KR0130965B1

KR0130965B1 - 글리코스아미노글리칸과 아미노산의 에스테르의 염 및 그 제조방법과 이러한 염을 함유하는 제약조성물

Info

Publication number: KR0130965B1
Application number: KR1019910020006A
Authority: KR
Inventors: 크리스토포리 만리오; 마치 에지디오; 가브리엘 로티니 레오네
Original assignee: 귀도 구엘라; 알파 와셔만 에스.피.에이
Priority date: 1990-11-13
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1998-04-16
Also published as: IT9003728A0; JPH06157606A; DE69121058T2; IT1242604B; JP2550452B2; EP0485748A3; ES2090202T3; KR920009852A; EP0485748B1; EP0485748A2; IT9003728A1; DE69121058D1

Abstract

본 발명은 글리코스아미노글리칸을 다음과 같은 일반식(I)

(이 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 - C6 알킬, 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬기를 나타내며, R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - C12 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다).을 가지는 아미노산의 에스테르로 처리함으로써 제조되는 글리코스아미노글리칸의 염, 및 이러한 염을 함유하는 경구투여에 의해 흡수가능한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 염은 경구투여에 의해서도 글리코스아미노글리칸의 대표적인 항응고, 항혈전증 및 항아테롬성 동맥경화증 작용을 가진다.

Description

글리코스아미노글리칸과 아미노산의 에스테르의 염 및 그 제조방법과 이러한 염을 함유하는 제약조성물

본 발명은 글리코스아미노글리칸(예를들면, 헤파린 및 저분자량 헤파린프랙션, 클루쿠로닐글리코스아미노글리칸설페이트, 데르마탄 설페이트 및 저분자량 데르마탄 설페이트프랙션)을 다음과 같은 일반식 (I)

