DE60037816T2 - Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka - Google Patents

Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka Download PDF

Info

Publication number
DE60037816T2
DE60037816T2 DE60037816T DE60037816T DE60037816T2 DE 60037816 T2 DE60037816 T2 DE 60037816T2 DE 60037816 T DE60037816 T DE 60037816T DE 60037816 T DE60037816 T DE 60037816T DE 60037816 T2 DE60037816 T2 DE 60037816T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
kit
melagatran
parts
surgery
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60037816T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60037816D1 (de
Inventor
David Gustafsson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9901442A external-priority patent/SE523811C2/sv
Priority claimed from SE9904419A external-priority patent/SE9904419D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of DE60037816D1 publication Critical patent/DE60037816D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60037816T2 publication Critical patent/DE60037816T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Verwendung von niedermolekularen Thrombin-Inhibitoren.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Blutgerinnung ist der Schlüsselprozess, der sowohl an der Hämostase (d. h. der Verhinderung von Blutverlust aus einem beschädigten Gefäß) als auch der Thrombose (d. h. der Bildung eines Blutgerinnsels in einem Blutgefäß, was manchmal zu Gefäßverschluss führt) beteiligt ist.
  • Die Blutgerinnung ist das Ergebnis einer komplizierten Reihe enzymatischer Reaktionen. Einer der entscheidenden Schritte in dieser Reihe von Reaktionen ist die Umwandlung des Proenzyms Prothrombin in das aktive Enzym Thrombin.
  • Es ist bekannt, dass Thrombin eine zentrale Rolle bei der Blutgerinnung spielt. Es aktiviert Plättchen, was zu Plättchenaggregation führt, wandelt Fibrinogen in Fibrin-Monomere um, die spontan zu Fibrin-Polymeren polymerisieren, und aktiviert Faktor XIII, der seinerseits die Polymere unter Bildung von unlöslichem Fibrin vernetzt. Außerdem aktiviert Thrombin Faktor V und Faktor VIII, was zu einem "positiven Feedback" der Erzeugung von Thrombin aus Prothrombin führt.
  • Folglich ist bekannt und/oder wird erwartet, dass wirksame Inhibitoren von Thrombin als Antikoagulantien und damit zur therapeutischen Behandlung von Thrombose und verwandten Störungen geeignet sind.
  • Die anfängliche Entwicklung niedermolekularer Inhibitoren von Thrombin ist von Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411 beschrieben. Niedermolekulare Thrombin-Inhibitoren hat man vor kurzem im US-Patent Nr. 4,346,078 ; in den internationalen Patentanmeldungen WO 93/11152 , WO 93/18060 , WO 93/05069 , WO 94/20467 , WO 94/29336 , WO 95/35309 , WO 95/23609 , WO 96/03374 , WO 96/06832 , WO 96/06849 , WO 96/25426 , WO 96/32110 , WO 97/01338 , WO 97/02284 , WO 97/15190 , WO 97/30708 , WO 97/40024 , WO 97/46577 , WO 98/06740 , WO 97/49404 , WO 97/11693 , WO 97/24135 , WO 97/47299 , WO 98/01422 , WO 98/57932 , WO 99/29664 , WO 98/06741 , WO 99/37668 , WO 99/37611 , WO 98/37075 , WO 99/00371 , WO 99/28297 , WO 99/29670 , WO 99/40072 , WO 99/54313 , WO 96/31504 , WO 00/01704 und WO 00/08014 ; und den europäischen Patentanmeldungen 648 780 , 468 231 , 559 046 , 641 779 , 185 390 , 526 877 , 542 525 , 195 212 , 362 002 , 364 344 , 530 167 , 293 881 , 686 642 , 669 317 , 601 459 und 623 596 beschrieben.
  • Insbesondere offenbart die internationale Patentanmeldung WO 94/29336 eine Gruppe von Verbindungen, einschließlich HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (wobei Cgl für Cyclohexylglycin steht, Aze für S-Azetidin-2-carbonsäure steht und Pab-H für 4-Aminomethylamidinobenzol steht), das auch als Melagatran bekannt ist (siehe Beispiel 1 von WO 94/29336 ). Die internationale Patentanmeldung WO 97/23499 offenbart Prodrugs, unter anderem von Melagatran.
  • Keines der oben erwähnten Dokumente offenbart die Verabreichung eines aktiven Thrombin-Inhibitors in Verbindung mit einem Prodrug dieses Thrombin-Inhibitors oder tatsächlich in Verbindung mit einem Prodrug eines beliebigen Thrombin-Inhibitors oder schlägt dies vor.
  • Tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (pulmonary embolism, PE) sind bedeutende Gesundheitsprobleme, die zu schwerwiegenden Ergebnissen führen können. Insbesondere PE kann tödlich sein oder zur Entwicklung von Lungenhochdruck und Herzversagen durch rekurrierende Embolie führen. DVT kann zu postthrombotischer Veneninsuffizienz und zu Geschwüren im betroffenen Teil des Körpers (z. B. dem Bein) führen. Bei beide handelt es sich um häufige Leiden, die einen großen Einfluss auf die weltweiten Gesundheitskosten haben.
