny, v níž se udržuje teplota 150 °C. Po zahřátí se směs ve formě stlačí vložením těsného kovového pístu. Píst se vyjme a forma se nechá 20 minut chladnout při teplotě místnosti. Potom se forma rozebere a polokulovité pelety obsahující léčivo se vyjmou a skalpelem očistí tak, aby neobsahovaly žádné pravidelné okraje. Potom se polokulovité pelety umístí lícní stranou dolů do misky a překryjí se roztaveným parafínem. Výsledný parafínový blok se vyjme a nařeže na části tak, aby každá část obsahovala 1 peletu. Obnažená lícní strana každé pelety se také potáhne roztaveným parafínem. Když parafínový povlak ztuhne, vyvrtá se uprostřed ploché lícní strany polokulovité částice otvor. Výsledné polokulovité pelety představují azithromycinové formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním látky. Pelet se může použít vtom stavu, v jakém se získají nebo se může několik pelet umístit do želatinové kapsle pro získání jednotky s vyšší dávkou určené pro podávání člověku nebo zvířatům. Čtyři takové pelety o poloměru 1 cm z tohoto příkladu, z nichž každá obsahuje 1470 mg azithromycinu, se umístí do

-49CZ 292360 B6 kapsle o vnitřním průměru 20 mm a délce 40 mm a tak se získá kapsle obsahující 5 880 mg azithromycinu.

Příklad 29

Tento příklad ilustruje výrobu potažených a válcovitých tablet nebo bolů, které předávají azithromycin prostřednictvím štěrbin vyříznutých na obvodu povlaku.

Vyrobí se směsi azithromycinu s 10% HPMC a 2% stearanu hořečnatého a z této směsi se lisováním vyrobí válce o průměru 10 nebo 20 mm. Délka těchto válců je závislá na množství směsi předložené do formy, jak je to uvedeno v následující tabulce:

Průměr (mm)Množství směsi (g) Množství azithromycinu (mg) Délka (mm)

10	1	880	asi 13
10	2	1760	26
10	3	2640	39
20	3	2640	8,4
20	6	5280	17
20	12	10 560	34

Vyrobené válečky se důkladně potáhnou ethylcelulózou (Dow ECS-100) máčením ve 20% roztoku ethylcelulózy v acetonu. Povlak se nechá zaschnout přes noc při 50 °C a potom se ostrým nožem vyříznou čtyři rovnoměrně rozmístěné podélné štěrbiny o šířce asi 0,5 mm podél obvodu každého válce. Tak se získají požadované dávkovači formy s dlouhodobě udržitelným uvolňováním. Tyto větší dávkovači formy se obzvláště hodí pro léčení zvířat, zejména přežvýkavců, kteří mohou delší dobu podržet dávkovači formu v rumenu.

Příklad 30

Tento příklad ilustruje výrobu dávkovacího systému tvořeného kapslí tvořenou porézní hydrofobní membránou. Tato kapsle obsahuje osmotický „vytlačovací“ oddíl posunující píst vytlačující veškerou přítomnou léčivovou směs obsahující azithromycin.

Kapsle tvořené porézní hydrofobní membránou se vyrobí následujícím způsobem:

Nejprve se glukóza rozemele na změní 63 pm. Rozemletá glukóza (15 g) se smísí s poly(d,l-laktidem) (35 g, průměrná molekulová hmotnost 200 000) a vzniklá směs se promísí a rozemele. Vzniklé částice (1,15 g) se potom umístí do přetlačovací formy, v niž se částice lisují do podoby membránového pohárku s otevřeným koncem. Membránový pohárek má délku 26 mm, vnitřní průměr 4,57 mm a tloušťku stěny 0,6 až 0,8 mm. Tento membránový pohárek se umístí do vody o teplotě 37 °C na 14 dnů. Voda se vyměňuje po 3, 7 a 10 dnech. Potom se membránová pohárek vyčistí směsí 70 % ethanolu a 30 % vody a vodou a vysuší se za vakua.