(이 식에서, R1은 수소, 직쇄(直鎖) 또는 분지쇄상(分枝鎖狀)의 C1 - C6 알킬, 아릴, 치환 또는 비치환 아릴 알킬기를 나타내며, R2는 직쇄 또는 분지쇄상의 C1 - C12 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다) 을 가지는 아미노산의 에스테르로 처리하므로서 제조되는 글리코스아미노글리칸의 염 및 그 제조벙법과 이러한 염을 함유하는 경구투여에 의해 흡수되기 쉬운 제약 조성물에 관한 것이다. 글리코스아미노글리칸은 동물의 조직으로부터 얻어지는 천연 생성물로서 수천 내지 수만 달톤의 광범위한 분자량을 가지는 여러 가지 방식으로 황산화 된 다당류의 불균일한 혼합물로 이루어진다. 이러한 글리코스아미노글리칸 가운데 가장 잘 알려진 것은 일반적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염으로서 항응고제 및 항혈전증 약품으로서 사용되는 헤파린으로서, 이는 주로 6000 - 30000 달톤의 분자량을 가지며, 여러 가지 방식으로 황산화 된 L- 이두론산 또는 D - 글루쿠론산과 D - 글루코스아민을 함유하는 단위로 이루어진다. 헤파린과 같은 치료적 작용을 가지는, 1500 - 8000 달톤 범위의 분자량을 가지는 중합도가 보다 낮은 유도체인 저분자량 헤파린을 화학처리 또는 효소처리 함으로서 얻을 수 있다. 콘드로이틴은 동물의 조직으로부터 추출되는 또다른 글리코스아미노글리칸으로서 이중 하나는 이미 콘드로이틴 설페이트 B(chondroitin sulfate B)로서 알려져 있는 데르마탄 설페이트이며 이는 항혈전증 작용 및 항과 지방단백질혈증 작용을 하며 헤파린의 경우와 같이 이로부터 2000 - 8000 달톤 범위의 저분자량 프랙션을 얻을 수 있다. 항 혈전증 작용 및 항아테롬성 동맥작용을 가지는 술로덱사이드(국제비전매명(INN))로서 알려져 있는 글루쿠로닐글리코스아미노글리칸 설페이트도 이러한 부류의 약품에 속하는 또다른 물질이다. 이러한 모든 다당류는 알칼리금속 또는 알칼리토금속(나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘)의 염으로서 혈전증 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 및 치료에 광범위하게 연구되어 왔다. 그럼에도 불구하고 이러한 염의 치료용도는 이러한 염이 경구투여에 의해서는 흡수가 잘 이루어지지 않기 때문에 비경구적으로 투여해야만 하는 한계점을 가진다. 오래동안 아테롬성 동맹경화증 및 혈전증의 예방 및 치료에 있어서 보다 효과적인 치료법을 위해 글리코스아미노글리칸을 경구투여에 의해 흡수할 수 있는 보조제 물질 또는 유도체 또는 제약 조성물을 연구하는데 상당한 노력을 기울여 왔다. 초기에는 이러한 문제점을 해결하기 위한 시도로서 EDTA [(Tidball et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 713-5 (1962)], 디메틸술폭사이드 및 디에틸술폰 [Koh T.Y., Can. J. Biochem., 47, 951-4 (1969)], 니트릴 로트리아 세트산 [Jarret et al., Tromb, Diath, Haemorrh., 25, 187-200 (1971)] 또는 구연산 [Sue T.K. et al., 54 (4), 613-7, (1976)] 을 사용하였다. 엔겔 알. 에이치.(Engel R.H.) 및 리기 에스. 제이.(Riggi S. J.)는 글리코스아미노글리칸의 경구투여에 의한 흡수를 돕기 위해서 실험 동물에서의 흡수를 도와주는 에멀젼의 형성을 유발시키는 일부 계면활성제(주로 황산화 또는 술폰산화 계면활성제)를 첨가하는 방법을 시도하였다(J. Pharm. Sci., 58, 706-10, 1372-5 (1969)]. 또다른 방법으로는 미합중국 특허 제3506642호 및 제3577534호에 발표된 바와같이 아민 또는 양쪽성 물질, 예를들면 아미드 또는 아미노산과 같은 약 염기성 유기물질과의 컴플렉스 및 염을 제조하는 방법이 있다. 최근에는 부형약으로서 리포좀을 함유하는 제약 조성물을 사용하거나[Masaharu Ueno et al., Chem. Pharm. Bull., 30, (6) 2245-7, (1982), 벨기에 특허 BE 제860011호, 프랑스 특허 FR 제2492259호] 또는 암모늄 제4급 염기와의 컴플렉스 를 생성시킴으로서 [국제공개공보 PCT WO 85/05362, 미합중국 특허 제4510135 및 제4654327호] 글리코스아미노글리칸의 흡수를 돕는 방법을 시도하였다. 이러한 모든 시도에도 불구하고, 혈전증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료를 위한 글리코스아미노글리칸의 경구용 조성물은 아직 상용화 되지 못하고 있다. 이는 이제까지 기술한 조성물이 오랫동안 인체에 의해 허용되느 못하는 물질을 함유하거나 또는 이러한 조성물이 필요한 안정성을 가지지 못하기 때문일 것이다. 그러므로 경구 흡수에 적합한 글리코스아미노글리칸을 함유하는 제약조성물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명의 목적은 이온교환 수지로 처리한후의 산 형태의 글리코스아미노글리칸을 다음과 같은

일반식 (I)