  • Es besteht eine beträchtliche Inzidenz von DVT und PE nach orthopädischer Chirurgie. Bei Patienten, die sich einer Hüfttotalprothese unterziehen, kann die Inzidenz von DVT in Abwesenheit einer Thromboprophylaxe bis zu 45 bis 57% betragen. Weiterhin kann die Inzidenz von proximaler DVT zwischen 23 und 36% betragen und diejenige von fataler PE 0,34 bis 6%. Bei Patienten, die sich einer Knietotalprothese unterziehen, beträgt die postoperative Inzidenz von DVT zwischen 40 und 84% in Abwesenheit einer Thromboprophylaxe, diejenige von proximaler DVT zwischen 9 und 20% und diejenige von fataler PE zwischen 0,2 und 0,7%. Bei Patienten, die sich einer allgemeinen Chirurgie in Abwesenheit einer Thromboprophylaxe unterziehen, beträgt die postoperative Inzidenz von DVT etwa 25%. (Bezugsstelle: Chest (1998) 114, 531S bis 560S.)
  • Niedrig dosiertes subkutanes (s. c.) unfraktioniertes Heparin ist die am häufigsten eingesetzte gegenwärtige prophylaktische Behandlung gegen venöse Thromboembolie aufgrund von orthopädischer und allgemeiner Chirurgie. Es wurde gezeigt, dass die Inzidenz von DVT nach einer Hüfttotalprothese verringert ist (siehe die vorstehende Bezugsstelle Chest).
  • Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) zur Prophylaxe von DVT nach einer Hüft- oder Knietotalprothese die Inzidenz (verglichen mit niedrig dosiertem unfraktioniertem Heparin) ohne eine gleichzeitige Zunahme der Blutungen weiter verringert (siehe die vorstehende Bezugsstelle Chest).
  • Es wurde jedoch gezeigt, dass eine längere Behandlung mit Heparinen zu einem erhöhten Osteoporose-Risiko führt. Heparine können außerdem eine "Heparininduzierte Thrombozytopenie" (HIT) verursachen, sind vom Plasmaspiegel des endogenen Thrombin-Inhibitors, Antithrombin, abhängig und inaktivieren nicht Gerinnsel-gebundenes Thrombin.
  • Auch von oralen Antikoagulantien, wie Warfarin (ein Vitamin-K-Antagonist), hat man gezeigt, dass sie zur Verringerung DVT nach einem größeren chirurgischen Eingriff wirksam sind (siehe die vorstehende Bezugsstelle Chest). Aufgrund des Blutungsrisikos und der Notwendigkeit einer häufigen Laborkontrolle ist die Verwendung dieser Substanz jedoch im Allgemeinen für Hochrisikopatienten und/oder für die langfristige Verwendung vorbehalten. Vitamin-K-Antagonisten zeigen auch ein deutliches Risiko einer Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und bestimmten Lebensmitteln, und ihre Verwendung erfordert die Überwachung des Blutgerinnungsstatus des Patienten.
  • Von Antiplättchenmitteln, wie Aspirin, hat man gezeigt, dass sie eine begrenzte Wirksamkeit zur Verhinderung von DVT haben (siehe die vorstehende Bezugsstelle Chest).
  • Vergleichende klinische Studien, die im Verlauf von Hüfttotalprothese-Operationen durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass eine subkutane Verabreichung des Thrombin-Inhibitors Hirudin unfraktioniertem Heparin und LMWH hinsichtlich der Verringerung der Häufigkeit von totaler und proximalen DVT ohne entsprechende Erhöhung der Blutungen überlegen ist (siehe Eriksson et al. in Lancet, 347, 635 (1996) und J. Bone Joint Surg., 11. Sept. (1996)). Hirudin ist jedoch kostspielig und hat ein immunogenes Potenzial.
  • Somit besteht ein Bedarf an wirksamen Behandlungen für thrombotische Zustände, wie DVT.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Wir haben überraschenderweise gefunden, dass die Verabreichung von Melagatran, einem niedermolekularen Thrombin-Inhibitor, in Verbindung mit einem Prodrug gemäß der unter Komponente (b) angegebenen Formel eine deutlich Antikoagulanswirkung hat.
  • Unter einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Teile-Kit bereitgestellt, umfassend:
    • (a) eine pharmazeutische Formulierung, einschließlich Melagatran oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger; und
    • (b) eine pharmazeutische Formulierung, einschließlich eines Prodrugs von Melagatran der Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, wobei R1 lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl veranschaulicht und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoff-Atome in Pab ersetzt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates dieses Prodrugs, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt werden, die sich zur gemeinsamen Verabreichung eignet.
  • Unter einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Teile-Kits, wie hier definiert, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: das Zusammenbringen einer Komponente (a), wie vorstehend definiert, mit einer Komponente (b), wie vorstehend definiert, so dass die beiden Komponenten zur gemeinsamen Verabreichung geeignet gemacht werden.
  • Durch "Zusammenbringen" der beiden Komponenten miteinander schließen wir ein, dass die Komponenten (a) und (b):
    • (i) als getrennte Formulierungen (d. h. unabhängig voneinander) bereitgestellt werden können, die anschließend für die Verwendung bei der Kombinationstherapie miteinander in Verbindung gebracht werden; oder
    • (ii) als getrennte Komponenten einer "Kombinationspackung" für die Verwendung in Verbindung miteinander bei der Kombinationstherapie zusammen verpackt und dargereicht werden können.
  • Somit wird ferner ein Teile-Kit bereitgestellt, umfassend:
    • (1) eine der Komponenten (a) und (b), wie hier definiert; zusammen mit
    • (2) Anleitungen für die Verwendung dieser Komponente zusammen mit der anderen der beiden Komponenten.
