JP2806454B2 - 脈管形成阻止剤 - Google Patents

脈管形成阻止剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は哺乳類における脈管形成の異常亢進による
各種疾患の予防もしくは治療に有用なフマギリン（fuma
gillin）、あるいはさらに脈管形成阻止効力増強剤（po
tentiator）を含有せしめてなる脈管形成阻止剤に関す
る。
〔従来の技術〕
脈管形成は、新しい毛細血管が形成される過程であ
る。この過程は、正常な生理的状態では例えば排卵およ
び胎盤の形成時にみられるものである。またこのもの
は、以下に述べるように制御されていないか猛烈な毛細
血管の成長が広汎な組織損傷の原因となっている種々の
病態においてみられるだけでなく、創傷の治癒（healin
g）など病理的状態においてもみとめられる。病態例と
しては、眼科領域における糖尿病性網膜症、後水晶体線
維増殖症、角膜移植に伴う血管新生、血管新生性緑内
障、眼の腫瘍およびトラコーマなどがあり、これらにお
ける異常な血管新生は失明につながるおそれがある；皮
膚科領域においては、幹癬および化膿性肉腫；小児科領
域においては血管腫、線維性血管腫および血友病者関節
（hemophiliac joints）；外科領域においては肥大性瘢
痕、創傷肉芽および血管癒着；内科領域においてはリウ
マチ性関節炎および鞏皮病が知られ、特に関節における
異常な血管新生は関節軟骨を破壊するおそれがある；心
臓においてはアテローム性動脈硬化症；そして癌におい
ては癌細胞の急速な増殖進展は、癌細胞によって誘導さ
れる血管新生に依存している。
〔発明が解決しようとする課題〕
癌をはじめとして多くの疾患が疾患が脈管形成依存性
であるという認識によって、脈管形成阻止剤は腫瘍や種
々の脈管形成を伴う疾患に対する新しい治療薬になると
期待され、脈管形成阻止剤の探索が開始されている〔例
えばジェー フォークマン（J.Folkman）；アドバンシ
ズ イン キャンサー リサーチ（Advances in Cancer
Research）43巻,175−203頁、1985年編、ジョージ ク
ラウンおよびシドニー ワインハウス（George Klein a
nd sidney Weinhouse）〕。
〔課題を解決するための手段〕
フマギリンは、既知の化合物で殺菌薬および抗原虫剤
として使用されてきた。その物理化学的特性および製造
法は文書によく書かれている〔製造；米国特許 第2,80
3,586号 構造；ロシージング オブ ザ ナショナル
アカデミック オブ サイエンス ユーエスエー（Pr
oc.Nat.Acad.Sci.USA），48,733−735（1962）〕。
フマギリンはC26H34O7の分子式を有し、その分子量は
458.53である。メタノール抽出物から黄色針状物とし得
られ、約194−195℃の融点を有する。フマギリンは次の
構造式を有する： 本発明者等は、このフマギリンが脈管形成抑制剤とし
て有用であることを見出し、本発明に到達したものであ
る。
本発明はアスペルギルス フミカドス（Aspergillus
fumigatus）から取られ得るフマギリンの脈管形成抑制
剤としての使用に関するものである。フマギリンは強力
な脈管形成抑制活性を示し、糖尿病性網膜症、トラコー
マ等を含む異常に亢進された脈管形成を伴う種々の疾患
を治療するために使用され得る。
本発明はフマギリンもしくはその薬学的に許容し得る
塩を含有してなる脈管形成阻止剤、およびこのものにさ
らに、ヘパリンや硫酸化シクロデキストリン、特にベー
タシクロデキストリンテトラデカスリフェートのような
脈管形成阻止効果増強剤を含有せしめた脈管形成阻止剤
に関するものである。
本発明の脈管形成阻止剤は、哺乳動物における脈管形
成の異常な亢進を伴う各種疾患の治療および／または予
防のために使用できるものである。この場合、その最も
簡単な形態では、フマギリンもしくはその薬学的に許容
し得る塩の有効量を哺乳動物に投与することができる。
またフマギリンもしくはその塩、およびヘパリンやベー
ターシクロデキストリンテトラデカスルフェートのよう
な硫酸化シクロデキストリンなどの脈管形成抑制作用を
高める化学物を含有するある種の薬剤的組成物を投与す
ることもできる。
本発明により、フマギリンは哺乳動物における脈管形
成の強力な阻止剤であることが見出された。脈管形成の
異常亢進に伴う疾患の治療には、フマギリンの遊離の形
態のもの、もしくはその塩の有効量が使用され得る。こ
の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩のようなアルカ
リ土類金属塩およびアンモニウム塩といった、無機塩が
好ましい。
その強力な脈管形成阻止活性の故に、フマギリンおよ
びその塩は、眼科、皮膚病、小児科、外科および心臓の
分野における病気の予防および治療に特に有用である。