(이 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄상의 C1 - C6 알킬, 아릴, 치환 또는 비치환 아릴 알킬기를 나타내며, R2는 직쇄 도는 분지쇄상의 C1 - C12 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다) 을 가지는 아미노산의 에스테르로 염화 처리한 다음 동결건조에 의해 분리시킴으로써 제조되는 경구투여에 의해 흡수될 수 있는 신규한 글리코스아미노글리칸의 염을 제공하는데에 있다. 본 발명의 또다른 특징은 이러한 염을 함유하는 제약 조성물을 제공하는데에 있다. 바람직한 제약조성물은 보다 양호한 흡수를 위한 적절한 장소, 즉 십이지장 및 장에서 활성성분을 방출하기에 적합한 따라서 위액에 의해 일어나는 분해를 피할 수 있는 경구투여 가능한 형태, 주로 위저항성 캡슐 및 정제형태이다. 본 발명의 바람직한 특징은 잘 열려져 있는 화학적 또는 효소적 탈중합 방법에 의해 제조된는 헤파린 및 그 저분자량 프랙션, 술포덱사이드로서 알려져 있는 글루쿠로닐 글리코스아미노글리칸 설페이트, 데르마탄 설페이트 및 그 저분자량 프랙션을 글리코스아미노글리칸으로서 사용한다는 점이다. 본 발명의 또다른 바람직한 특징은 글리코스아미노글리칸의 염화처리에 다음과 같은식 (I)

(이 식에서, R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 아릴알킬기를 나타내고, R2 는 직쇄 또는 분지쇄상의 C1 - C6 알킬, 또는 아릴알킬기를 나타낸다) 을 가지는 아미노산의 에스테르를 사용한다는 점이다. 이러한 식(I)을 가지는 화합물 중에서 글리신, 페닐알라닌 및 티로신의 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소아밀 및 벤질에스테르가 바람직하다. 글리코스아미노글리칸과 식(I)을 가지는 아미노산의 에스테르의 염의 제조방법은 다음과 같다. 글리코스아미노글리칸의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 양이온(일반적으로 나트륨)을 제거시키고 이 양이온대신 H+ 이온을 치환시킴으로서 염화되지 않은 산 형태의 글리코스아미노글리칸을 얻는다. 이러한 제거는 글리코스아미노글리칸의 알칼리금속 또는 알칼이토금속 염의 수용액을 H+ 형태로 활성화 된 양이온수지, 바람직하게는 H+ 형태의 AG 50W - X8 수지를 함유하는 크로마토그래피 칼럼을 통과시킨 후 용출액이 중성이 될 때까지 증류수로 용출시킴으로서 달성될 수 있다. 산형태의 글리코스아미노글리칸을 함유하는 용출액을 식(I)의 아미노산의 에스테르의 알콜용액에 직접 부은다음 이렇게 하여 생성된 용액을 아미노산의 에스테르를 용해시키는데 사용된 알콜이 완전 제거될때까지 진공하에 부분 증발시킨다. 사용된 알콜은 C1 - C3 알콜, 바람직하게는 가장 낮은 융점을 가지는 메탄올이다. 이렇게 생성된 수용액을 동결건조시킴으로써 정량의 원하는 염을 얻을 수 있다. 글리코스아미노글리칸을 염화시키는데 사용되는 아미노산의 에스테르의 양을 글리코스아미노글리칸 g당 산기, 설페이트기 및 카르복실기의 밀리당량으로서 등분자 수준이며 이는 전위차 측정분석에 의해 결정된다. 이렇게 생성된 염은 화합물리적 매개변수, 예를들면 비선광도, IR 스펙트럼 및 UV 스펙트럼에 의해 특성화 되었으며, 그 화합물리적 특성은 표1에 나타내었다.

비 선광도는 20℃, 1% 농도의 20%(v/v)수성 메탄올 중에서 측정되었다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin - Elmer)281B 분광 광도계에서 KBr을 사용하여 측정되었다. UV 스펙트럼은 더블빔 퍼킨-엘머 552 분광광도계를 사용하여 20%(v/v)수성 메탄올 중에서 측정되었다. 본 발명의 목적물인 글리코스아미노글리칸의 염은 해당 알칼리금속 및 알칼리토금속염과 동일한 약리학적 특성을 보여주므로 이러한 염 및 이를 함유하는 제약 조성물을 혈전증 및 아테롬선 동맥경화증의 예방 및 치료에 사용하는 것은 본 발명의 또다른 특성이 된다. 상술한 바와같이 제조되어 특성화된 글리코스아미노글리칸과 일반식(I)의 아미노산의 에스테르의 염은 해당 글리코스아미노글리칸의 나트륨염이 흡수되지 않는 것과 비교할 때 실제로 흡수된다는 것을 입증하기 위해 상기 염에 대해 동물을 사용한 몇몇 약리학적 테스트가 수행된다. 특히 글리코스아미노글리칸의 활성을 결정하는데 일반적으로 사용되는 3가지 매개변수의 변화 및 항 혈전증 활성을 테스트하였으며 이에 따라 다음과 같은 테스트가 수행되었다.