  • Die Teile-Kits, wie hier definiert, können mehr als eine Formulierung umfassen, die eine geeignete Menge/Dosis an Melagatran enthält, und/oder mehr als eine Formulierung, die eine geeignete Menge/Dosis seines jeweiligen Prodrugs enthält, um eine wiederholte Dosierung bereitzustellen. Wenn mehr als eine Formulierung (die Melagatran oder Prodrug umfasst) vorhanden ist, können solche Formulierungen hinsichtlich der Dosis an Melagatran-Prodrug, der chemischen Zusammensetzung und/oder der physikalischen Form gleich oder unterschiedlich sein.
  • Das erfindungsgemäße Kit eignet sich zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Zustands, bei dem eine Hemmung von Thrombin erforderlich oder gewünscht ist, umfassend die Verabreichung von:
    • (a) einer pharmazeutischen Formulierung, einschließlich Melagatran oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger; und
    • (b) einer pharmazeutischen Formulierung, einschließlich eines Prodrugs von Melagatran der Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, wobei R1 lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl veranschaulicht, und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoff-Atome in Pab ersetzt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates dieses Prodrugs, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt werden, die sich für die gemeinsame Verabreichung in Verbindung eignet.
  • Um Zweifel auszuschließen, beinhaltet der Begriff "Behandlung", wie hier verwendet, therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Derivate" von Melagatran und seinen Prodrugs schließt Salze (z. B. pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze) und Solvate mit ein. Man erkennt, dass der Begriff pharmazeutisch annehmbare Derivate von aktiven Thrombin-Inhibitoren diejenigen Derivate mit einschließt, welche die gleiche biologische Funktion und/oder Aktivität haben, wie dieser Thrombin-Inhibitor, aber für die Zwecke dieser Erfindung keine Prodrugs dieses Thrombin-Inhibitors mit einschließt.
  • Durch "Verabreichung in Verbindung mit" schließen wir ein, dass die jeweiligen Formulierungen, die Thrombin-Inhibitor und/oder Prodrug umfassen, aufeinander folgend, getrennt und/oder gleichzeitig über den Verlauf der Behandlung des in Frage kommenden Zustandes verabreicht werden können, wobei der Zustand akut oder chronisch sein kann. Vorzugsweise schließt der Begriff ein, dass die zwei Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) ausreichend zeitlich nahe beieinander verabreicht werden können, dass es zu einer vorteilhaften Wirkung für den Patienten kommt, die über den Verlauf der Behandlung des betreffenden Zustandes größer ist, als wenn eine beliebige der zwei Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) alleine, in Abwesenheit der anderen Formulierung, über den gleichen Verlauf der Behandlung verabreicht würde. Die Bestimmung, ob eine Kombination eine größere vorteilhafte Wirkung im Hinblick auf die und über den Verlauf der Behandlung eines bestimmten Zustandes bereitstellt, hängt von dem Zustand ab, der behandelt oder verhindert werden soll, kann aber vom Fachmann routinemäßig erzielt werden.
  • Somit beinhaltet der Begriff "in Verbindung mit", dass die eine oder die andere der zwei Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) vor, nach und/oder gleichzeitig mit der Verabreichung mit der anderen Komponente verabreicht werden kann. Wie in diesem Kontext verwendet, beinhalten die Begriffe "gleichzeitig verabreicht" und "zur gleichen Zeit verabreicht wie", dass einzelne Dosen an Thrombin-Inhibitor und Prodrug innerhalb von 48 Stunden (z. B. 24 Stunden) voneinander verabreicht werden.
  • Die Komponenten (a) und (b), wie hier beschrieben, können auch als kombinierte Zubereitung dargereicht (d. h. formuliert) werden (d. h. als eine einzige Formulierung, die Melagatran und Prodrug enthält, dargereicht werden).
  • Somit wird weiterhin eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, einschließlich Melagatran (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon) und eines Prodrugs der Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, wobei R1 lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl veranschaulicht, und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoff-Atome in Pab (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat dieses Prodrugs) ersetzt, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Ein bevorzugter niedermolekularer Thrombin-Inhibitor auf Peptid-Basis ist HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (bekannt als Melagatran, siehe vorstehend und internationale Patentanmeldung WO 94/29336 ).
  • Der Begriff "Prodrug" von Melagatran schließt jede Verbindung ein, die nach oraler oder parenteraler Verabreichung in vivo in einer experimentell nachweisbaren Menge und innerhalb einer zuvor bestimmten Zeit (z. B. innerhalb eines Dosierungsintervalls zwischen 6 und 24 Stunden (d. h. ein- bis viermal täglich)) nach oraler oder parenteraler Verabreichung unter Bildung von Melagatran metabolisiert wird. Bevorzugte Prodrugs haben die Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (siehe die Liste von Abkürzungen vorstehend oder in WO 97/23499 ), wobei R1 C1-10-Alkyl oder Benzyl darstellt, wie lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl (z. B. C1-4-Alkyl, besonders Methyl, Propyl und insbesondere Ethyl) und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoff-Atome in Pab ersetzt.
  • Unter dem Begriff "Zustand, bei dem eine Hemmung von Thrombin erforderlich oder gewünscht ist" versteht der Fachmann, dass er Folgendes mit einschließt:
    Die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombose und Hyperkoagulabilität in Blut und Geweben von Tieren, einschließlich Mensch. Es ist bekannt, dass Hyperkoagulabilität zu thromboembolischen Krankheiten führen kann. Zustände in Verbindung mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischen Krankheiten, die erwähnt werden können, beinhalten vererbte oder erworbene aktivierte Protein-C-Resistenz, wie die Faktor-V-Mutation (Faktor V Leiden), und vererbte oder erworbene Mängel in Antithrombin III, Protein C, Protein S, Heparin-Cofaktor II. Andere Zustände, von denen bekannt ist, dass sie mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischer Krankheit in Verbindung stehen, sind u. a. zirkulierende Anti-Phospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans), Homocysteinämie, Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Mangel bei der Fibrinolyse.