すなわち、フマギリンおよびその塩は糖尿病性網膜
症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に伴う血管新生、血
管新生性緑内障、眼の腫瘍およびトラコーマ；乾癬およ
び化膿性肉腫；小児の血管腫、線維性血管腫および血友
病者関節；肥大性瘢痕、創傷肉芽、血管癒着；リウマチ
性関節炎、鞏皮およびアテローム性動脈硬化症における
血管新生の異常亢進の予防および／または治療のために
使用し得る。これらの病気の中でも、フマギリンおよび
その塩は糖尿病性網膜症に対して株に有効である。
フマギリンは毒性が低く、例えば錠剤、顆粒、カプセ
ル剤、注射剤溶液、局所クリームおよび点眼剤の形態
で、哺乳動物（例えばラット、ラビット、モンキー、ヒ
ト）に経口的にあるは非経口的に安全に投与される。
糖尿病性網膜症を治療するために、例えば、フマギリ
ンは１日約1mg/kgないし200mg/kg、好ましくは１日約2m
g/kgないし100mg/kgの量で経口的に投与される。経口投
与のために、5mgないし100mgのフマギリンもしくはその
塩が薬剤的に投与し得る担体、希釈剤もしくは他の好適
な賦形薬と共に錠剤もしくはカプセルとして処方され
る。
フマギリンはまた、薬学的に許容し得る組成物の形態
で成人に対し、１日に約0.1mg/kgないし20mg/kgの量で
皮下もしくは静脈内に投与され得る。好ましくは、１日
に約0.2mg/kgないし10mg/kgの量で投与される。静脈内
投与のためのフマギリンの好ましくは形態はナトリウム
塩である。
フマギリンはまた、局所的に投与することができる。
例えば、眼に関連した脈管形成の異常亢進を治療するた
めに、フマギリン、特に塩の形のものが点眼剤の形態で
投与され得る。１回の投与量は、１ないし数滴であり、
患者の状態により、１日に１ないし約４回の頻度で眼に
対して投与され得る。この点眼剤は、フマギリン塩を蒸
留水中に溶解して0.001ないし３％（w/v）の濃度とする
ことによって調製される。この溶液はまた、等張化剤、
防腐剤、もしくは増粘剤を含有するのが好ましく、また
はpH約５ないし９に調整される。
本発明では、ある種の化学物がフマギリンの脈管形成
阻止活性を強めることも見出し、このような化合物とし
ては、ヘパリンや硫酸化シクロデキストリンなどがあ
る。
ヘパリン、すなわちアルファー及びベータグリコシド
結合によって高度に硫酸化されたウロン酸とグリコサミ
ンとの共重合体は、抗凝固剤として臨床的に半世紀の
間、使用されてきた。その重要性および広汎な範囲の用
途にもかかわらず、ヘパリンの確かな構造および血液の
抗凝固において作用する正確な性質はまだ見つけられて
いない。ヘパリンの構造を決定する際の困難の多くは、
このものが均質な物質でないことによる。ヘパリンは通
常5,000ないし40,000の範囲の分子量を有する混合物（p
olydisperse）である。またその連鎖の中においても、
硫酸化、Ｎ−アセチル化およびウロン酸残基におけるＣ
−５エピマー化の度合などに多様なちがいがある。
シクロデキストリンは６個（アルファ）、７個（ベー
タ）もしくは８個（ガンマ）のＤ−グルコース単位から
なる天然の環状化合物である。このものはドーナツ型の
分子構造を有するため、他の好適な大きさの分子と包接
体を形成し得る穴を提供するのである。この穴の内部は
大部分が、均一に距離を置いた橋架けのアセタール酸素
原子からなっている。この穴の一端は−CH2OH基（グル
コール単位につき１個）に縁どられており、他の縁は同
様に第２の−CHOH基で縁どられている。この穴は、内部
の酸素原子と結合した水分子の水素を含有している。
アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンス
ルフェート塩は本発明によればフマギリンの効力を増強
する化合物（potentiating agent）として全て有用であ
るが、ベータ−シクロデキストリン テトラデカスルフ
ェートのようなベータ−シクロデキストリン塩が特に好
ましい。
以下に詳述するように、フマギリンの脈管形成阻止活
性はヘパリンおよびベータ−シクロデキストリンテトラ
デカスルフェートのような硫酸化ポリサッカライドによ
って著しく高められる。
即ち、このような化合物が、脈管形成の異常亢進を伴
う各種疾患の予防および治療に、フマギリンと一緒に使
用されることができる。フマギリンに対するこのような
増強剤の相対的な量は、患者の状態および投与経路を含
めた多数の要因に従って変化し得る。一般的には、フマ
ギリンに対する増強剤の重量比率は、約1:10から30:1の
間、好ましくは1:3から10:1である。
以下に実施例をあげて説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。
実施例１ 無殻鶏漿尿膜分析〔Shell−less Chorioallantoic Memb