1. 문헌(Bianchini et al., Biochem. Exp. Biol, 10 243-7 (1972))에 기재된 바와 같이 테스트에 있어서의 명화요소(clearing-factctor)의 적량

2. 베링거 분석키트를 사용하는 문헌(Larrieu M. T. et al., Rev. Hemat., 12, 199, (1957))에 기재된 응고측정법에 따르는 활성화 된 부분 트롬보플라스틴 응고시간(APTT)의 적량

3. 시그마 분석 키트를 사용하는 문헌(Yin E. T. et al., Lab, Clin. Med., 81, 298-310 (1973))에 기재된 응고측정법에 따르는 활성화된 제10요소의 저해(AXa)의 적량 항혈전증 활성은 레이어의 방법(Reyers S., et al., Thromb. Res, 18, 669-674 (1980)에 의해 평가되었다. 이 방법은 하대정맥의 결찰, 후속적인 울체 및 혈전의 생성으로 구성되어 있다. 생체유효성 생물학적 테스트는 개시전 16시간 동안 절식시킨 6마리 동물군으로 분류된 280-300g의 체중을 가진 스프라그 - 다울리(Sprague - Dawley) 숫쥐로 수행되었다. 글리코스아미노글리칸의 염을 엔겔의 방법(Engel R. H. et al., Proc. Soc. Exptl Biol. Med., 129, (5), 772-7, (1968))에 따라서 십이지장에 직접 투여하였다. 그 투여량은 실험 동물의 체중 100g당 0.1㎖에 해당하는 용량의 식물성 오일중에 현탁시키거나 증류수에 용해시킨 형태로서 체중 1kg 당 활성성분 50mg의 수준이었다. 대조용 실험동물군에는 활성성분의 투여에 동일한 용량의 액체를 사용하였다. 이 동물들을 에틸에테르로 일반 마취시킨 다음 처리된 실험동물군에 대해서는 15, 30, 60분 간격으로 심장으로부터 직접 혈액을 취하였고 대조용 실험동물군에 대해서는 30분후 한차례만 심장으로부터 직접 혈액을 취하였다. 시간은 표2에서 부형약, 증류수 또는 오일의 생물학적으로 매개변수에 어떠한 영항도 미치지 않으므로 0으로 제시되었다. 상술한 바와같은 생물학적 매개변소의 측정은 구연산 나트륨의 첨가에 의해 생성되는 혈장으로 수행되었다. 매개변수 명화요소 활성화된 부분 트롬보플라스틴 응고시간(APTT) 및 활성화 된 제10요서의 저해(AXa)의 변화에 관계되는 수치는 글리코스아미노글리칸의 나트륨염과 본 발명의 염을 비교함으로서 결정되며, 그 결과는 다음의 표2에 나타내었다. 이러한 수치는 해당 나트륨염의 투여에 의해서는 효과를 얻을수 없는 반면, 본 발명에 따르는 염의 투여에 의해서 효과를 얻을 수 있다는 것을 명백하게 보여준다.

항혈전증 활성은 다음의 표3에 기록되어 있는 바와 같이, 실험동물 체중 1㎏당 활성성분 200㎖에 해당하는 수준의 양을 함유하는 유성현탁액을 십이장내로 투여함으로써, 실시예 10에 기술된 바와같은 저분자량 데르마탄 설페이트와 티로신의 t-부틸 에스테르의 염에 대해 평가되었다. 비처리된 대조용 동물군과 비교된 표의 데이터는 본 발명의 염에 의해 고도의 항혈전증보호가 이루어지며 따라서 생체유효성을 가진다는 것을 명백하게 보여준다.

