DE2220361A1 - Neue Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Neue Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
PATENTANWÄLTE
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberc
DR. V. SCH M I ED-ICOWARZI K · DR. P. WEIN HOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURTAM MAIN
CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
Br .98
Wd/Sch
Wd/Sch
LABAZ
39, avenue Pierre 1er de Serhie
Paris Be
Frankreich
Neue Benzofuranderivater Verfahren au deren
Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
20984571245
Diese Erfindung betrifft pharmakologisch aktive BensofurantU::ri~·
■vate mit entweder fibrinolytischen oder antifibrinolytischen
Eigenschaften, diese enthaltende pharmazeutische ZusanimensGt«ur~
gen und ein Verfahren zur Herstellung von den Benzofuranderi-vaten
,
Es wurde gefunden, daß innerhalb einer Klasse von Benzofuraaderivaten
die einzelnen Verbindungen fibrinolytische oder antifibrinolytische
Eigenschaften besitzen.
Gemäß einer Ausfiihrungsforin der vorliegenden Erfindung wird eine
pharmazeutische oder tierraedizinische Zusammensetzung geschaffen,
die als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Benzof uralter ivat*
das der allgemeinen Formel entspricht:
O w-
worin R. eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe iait etwa
1.bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl, 4-Methylphenyl
oder 4-Chlorphenyl darstellt; Rp für 4-Pyridyl oder dessen
N-Oxyd-Derivat steht; und R, Wasserstoff, Hydroxy, Hethyl, l-h-ithoxy,
Chlor oder Brom bedeutet,oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz des Benzofuranderivats, sowie einen
pharmazeutischen Träger umfaßt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform "der vorliegenden Erfindung
wird eine neue Klasse von Benzofurandarivaten geschaffen, die aus den durch Formel I dargestellten Benzofuranderivaten und
deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalssen besteht, wobei die Bedeutung von R^, R« und R, vorzugsweise eo gewählt
wird, daß R1 keine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η-Butyl oder Phenyl ist, wenn R2 4-Pyridyl υηΊ R^ 'Xjas-Berstoff
ist, und R1 keine Alkylgruppe mit etv;a 1 bis 3 Kohlen-
■" 3 "■
209846/1245
BAD
stoff atomen oder n~Butyl ist, wenn R2 4-Pyridyl und R., Hydroxy,
Methyl, Methoxy, Chlor öder Brom ist.
Die Benzofuranderivate, die durch die Formel 1 dargestellt werden, können erfindungsgemäß durch an sich bekennte Verfahren, v/ie
z.B* die in Anwesenheit von Aluminiumchlorid und vorzugsweise in
einem inerten Medium, z.B. Schwefelkohlenstoff oder Diohloräthaa,
vorgenommene Umsetzung des Hydrochlorids vom Isonikotxrioylchlorid
oder des Chlorids vom Isonikotinoyl-E-oxyd, ra.it einem geeigneten
substituierten Ben sof uran, dei* allgemeinen Formel
II
in der R^ und R~ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben,
hergestellt werden. Dieses Verfahren wurde in Chimie Tlierapeutique
2_, 113 (1967) beschrieben.
Die Ausgangsraaterialien der Formel II sind entweder bekannte Produkte
oder können in bekannten Verfahren, wie sie in J.Ghem.Soc.
3688 (1955) beschrieben wurden, hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Zusammensetzungen der Fozttiel I können
durch Behandlung der freien Base rait dear entsprechenden Säure,
gewöhnlich in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie z.B.
Benzol.oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt, wurde festgestellt, daß die erfindungsgeraäßen
Benzofuranderivate besonders wirksame fi.brinolytische oder
antifibrinolytische Eigenschaften besitzen. Ihre Wirksamkeit
zeigt sich nicht nur in der Gefäßwand, sondern auch, im Blut-.· plasma, eine Tatsache, die sie von zahlreichen bekennten Substanzen
unterscheidet, die fibrinolytische oder antificrinolytische
Eigenschaften besitzen, wie zum Beispiel Nikotinsäure,
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^ >' t/.]yI-tri-~0~benzyl-3,5,6-D-gluco-
furanosid und €-Amino u
Diese Eigenschaften uneben eile orfinduKgsgemäßen fibrinolytischen
Zusammensetzungen wertvoll für cie Behandlung von venösen Stö- "
rungen und thromboembo3 :!sohe,·. .-.:3tänder· (die von Lipämie begleitet
sein können), und die antifibrinclytischen Zusammensetzungen
zur Behandlung von akuten, subskuten, latenten und lokalen fibrinolytischen
Syndronen seh ι* gut verwendbar.