rane（CAM）〕による活性測定 無殻鶏漿尿膜分析による活性測定は、テイラー（Tayl
or）およびフォークマン（Folkamn）〔エステイラーお
よびジェー フォークマン；ネイチャー（Nature），29
7,307（1982）〕の方法に多少の改良を加えて次のよう
にして行なわれた:3日間培養した鶏受精卵の卵殻をわっ
て、得られた鶏胚を、プラスチック製カップ内でプラス
チックラップを用いてハンモック状につるして、さらに
培養を続けた。10μｇのフマギリンナトリウム塩と、20
0ngの酸性FGF（脈管形成促進剤）〔仔牛脳由来、アール
アンド ディー システム（Ｒ＆D Systems,Inc.）〕お
よび30μｇのメチルセルロース〔フィッシャー サイエ
ンティフィック コーポレーション（Fisher Scientifi
c Co.）,4000センチポイズ〕をプラスチックディスク
（ポリプロピレン、直径6mm）の上にのせた。この溶液
が乾燥した後、このディスクを10日令の胚のCAM上に置
いた。３日後、フマギリンによる血管形成阻止作用を顕
微鏡（X20,SMZ−10,ニコン下で観察した。対照として20
0ngの酸性FGFおよびメチルセルロース30μｇのみを含有
し、フマギリンを有さないものを用い比較した。第１表
に示すとおりフマギリンはこの方法で脈管形成阻止活性
を示した。
実施例２ CAMによる活性測定 CAMによる活性測定は、フォークマンらの方法〔アー
ル クラム（R.Crum），エス スザボ（S.Szabo）およ
びジェー フォークマン；サイエンス（science），23
0,1375（1985）〕により、次のようにして行なわれた:3
日令鶏胚を無菌的にペトリ皿〔ファルコン（Falcon）10
05〕にとり出し、更に３日間培養した。フマギリンのナ
トリウム塩および／または硫酸化ポリサッカライド（例
えばヘパリン、ベータ シクロデキストリン テトラデ
カスルフェート）を含有する0.45％メチルセルロース溶
液10μをテフロンロッド上に滴下し、この溶液が乾燥
した後、このディスク（直径約2mm）を６日令胚のCAM上
に置いた。
48〜72時間の培養後、顕微鏡下に、このディスクのま
わりに血管新生阻止帯が観察された。
血管新生阻止活性（パーセント）は、試験された総検
体当りの血管新生阻止帯を形成した検体数として算出し
た。各群において、８〜16の胚を用いた。
第２表に示されるように、フマギリンはこのCAMによ
る測定によって強い脈管形成阻止活性を示した。またフ
マギリンの脈管形成阻止活性は硫酸化ポリサッカライ
ド、ヘパリンおよびベータシクロデキストリン テトラ
デカスルフェートによって著しく増強された。しかしハ
イドロコーチゾンはフマギリンの効果が高めることはな
く、むしろ抑制する傾向があった。
実施例３ マウス背部筋膜法（Mouse dorsal air sac assay）によ
る活性測定 マウス背部筋膜法（MDA）による脈管形成阻止活性の
測定は下記の方法で行なわれたが、これはフォークマン
等〔ジェー・フォークマン等；ジャーナル・オブ・エク
スペリメンタル・メデシン（J.Exp.Med.），133,275（1
971）〕によって開発された最初のMDAを改良したもので
ある。
0.45umの孔サイズを有するミリポアフィルター含存ミ
リポアチャンバー（ミリポアコーポレーション）を５×
106サルコーマ（sarcoma）180細胞を含む0.15mlの食塩
水で満たした。対照は当量の食塩水を用いた。
ネムブタール（Nembutal）麻酔したマウスの背部筋膜
中に、対照と癌細胞含有チャンバーの両者を移植した。
手術の日から３日後、フマギリンは0.5％アラビアゴム
の生理食塩水溶液として、または懸濁液としてマウスに
皮下投与された。特にことわらない限り、フマギリンは
100mg（10ml）/kg体重の投与量で与えられた。４日後、
このマウスにネムブタール麻酔の下、カルミン−ゼラチ
ン溶液を動脈内注射で与えた。そして、木村の方法〔キ
ムラ エム等；ジャーナル オブ ファーマコバイオコ
ロジカル ダイナミックス（J.pharmacobiol.Dyn.），
９,442（1986）〕にしたがって、約２時間氷上で冷却
し、このゼラチン含有血液にゲルを形成せしめた。この
皮膚を前記のチャンバーを囲んで広く切開して、皮膚の
内側表面を露出させ、顕微鏡（×20;SMZ−10,ニコン）
下に筋膜（fascia）が観察された。この化合物の脈管形
成阻止活性は、対照群と試験化合物を投与されたマウス
群における腫瘍によって誘発される血管形成の程度を決
定することによって評価された。
腫瘍誘発血管系のうちで、渦巻状の血管および血管網
の増加の両者を示す脈管形成像をもつて陽性と定義し
た。第３表に示すように、フマギリンは腫瘍誘発血管形
成を効果的に阻止していた。
実施例４ ラット角膜マイクロポケット法（Rat corneal micropoc
