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Gegenstand der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von Cloricromen (8-Chloro-3(ββ-diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin)-Base
und deren Salzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
mit cholesterinsenkender Aktivität.
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Gebiet der Erfindung
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Cumarine schließen eine große Klasse
von Phenolsubstanzen ein, die in Pflanzen gefunden werden, und sind
aus einem Benzolring und damit kondensiertem α-Pyron-Ring aufgebaut,
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Mindestens 1300 Cumarine wurden bis
heute identifiziert, hauptsächlich
als Metaboliten von grünen Pflanzen,
in Pilzen und Bakterien,
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Cloricromen gehört zur Cumarin-Familie und
wird durch das Verfahren hergestellt, das durch den Anmelder im
US-Patent Nr, 4,296,039 und 4,452,81 1 beschrieben ist. Seine Formel
ist
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Die selektive Einführung eines
Chiforatoms in Pösition
8 des Cumarins verleiht dem Molekül eine koronar-vasodilatorische
Eigenschaft, eine antiarrhythmische Aktivität (
US 4,349,566 ) und eine Anti-Plättchen-Aggregations-Aktivität (
US 4,302,741 ); siehe auch "The Merck Index", zwölfte Auflage,
2467.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden,
dass Cloricromen auch als cholesterinsenkendes Mittel verwendet
werden. Daten in der Literatur zeigen eine cholesterinsenkende Wirkung
eines Cumarin-Derivates pflanzlichen Ursprungs, die an einem einzelnen
experimentellen Modell gezeigt wurde (Huang et al.: British Journal
of Pharmacology 1993: 110: 1508–1514;
Chen et al.: Morphological evidence for the antiatherogenic effect
of scoparone of formula
in hyperlipidaemic diabetic
rabbits. Cardiovascular Research 1994: 28: 1679 –1685).
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Es ist bekannt, dass hohe Plasmawerte
an Gesamtcholesterin oder an an Lipoproteine niedriger Dichte gebundenem
Cholesterin einen Hauptrisikofaktor bei arteriosklerotischen Phänomenen
darstellen, die für die
meisten Fälle
von Myokard- oder Cerebralinfarkt verantwortlich sind.
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Insbesondere wenn Plasma-Cholesterinspiegel
auf über
220 mg/dl steigen, wurde ein deutlicher Anstieg bei Myokardinfarkten
beobachtet.
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Hohe Cholesterinspiegel treten häufig bei
Patienten auf, die an vaskulären
Erkrankungen leiden, welche beispielsweise durch hohes Alter, Fettleibigkeit
oder Herzerkrankungen verursacht werden.
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Der erste Schritt bei der Behandlung
bei allen Arten von Hyperlipoproteinämie ist die Verschreibung einer
Diät, um
ein normales Körpergewicht
aufrechtzuerhalten und die Lipidkonzentration im Plasma zu senken.
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Darüber hinaus sollten dislipidämische Individuen
alle anderen Risikofaktoren, die den arteriosklerotischen Prozeß beschleunigen
können,
auf einem Minimum halten, durch Behandlung von Hypertension, Kontrolle
der Blutglukosespiegel im Fall von Diabetikein Aufgabe des Rauchens
und häufiger
körperlicher
Aktivität.
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In neuerer Zeit besteht die therapeutische
Strategie für
Hyperlipoproteinämie
in der Gabe von Wirkstoffen, die die Plasmakonzentration von Lipoproteinen
senken können,
ihre Bildung vermindern können
oder ihre Eliminierung aus dem Plasma erhöhen.
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Von den Wirkstoffen, die die Konzentration
von Lipoproteinen im Plasma reduzieren, nennen wir Nikotinsäure, Clofibrat,
Gemfibrozil, Probukol und Harze, die Gallensäuren abfangen wie Cholestyramin
und Colestipol, und Simvastatin.
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Unglücklicherweise verursachen diese
Wirkstoffe verschiedene Nebenwirkungen wie intensive Hitzewallungen,
Jucken, peptischen Ulkus, Hyperpigmentierung der Haut, Übelkeit,
Erbrechen, Haarausfall, Schwäche,
Impotenz und gastrointestinale Erkrankungen. Anders als diese Wirkstoffe
kann Cloricromen während langer
Zeiten ohne Verursachung irgend welcher Nebenwirkungen gegeben werden.
Als letztes gibt es keine Toleranzdaten zum Beleg der Verwendung
von Scoparon bei der cholesterinsenkenden Therapie bei Menschen,
da das Molekül
nicht in irgend welchen klinischen Versuchen untersucht wurde.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Es wurde überraschenderweise gefunden,
dass Cloricromen die Cholesterinspiegel im Blut senken kann, und
es kann daher vorteilhafterweise bei der Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen mit cholesterinsenkender Aktivität verwendet
werden.