본 발명의 또다른 목적은 글리코스아미노글리칸을 다음과 같은 일반식(I)

(이 식에서 R1 및 R2는 앞서 기술한 바와같음)

을 가지는 아미노산의 에스테르로 염화 처리한 글리코스아미노글리칸의 염을 함유하는 제약조성물을 제공하는데에 있다.

본 발명에 따르는 바람직한 제약조성물은 경구투여할 수 있는 제약 조성물이다. 상기 제약조성물은 활성성분이 위액에 의해 변화되지 않고 십이지장 및 장에서 방출되는 것을 가능하게 하므로 본 발명의 염의 적절한 흡수가 보장된다.

상기 제약조성물의 바람직한 예는 위액에 대해서는 적절히 보호되며 흡수장소인 십이지장 및 장에 해당하는 PH 영역에서 활성성분을 방출하는 치료학적으로 유효한 양, 바람직하게는 50㎎-500㎎의 본 발명에 따르는 염을 함유하는 캡슐 및 정제이다.

본 발명에 따르는 바람직한 제약조성물, 즉 연성 또는 경성 젤라틴의 정제 및 캡슐의 위액저항성 장용해성 코팅을 위해 여러 가지 첨가물을 사용할 수 있다. 예를들면 폴리비닐 및 셀룰로즈의 프탈레이트, 메타크릴산의 에스테르 및 공중합체가 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명의 범위내에서 보호피막의 유연성 및 탄력성을 향상시키기 위해서 필수적인 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸프탈레이트와 같은 가소제와 함께 폴리비닐아세토프탈레이트를 사용하는 것이 바람직하다.

보호는 2연속코팅에 의해 이루어지는데, 제 1코팅은 95%에틸알콜과 물의 22:1 혼합물중의 폴리에틸렌글리콜, 이산화티타늄 및 활석과 함께 주코팅제로서 히드록시 프로필메틸셀룰로즈를 사용함으로써 코팅팬에서 수행되며 제 2코팅은 95%에틸알콜중의 폴리비닐아세토프탈레이트, 디에틸프탈레이트 및 스테아르산으로 이루어진 용액을 분무시킴으로써 수행된다.

본 발명의 따른 염은 해당 알칼리금속 및 알칼리토금속 염의 경우와 같이, 예를들면 비경구용 조성물과 같은 전형적인 글리코스아미노글리칸의 제약조성물에 의해서도 투여될 수 있다.

다음의 글리코스아미노글리칸은 이후에 설명되는 실시예에서 출발물질로서 사용되었다.

a) 168 I.U./㎎에 해당하는 항응고 활성을 가지는 주사가능한 나트륨 헤파린, 158N 26배치(이탈리아의 오포크린(Opocrin)사로부터 공급된)

b) 4000 달톤의 평균 분자량을 가지며 78 I.U. ㎎에 해당하는 항응고 활성을 가지는 유럽특허공보(EP) 제0121067에 기재된 방법에 따라 아세트산 제 2구리 및 과산화수소에 의한 나트륨 헤파린의 해중합에 의해 제조하는 나트륨 저분자량 헤파린(LMWH), R81812 배치(이탈리아의 오포크린사로부터 공급됨)

c) 5600 달톤의 평균 분자량을 가지며 1.4APPT 단위/㎎ 및 10 I. U. AXa/㎎에 해당되는 특성을 가지는 저분자량 데르마탄 설페이트(DES - LMWH), OP 370L배치(이탈리아의 오포크린사로부터 공급됨)

d) 3.7APPT 단위/㎎ 및 82 I. U. AXa/㎎에 해당되는 특성을 가지는, 술로덱사이드(INN)으로서 알려져 있는 글루쿠로닐글리코스아미노 글리칸 설페이트(이탈리의 알파와셔만사로부터 공급됨)

상기 글리코스아미노글리칸을 사용하는 것은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명에 제한을 가하기 위한 것은 아니다. 본 발명은 공급원에 따라 또한 중합정도 및 황산화정도에 따라 서로 다른어떠한 종유의 글리코스아미노글리칸을 사용하여 달성될 수 있다.