In folgenden !'allen können solche fibrinolytischen Syndrome auftreten:
Akut: "Allgemeine .Chirurg!ef. Geburtshilfe
Subakut: Blutkrankheiüen, Krob;;, Schock, akute Infektionen,
zyanogenetisuhe Herji.'rlorungeii, Aneurismus, Zirrhose
Latent: Polyglobulior:.uss Throubosytäisie,' Leberinsuffizienz
Lokal: Thorax-Chirurgie, Urologie, orthopädische Chirurgie.
Was besondere die Behandlung von throinbo-embolischen Zuständen
betrifft, so beruht die- derzeit angewandte Methode auf Antikoagulantien.
Diese Art der Behandlung ist zwar bis zu einem ge?-
wissen Grad zufriedenstellend; sie ist jedoch nicht ungefährlich.
In" seiner Beschreibung von Herzgefäßkrankheiten hebt C. RABY in
seinem Buch 'Biologie des Hetaorragies et des Thromboses' (Masson
ft Cie, 1966) diesen Punkt hervor. Er sagt über das Thema Antikoagulantien: "Wenn cie in imzureichenden Mengen verabreicht werden,
sind sie wirkungslos, und ein Schutz ist völlig illusorisch. Wenn sie jedoch in Übordosen vorabreicht werden, sind sie gefährlich
und verursachen häraorrhagisobo Komplikationen, die manchmal
tödlich sind. Wenn sie falsch gewählt werden, können sie sowohl nutzlos als auch schädlich soin."
Derselbe Autor empfiehl! t we it or, daß es die am meisten logische
Therapie wäre, zur Belr'lrcpfung von sich im Anfangsstadium befindender
oder bereits vor· ander::::': 'ihronbose Substanzen zu verwenden,
die entweder selbst thrc?.bolytisch oder geeignet sind, die
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körpereigenen lytischen Prozesse zu intensivieren...
Hieraus kann man schließen, daß das ideale Mittel zur Bekämpfung
-von thrombo-erabolischen Zuständen, seien sie latent, im Anfangs«
stadium oder bereits ausgebildet, eine Substßii« wäre, die eine
zweifache Wirkung hat, nämlich:
- die vollkommene Auflösung von Thromben in situ
- die Verhinderung der Bildung neuer Thromben, ohne das G-erinnen
des Blutes zu beeinflussen.
Verschiedene Tests, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
durchgeführt wurden, zeigen, daß jene Verbindungen, die zur fibrinolytisehen Kategorie gehören, diese Eigenschaften besitzen.
Tatsächlich wurde beobachtet, daß die fibrinolytischen Verbindungen
der Erfindung eine direkte auslösende Wirkung auf Thromben in der Höhe der Gefäßwand und in geringerem Ausmaß durch das Blutplasma
selbst ausüben. Außerdem hat sich herausgestellt, daß diese Verbindungen die Gerinnung nicht verhindern und auch keine gerinnungshindernden
Wirkungen seigen, während sie gleichzeitig Bedingungen im Blutstrom schaffen, die die Bildung von Thromben
verhindern können. Es wurde auch festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, und zwar sowohl die fibrinolytischen
als auch die antifibrinolytischen, schnell, intensiv und lang anhaltend
wirken. Und schließlich wurden selbst nach Verabreichung über einen langen Zeitraum hinweg keine Zeichen der Gewöhnung
beobachtet.
Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt mit dem Ziel,
die fibrinolytischen oder antifibrinolytischen Wirkungen der
Verbindungen der Formel I zu bestimmen. Es wurde das Verfahren von Todd (J. Pathol, Bacter. 7jB, 281, 1959) angewandt, das, wie
in Arz; !Forschung, 2Ö, 358, 1970 beschrieben, an die Vena cava .
inferior der Ratte angepaßt worden war.
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Bei diesen Versuchen wurde eine einzige Dosis von 100 mg/kg jeder untersuchten Verbindung angewandt, die intraperitoneal
verabreicht wurde.
Männliche Ratten, die zwischen 150 und 200 g wogen und die man 24 Stunden lang hatte hungern lassen, wurden in zwei Gruppen.geteilt.
Den Tieren der einen Gruppe wurde die vorgenannte Dosis der zu testenden Verbindung verabreicht. Die Tiere der zweiten
Gruppe, die die Vergleichsgruppe bildeten, wurden genau wie die Versuchstiere behandelt, wobei jedoch die aktive Verbindung, die
in der den Versuchstieren verabreichten Dosis anwesend war., durch eine gleichwertige Menge des Verdünnungsmittels oder Trägers,
die in der Dosis verwendet wurden, ersetzt wurde.