Chlorid sodný se rozemele na změní 63 pm. K rozemletému chloridu sodnému (6 g) se přidá sodná sůl karboxymethylcelulózy (4 g) a vzniklá směs se promísí za vzniku homogenní osmotický účinné směsi. Z této směsi se lisováním (454 kg) vyrobí osmotický účinné tablety. Tablety mají hmotnost 100 mg a válcovitý tvar, přičemž jedna podstata je plochá a druhá konvexní. Průměr válce je přibližně 4,57 mm, aby to odpovídalo tvaru vnitřku membránového pohárku.

Smícháním ultratheru (0,5 g) a vynathenu (0,5 g) a tvářením vzniklé směsi v přetlačovací formě ve tvaru pístu vhodného pro membránový pohárek se vytvoří inertní „píst“.

-50CZ 292360 B6

Do hydrofobní membránové kapsle se umístí tableta s chloridem sodným a na ni se položí píst. Na vrchní plochu pístu se položí azithromycinová směs (jako například suspenze azithromycinu v polyethylenglykolu nebo jiném suspenzním činidle). Nakonec se celé zařízení uzavře víčkem, v němž je umístěn otvor pro odvádění léčiva. Když se takové zařízení umístí do vodného prostředí, působením osmózy nasákne vodou. Osmotickým účinkem dojde k posunu pístu, který regulovanou rychlostí vytlačuje azithromyconovou směs otvorem ve víčku.

Příklad 31

Tento příklad ilustruje přípravu tablety s povlakem citlivým vůči pH z acetátftalátu celulózy.

Vyrobí se jádra azithromycinových tablet o složení popsaném v tabulce 31-1. Jádra tablet se vyrobí mokrou granulací všech složek tablety s výjimkou stearanu hořečnatého a laurylsulfátu sodného. Vysušené granule se smísí s lubrikační směsí stearanu hořečnatého a laurylsulfátu sodného a ze vzniklé směsi se lisováním v tabletovacím lisu zhotoví tablety. Jádra tablet se potom potáhnou nastříkaným povlakem acetonového roztoku acetátftalátu celulózy (CAP) v zařízení pro sprejové nanášení HCT-60 Hi-Coater^ (Freund Ind. Corp., Tokyo, Japonsko). CAP je změkčen 25 % hmotnostními diethylftalátu (DEP). CAP se na tablety nastříká v množství postačujícím pro získání povlaku odpovídajícího po vysušení 20 % hmotnostním polymeru, vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.

Tabulka 31-1

Složení jádra azithromycinové tablety

Složka	Hmotnost (mg/tableta)
Dihydrát azithromycinu*	524,10
Předželatinový škrob**	54,00
Dibazický fosforečnan vápenatý, bezvodý	277,68
Sodná sůl kroskarmelózy*	18,00
Směs stearanu hořečnatého a laurylsulfátu sodného (90/10)	26,22
Celkem	900,00

* vztaženo na teoretickou účinnost 95,4 %, ** škrob „Starch 1500“, # Ac-Di-Sol (FMC Corp.),

Příklad 32

Tento příklad ilustruje přípravu tablet opatřených bariérovým povlakem, které jsou potaženy pH-dependentním CAP.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC; Colorcon, lne.) ve vodě za použití potahovacího zařízení HCT-60 Hi-Coater. Tímto způsobem se tablety potáhnou 5 % hmotnostními bariérového povlaku z HPMC, vztaženo na počáteční hmotnost tablety. Potom se na tablety nastříká povlaková hmota z acetátftalátu celulózy (CAP) a změkčovadla DEP (viz příklad 31), rovněž za použití potahovacího zařízení HCT-60 Hi-Coater. CAP se na tablety nanese v množství postačujícím pro vytvoření povlaku, v němž hmotnost polymeru odpovídá 20 % hmotnosti nepotažené tablety. Povlak z HPMC slouží jako bariérová mezivrstva oddělující azithromycin od pH-senzitivního povlaku CAP. Tento bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění nebo zeslabení povlaku CAP, například v prostředí o nízkém pH panujícím v žaludku,

-51 CZ 292360 B6 k němuž by jinak mohlo dojít s ohledem na vysokou lokální hodnotu pH uvnitř tablety v důsledku přítomnosti azithromycinu.