  • Die Behandlung von Zuständen, bei denen es einen nicht wünschenswerten Überschuss an Thrombin ohne Anzeichen für eine Hyperkoagulabilität gibt, z. B. bei neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer Krankheit.
  • Bestimmte Krankheitszustände, die erwähnt werden können, sind u. a. die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von Venenthrombose (z. B. DVT) und Lungenembolie, arterieller Thrombose (z. B. bei Myokardinfarkt, instabiler Angina, Schlaganfall aufgrund von Thrombose und peripherer arterieller Thrombose) und systemischer Embolie, üblicherweise aus dem Atrium während arterieller Fibrillation oder aus dem linken Ventrikel nach transmuralem Myokardinfarkt oder verursacht durch kongestives Herzversagen; die Prophylaxe von Reokklusion (d. h. Thrombose) nach Thrombolyse, perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) und Bypass-Operationen; die Verhinderung von Rethrombose nach Mikrochirurgie und Gefäßchirurgie im Allgemeinen.
  • Weitere Indikationen beinhalten die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von disseminierter intravaskulärer Koagulation, die durch Bakterien, mehrfaches Trauma, Intoxikation oder jeden anderen Mechanismus verursacht wird; die Antikoagulans-Behandlung, wenn Blut mit fremden Oberflächen im Körper, wie Gefäßtransplantaten, Gefäßstents, Gefäßkathetern, mechanischen und biologischen prothetischen Ventilen oder jeder anderer medizinischen Vorrichtung, in Kontakt kommt; und die Antikoagulans-Behandlung, wenn Blut mit medizinischen Vorrichtungen außerhalb des Körpers in Kontakt steht, beispielsweise während Kardiovaskulärchirurgie unter Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine oder bei der Hämodialyse; die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von idiopathischem und adultem Atemnotsyndrom, Lungenfibrose nach Behandlung mit Strahlen oder Chemotherapie, septischem Schock, Blutvergiftung, entzündlichen Reaktionen, die Ödem, akute oder chronische Atherosklerose, wie koronare arterielle Erkrankung, zerebrale arterielle Erkrankung, periphere arterielle Erkrankung, Reperfusionsschäden und Restenose nach perkutaner transluminaler Angioplastie (PTA) einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Bevorzugte Zustände sind u. a. Thrombose, insbesondere DVT, einschließlich distaler und proximaler DVT. Die vorliegende Erfindung findet besonderen Nutzen bei der prophylaktischen Behandlung von DVT aufgrund von Chirurgie, wie gastrointestinaler oder orthopädischer Chirurgie (z. B. Hüft- oder Knieersatz). Dazu gehört DVT infolge von Immobilisierung nach der Chirurgie.
  • Erfindungsgemäß eignen sich Melagatran, seine Prodrugs sowie Salze und Solvate von beiden zur oralen, intravenösen, subkutanen, bukkallen, rektalen, dermalen, nasalen, trachealen, bronchialen, topischen Verabreichung, zur Verabreichung auf jedem anderen parenteralen Weg oder mittels Inhalation in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die den Thrombin-Inhibitor oder sein Prodrug in einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform umfasst. Je nach der Störung und dem Patienten, der behandelt werden soll, sowie dem Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in variierenden Dosen verabreicht werden.
  • Bevorzugte Weisen der Zufuhr sind systemisch. Für Melagatran und dessen Salze und Solvate sind bevorzugte Verabreichungsweisen parenteral, vorzugsweise intravenös, und insbesondere subkutan. Für Prodrugs von Melagatran sind bevorzugte Verabreichungsweisen oral.
  • Bei der therapeutischen Behandlung von Säugern und insbesondere Menschen werden Melagatran, Prodrugs von Melagatran und Salze oder Solvate von beiden im Allgemeinen als pharmazeutische Formulierung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, die unter angemessener Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis gewählt werden können.
  • Geeignete Formulierungen für die Verwendung zur Verabreichung von Thrombin-Inhibitoren sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten diejenigen, die bekannt sind aus US-Patent Nr. 4,346,078 ; den internationalen Patentanmeldungen WO 93/11152 , WO 93/18060 , WO 93/05069 , WO 94/20467 , WO 94/29336 , WO 95/35309 , WO 95/23609 , WO 96/03374 , WO 96/06832 , WO 96/06849 , WO 96/25426 , WO 96/32110 , WO 97/01338 , WO 97/02284 , WO 97/15190 , WO 97/30708 , WO 97/40024 , WO 97/46577 , WO 98/06740 , WO 97/49404 , WO 97/11693 , WO 97/24135 , WO 97/47299 , WO 98/01422 , WO 98/57932 , WO 99/29664 , WO 98/06741 , WO 99/37668 , WO 99/37611 , WO 98/37075 , WO 99/00371 , WO 99/28297 , WO 99/29670 , WO 99/40072 , WO 99/54313 , WO 96/31504 , WO 00/01704 und WO 00/08014 ; und den europäischen Patentanmeldungen 648 780 , 468 231 , 559 046 , 641 779 , 185 390 , 526 877 , 542 525 , 195 212 , 362 002 , 364 344 , 530 167 , 293 881 , 686 642 , 669 317 , 601 459 und 623 596 .