Nach 40 Minuten wurden die behandelten Tiere gleichzeitig mit den Vergleichstieren getötet, die Yeaen sofort entfernt, mit einer
physiologischen Salzlösung gespült, eingefroren und in Stücke von
20 Mikron Dicke geschnitten. Auf jedem Stück wurde durch die Aufbringung einer an Plasminogen reichen Rinderfibrinlösung und
einer Thrombinlösung ein Pibrinfilm hergestellt.
Die Präparate wurden alle bei einer Temperatur von 37° C 30 Minuten
inkubiert. Wie vorangegangene Versuche gezeigt hatten, war dies die günstigste Inkubationszeit. Dann wurden alle Präparate
mit einer 10$igen neutralen Pormalinlösung fixiert, mit Harris-Hämatoxylin
gefärbt und mit Gelatine bedeckt. Eine mikroskopische
Untersuchung zeigte die folgenden drei Grade der Reaktion:
Wert = 0 : Der Fibrinfilra war unversehrt.
Wert = 1 : Die Lysiszonen im Endothel traten verstreut auf.
Wert = 2 : Die Lysiszonen waren größer und mehr oder weniger
verbunden.
Wert = 3 : Das mit dem Endothel in Berührung gekommene Fibrin
Wert = 3 : Das mit dem Endothel in Berührung gekommene Fibrin
war fast vollständig zersetzt.
Der fibrinolytische Index stellt Durchschnittswerte der Reaktionen
dar, die bei jeder Inkubation ermittelt wurden.
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Folgende Ergebnisse wurden registriert. Diese Ergebnisse drücken (in Prozent) die Abweichungen im fibrinolytischen Index der behandelten
Tiere von dem der Vergleichstiere aus. Positive Zahlen drücken einen G-rad von fibriiiolytischer Aktivität aus, negative
Zahlen einen Grad von antifibrinolytischer Aktivität»
- 8 209845/124 5
R1 | R2 | R3 | Aktivität (%) |
Äthyl | 4«Pyridyl | Wasserstoff | + 110 |
η-Butyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 61 |
Äthyl | 4-Pyridyl | Chlor | - 12 |
Äthyl | 4-Pyridyl- N-oxyd |
Wasserstoff | + 72 |
n-Propyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 83 |
Äthyl | 4vPyridyl | Methyl | + 67 |
Äthyl | 4-Pyridyl | Brom | + 13 |
Isopropyl | 4-"Pyridyl | Wasserstoff | ,.+ .,176 |
2-Methyl- 1-propyl |
4~Pyridyl | Wasserstoff | + 51 |
2,2-Dimethyl- 1-propyl |
4-Pyridyl | V/assers to ff | + 14 |
3-Methyl- 1-butyl |
4-Pyridyl | Wasserstoff | + 48 |
Phenyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | - 35 |
4-Chlorphenyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | - 42 |
2-Butyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 21 |
4-Meth3rlphenyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 21 |
2-Pentyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 8 |
3-Pentyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 66 |
4-Heptyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | 8 |
n-Hexyl | 4-Pyridyl | * Wasserstoff |
+ 115 |
n-Oktyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 37 |
Zyklohexyl | 4-Pyridyl | Wasserstoff | + 112 . |
Methyl | 4-Pyridyl | Methoxy | - 40 |
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Die vorangegangene Tabelle zeigt, daß die aktivste Yer"bindung
in Bezug auf Fibrinolyse 4~£yiiiäyl--3~(2-isopropyl)-facui&ofuryl·-·
keton ist, das hier Verbindung A genannt wird,, während 4-Pyridyl-3-(2-p-chlorphenyl)-benzofuryl-keton
die aktivste Verbindung in Bezug auf antifibrinolytische Eigenschaften ist.
Weitere pharmakologische Tests nach dem Todd-Verfahren wurden
durchgeführt, um den Grad der Wirksamkeit zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung zu bestimmen«
Eine einmalige intraperitoneale Dosis von 100 mg/kg der Verbindung
A wurde einer Gruppe von Ratten verabreicht, die au verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung getötet worden.
Dieser Test zeigte, daß die Wirkung der Verbindung A nach 15
Minuten bedeutsam wurde , nach 40 Minuten ihren Höhepunkt erreichte
und nach 90 Minuten verschwunden war.
Dann wurde dieselbe einmalige Dosis einer Gruppe von Batten auf intragastrischem Weg verabreicht und dasselbe Verfahren angewandt.
Dieser Test zeigte, daß auf diese Weise die Wirkung der Verbindung A 2 Stunden nach Verabreichung bedeutsam wurde, nach
5 Stunden ihren Höhepunkt erreichte und nach 15 Stunden verschwunden
war.
Derselbe Test, bei dem Ratten eine Dosis von 50 mg /kg auf intramuskulärem
Weg verabreicht wurde, zeigte, daß die Wirkung der Verbindung A nach eineinhalb Stunden bedeutsam wurde, nach zweieinhalb Stunden ihren Höhepunkt erreichte und nach vier Stunden vorschwand.