(실시예 1)

저분자량 헤파린과 티로신 에틸에테르의 염

20㎖의 증류수중에 2.00g의 저분자량 헤파린 R82812을 함유하는 용액을 H+ 형태의 양이온 수지 AG 50 W - S8 30㎖를 함유하는 크로마토그래피 컬럼에 통과시키고 용출액이 중성이 될 때까지 증류수로 용출시키면서 이용출액 5㎖을 메틸 알콜중에 2.05g의 티로신 에틸 에스테르를 함유하는 용액에 직접 모은다. 이렇게 하여 생성된 히드로알콜 용액을 메틸 알콜이 제거될때까지 진공하에 부분 증발시킨 다음 생성된 수용액을 동결 건조시킴으로써 3.76g의 염을 수득하였다.

(실시예 2)

저분자량 헤파린과 티로신 t-부틸 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 30㎖의 메틸 알콜에 용해시킨 2.33g의 티로신 t-부틸 에스테르를 사용함으로써, 4.04g의 염을 수득하였다.

(실시예 3)

저분자량 헤파린과 티로신 이소아밀 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 70㎖ 의 메틸 알콜에 용해시킨 2.46g의 티로신 이소아밀 에스테르를 사용함으로써, 4.17g의 염을 수득하였다.

(실시예 4)

저분자량 헤파린과 티로신 이소프로필 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 80㎖의 메틸 알콜에 용해시킨 2.19g의 티로신 이소프로필 에스테르를 사용함으로써, 3.92g의 염을 수득하였다.

(실시예 5)

저분자량 헤파린과 글리신 벤질 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 60㎖의 메틸 알콜에 용해시킨 1.62g의 글리신 벤질 에스테르를 사용함으로써, 3.35g의 염을 수득하였다.

(실시예 6)

저분자량 헤파린과 페닐알리닌 t- 부틸 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 70㎖의 메틸 알콜에 용해시킨 2.53g의 페닐알리닌 t-부틸 에스테르를사용함으로써, 4.35g의 염을 수득하였다.

(실시예 7)

저분자량 헤파린과 티로신 메틸 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 10㎖의 메틸 알콜에 용해시킨 1.92g의 티로신 메틸 에스테르를 사용함으로써, 3.65g의 염을 수득하였다.

(실시예 8)

저분자량 헤파린과 페닐알리닌 이소프로필 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 70㎖의 메틸 알콜에 용해시킨 2.03g의 페닐알라닌 이소프로필 에스테르를 사용함으로써 3.80g의 염을 수득하였다.

(실시예 9)

글루쿠로닐 글리코스아미노글리칸 셀페이트 티로신 t - 부틸 에스테르 의 염

저분자량 헤파린과 티로신 t-부틸 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며, 술로덱사이드(INN)으로 알려져있는 글루쿠로닐글리코스아미노글리칸 설페이트 2.00g과 60㎖의 메틸알콜에 용해시킨 2.20g의 티로신 t-부틸 에스테르를 사용하므로써, 3.85g의 염을 수득하였다.

(실시예 10)

저분자량 데르마탄 설페이트와 티로신 t-부틸 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 3.00g의 저분자량 데르마탄 설페이트, 즉 OP 370L 과 80㎖의 메틸알콜에 용해시킨 2.57g 티로신 t-부틸 에스테르를 사용함으로써, 5.20g의 염을 수둑하였다.

(실시예 11)

헤파린과 티로신 t-부틸 에스테르의 염

실시예1과 같은 조건으로 실시하였으며 2.00g의 헤파린 나트륨염과 60㎖의 메틸알콜에 용해시킨 2.18g의 티로신 t-부틸 에스테르를 사용함으로써 3.95의 염을 수득하였다.