  • Geeignete Formulierungen für die Verwendung mit Melagatran, Derivaten und Prodrugs davon sind in der Literatur beschrieben, wie zum Beispiel u. a. in den internationalen Patentanmeldungen WO 94/29336 , WO 96/14084 , WO 96/16671 , WO 97/23499 , WO 97/39770 , WO 97/45138 , WO 98/16252 , WO 99/27912 und WO 99/27913 beschrieben. Andernfalls kann die Zubereitung geeigneter Formulierungen durch den Fachmann nicht-erfindungsgemäß unter Verwendung von Routinetechniken erzielt werden.
  • Die Mengen an Melagatran, seinem Prodrug oder Salzen oder Solvaten von beiden in der Formulierung hängen von der Schwere des Zustands und dem Patienten, der behandelt werden soll, sowie von der (den) eingesetzten Verbindung(en) ab, können aber vom Fachmann nicht-erfindungsgemäß ermittelt werden.
  • Geeignete Dosen an Melagatran, seinen Prodrugs und Salzen oder Solvaten von beiden zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säuger-, insbesondere menschlichen, Patienten können von einem praktischen Arzt oder einem anderen Fachmann routinemäßig ermittelt werden und beinhalten die jeweiligen Dosen, die in Dokumenten des Standes der Technik erläutert sind, die Thrombin-Inhibitoren offenbaren, und die hier vorstehend erwähnt sind, deren Offenbarungen hier durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Im Fall von Melagatran beinhalten geeignete Dosen des Wirkstoffs, der Prodrugs und Salze oder Solvate davon bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säuger-, insbesondere menschlichen, Patienten diejenigen, die eine durchschnittliche Plasmakonzentration von bis zu 5 μmol/l, zum Beispiel im Bereich von 0,001 bis 5 μmol/l, über den Verlauf der Behandlung des betreffenden Zustandes ergeben. Die geeigneten Dosen können deshalb im Bereich von 0,1 mg einmal täglich bis 25 mg dreimal täglich betragen und/oder bis zu 100 mg parenteral über einen Zeitraum von 24 Stunden infundiert für Melagatran und im Bereich von 0,1 mg einmal täglich bis 100 mg dreimal täglich für Prodrugs von Melagatran, einschließlich der vorstehend spezifisch erwähnten.
  • In jedem Fall sind der Arzt oder der Fachmann in der Lage, die tatsächliche Dosierung festzustellen, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, die wahrscheinlich mit dem zu behandelnden Zustand sowie dem Alter, Gewicht, Geschlecht und der Reaktion des bestimmten Patienten, der behandelt werden soll, variiert. Die oben erwähnten Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall; es kann selbstverständlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Nutzen sind, und diese liegen sind somit im Umfang dieser Erfindung.
  • Die Reihenfolge, in der die Formulierungen, die Thrombin-Inhibitor und Prodrug umfassen, verabreicht werden können (d. h. ob und an welchem Punkt eine aufeinander folgende, getrennte und/oder gleichzeitige Verabreichung stattfindet), kann vom Arzt oder Fachmann ermittelt werden. Zum Beispiel kann die Reihenfolge von vielen Faktoren abhängen, die für den Fachmann offensichtlich sind, beispielsweise ob zu irgendeinem Zeitpunkt während des Verlaufs oder der Dauer der Behandlung die eine oder andere der Formulierungen dem Patienten aus praktischen Gründen nicht verabreicht werden kann (z. B. der Patient ist bewusstlos und folglich nicht imstande, eine orale Formulierung einzunehmen, die entweder Thrombin-Inhibitor oder Prodrug umfasst).
  • Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Thrombose (z. B. DVT) aufgrund von Chirurgie, wie gastrointestinaler oder orthopädischer Chirurgie, bevorzugt, dass die Formulierung, die Melagatran umfasst, parenteral innerhalb von zwei Tagen (z. B. innerhalb von 24 Stunden) von der Chirurgie (entweder vor oder nach der Chirurgie) und insbesondere sofort vor (z. B. innerhalb von 2 Stunden) und/oder innerhalb von bis zu 12 Stunden nach der Chirurgie (z. B. mindestens eine Stunde nach der Chirurgie) und danach für bis zu zwischen 3 und 7 (z. B. zwischen 0 und 2, beispielsweise zwischen 1 und 2) Tage nach dieser Chirurgie verabreicht wird, und dass die Formulierung, die sein Prodrug umfasst, oral innerhalb von 7 Tagen nach dieser Chirurgie (vorzugsweise nachdem die Verabreichung von Melagatran beendet worden ist) für bis zu z. B. zwischen 11 und 40 Tage, vorzugsweise 9 Tage, stärker bevorzugt bis zu 8 Tage verabreicht wird.
  • Das hier beschriebene Verfahren kann den Vorteil haben, dass es bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine Hemmung von Thrombin erforderlich oder gewünscht ist, für den Arzt und/oder den Patienten bequemer sein kann als, wirksamer sei kann als, weniger toxisch sein kann als, einen breiteren Aktivitätsbereich haben kann als, stärker sein kann als, weniger Nebenwirkungen erzeugen kann als oder andere geeignete pharmakologische Eigenschaften haben kann verglichen mit ähnliche(n) Verfahren, die im Stand der Technik zur Behandlung solcher Zustände bekannt sind.
  • Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht, aber keinesfalls beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Klinische Studie – Kombinationstherapie mit Melagatran und EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
  • Eine kontrollierte, randomisierte schwedische Parallelgruppen-Multicenter-Pilotstudie wurde durchgeführt. Die Studie war hinsichtlich der bewerteten Arzneistoffe offen, aber für die Patienten, sämtliches Personal an den Studienorten und für die Person, welche die Experimente hinsichtlich der Dosen von Melagatran und des Prodrugs von Melagatran, EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (P; siehe WO 97/23499 ), überwachte, blind.
  • Dalteparin (Fragmin®; Pharmacia-Upjohn) wurde als Referenzverbindung verwendet.
  • Patienten, für die ein primärer wahlfreier Hüft- oder Knietotalersatz angesetzt worden war, kamen für den Einschluss in Frage und wurden zufallsgemäß in eine von drei Gruppen gewählt, die jeweils unterschiedliche Dosen von Melagatran und P oder Dalteparin erhielten. Insgesamt wurden 135 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 105 Patienten für die Auswertung in Bezug auf thromboembolische Ereignisse unter Verwendung von zentraler Auswertung lokal durchgeführter Phlebogramme verwendet werden konnten.
  • Etwa 32 Patienten in jeder Behandlungsgruppe wurden entsprechend dem Protokoll bewertet. Eine geschichtete Randomisierung je nach Zentrum und Typ der Chirurgie wurde verwendet, um sicherzustellen, dass jeweils etwa die gleichen Anzahlen an Patienten die jeweiligen untersuchten Arzneistoffe in allen teilnehmenden Zentren (insgesamt wurde sechs Zentren verwendet) für beide Typen der Chirurgie (Hüfte oder Knie) erhielten. Jedes Zentrum erhielt Studienarzneistoffe in Blöcken von vier, getrennt für Hüften und Knie. Innerhalb jedes Blockes wurde die Reihenfolge der Studienarzneistoffe randomisiert.
  • Die folgenden Formulierungen wurden in der Studie verwendet:
    Melagatran – 5, 10 oder 20 mg/ml in wässriger Kochsalzlösung.
    P – geeignetes Gewicht (siehe unten) in einer Tablette, die ferner 59 bis 63 mg Maisstärke, 115 mg mikrokristalline Cellulose und 2 mg Natriumstearylfumarat umfasste.
  • Die folgenden Dosen von Melagatran und P wurden in der Studie eingesetzt:
    • Behandlung A – s.c. Melagatran (1 mg) b.i.d. für 2 Tage, gefolgt von oraler Verabreichung von P (6 mg) b.i.d. für 6 bis 9 Tage.
    • Behandlung B – s.c. Melagatran (2 mg) b.i.d. für 2 Tage, gefolgt von oraler Verabreichung von P (12 mg) b.i.d. für 6 bis 9 Tage.
    • Behandlung C – s.c. Melagatran (4 mg) b.i.d. für 2 Tage, gefolgt von oraler Verabreichung von P (24 mg) b.i.d. für 6 bis 9 Tage.
  • Die Patienten, die Melagatran und P erhielten, erhielten die Behandlung am Tag der Chirurgie. Der Patient erhielt die erste Injektion nach Einleiten der Anästhesie unmittelbar vor der Chirurgie. Für Kniepatienten wurde die präoperative Melagatran-Injektion vor der Anwendung der Stauschläuche verabreicht. Die zweite Injektion wurde am Abend des gleichen Tages gegeben. Der Patient erhielt eine Melagatran-Injektion am Morgen und eine am Abend über die nächsten 24 Stunden, bis die orale Verabreichung von P zweimal täglich begann. Die erste orale Dosis von P wurde immer morgens eingenommen. Somit betrug die Gesamt-Behandlungsdauer zwischen 8 und 11 Tagen.
    • Behandlung D – Dalteparin (Fragmin®): eine s.c.-Injektion von 5000 U während des Abends am Tag vor der Chirurgie, wonach mit einer s.c.-Injektion an jedem Abend über einen Behandlungszeitraum von 8 bis 11 Tagen fortgefahren wurde.
  • Die Plasmakonzentrationen von Melagatran wurden aufgezeichnet.
  • Die Ergebnisse der Studie sind nachstehend hinsichtlich der Häufigkeiten von Thromboembolie nach Huft- oder Kniechirurgie tabellarisch dargestellt:
    Behandlung A Behandlung B Behandlung C Behandlung D
    (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%)
    Ergebnis 6/29 21 6/24 25 4/24 16 5/27 19
  • Diese Daten zeigen, dass eine Kombination aus subkutan verabreichtem Melagatran und oral verabreichtem P DVT nach orthopädischer Chirurgie wirksam verhindert.

Claims (18)

  1. Teile-Kit, umfassend: (a) eine pharmazeutische Formulierung, einschließlich Melagatran oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger; und (b) eine pharmazeutische Formulierung, einschließlich eines Prodrugs von Melagatran der Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, wobei R1 lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl veranschaulicht, und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoff-Atome in Pab ersetzt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates dieses Prodrugs, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt werden, die sich zur gemeinsamen Verabreichung eignet.
  2. Teile-Kit nach Anspruch 1, wobei sich die Komponenten (a) und (b) für die aufeinander folgende, getrennte und/oder gleichzeitige Verwendung bei der Behandlung eines Zustands eignen, bei dem die Hemmung von Thrombin erforderlich oder gewünscht ist.
  3. Teile-Kit nach Anspruch 2, wobei der Zustand eine tiefe Venenthrombose ist.
  4. Teile-Kit nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  5. Teile-Kit nach Anspruch 4, wobei R1 Ethyl veranschaulicht.