Zum Vergleich wurde ein ähnlicher Test mit Ratten auf intraperitonealera
Weg mit den im folgenden angegebenen Substanzen durchgeführt, von denen bekannt ist, daß sio im menschlichen ·
Körper fibrinolytlsche Eigenschaften besitzen. Folgende Dosen wurden angewandt:
- 10 -
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- ίο -
Substanz
o-(ß~Hydroxy-äthyl)-rutosid
Ä'thyl-M;ri-O-benzyl-3,5., 6-D-gluco-furanosid
Nikotinsäure
Einmal ige Dosis
600 mg/kg 500 mg/kg
50 rag/kg (in größeren
Dosen toxisch)
Die Tiere wurden zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung getötet, und es zeigte sich, daß keine
der oben genannten Substanzen nach Ablauf der 60 Minuten einen Anstieg des fibrinolytischen Index bewirkt hatte, während die erfindungsgemäßen
Derivate, insbesondere die Verbindung A, nach 40 Minuten einen deutlichen Anstieg in ihrem fibrinolytischen Index
gezeigt hatten.
Es v/urden auch Tests durchgeführt, um das Verhältnis von Dosis
zu Wirksamkeit der erfindungsgeinäßen Verbindungen in Bezug auf
die Wirkung in der Höhe der Gefäßwand zu untersuchen. Hierzu wurden
die Verbindungen Ratten auf intraperitonealera und intragastrischem
Weg verabreicht.
Die Tiere wurden in verschiedene Gruppen aufgeteilt, die verschiedene
Dosen der zu untersuchenden Verbindungen erhielt cm»
Jene Tiere, denen die Verbindungen auf intraper itoneal ein Weg verabreicht
worden waren, wurden alle nach 40 Minuten getötet, und
es zeigte sich, daß im Fall der Verbindung A die Wirkung bei 0.8 mg/kg bedeutsam wurde, sich zunehmend steigerte und bei ungefähr
10 mg/kg ihren Höhepunkt erreichte. Die Tiere, die die Verbindungen auf intragastrischem Weg erhalten hatten, wuxäen
alle 5 Stunden nach der Verabreichung getötet. Hiexv zeigte sich,
daß im Fall der Verbindung A die Wirkung von dieser bei 1 mg/kg bedeutsam wurde und sich zunehmend steigerte, bis sie bei 12,5
mg/kg ihren Höhepunkt erreichte.
In einer anderen Testreihe wurden Ratten 50 mg/kg der Verbindung
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. - 11 -
A täglich über drei Monate hinweg verabreicht. Es zeigte sich, daß der fibrinolytisehe Index, der schnell auf 170 $ anstieg,
während der Dauer von drei Monaten auf dieser Höhe blieb. Dies •zeigt, daß die Wirkung anhält und nicht - im Gegensatz zu anderen
Substanzen mit fibrinolytischen Eigenschaften, wie Nikotinsäure,
deren Wirkung nach zwei oder drei Tagen nachläßt - dasu neigt abzusinken.
Verschiedene durchgeführte Tests, wie der Howell-Zeittest, dor
Heparin-Toleranz-Test und der Quiek-Zeittest haben gezeigt, d&.ß
die erfindungsgeniaßen Verbindungen keinen Einfluß auf die Blutgerinnung ausüben.
Es wurde keine Potenzierung der Wirkungen von Anticoagulantien
beobachtet.
Verbindungen der Formel I üben auch eine fibrinolysisehe Wirkung
auf Plasma aus, was in vitro nach dem Von-Kaulla-Verfahren
(j.Med.Chem. 8, 164, 1965) nachgewiesen wurde.
Zu diesem Zweck wurden nach Standardverfahren Klumpen aus erneut
mit Kalk versehenem menschlichen Plasma zubereitet. Diese Klumpen
wurden zunehmend verdünnten, gepufferten Lösungen der Verbindung A zugegeben, die auf 37° C gehalten wurden. Die Klumpen in den
verschiedenen Lösungen wurden nach 24, 48 und 72 Stunden untersucht und der Grad der Zersetzung aufgezeichnet. Bei einer Konzentration
von 20 Millimol/ml fand die Auflösung der Klumpen nach
48 Stunden statt. Im selben Test erwiesen sich Nikotinsäure, Äthyl-tri-O-benayl-3,5,6-D-glucofuranosid und o- (ß-Hydroxy-äthyl)
-rutosid als wirkungslos.
Der Euglobulin-Ljrsis-Zeit-Test und der Astrup-Platten-Test,
in vivo am unanästhesierten Hund ausgeführt wurden, zeigten, drß die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wirksam in tierischem
Plasma sind. Es zeigte sich zum Beispiel., daß mit der Verbindung
A, die fünf unanästhesierten Hunden auf intragaatrischo:·.'