Příklad 33

Tento příklad ilustruje přípravu tablet s povlakem z akrylové pryskyřice, které jsou potaženy pH-dependentním povlakem.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Tablety se potáhnou nástřikem akrylové pryskyřice za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater^(R^ (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit-L^(R) a Eudragit-S^, což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RohmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvomé hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S se na tablety pomocí stejného zařízení nastříká povlakotvomá hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného polymeru činí 15 % hmotnosti nepotaženého jádra tablety.

Tabulka 33-1

Složení stříkacích hmot na bázi Eudragitu^(R) pro potahování tablet

Primární vrstva	Díly hmotnostní
12,5% roztok Eudragitu L/S v hmotnostním poměru 1 : 1	2000
Dibutylftalát	25
Mastek	50
Izopropylalkohol/aceton	do 4000
Krycí vrstva (barevná
12,5% roztok Eudragitu L/S v hmotnostním poměru 1 : 1	1200
Mastek	140
Stearan hořečnatý	40
Oxid titaničitý	50
Pigment	50
Polyethylenglykol PEG 6000	20
Voda	40
Izopropylalkohol/aceton	do 3000

Příklad 34

Tento příklad ilustruje přípravu tablet opatřených bariérovým povlakem, které jsou potaženy pH-dependentní akrylovou pryskyřicí.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Na tablety se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC; Colorcon, lne.) ve vodě za použití potahovacího zařízení HCT-60 Hi-Coater. Tímto způsobem se tablety potáhnou 5 % hmotnostními bariérového povlaku z HPMC, vztaženo na počáteční hmotnost tablety. Potom se na tablety nastříká povlaková hmota na bázi akrylové pryskyřice za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater^ (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit^(R) a Eudragit^(R), což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RohmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvomé hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S se na tablety pomocí stejného zařízení nastříká povlakotvomá hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného akrylového polymeru činí 15 % hmotnosti nepotaženého jádra

-52CZ 292360 B6 tablety. Podkladový povlak z HPMC slouží jako bariérová mezivrstva oddělující azithromycin od pH-senzitivního povlaku akrylové pryskyřice. Tento bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění nebo zeslabení povlaku akrylové pryskyřice, například v prostředí o nízkém pH panujícím v žaludku, k němuž by jinak mohlo dojít s ohledem na vysokou lokální hodnotu pH uvnitř tablety v důsledku přítomnosti azithromycinu.

Příklad 35

Tento příklad ilustruje výrobu azithromycinových tablet opatřených dvojnásobným povlakem pro zpožděné uvolňování.

Azithromycinové tablety se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 31. Na tablety se nastříká vodná směs obsahující ethylcelulózu (EC) (Surelease; Colorcon lne.) a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) (Opadry^(R); Colorcon lne.) v hmotnostním poměru EC/HPMC 70:30 za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater^(R). Tímto způsobem se tablety potáhnou 5 % hmotnostními povlaku z EC/HPMC, vztaženo na počáteční hmotnost tablety. Potom se na tablety nastříká povlaková hmota na bázi akrylové pryskyřice za použití zařízení HCT-60 Hi-Coater^(R) (Freund IND Corp. Tokyo, Japonsko). Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit-L^ a EudragitS^TO, což jsou kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RóhmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvomé hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S se na tablety pomocí stejného zařízení nastříká povlakotvomá hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného akrylového polymeru činí 10% hmotnosti nepotaženého jádra tablety.

Příklad 36

Tento příklad ilustruje přípravu perel potažených pH dependentním povlakem.