(실시예 12)

저분자량 헤파린과 티로신 t-부틸 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 경성 젤라틴 캡슐

각 캡슐의 조성물:

저분자량 헤파린과 티로신 t-부틸 에스테르의 염 200㎎

캡슐 코팅:

히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 10.5㎎

폴리에틸렌글리콜 6000 0.6㎎

이산화티타늄 2.4㎎

활석 2.4㎎

폴리비닐아세토프탈레이트 24.0㎎

디에틸프탈레이트 2.4㎎

스테아르산 2.4㎎

저분자량 헤파린과 티로신 t - 부틸에스테르의 염의 0 타입의 경성 젤라틴 캡슐내에 캡슐화 시킨다. 제 1코팅은 95% 에틸알콜과 물의 22:1(v/v)혼합물중의 히드록시 프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜 6000, 이산화티타늄 및 활석으로 이루어진 혼합물을 사용하여 코팅팬에서 이루어진다. 그 다음 제2코팅은 95% 에틸알콜중에 용해된 폴리비닌아세토프탈레이트, 디에틸프탈레이트 및 스테아르산의 혼합물을 분무시킴으로써 이루어진다. 실시예 1, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11에 기재된 바와같은 글리코스아미노글리칸과 아미노산의 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 결성 젤라틴 캡슐을 같은 방법에 의해 제조된다.

(실시예 13)

저분자량 헤파린과 글리신 벤질 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 경성 젤라틴 캡슐

각 캡슐의 조성물 :

저분자량 헤파린과 글리신 벤질 에스테르의 염 200 mg

카프릴로 - 카프릭 글리세라이드 380 mg

캡슐 코팅 :

히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 10.5 mg

폴리에틸렌글리콜 6000 0.6 mg

이산화티타늄 2.4 mg

활석 2.4 mg

폴리비닐아세토프탈레이트 24.0 mg

디에틸프탈레이트 2.4 mg

스테아르산 2.4 mg

저분자량 헤파린과 글리신 벤질 에스테르의 염을 실린더 밀 내에서 카플리로 - 카크릭 글리세라이드와 혼합시키고 이렇게 생성된 혼합물을 타원형 형태의 10연성 젤라틴 캡슐내에 분배시킨다. 이를 95% 에틸알콜과 물의 22 : 1 (v/v) 혼합물중의 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜 6000, 이산화티타늄 및 활석으로 이루어진 혼합물로 코팅팬에서 코팅시킨다. 그 다음 위저항성 제2코팅은 95% 에틸알콜중에 용해된 폴리비닐아세토프탈레이트, 디에틸프탈레이트 및 스테아르산의 혼합물을 분무시킴으로써 수행한다. 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11에 기재된 바와같은 글리코스아미노글리칸과 아미노산의 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 연성 젤라틴 캡슐은 같은 방법에 의해 제조된다.

(실시예 14)

글루쿠로닐 글리코스아미노글리칸 설페이트와 티로신 - 부틸 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 정제

각 정제의 조성 :

글루쿠로닐글리코스아미노글리칸 설페이트

(술로덱사이드)와 티로신 t - 부틸 에스테르의 염 200 mg

에스테르의 염 93.8 mg

락토즈 81.5 mg

미세과립 300 mg

폴리비닐피롤리돈 CL 100 mg

스테아르산 마그네슘 10 mg

종제코팅 :

히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 14 mg

폴리에틸렌글리콜 6000 0.4 mg

이산화티타늄 3.2 mg

활석 3.2 mg

폴리비닐아세토프탈레이트 30 mg

디에틸프탈레이트 3 mg

스테아르산 3 mg

글루쿠로닐글리코스아미노글리칸 설페이트와 티로신 t - 부틸 에스테르의 염을 옥수수전분 및 락토즈와 혼합한 다음 1mm의 폭을 가지 메쉬가 갖추어진 시브로 걸렸다. 이렇게 생성된 과립물을 미세과립 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 CL 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합한 다음 정제화 시켰다. 이렇게 형성된 타블렛을 95% 에틸알콜과 물 22:1(v/v)의 혼합물들중의 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 이산화티타늄 및 활석의 혼합물로 이루어진 제1피막으로 코팅 팬에서 코팅시켰다. 그다음 제2코팅은 95% 에틸알콜에 용해된 폴리비닐아세토프탈레이트, 디에틸프탈레이트 및 스테아르산의 혼합물을 분무시킴으로써 수행하였다. 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11에 기재된 바와같은 글리코스아미노글리칸과 아미노산의 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 정제를 같은 방법에 의해 제조한다.