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"* 12 —
Weg In einer täglichen Dosis von 100 xvz/kg verabreicht wurde,
die fibrinolytisehe Aktivität im Euciobulin-Lysis-Zeit-Test auf
•'189,2 $> und im Astrup-Platten-Test an? 113,2 $>
stieg, und zwar im Vergleich mit denselben Tests, die ir.it dem Blut derselben
Tiere durchgeführt .wurden, bevor sie uie Verbindung erhielten. -
Diese Ergebnisse wurden später bei anderen Hunden durch Thrombelastographie
an der Euglobulinfrakti.cn des Plasmas bestätigt.
Weitere pharmakologische Versuche wurden nach der Fearnley-Methbde
(Clin. Sei. J_6, 645,1957) durchgeführt, uia den Grad der
fibrinolytlschen Piastnawirkung zu verschiedenen Zeitpunkten nach
Verabreichung zu bestimmen.
Dieser Versuch wurde mit Ratten ausgeführt, die eine einmalige
intraperitoneale Dosis von 50 mg/kg der Verbindung A in Form einer ijCigen Suspension in Gummi arabikum erhalten hatten.
Er zeigte, daß die Wirkung der Verbindung A nach 20 Minuten be-»
deutsam wurde, nach 40 Minuten den Höhepunkt erreichte und nach
80 Minuten verschwunden war.
Es wurden auch Versuche an Ratten durchgeführt, um das Verhältnis von Dosis zu Wirksamkeit der erfindungegeinäßen Verbindung
auf Plasma zu untersuchen. Die Tiere wurden in Gruppen aufgeteilt, die verschiedene intraperitoneale Dosen der zu testenden
Verbindung erhielten. Die Tiere wurden 40 Minuten nach dem Verabreichen
getötet, und es zeigte sich, daß im Fall der Verbindung A die fibrinolytische Wirkung auf Plasma bei etwa 6 mg/kg
bedeutsam wurde und sich zunehisend steigerte, bis sie bei
25 tng/kg ihren Höhepunkt erreichte.
Insbesondere im Hinblick auf die Auflösung von Thromben in situ
wurden Versuche an Hunden vorgenommera, in denen ein Thrombus '
künstlich erzeugt vrarden war. Es wurde die von Roschlau et al. in Canad. J. Biochem« Physiol., 40, 1919 (1962) beschriebene
Methode angewandt. Nach dieser Methode wird die femoiale Arterie
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222036t';
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• *
unter Anästhesie freigelegt und der Blutstrom durch eine Ligatur
um etwa zwei Drittel vermindert. Dann wird etwa 2*5 cm über der"
Ligatur eine Klemme an der Arterie angebracht. Eine Badel wir4
in die Arterie zwischen der Klemme und der Ligatur eingeführt,
9nd ein stumpfer Draht durch die Nadel geführt. Das gesamte Innere
der Arterienwand wird mit Hilfe des Drahtes abgetragen, der dann mit der Nadel wieder herausgezogen wird. Die Klemme wird
entfernt und die Wunde vernäht. Fach 48 Stunden wird das Tier
wieder anästhesiert und auf die Anwesenheit eines Thrombus überprüft, worauf die Ligatur entfernt wird. Nur solche Tiere, die
einen verschließenden Thrombus aufweisen, werden für das weitere Experiment ausgesucht· Die zu testende Verbindung wird auf oralem
Weg verabreicht, sobald sich der Thrombus gebildet hat. Nach
einer bestimmten Anzahl von Tagen wird das Tier getötet, und der Abschnitt der Arterie, in der sich der Thrombus gebildet hatte,
wird sofort entfernt und das Gewebe mit Hilfe von Fuchsin-Paraldehyd
histologisch gefärbt, was die genaue Untersuchung des !
Stadiums des Thrombus möglich macht.
Die experimentellen Thrombusversuche, die hier durchgeführt wurden, zeigten, daß der Thrombus durch die tägliche orale Dosi£
von 100 mg/kg der Verbindung A über einen Zeitraum von 10 Tagen
vollkommen aufgelöst wurde. Dasselbe Ergebnis wurde mit 25 mg/kg
der Verbindung A durch orale Verabreichung währtad 20 !fegen Erzielt. :
Die Wirkung der Verbindungen der Porpel I auf die Lipoidkonzentration
im Blutkreislauf von Ratten,, deren Eierstöcke entfernt
worden waren* wurde auch auf intragaötriBcnem Weg untersucht*
Ea wurden Versuche sit der Verbindung A in einer Dosis "von 50
mg/kg durchgeführt» Es wurde ein deutliches Absinken der Konzentration
der Glyzeride im Blut festgestellt.