ket assay）による活性測定 ラット角膜マイクロポケット法は、ギムブローン（Gi
mbrone）等の方法〔ギムブローン，エム エー ジュニ
ア等、ジャーナル オブ ナショナル キャンサー イ
ンスティチュート（Ｊ・Natl.Cancer Inst.），52,413
（1974）〕によって行われた。角膜の血管形成の誘発
は、スプラーグ−ドーリィ系〔チャールズ リバー（Ch
arlls River）、ジャパン〕の成体雄マウスを用いて、
塩基性FGF（仔牛、アール アンド システム）500ngを
含有するEVA（エチレンビニルアセテートポリマー）ペ
レットを各角膜（ｎ＝５）に植えつけることによって行
なった。同時に、フマギリン（5ug/ペレット）を含有す
るEVAペレットを、FGFペレットと縁（limbus）の間に植
えつけた。対照のラットはフマギリンなしでFGFペレッ
トとEVAペレットを植えつけた。顕微鏡（×20;SMZ−10,
ニコル）下に、血管形成を観察した。血管形成の度合は
−から＋＋＋（−,FGFペレットまで届かず；＋，血管形
成陽性だがFGFペレットには届かず；＋＋,FGFペレット
に届いて血管形成陽性；＋＋＋,FGFペレットをとり囲ん
で血管形成陽性）で等別された。
第１図に示されるように、bFGFで刺激された血管形成
が、フマギリンによって効率よく阻止された。
実施例５ CAMアッセイにおいて、約10〜16の鶏胚（６日令）が
使用され、実施例２に記載された方法にしたがい、フマ
ギリン単独もしくはシクロデキストリンとの併用の効果
を調べた。フマギリンは10μのペレット中に入れた。
48時間後、血管新生阻止像を有する胚のパーセントが記
録された。その結果は、第４表に示されている。特にこ
とわらない限り、この血管新生阻止像１＋が即ち少なく
とも直径が2mmである。血管新生阻止像２＋すなわち直
径4mmもしくはそれより大のものは、非常に高い活性を
示している。例えば5ugのフマギリンは33％の血管新生
阻止像を形成した。これに対して、25ugのベータシクロ
デキストリンテトラデカスルフェートとの併用では、10
0％血管新生阻止像を形成した（その大部分は２＋）で
あった。シクロデキストリン（25ug）だけでは有意の効
果を示さなかった。ヘパリンもまたフマギリンの能力を
高めたが、活性はベータシクロデキストリンよりは弱か
った（データは示していない）。
実施例６ 点眼剤としての使用のための薬用調剤が次のようにし
て調製された。
フマギリンナトリウム塩 １ ｇ ホウ酸 16 ｇ ホウ酸ナトリウム ７ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 0.25g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピオニルエステル 0.15g 殺菌蒸留水を添加して総量１リットルとした。ろ過に
より殺菌した後、この溶液を点眼剤として使用した。
実施例７ 点眼剤としての使用のための薬用調剤が次のようにし
て調製された。
フマギリンナトリウム塩 ５ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 0.25g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピオニルエステル 0.15g 二塩基性リン酸ナトリウム ４ ｇ 塩化ナトリウム 8.5 g 殺菌蒸留水を添加して総量１リットルとした。pHをpH
7.5に調整した。ろ過による殺菌後、この溶液を点眼剤
として使用した。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例４における、本願発明の効果を示すグラ
フである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド イングバー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02116 ボストン モンゴメリーストリ ート 71 (72)発明者 藤田 剛 兵庫県宝塚市長尾台１丁目13番15号 (72)発明者 金丸 恒雄 大阪府高槻市大和１丁目18番７号 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/33,31/335 C07D 303/16,303/18 - 303/24 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】フマギリンもしくはその薬学的に許容し得
    る塩を含有してなる脈管形成阻止剤。
  2. 【請求項２】さらに硫酸化ポリサッカライドからなる脈
    管形成阻止効果増強剤を含有せしめた請求項１記載の脈
    管形成阻止剤。
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