(실시예 15)

저분자량 데르마탄 설페이트와 티로신 - 부틸 에스테르의 염을 함유하는 위액 저항성 정제

각 정제의 조성 :

저분자량 데르마탄 설페이트와 티로신

- 부틸 에스테르의 염 100 mg

옥수수전분 46 mg

락토즈 40 mg

미세과립 셀룰로즈 150 mg

폴리비닐피롤리돈 CL 50 mg

스테아르산 마그네슘 5 mg

정제 코팅 :

히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 7 mg

폴리에틸렌글리콜 6000 0.3 mg

이산화티타늄 2 mg

활석 2 mg

폴리비닐아세토프탈레이트 15 mg

디에틸프탈레이트 1.5 mg

스테아르산 1.5 mg

정제는 실시예 14와 똑같은 방법으로 제조되었다.

실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11에 기재된 바와같은 글리코스아미노글리칸과 아미노산의 에스테르의 염을 100mg 함유하는 위액 저항성 정제를 같은 방법으로 제조한다.

Claims

글리코스아미노글리칸을 다음과 같은 일반식(I)을 가지는 아미노산의 에스테르로 염화처리하여 제조된 글리코스아미노글리칸의 염

(이 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄상의 C1 - C6 알킬, 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬기를 나타내며, R2는 직쇄 도는 분지쇄상의 C1 - C12 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다)
제1항에 있어서 글리코스아미노글리칸은 헤파린, 저분자량 헤파린 프랙션, 글루쿠로닐글리코스아미노글리칸 설페이트, 데르마탄 설페이트 또는 저분자량 데르마탄 설페이트 프랙션으로부터 선택되며, 상기 일반식(I)의 아미노산의 에스테르는 글리신, 티로신 또는 페닐알라닌의 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소아밀 또는 벤질 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 글리코스아미노글리칸의 염
글리코스아미노글리칸의 알칼리금속 또는 알칼리금속 염의 수용액을 H+ 형태의 활성화된 양이온 수지를 함유하는 크로마토그래피 컬럼에 통과시킨 다음, 생성된 산 형태의 글리코스아미노글리칸을 함유하는 용출액을 다음과 같은 일반식(I)

(이 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄상의 C1 - C6 알킬, 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬기를 나타내며, R2는 직쇄 도는 분지쇄상의 C1 - C12 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다) 을 가지는 아미노산의 에스테르의 알콜용액을 부은 다음, 이 히드로알콜 용액을 알콜용매가 제거될때까지 진공하에 증발시킨 후 동결건조시키는 것을 특징으로 하는 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 따르는 글리코스아미노글리칸의 염의 제조방법
제3항에 있어서, 양이온 수지는 H+ 형태의 AG 50W X8 수지이며 상기 일반식(I)의 아미노산의 에스테르를 용해시키는데 사용되는 알콜은 메탄올인 것을 특징으로 하는 글리코스아미노글리칸의 염의 제조방법.
제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 따르는 염들중의 하나를 활성성분으로서 함유하는 혈전 및 동맥경화 병리의 예방 및 치료를 위한 글리코스아미노글리칸의 염을 함유하는 제약조성물.
제5항에 있어서, 상기 제약조성물은 구강용인 것을 특징으로 하는 글리코스아미노글리칸의 염을 함유하는 제약조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 제약 조성물은 활성 성분으로서 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 따르는 염을 50 - 500mg 함유하는 위액저항성 캡슐 또는 정제로 이루어지는 것을 특징으로하는 글리코스아미노글리칸의 염을 함유하는 제약조성물.