Azithromycinové perly se vyrobí tak, že se azithromycin smísí s mikrokrystalickou celulózou a vodou (složení viz tabulka 36-1) vHobartově mixéru a vlhká pasta se vytlačí přes extrudér a vytlačený materiál se sféronizuje. Přitom se použije vytlačovacího stroje a sféronizačního zařízení Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko. Vzniklé malé perly (o průměru asi 1 mm) se vysuší. Potom se na perly nastříká povlaková hmota na bázi akrylové pryskyřice za použití zařízení Glatt GPCG-1 Fluid Bed Proccesor. Použitá pryskyřice se skládá ze směsi Eudragit-L^(R) a EudragitS^(R), což jsou kopolymery kyseliny methakrylátové s methylmethakrylátem, dostupné od firmy RóhmPharma Corporation, Darmstadt, SRN, v hmotnostním poměru 1:1. Složení stříkací povlakotvomé hmoty je uvedeno v tabulce 33-1. Po nástřiku primární vrstvy z Eudragitu-L/S ve výše popsaném zařízení se na perly nastříká povlakotvomá hmota pro vytvoření krycí vrstvy. Hmotnost celkově naneseného polymeru činí 25 % hmotnosti nepotažené perly.

Tabulka 36-1

Složení azithromycinových perel z příkladu 36

Složka	mg/g
Dihydrát azithromycinu* Mikrokrystalická celulóza** Voda	951,61 48,39 270,00
Celkem	1000,00

vztaženo na teoretickou účinnost 93,0 %,

-53CZ 292360 B6 ** AvicelPHIOl, ^# těkavá složka, která prakticky není v dokončené dávkovači formě obsažena.

Příklad 37

Tento příklad ilustruje výrobu perel opatřených bariérovým povlakem z HPMC, na kterém je nanesena vrstva pH-dependentního povlaku.

Perly obsahující azithromycin a mikrokrystalickou celulózu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 36. Vzniklé perly se potáhnou vodným roztokem HPMC (Opadry^, Colorcon lne.). Výsledný suchý bariérový povlak z HPMC tvoří 5 % hmotnostních, vztaženo na nepotažené perly. Potom se na perly obsahující azithromycin potažené HPMC nanese povlak akrylové pryskyřice popsané v příkladu 36 (25 % hmotnostních). Bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpuštění nebo zeslabení povlaku akrylové pryskyřice, například v prostředí o nízkém pH panujícím v žaludku, k němuž by jinak mohlo dojít s ohledem na vysokou lokální hodnotu pH uvnitř tablety v důsledku přítomnosti azithromycinu.

Claims (67)

1. Dávkovači forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, vyznačující se tím, že po požití savcem, jenž aplikaci takové formy potřebuje, uvolňuje azithromycin do gastrointestinálního traktu tohoto savce takovou rychlostí, že celkové množství uvolněného azithromycinu není vyšší než 4 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních 15 minut po požití, není vyšší než 10 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první hodinu po požití, není vyšší než 20 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první dvě hodiny po požití, není vyšší než 30 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za první čtyři hodiny po požití a není vyšší než 40 mg azithromycinu na 1 kg hmotnosti savce za prvních šest hodin po požití.

2. Dávkovači forma se řízeným uvolňováním azithromycinu obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, vyznačující se tím, že po požití savcem, jenž aplikaci takové formy potřebuje, uvolňuje azithromycin do gastrointestinálního traktu tohoto savce takovou rychlostí, že celkové množství uvolněného azithromycinu není vyšší než 200 mg azithromycinu za prvních 15 minut po požití, není vyšší než 500 mg azithromycinu za první hodinu po požití, není vyšší než 1000 mg azithromycinu za první dvě hodiny po požití, není vyšší než 1500 mg azithromycinu za první čtyři hodiny po požití a není vyšší než 2000 mg azithromycinu za prvních šest hodin po požití.

3. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že azithromycin je uložen v matrici, která jej uvolňuje difúzí.

4. Dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že v průběhu uvolňování léčiva zůstává matrice neporušena.

-54CZ 292360 B6

5. Dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že azithromycinje uložen v matrici, která jej uvolňuje erozí.

6. Dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující hydroxypropylmethylcelulózu.

se tím, že matrice obsahuje

7. Dávkovači forma podle hydroxypropylcelulózu.

nároku

5, vyznačuj ící tím, že matrice obsahuje

8. Dávkovači forma podle poly(ethylenoxid).

nároku

5, vyznačující tím, že matrice obsahuje

9. Dávkovači forma podle kyselinu polyakrylovou.

nároku

5, vyznačující tím, že matrice obsahuje

10. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jímku s azithromycinem uloženou v membráně omezující rychlost uvolňování azithromycinu do gastrointestinálního traktu difúzí.

11. Dávkovači forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že je tvořena tabletou, která je potažena membránou.

12. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že je tvořena vícečásticovým systémem obsahujícím částice, z nichž každá je potažena membránou omezující rychlost uvolňování azithromycinu difúzí.

13. Dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že část vnějšího povrchu matrice je pokryta nepropustným povlakem a zbytek vnějšího povrchu není zakryt.

14. Dávkovači forma podle nároku 13,vyznačující se tím, že má tvar válce, jehož jeden nebo dva protilehlé ploché povrchy jsou pokryty nepropustným povlakem.

15. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má tvar válce, kde nepropustný povlak pokrývá pouze radiální povrch.

16. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu tablety, v níž má nepokrytá plocha podobu otvoru v nepropustném povlaku.

17. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu tablety, v níž má nepokrytá plocha podobu kanálku procházejícího celou dávkovači formou.

18. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu tablety, v níž má nepokrytá plocha podobu jedné nebo více štěrbin v nepropustném povlaku nebo jednoho nebo více proužků, kde je nepropustný povlak odstraněn.

19. Dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že má podobu kužele, v němž má nepokrytá plocha podobu otvoru pro transport léčiva umístěného ve vrcholu kužele nebo v jeho blízkosti.

20. Dávkovači forma podle nároku 13,vyznačující se tím, že má podobu polokoule, v níž má nepokrytá plocha podobu otvoru pro transport léčiva umístěného ve středu ploché lícní strany polokoule nebo v jeho blízkosti.

-55CZ 292360 B6

21. Dávkovači forma podle nároku 13, v y z n a č u j í c í se tí m , že má podobu půlválce, v němž má nepokrytá plocha podobu jedné nebo více štěrbin umístěných na střednici ploché lícní strany půlválce nebo v její blízkosti.

22. Způsob výroby dávkovači formy podle nároku 1 nebo 2, kde dávkovači forma je ve vícečásticovém provedení, vyznačující se tím, že se

a) celé množství azithromycinového léčiva granuluje s nosičem typu pojivá za vzniku granulátu s průměrnou velikostí částic v rozmezí od 50 do 300 pm,

b) ihned poté se granulovaný azithromycin potáhne membránotvomým polymerem pro dlouhodobě udržitelné uvolňování v množství od 5 do 30 % celkové hmotnosti potaženého produktu a

c) poté se produkt ze stupně b) potahuje přídavným polymerem tak dlouho, dokud celkové množství polymemího povlaku neleží v rozmezí od 25 do 70 % celkové hmotnosti potaženého produktu.

23. Způsob podle nároku22, vyznačující se tím, že se produkt ze stupně c) potáhne navíc pH-senzitivním polymerem, který je rozpustný při pH vyšším než 6, ale nerozpustný při pH nižším než 4.

24. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že se jako polymeru pro dlouhodobě udržitelné uvolňování použije ethylcelulózy a jako pH senzitivního polymeru se použije kopolymeru kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem nebo acetát-ftalátu celulózy.

25. Dávkovači forma pro orální podávání obsahující azithromycin a farmaceuticky vhodný nosič, vyznačující se tím, že do žaludku savce neuvolní více než 10 % v ní obsaženého azithromycinu a že během 15 minut po vstupu do dvanáctníku savce neuvolní více než dalších 10 % v ní obsaženého azithromycinu.

26. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že savcem je člověk.

27. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že má podobu tablety.

28. Dávkovači forma podle nároku 25, vyzn aču j ící se tí m, že je tvořena vícečásticovým systémem složeným z částic o průměru v rozmezí od 0,5 do 3 mm.

29. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že je tvořena vícečásticovým systémem složeným z částic o průměru v rozmezí od 0,1 do 0,5 mm.

30. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta je potažena membránou obsahující polymer, který je nerozpustný a/nebo nepropustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v žaludku a kteiý je rozpustný a/nebo propustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v tenkém a tlustém střevu.

31. Dávkovači forma podle nároku 30, vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalátu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a kopolymery obsahující kyselinu akrylovou a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.

32. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém je potažen membránou obsahující polymer, který je nerozpustný a/nebo nepropustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustný a/nebo propustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v tenkém a tlustém střevu.

-56CZ 292360 B6

33. Dávkovači forma podle nároku 32, vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetáftalát celulózy, polyvinylacetátfitalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a kopolymery obsahující kyselinu akrylovou a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.

34. Dávkovači forma podle nároku 29, vyznačující se tím, že částice jsou potaženy membránou obsahující polymer, který je nerozpustný a/nebo nepropustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v žaludku a který je rozpustný a/nebo propustný pro azithromycin při hodnotě pH panující v tenkém a tlustém střevu.

35. Dávkovači forma podle nároku 34, vyznačující se tím, že polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulózy, polyvinylacetátfitalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a kopolymery obsahující kyselinu akrylovou a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.

36. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta popřípadě dále obsahuje alespoň jeden osmagent a je obklopena semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a nepropustná pro azithromycin a osmagenty.

37. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém dále obsahuje alespoň jeden osmagent a je obklopen semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a nepropustná pro azithromycin a osmagenty.

38. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku a je obklopena semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a nepropustná pro azithromycin a botnatelnou látku.

39. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku a je obklopen semipermeabilní membránou, která je propustná pro vodu a nepropustná pro azithromycin a botnatelnou látku.

40. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jeden osmagent;

stěnu obklopující tabletu, která zahrnuje semipermeabilní membránu, jež je propustná pro vodu a nepropustná pro azithromycin a osmagent; a pH-senzitivní spouštěcí prostředek připojený k semipermeabilní membráně pro spuštění praskání tablety, přičemž tento spouštěcí prostředek je uveden v činnost při pH v rozmezí od 3 do 9.

41. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém zahrnuje alespoň jeden osmagent, přičemž tento vícečásticový systém je obklopen stěnou, která zahrnuje semipermeabilní membránu, jež je propustná pro vodu a nepropustná pro azithromycin a osmagent; a pH-senzitivní spouštěcí prostředek připojený k semipermeabilní membráně pro spuštění praskání vícečásticového systému, přičemž tento spouštěcí prostředek je uveden v činnost při pH v rozmezí od 3 do 9.

42. Dávkovači forma podle nároku 40, vyznačující se tím, že jádro dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku.

43. Dávkovači forma podle nároku 41, vyznačující se tím, že vícečásticový systém dále obsahuje alespoň jednu botnatelnou látku.

-57CZ 292360 B6 ♦

44. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jeden osmagent;

membránu obklopující jádro tablety, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane propustnou pro vodu a azithromycin.

45. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že víceěásticový systém zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jeden osmagent;

membránu obklopující jádro vícečásticového systému, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane propustnou pro vodu a azithromycin.

46. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku;

membránu obklopující jádro tablety, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane propustnou pro vodu a azithromycin.

47. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že víceěásticový systém zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku;

membránu obklopující jádro vícečásticového systému, kterážto membrána je zhotovena z mikroporézního hydrofobního nosičového materiálu; a hydrofobní kapalinu pohlcenou v membráně, kterážto hydrofobní kapalina je nepropustná pro vodu a azithromycin, ale je schopna se změnit tak, že se stane propustnou pro vodu a azithromycin.

48. Dávkovači forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že tableta zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku a/nebo alespoň jeden osmagent; a membránu obklopující jádro tablety, kterážto membrána je nepropustná pro azithromycin a nestálá vůči působení enzymů produkovaných bakteriemi obývajícími tlusté střevo.

-58CZ 292360 B6

49. Dávkovači forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že vícečásticový systém zahrnuje jádro obsahující azithromycin a alespoň jednu botnavou látku a/nebo alespoň jeden osmagent; a membránu obklopující jádro vícečásticového systému, kterážto membrána je nepropustná pro azithromycin a nestálá vůči působení enzymů produkovaných bakteriemi obývajícími tlusté střevo.

50. Dávkovači forma podle nároku 48, vyznačující se tím, že membrána obsahuje polymer zahrnující alespoň jeden ethylenicky nenasycený monomer zesíťovaný popřípadě substituovaným divinylazobenzenem.

51. Dávkovači forma podle nároku 49, vyznačující se tím, že membrána obsahuje polymer zahrnující alespoň jeden ethylenicky nenasycený monomer zesíťovaný popřípadě substituovaným divinylazobenzenem.

52. Dávkovači forma podle nároku 48, vyznačující se tím, že membrána obsahuje alespoň jeden polysacharid.

53. Dávkovači forma podle nároku 49, vyznačující se tím, že membrána obsahuje alespoň jeden polysacharid.

54. Dávkovači forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že má podobu kapsle zahrnující dva vzájemně se pronikající díly, zasouvací a plášťový díl, přičemž zasouvací díl obsahuje vodou botnatelnou látku, která po nabotnání, k němuž dojde po podání savci, vyvolá odpojení plášťového dílu.

55. Dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu obsahující azithromycin a botnavou látku;

a membránu uspořádanou okolo tablety, přičemž membrána obsahuje póry, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat, nebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvomé látky, které se z membrány vyluhují ve vodném aplikačním prostředí za vzniku pórů, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat.

56. Dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje jádro vícečásticového systému obsahující azithromycin a botnavou látku; a membránu uspořádanou okolo každého jádra vícečásticového systému, přičemž membrána obsahuje póry, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat, nebo membrána obsahuje vodorozpustné pórotvomé látky, které se z membrány vyluhují ve vodném aplikačním prostředí za vzniku pórů, jimiž může azithromycin a botnavá látka vystupovat.

57. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu potažené dvouvrstvé tablety, kde jedna vrstva tablety obsahuje ve vodě botnavou směs a druhá vrstva tablety obsahuje směs s uvolnitelným azithromycinem, přičemž tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a nepropustnou pro azithromycin, která obsahuje jeden nebo více otvorů nebo kanálků pro expozici azithromycinové směsi aplikačnímu prostředí.

-59CZ 292360 B6

58. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu tablety obsahující azithromycin ve formě vodorozpustné soli, kde tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a nepropustnou pro azithromycin, která je neporézní, přičemž povlak

5 obsahuje jeden nebo více otvorů nebo kanálků pro expozici vnitřku tablety aplikačním prostředí.

59. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu potažené tablety obsahující azithromycin, přičemž tableta obsahuje porézní povlak umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.

60. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že má podobu potaženého vícečásticového systému, jehož každá částice obsahuje azithromycin a je potažena porézním povlakem umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.

15

61. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že azithromycin je uložen v matrici, která jej uvolňuje difúzí.

62. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje jímku s azithromycinem umístěnou v membráně omezující rychlost uvolňování azithromycinu do gastro-

20 intestinálního traktu difúzí.

63. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu vícečásticového systému, jehož každá částice je potažena membránou omezující rychlost uvolňování azithromycinu difúzí.

64. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu potažené dvouvrstvé tablety, kde jedna vrstva tablety obsahuje ve vodě botnavou směs a druhá vrstva tablety obsahuje uvolnitelnou azithromycinovou směs, přičemž tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a nepropustnou pro azithromycin a která obsahuje jeden nebo více otvorů

30 pro expozici azithromycinové směsi aplikačnímu prostředí.

65. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu tablety obsahující vodorozpustnou sůl azithromycinu, kde tableta je potažena membránou propustnou pro vodu a nepropustnou pro azithromycin, která je neporézní, přičemž povlak obsahuje jeden

35 nebo více otvorů nebo kanálků pro expozici vnitřku tablety aplikačnímu prostředí.

66. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podobu potažené tablety obsahující azithromycin, přičemž tableta obsahuje porézní povlak umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.

67. Dávkovači forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že má podobu potaženého vícečásticového systému, jehož každá částice obsahuje azithromycin a je potažena porézním povlakem umožňující transport vody i azithromycinu přes tento povlak.