  6. Teile-Kit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung, die Melagatran, oder ein Salz oder Solvat davon umfasst, eine parenterale Formulierung ist, und diejenige, die das Prodrug, das Salz oder Solvat davon umfasst, eine orale Formulierung ist.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Teile-Kits nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren umfasst: das Zusammenbringen einer Komponente (a) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einer Komponente (b) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, so dass sich die beiden Komponenten zur gemeinsamen Verabreichung eignen.
  8. Pharmazeutische Formulierung, einschließlich Melagatran (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon) und eines Prodrugs von Melagatran der Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, wobei R1 lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl veranschaulicht, und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoff-Atome in Pab ersetzt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates dieses Prodrugs, im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
  9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, wobei R1 Methyl, Ethyl oder Propyl veranschaulicht.
  10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, wobei R1 Ethyl veranschaulicht.
  11. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustands, in dem die Hemmung von Thrombin erforderlich oder gewünscht ist.
  12. Teile-Kit nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die Komponente (a) des Teile-Kits vor dem Beginn der Verabreichung von Komponente (b) des Teile-Kits verabreicht wird.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand tiefe Venenthrombose ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Thrombose von einer Operation herrührt.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Operation eine gastrointestinale Operation oder orthopädische Operation ist.
  16. Teile-Kit nach Anspruch 12, wobei die Komponente (a) des Teile-Kits vor und/oder nach der Operation verabreicht wird und die Komponente (b) des Teile-Kits oral nach dieser Operation verabreicht wird.
  17. Teile-Kits nach einem der Ansprüche 3 bis 6, 12 und 16, wobei die Thrombose aus der Operation hervorgeht.
  18. Teile-Kits nach Anspruch 17, wobei die Operation eine gastrointestinale Operation oder eine orthopädische Operation ist.
DE60037816T 1999-04-21 2000-04-19 Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka Expired - Fee Related DE60037816T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901442A SE523811C2 (sv) 1999-04-21 1999-04-21 Beredning innehållande en trombininhibitor med låg molekylvikt tillsammans med en prodrog av densamma
SE9901442 1999-04-21
SE9904419 1999-12-03
SE9904419A SE9904419D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 New use
PCT/SE2000/000756 WO2000064470A1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60037816D1 DE60037816D1 (de) 2008-03-06
DE60037816T2 true DE60037816T2 (de) 2009-01-08

Family

ID=26663557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60037816T Expired - Fee Related DE60037816T2 (de) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6962905B1 (de)
EP (2) EP1200118B1 (de)
JP (1) JP2002542298A (de)
KR (1) KR20010110788A (de)
CN (1) CN100377742C (de)
AR (1) AR023510A1 (de)
AT (1) ATE383868T1 (de)
AU (1) AU754405B2 (de)
BR (1) BR0009847A (de)
CA (1) CA2371008A1 (de)
CZ (1) CZ20013757A3 (de)
DE (1) DE60037816T2 (de)
DK (1) DK1200118T3 (de)
EE (1) EE200100543A (de)
ES (1) ES2298141T3 (de)
HK (1) HK1045465B (de)
HU (1) HUP0200955A3 (de)
IL (1) IL145840A0 (de)
IS (1) IS6111A (de)
MY (1) MY128061A (de)
NO (1) NO20015107D0 (de)
NZ (1) NZ514827A (de)
PL (1) PL201793B1 (de)
PT (1) PT1200118E (de)
RU (1) RU2252783C2 (de)
SA (1) SA00210092B1 (de)
SK (1) SK14962001A3 (de)
TR (1) TR200103017T2 (de)
WO (1) WO2000064470A1 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US20020116222A1 (en) * 2000-10-22 2002-08-22 Standing Stone, Inc. Method and system for administering anticoagulation therapy
US6462021B1 (en) * 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
SE0101762D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
SE0103590D0 (sv) 2001-10-26 2001-10-26 Astrazeneca Ab New Combination
US7838560B2 (en) 2002-03-11 2010-11-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
SE0203349D0 (sv) * 2002-11-12 2002-11-12 Astrazeneca Ab New use
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
GB0306615D0 (en) * 2003-03-22 2003-04-30 Astrazeneca Ab New use
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
DE102005044319A1 (de) 2005-09-16 2007-03-22 Curacyte Chemistry Gmbh 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
CN110269856A (zh) * 2010-03-30 2019-09-24 维颂公司 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
CN110423221A (zh) 2013-03-15 2019-11-08 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
EP3421036B8 (de) 2013-03-15 2020-12-30 Verseon International Corporation Multisubstituierte aromatische verbindungen als serinproteaseinhibitoren
MX2017003624A (es) 2014-09-17 2017-07-13 Verseon Corp Compuestos de piridona sustituida con pirazolilo como inhibidores de serina proteasas.
AU2016224974B2 (en) 2015-02-27 2019-09-26 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
AU600226B2 (en) 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (de) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV Protease-Hemmer
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5518725A (en) 1989-09-25 1996-05-21 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
NZ245039A (en) 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
EP0629212B1 (de) 1992-03-04 1997-10-08 Gyogyszerkutato Intezet Kft. Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
TW257757B (de) 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
JPH06340619A (ja) 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
EP0648780A1 (de) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterozyklische Thrombinhemmer
US5643588A (en) * 1994-11-28 1997-07-01 The Procter & Gamble Company Diaper having a lotioned topsheet
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
IL112795A (en) 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
DE4430757A1 (de) 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4430755A1 (de) 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
KR100388185B1 (ko) 1995-02-17 2003-11-28 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1996031504A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JPH11508558A (ja) 1995-06-27 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピリジノン トロンビン阻害剤
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
ES2191109T3 (es) 1995-09-29 2003-09-01 Dimensional Pharm Inc Inhibidores de proteasas de guanidino.