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Es wurde bewiesen, dass diese Aktivität besonders
deutlich bei Patienten auftritt, die an vaskulären Erkrankungen und/oder Cholesterinspiegeln
von mehr als 190 mg/dl leiden.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
entsprechend der Erfindung umfassen Kapseln, Tabletten, injizierbare
Lösungen,
Systeme zur kontrollierten Freisetzung, transdermale Systeme.
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Test zum Vergleich der
Tolerierbarkeit und der cholesterinsenkenden Wirkung von Cloricromen
und Scoparon in experimentellen Modellen in Kaninchen Test Nr. 1
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Ein Vorabexperiment wurde durchgeführt, um
die Fähigkeit
von Cloricromen zur Verminderung der Plasmaspiegel von Cholesterin
und Triglyceriden in Kaninchen zu untersuchen, die mit einer fettreichen
Diät chronisch
während
4 bis 5 Wohen behandelt worden waren. Als Referenzprodukt verwendeten
wir Scopraon, da es das einzige Cumarin-Derivat pflanzlichen Ursprungs
mit einer dokumentierten Wirkung auf diese Parameter ist.
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Das experimentelle Modell induziert
hohe Spiegel von Cholesterin und Triglyceriden in Plasma mit einer
1% cholesterinangereicherten Diät,
und induziert gleichzeitig Diabetes durch Injektion von Alloxan,
einem hochtoxischen Produkt für
die β-Zellen
des Pankreas. Auf diese Weise ist es möglich, sehr schnell sehr hohe Spiegel
von Cholesterin und Triglyceriden im System zu erreichen. Das Körpergewicht
der Tiere und die Plasmaspiegel der Testparameter wurden wöchentlich
während
des Experimentes bestimmt, Die Ergebnisse dieses Vorabexperimentes
zeigen, dass die mit Cloricromen behandelte Gruppe von Kaninchen
eine Gewichtssteigerungskurve zeigte, die mit der der Kontrollgruppe
von Tieren übereinstimmt,
die Diabetes und Hypercholesterolamie hatten, jedoch keine pharmakologische
Behandlung erhielten. Im Gegensatz dazu wurde bei den mit Scoparon
behandelten Tieren eine deutliche und fortschreitende Verminderung
des Körpergewichts
beobachtet, die ohne jeden Zweifel eine schlechte Tolerierbarkeit
der pharmakologischen Behandlung anzeigte. Die Plasmaspiegel von
Cholesterin und Triglyceriden zeigten ebenfalls in der mit Cloricromen
behandelten Gruppe eine Tendenz niedriger zu sein als in der mit
Scoparon behandelten Gruppe.
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Die Ergebnisse sind in 1 angegeben.
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Diese Daten unterstreichen im Vergleich
zu Scoparon den absoluten Mangel an toxischer Aktivität bei Cloricromen,
sogar wenn es wiederholt während
langer Zeit gegeben wird.
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Test Nr. 2
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In demselben experimentellen Modell,
in dem eine diabetische Pathologie durch Behandlung der Tiere mit
Alloxan induziert wird und Hypercholesterolämie durch Gabe einer 1% Cholesterin-Diät induziert
wird, überwachten
wir in wöchentlichen
Intervallen die Cholesterinspiegel der Kaninchen, die in die folgenden
Behandlungsgruppen aufgeteilt worden waren:
- 1
. Kontrolle, behandelt mit Kochsalzlösung
- 2. Scoparon
- 3. Cloricromen
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Die in 2 dargestellten
Ergebnisse zeigen, dass die Cholesterinspiegel in der Gruppe der
mit Cloricromen behandelten Tiere deutlich niedriger sind als diejenigen
sowohl der Kontrollgruppe als auch der mit Scoparon behandelten
Gruppe, Der Unterschied tritt bereits so früh wie in der dritten Woche
der Behandlung auf, In diesem Experiment zeigte sich wie im vorherigen
Test, dass das Produkt praktisch frei von toxischen Wirkungen ist:
in der Tat war am Ende des Experiments der Anteil der Tiere, bei
denen die Behandlung mit Scoparon beendet wurde, beträchtlich
niedriger als die Anzahl derjenigen, die mit Cloricromen behandelt
wurden.
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Test Nr. 3
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Als weitere Bestätigung dieses interessanten
Ergebnisses stellten wir ein weiteres experimentelles Modell her,
In diesem Fall wurde Hypercholesterolämie beim Kaninchen durch Gabe
einer 0,1% Cholesterin-Diät induziert,
ohne gleichzeitige Induktion von Diabetes. Unter diesen experimentellen
Bedingungen wurden Cholesterinspiegel von ungefähr 250 mg/dl erhalten, d. h.,
Werte, die mit der pathologischen Situation vergleichbar sind, die
normalerweise bei von Hypercholesterin betroffenen Menschen beobachtet
wird. Die Kaninchen wurden in drei Behandlungsgruppen aufgeteilt:
Kontrolle mit Kochsalzlösung
behandelt, zweite Gruppe, die Scoparon erhielt und eine dritte Gruppe,
die Cloricromen erhielt, Die Ergebnisse in diesem Fall zeigten auch,
dass Cholesterinspiegel in der mit Cloricromen behandelten Gruppe
deutlich niedriger waren als in der Kontrollgruppe, die keine Behandlung
erhielt, und in der Gruppe von Tieren, die Scoparon erhielt (3).
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Cholesterinsenkende und
antithrombotische Wirkungen von Cloricromen
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Wir führten eine Multizentrum-, Doppelblind-,
randomisierte Studie, Kontrolle gegen Placebo mit 159 Patienten
mit peripherer vaskulärer
Erkrankung (PVD) im Fontain-Stadium II durch, deren klassisches
Symptom Claudicatic intermittens (IC) ist, PVD ist eine Pathologie,
die thrombotische Risiken beinhaltet, und IC-Patienten leiden an einem zwei- oder
fünffach
höherem
Risiko von kardiovaskulären
ischämischen
Erkrankungen als andere Personen, mit einer besonders hohen Mortalitätsrate von
Myokardinfarkt, Schlaganfall und Thrombose.
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Hypercholesterolämie ist ohne jeden Zweifel
einer der Risikofaktoren bei der Entstehung von artherosklerotischen
Prozessen, die zur Bildung von artheromatösen Plaques führen.
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Es wurde auch gezeigt, dass durch
artheromatöse
Plaques veränderte
Gefäßwände Anlass
zu Wechselwirkungen des Endothels mit den zirkulierenden Zellen
(hauptsächlich
Plättchen
und Leukocyten) geben können,
die den thrombotischen Prozeß auslösen.
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In unserer Studie untersuchten wir
neben der Untersuchung der Wirkung von Cloricromen auf IC auch die
cholesterinsenkenden Wirkungen des Wirkstoffes und das Auftreten
von schweren kardiovaskulären
Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall, vaskulären Tod,
Fortschreiten zu Fontaine-Stufen III-IV) nach einer Behandlungsdauer
von sechs Monaten.
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Bei der Analyse der cholesterinsenkenden
Wirkung wurden 1 1 7 Patienten berücksichtigt, die Cholesterinwerte
mit einer Basislinie von über
190 mg/dl zeigten.
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Der kritische Wert von 190 mg/dl
wurde auf der Basis von Daten aus der internationalen Literatur
ausgewählt,
die im allgemeinen diesen Wert als Risikoschwelle bei Pathologien
wie Kardioischämie
und Arteriosklerose angeben, bei denen übermäßiges Cholesterin einen wirklichen
Risikofaktor darstellt. Daher wurde angenommen, dass Patienten ein
Risiko für
diese Pathologien aufweisen, die Cholesterinwerte von gleich oder mehr
als 190 mg/dl aufwiesen.
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Für
die Analyse wurden 58 Patienten während 6 Monaten mit 200 mg
Cloricromen pro Tag (eine Kapsel von 100 mg zweimal täglich) behandelt,
während
die verbleibenden 59 Patienten mit Placebo behandelt wurden (Tabelle).
Alle Patienten nahmen während
des Versuchs auch Aspirin mit einer Dosis von 160 mg/Tag.
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Aus der Kovarianzanalyse zeigte sich,
dass die Schätzung
der Differenz zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikant
ist zugunsten der mit Cloricromen behandelten Gruppe (p = 0,04,
mit einem Wert von α =
0,05).
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Was das Auftreten von schweren Ereignissen
betraf, so wurden schwere kardiovaskuläre Ereignisse oder Todesfälle in keiner
Gruppe beobachtet.
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Die Ergebnisse zeigen, dass Cloricromen
bei der Kontrolle von thrombotischen Risiken, bei der Senkung von
Cholesterinspiegeln und der Inhibierung von cellulären Wechselwirkungen
(Endothelzellen, Plättchen,
Leukocyten) nützlich
sein kann, die anderenfalls zur Bildung von Thromben führen könnten, mit
dem nachfolgenden Risiko von schweren kardiovaskulären Ereignissen.
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Nachdem die Formulierungen so im
Detail beschrieben wurden, ist offensichtlich, dass sie auf verschiedene
Art und Weise modifiziert werden können,