An Hatten und Mäusen wurden auf intr^peritonealem und intragastrischen
Weg Soxiaitäteversuche durchgeführt. Ea stellte äich.
heraus, AaB der U>,jq-*·** dta? intraperitoneal verabreichten Ver-
BADORIGiNAt
bindung A für Ratten 950 rog/kg und "bei intragastrischer Verabreichung
1100 rjp/lg betrug. Die entsprechenden Werte für die ■
Verbindung A bei Ii"iusen waren 550 mg/kg beziehungsweise 1500
mg/kg·. Da die normal©, aktive pharmakologische Dosis im Bereich
von etwa 100 cg/lr;:- liegt, liegt die toxische Dosis weit über
dieser Menge, wo-Jluech eine sehr große Sicherheitsspanne gegeben
ißt.
Die erfindungcgeviäßön Präparate zur Behandlung von Menschen und
Warmbluttieren unfassen normalerweise als wesentlichen aktiven
Bestandteil mindestens eine Verbindung der lOrmel I oder ein
pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Verbindung mit oinera pharmazeutischen l'räger. Der Träger kann
ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger
von der Art sein, wie sie gewöhnlich bei der Her-Btellung
von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, wie z.B. Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, kolloidales Siliziumoxyd,
Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxyäthylenglykolstearat
oder Propylenglykol.
Das Präparat kanii in jeder beliebigen Form hergestellt werden,
die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist, welche entweder auf oralem oder parenteralem Weg erfolgen kann. Pur den
klinischen Gebrauch ist esf vorteilhaft, das Präparat in Dosiseinheiten,
die dor gewünschten Art der Verabreichung angepaßt
sind, zu verarbeiten. Die Dosiseinheit kann z.B. die Form von Tabletten, Pillen, abgepacktem Pulver, Kapseln oder abgemessenen
Kengen Sirup für die orale Verabreichung oder einer in einem verschlossenen
Behälter, wie einer Ampulle, befindlichen sterilen Lösung für die parentale Verabreichung haben. Die Menge der aktiven
Wirkstoffe' in jeder Dosiseinheit soll so sein, daß eine
oder mehrere Einheiten zu jeder therapeutischen Verabreichung nötig sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. ,
- 15 -209845/1246
'. BAD ORSGfNAL
Die Herstellung von 4"~Pyriayl~3~(2-isopropyl)-benzofuryl-keton
und dessen Hydrochloric.
In einen 3-Halskolben» dex' mit einem Rückflußkühler, einem Tauchthermometer,
einem Tropftrichter und einea mechanischen Rührer
ausgestattet war, wurden 200 ml trockenes Dichloräthan, 45 g
(0,253 Hol) an Hydroehlorid des Isanifcotinoylehlorids und 63,5 g
wasserfreies .Aluminiumchlorid gegeben. Unter heftige© Rühren
wurde die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades auf 10° C gesenkt.
Dann wurden 27,3 g (0,17 Mol) 2-Isopropyl~benzofuran tropfenweise
durch den Tropf trichter hinzugefügt, während, die Temperatur des Reaktionsraediums auf 10° C gehalten wurde. Dann würde die
Lösung 22 Stunden lang bei ZimmerteTDperatur gerührt. Der Komplex,
der sich gebildet hatte, v/urde dann durch Zugabe von ca. 200 ml einer 20$igen wässerigen Salzsäure zerstört. Während dieses Vorgangs
wurde die Temperatur des Reaktionsmediums unter 30° 0 gehalten.
Dann wurde die Reaktionsmischung in ein Becherglas ge- . gössen, das ungefähr 500 g Eis enthielt. Unter Rühren wurde das
Reaktionsmediutn mit einer 50$igen Natronlauge alkalisch gemacht.
Dabei v/urde die Temperatur unter 30° C gehalten. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag von Aluminiumhydroxid wurde dann mit
einer zusätzlichen Menge an 50$iger Natronlauge wieder gelöst.
Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichloräthan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen
wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem
Druck verdampft und der verbleibende 81ige Rückstand
unter Hochvakuum destilliert.
Auf diese Weise erhielt man 25,7 g eines sehr viskosen Öls, dessen
Siedepunkt bei 135 - 145° C unter 0,0.01 mm Hg lag. Das entsprach
einer Ausbeute von 59,6 ^. Das Produkt, 4'-Pyridyl-3-(2-isopropyl)-henzofuryl-keton,
kristallisierte, wenn es stehengelassen wurde. Schmelzpunkt 108° G (naGh der Umkristallisation
aus Isopropanol).
2098U/Ί54 5
BAD ORIGINAL1
Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die freie Base, die in der oben beschriebenen Weise erhalten wurde, in Äther gelöst.
Während die entstandene Lösung gerührt wurde, wurde gasförmige Chlorwasserstoffeäure eingeleitet uixö anschließend eine gesättigte
Chlorwasserstoffsäurelösim^ in Äther hinzugefügt, bis '
eine vollständige Ausfällung des Hydrochlorids erfolgt war. Das
auf diese Weise gebildete Produkt v.ri;.rde gefiltert und über dem
Filter mit Äther gewaschen. Eachdem eins Hydrochlorid unter Vakuum
getrocknet worden war, wurde es bus einer Äthylazetat/
Isopropanol-Mischung (1:1) ur.ikristallisiert. Auf diese Weise erhielt
man 20,5 g 4-Pyridyl-3--(2-isopropyl)~bensofuryl-ketonhydrochlorid,
was einer Ausbeute von 80 °ß> entsprach. Schmelzpunkt:
165° 0 (Zersetzung).
In einem ähnlichen Verfahren wie in dem oben beschriebenen Beispiel
wurden die folgenden Verbindungen.aus den angegebenen Ausgangsverbindungen
hergestellt, :
Pp
Aus 2-Methyl-bensofuran
4-Pyridyl~3-(2~methyl)-beiizofuryl-keton 80 C
Aus 2-Methyl-5-methoxy~beniiofuran
4~Pyridyl-3-(2-methyl-5-methoxy)-benzofuryl-keton 45 C
Aus 2-A'thyl-benzofuran - rt
4~Pyridyl--3-(2-äthyl)-benzcfuryl-keton 60"C
4-Pyridyl-3-(2-äthyl)-benj3ofuryl-keton-hydrochlorid 145 C
Aus 2-Äthyl-5-methyl-benzofuren
4-Pyridyl--3-( 2-ätbyl-5-fflethyl )-ben2;of urylketon-Hydrochlorid' 170 C
4-Pyridyl--3-( 2-ätbyl-5-fflethyl )-ben2;of urylketon-Hydrochlorid' 170 C
Aus 2-Äthyl-5-chlor-benzofur?ra
4-Pyridyl-3-( 2~äthyl-5-chlor Ubenzoiuryl-lceton 980C
Aus 2-Äthyl-5~brovj-Vjenzofur-'.-.i?
4-Pyridyl-3-(2-äthyl-5-bron)-»benzofur-yl-keton 90 C
4-Pyridyl-3-(2-äthyl-5-bron)-»benzofur-yl-keton 90 C
Aus 2-n-Propyl-benzofuran
4-Pyridyl-3-(2-n~propyl)-benüofuryl-keton Kp 145-150 C
(0,005 mm Hg)
Aus 2-n~Butyl-bensofuran
4-Pyridyl-3-(2-n-butyl)-benzofuryl-keton 52°C
- 17 209845/1245
BAD ORIGINAL
Aus 2-(2-Butyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3~ (2-(2-butyl)J -benzofuryl-keton-
hydrochlorid
Aus 2-( 1-Propyl-2-methyl)-ben2ofuran
4-Pyridyl-3- £2-( 1 -propyl-2-niethyl )J -benzof urylketon-hydrochlorid
Aus 2-(2-Pentyl)-benzofuran
4-Pyridyl~3-[2-(2-pentyl)3-benzofuryl-ketonhydrochlorid
Aus 2-(3-Pentyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3- [2-(3-pentyl)J-ben zofuryl-keton
Aus 2-(1-Butyl-3~methyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3- [2-( 1 -butyl-3-methyl)'J benaofuryl-keton
Aus 2-(1 -Propyl-2,2-di*nethyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3- [2-( 1 -propyl-2,2-dirjethyl )j benzofuryl-keton
Aus 2-(4-Heptyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3-[2-(4-heptyl)J-benzofuryl-keton
Aus 2-Cyclohexyl-benzofuran
4-Pyridyl-3-(2-cyclohexyl)-benzofuryl-ketonhydrochlorid
Aus 2-Phenyl-benzofuran
4-Pyridyl-3-(2-phenyl)-benzofuryl-keton
Aus 2-(4-Methyl-phenyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3-f2~(4-methyl-phenyl)J-benzofurylketon
Aus 2-(4-Chlor-phenyl)-benzofuran
4-Pyridyl-3-[2-(4-chlor~phenyl)J-benaofurylketon
Aus 2-n-Hexyl-benzofuran
4-Pyridyl-3-(2~n-hexyl)-benzofuryl-ketonhydrochlorid
Aus 2-n-Octyl-benzofuran
4-Pyridyl-3-(2-n-octyl)~benzofuryl-ketonhydrochlorid
,01 | 1 | 830C | 420C | 950C | |
1520C | -2000C tnra Hg) |
120C | |||
1 | 160-17O0C ,001 mm Hg) |
200C | |||
Kp (ο |
175-18O0C ,001 mm Hg) |
200O | |||
Kp (0 |
165-17O0C ,001 mm Hg) |
2O0O | |||
Kp (0 |
200C | ||||
Kp (ο |
|||||
1 | |||||
1 | |||||
1 | |||||
1 | |||||
1 | |||||
1 |
- 18 209845/mS
'Herstellung rt-..··? P--Oxy ds von 4-Pyridyl-3-(2~äthyl)-benzofuryl- ,
keton..
In einem DreiL-Yiskolben, der mit einem Rückflußkühler, einem
Tauchthermo\;'ot :r, einem Tropf trichter und einem mechanischen
Rührer außge;:b.i btet war, wurden 175 ml trockenes Dichloräthan,
14,6 g (0,10 KoI) 2-Äthyl-Benzofuran und 24,5 g (0,15 Mol) an
Chlorid des Xt.cnikotinoyl-li-Oxyds gegeben. Die Mischung wurde ge- ·».
rührt und Ir-i liBbad auf eine Temperatur von 5° C abgekühlt. In
kleinen Menger; wurden der Mischung 37,5 g Aluminiumchlorid hinzugegeben,,
v/obei. darauf geachtet wurde, daß die Temperatur zwischen
10 und 15° G gehalten wurde. Das Rühren wurde bei einer
Temperatur von 20 C 24 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde die
Mischung im Ei ε;'bad abgekühlt und der entstandene Komplex mit
einer 20$igen .Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wurde
mit Dichloräthan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Fach dem Filtern wurde das lösungsmittel
unbor reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese
Weise erhielt iian 5,1 g IT-Oxyd des 4-Pyridyl-3-(2-äthyl )-benzo~
furyl-ketone, vas einer Ausbeute von 19,1 $ entsprach. Schmelzpunkt:
135° C,
Es wurden Tabletten durch Pressen von ungranuliertem Pulver aus
folgenden BenL^ndteilen durch bekannte pharmazeutische Verfahren
hergestellt:
Tablejite^ A mg pro Tablette
4-Pyrid.yl-3~ (2~isopropyl )-benzof uryl-
keton 100
Mikrokristalline Zellulose . 65
laktose 145
- 19 -
2 09 846/1246 BAD ORIGINAL
Porte. Tablette A
Polyvinylpyrrolidon ■Kolloidales Siliziumdioxyd Talkum Magnesiurastearat
Alginsäure
Tablette
4-Pyridyl~3-(2-isopropyl)-benzcfurylketon
Laktose Getreidestärke Gelatine Alginsäure
Magnesiumstearat
Tablette C
4-Pyridyl-3-(2~isopropyl)-benzofurylketon
Laktose Getreidestärke Polyvinylpyrrolidon Natriumkarboxymethylstärke
Talkum Kolloidales Siliziumdioxyd Magnesiurastearat
mg pro | 1 | Tablette |
5 | ||
2 | ||
7 | ||
1 | 5 | |
1 |
350 mg
rag pro Tablette
100
134
300 rag mg pro Tablette
200
110
50
12
16
400 mg
209845/1245
Claims (8)
- Patentansprüoh eworin R- eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Chlorphenyl darstellt; Rg für 4-Pyridyl oder dessen IT-Oxyd-Derivat steht; und R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesen.
- 2. 4-Pyridyl-3-(2-isopropyl)-benzofuryl-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem.
- 3. 4-Pyridyl-3-(2-p-chlorphenyl)-benzofur3'l-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem.
- 4. Eine pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen aktiven Be standteil wenigstens ein Benzofuranderivat der allgemeinen Formel■Rrbeziehungsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureaddi tionssalz von diesem enthält, worin R^, ^ angegebene Bedeutung besitzen.209845/1246
- 5. Pharmazeutische oder tiermedizinische ZusammenSetzungnach Anspruch 4 mit fibrinolytischen Eigenschaften, dadurch'gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 4-Pyridyl-3-(2~i3opropyl)-benzofuryl-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
- 6. Pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung nach Anspruch" 4 mit antifibrinolytischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 4-Pyridyl-3-(2-p-chlorphenyl)-benzofuryl-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten nach An-• sprächen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte Benzofuranverbindung der allgemeinen Formelworin R1 und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, mit dem Hydrochlorid des Isonikotinoylchlorids oder dem Chlorid des Isonikotinoyl-IT-Oxyds in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer entsprechenden Säure zu einem pharmazeutisch verwend-. baren Säureadditionssalz umgewandelt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Medium, vorzugsweise in Schwefelkohlenstoff oder Dichloräthan, vorgenommen209845/1245
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