WO1997015190A1 (en) 1995-10-24 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
GB9526273D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Astra Ab New prodrugs
PT883405E (pt) 1995-12-29 2004-06-30 Dimensional Pharm Inc Inibidores de amidino-protease
AU720616B2 (en) 1996-02-22 2000-06-08 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
NZ331993A (en) 1996-04-23 2000-04-28 Merck & Co Inc Pyrazinone thrombin inhibitors
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
WO1997047299A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
US5863929A (en) 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
DE19727117A1 (de) 1997-06-26 1999-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
DE19754490A1 (de) 1997-12-09 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR100689923B1 (ko) 1998-01-26 2007-03-09 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 트롬빈 억제제
JP2002501044A (ja) 1998-01-26 2002-01-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト カリクレインプロテアーゼ阻害剤としての複素環アミジン
EP1060166A1 (de) 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
DE19816983A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TWI248435B (en) 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1058549A4 (de) * 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co THROMBIN- ODER FAKTOR-Xa HEMMER
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1200118A1 (de) 2002-05-02
EP1886691A3 (de) 2008-03-05
IL145840A0 (en) 2002-07-25
SK14962001A3 (sk) 2002-06-04
TR200103017T2 (tr) 2002-05-21
ES2298141T3 (es) 2008-05-16
HK1045465B (zh) 2008-08-01
MY128061A (en) 2007-01-31
CN100377742C (zh) 2008-04-02
DK1200118T3 (da) 2008-04-21
JP2002542298A (ja) 2002-12-10
PT1200118E (pt) 2008-03-18
US20080113960A1 (en) 2008-05-15
AR023510A1 (es) 2002-09-04
HUP0200955A3 (en) 2006-07-28
PL201793B1 (pl) 2009-05-29
EP1886691A2 (de) 2008-02-13
EE200100543A (et) 2003-02-17
HK1045465A1 (en) 2002-11-29
US20060009397A1 (en) 2006-01-12
EP1200118B1 (de) 2008-01-16
DE60037816D1 (de) 2008-03-06
AU4633600A (en) 2000-11-10
AU754405B2 (en) 2002-11-14
CN1356908A (zh) 2002-07-03
NO20015107L (no) 2001-10-19
CA2371008A1 (en) 2000-11-02
NO20015107D0 (no) 2001-10-19
BR0009847A (pt) 2002-01-08
HUP0200955A2 (en) 2002-09-28
ATE383868T1 (de) 2008-02-15
KR20010110788A (ko) 2001-12-13
US6962905B1 (en) 2005-11-08
PL351917A1 (en) 2003-06-30
WO2000064470A1 (en) 2000-11-02
CZ20013757A3 (cs) 2002-05-15
NZ514827A (en) 2005-01-28
IS6111A (is) 2001-10-19
RU2252783C2 (ru) 2005-05-27
SA00210092B1 (ar) 2006-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60037816T2 (de) Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka
DE60029340T2 (de) Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltend einen p2t rezeptor antagonist und melagatran
DE69731763T3 (de) Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten
EP0233279A1 (de) Neuartige verwendung von taurolin.
DE69734405T2 (de) Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose
DD288094A5 (de) Verwendung von gamma-interferon zur behandlung von gefaessverengungen
DE60032517T2 (de) Heilmittel gegen durch endothelin verursachte erkrankungen
DE69911633T2 (de) Pharmazeutische zusammenstellungen die tetrahydroisoquinoleinverbindungen enthalten
EP0363671B1 (de) Verwendung von ACE-Inhibitoren gegen Neointimabildung nach Gefässverletzung
DE60026491T2 (de) Melagatran zur behandlung von entzündungen
EP0224810B1 (de) Antihypertensives Kombinationspräparat
DE602004010172T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nierenfunktionsstörungen
DE60319399T2 (de) Pharmazeutische kombination von tenatoprazole und einem histamin-h2-rezeptor antagonisten
DE2746761C2 (de) Verwendung von 2-Pyrrolidonderivaten zur Behandlung von Gefäßerkrankungen beim Menschen
EP0075823B1 (de) Verwendung von basisch substituierten Phenylacetonitrilen bei der vorbeugenden Bekämpfung von Krankheiten
DE60118916T2 (de) KOMBINATIONSPRODUKT ENTHALTEND MELAGATRAN UND EINEN FAKTOR-VIIIa INHIBITOR
DE69919789T2 (de) Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum
DE10064797A1 (de) Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
DE60124732T2 (de) Gatifloxacin als inhibitor der cytokinproduktion
DE60006385T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit cholesterinsenkender wirkung, enthaltend 8-chloro-3(beta-diethyl-aminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonyl-methoxy cumarin und dessen salze
CA2259773A1 (en) Antifibrotic agent
EP1047434A2 (de) Verwendung von glykosaminoglykanen zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen zur behandlung von mit diabetes assoziierten augenkrankheiten
MXPA01010512A (es) Formulacion farmaceutica que comprende inhibidor de trombina de bajo peso molecular y su profarmaco
DE2305209A1 (de) Pharmazeutisches praeparat
WO2018185347A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von inneren entzündungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee