ES2209922T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen una base 8-cloro-3(beta-dietilaminoetil)-4-metil-7-etoxicarbonil-metoxi cumarina y sus sales con actividad reductora de colesterol. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen una base 8-cloro-3(beta-dietilaminoetil)-4-metil-7-etoxicarbonil-metoxi cumarina y sus sales con actividad reductora de colesterol.Info
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Abstract
Uso de base cloricromeno y sales de la misma para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de niveles de colesterol elevados.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen una
base
8-cloro-3(\beta-dietilaminoetil)-4-metil-7-etoxicarbonil-metoxi
cumarina y sus sales, con actividad reductora de colesterol.
La presente invención trata del uso de la base
cloricromeno
(8-cloro-3(\beta-dietilaminoetil)-4-metil-7-etoxicarbonilmetoxi
cumarina) y las sales de la misma para preparar composiciones
farmacéuticas con actividad reductora de colesterol.
Las cumarinas incluyen una clase extensa de
sustancias de fenol encontradas en plantas, y están constituidas por
un anillo de benceno y un anillo de \alpha-pirona
fusionados juntos.
Se han identificado al menos 1300 cumarinas hasta
la fecha, principalmente como metabolitos de plantas verdes, en
hongos y bacterias.
El cloricromeno pertenece a la familia de las
cumarinas y se prepara por el procedimiento descrito en las patentes
de EE.UU. Nº 4.296.039 y 4.452.811 del Solicitante.
Su fórmula es
La inserción selectiva de un átomo de cloro en la
posición 8 de la cumarina da a la molécula una propiedad
vasodilatadora coronaria, una actividad antiarrítmica (documento US
4.349.566) y una actividad anti agregación plaquetaria (documento
US 4.302.741); véase también "The Merck Index", duodécima
Edición, 2467.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que el
cloricromeno se puede usar también como un agente de reducción del
colesterol. Los datos en la bibliografía indican un efecto de
reducción del colesterol de un derivado de cumarina de origen
vegetal demostrado en un único modelo experimental (Huang y col.:
British Journal of
Pharmacology 1993: 110: 1508-1514; Chen y col.: evidencia morfológica del efecto antiaterogénico de escoparona de fórmula
Pharmacology 1993: 110: 1508-1514; Chen y col.: evidencia morfológica del efecto antiaterogénico de escoparona de fórmula
en conejos hiperlipidémicos diabéticos.
Cardiovascular Research 1994: 28:
1679-1685).
Se sabe que los valores en plasma elevados de
colesterol total o colesterol unido a la lipoproteína de baja
densidad representan un factor de riesgo importante en el fenómeno
arteriosclerótico responsable de la mayoría de los casos de infarto
miocárdico o cerebral.
En particular, cuando los niveles de colesterol
en plasma suben por encima de 220 mg/dl, se ha observado un aumento
señalado en infarto de miocardio.
En pacientes que padecen enfermedades vasculares
producidas, por ejemplo, por edad avanzada, obesidad o alteraciones
cardiacas se ven a menudo niveles de colesterol altos.
La primera etapa en el tratamiento para todo tipo
de hiperlipoproteinemia es prescribir una dieta para mantener el
peso corporal normal y para disminuir la concentración de lípidos en
el plasma.
\newpage
Además, los individuos dislipidémicos deberían
mantener al mínimo todos los demás factores de riesgo que pudieran
acelerar el proceso arteriosclerótico, tratando la hipertensión,
llevando el control de sus niveles de glucosa en sangre en el caso
de los diabéticos, dejando de fumar y haciendo mucho ejercicio.
Por último, la estrategia terapéutica para la
hiperlipoproteinemia consiste en administrar fármacos capaces de
reducir la concentración en plasma de lipoproteínas, reduciendo su
producción o aumentando su eliminación del plasma.
De los fármacos que reducen la concentración de
lipoproteínas en el plasma, se encuentran el ácido nicotínico, el
clofibrato, el gemfibrozil, el probucol y resinas que eliminan
ácidos biliares como la colestiramina y el colestipol, y la
sinvastatina.
Desafortunadamente, dichos fármacos producen
diversos efectos secundarios como rubores intensos, picor, úlceras
pépticas, hiperpigmentación de la piel, nausea, vómitos, pérdida de
cabello, debilidad, impotencia y alteraciones gastrointestinales. A
diferencia de estos fármacos, el cloricromeno se puede administrar
durante largos periodos de tiempo sin producir ningún efecto
secundario. Por último, no hay datos de tolerabilidad para apoyar el
uso de la escoparona en terapias de reducción del colesterol en
humanos, porque la molécula no se ha valorado en pruebas clínicas
de ningún tipo.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que el
cloricromeno es capaz de reducir los niveles de colesterol en la
sangre, y puede por tanto sacársele partido en la preparación de
composiciones farmacéuticas con actividad reductora del
colesterol.
Se ha probado que esta actividad es
particularmente señalada en pacientes que padecen alteraciones
vasculares y/o niveles de colesterol por encima de 190 mg/dl. Las
composiciones farmacéuticas según la invención comprenden cápsulas,
comprimidos, soluciones inyectables, sistemas de liberación
controlada, sistemas transdérmicos.
Test No.
1
Se llevó a cabo un experimento preliminar para
valorar la capacidad del cloricromeno para reducir los niveles en
plasma de colesterol y triglicéridos en conejos alimentados con una
dieta elevada en grasas, tratados crónicamente durante
4-5 semanas. Como producto de referencia usamos
escoparone, ya que es el único derivado de cumarina de origen
vegetal con un efecto documentado sobre estos parámetros.
El modelo experimental provoca niveles elevados
de colesterol y triglicéridos en el plasma por una dieta enriquecida
en colesterol al 1%, induciendo simultáneamente diabetes por
inyección de aloxano, un producto muy tóxico para las células
\beta del páncreas. De esta forma, es posible alcanzar rápidamente
valores muy elevados de colesterol y triglicéridos en el sistema.
El peso corporal de los animales y los niveles en plasma de los
parámetros test se valoraron semanalmente a lo largo del
experimento. Los resultados de este experimento preliminar indican
que el grupo de conejos tratado con cloricromeno presenta una curva
de aumento del peso corporal que es superponible sobre la del grupo
de animales control, que tenía diabetes e hipercolesterolemia pero
no estaba recibiendo ningún tratamiento farmacológico. A la
inversa, en el grupo de animales tratados con escoparone, se
observó en los animales una reducción señalada y progresiva del
peso corporal, que indicaba sin duda la poca tolerabilidad del
tratamiento farmacológico. Los niveles en plasma de colesterol y
triglicéridos también tendían a ser inferiores en el grupo tratado
con cloricromeno que en el grupo tratado con escoparone.
Los resultados se detallan en la Figura 1.
Estos datos destacan, en comparación con el
escoparone, la absoluta falta de actividad tóxica del cloricromeno
incluso cuando se administra repetidamente durante largos periodos
de tiempo.
Test No.
2
En el mismo modelo experimental, en el que se
induce una patología diabética tratando los animales con aloxano, y
la hipercolesterolemia se induce administrando una dieta de
colesterol al 1%, controlamos a intervalos semanales los niveles de
colesterol de los conejos, que se habían dividido en los siguientes
grupos de tratamiento:
1. Control, tratado con solución salina
2. Escoparone
3. Cloricromeno
Los resultados informados en la Figura 2 muestran
que los niveles de colesterol en el grupo de animales tratados con
cloricromeno son señaladamente inferiores que los del grupo control
y el tratado con escoparone. La diferencia es evidente tan pronto
como la tercera semana de tratamiento. En este experimento, como en
el anterior, se probó que el producto estaba libre de cualquier
efecto tóxico: de hecho, al final del experimento, el número de
animales que completaron el tratamiento con escoparone era
considerablemente más bajo que el número de los tratados con
cloricromeno.
Test No.
3
Como confirmación adicional de este interesante
resultado, preparamos otro modelo experimental. En este caso, se
indujo hipercolesterolemia en conejo por la administración de una
dieta de colesterol al 0,1%, sin inducir simultáneamente diabetes.
En estas condiciones experimentales, se obtuvieron niveles de
colesterol de alrededor de 250 mg/dl, lo que quiere decir, valores
que son compatibles con la situación patológica normalmente
observada en humanos afectados por hipercolesterol. Los conejos se
dividieron en tres grupos de tratamiento: los controles tratados
con salina, un segundo grupo que recibía escoparone y un tercero
que recibía cloricromeno. Los resultados en este caso también
mostraron que los niveles de colesterol eran señaladamente más bajos
en el grupo tratado con cloricromeno que en el grupo control que no
recibía tratamiento y en el grupo de animales que recibía
escoparone (Figura 3).
Se llevó a cabo un estudio multicentro,
doble-ciego, al azar, controlado frente a placebo,
en 159 pacientes con Enfermedad Vascular Periférica (EVP) en la fase
II de Fontaine, el clásico síntoma de lo que es la Claudicación
Intermitente (CI).
La EVP es una patología que implica riesgo
trombótico, y los pacientes CI corren un riesgo de dos a cinco veces
mayor de enfermedades isquémicas cardiovasculares que otros sujetos,
con una tasa de mortalidad particularmente elevada por infarto de
miocardio, derrame cerebral y trombosis.
La hipercolesterolemia es sin duda uno de los
factores de riesgo en el origen de los procesos ateroscleróticos que
conducen a la formación de placas ateromatosas.
Se ha demostrado también que las paredes del vaso
alteradas por las placas ateromatosas pueden dar lugar a
interacciones del endotelio con las células circulantes
(principalmente plaquetas y leucocitos) que desencadenan el proceso
trombótico.
En nuestro estudio, a parte de valorar el efecto
del cloricromeno en CI, también se estudian los efectos de reducción
de colesterol del fármaco y la incidencia de sucesos
cardiovasculares importantes (infartos miocárdicos, derrame
cerebral, muerte vascular, progresión a fases III-IV
de Fontaine) después de un periodo de tratamiento de seis
meses.
Al analizar el efecto de reducción de colesterol,
se consideraron 117 pacientes que presentaron valores de colesterol
en la línea cero por encima de 190 mg/dl.
El valor crítico de 190 mg/dl se seleccionó de
acuerdo con los datos de la bibliografía internacional que informan
este valor como el umbral de riesgo en patologías como isquemia
cardiaca y aterosclerosis en general, en las que el excesivo
colesterol representa un factor de riesgo real. Por lo tanto, se
consideró que los pacientes que presentaban valores de colesterol
iguales a o por encima de 190 mg/ml estaban en riesgo de dichas
patologías.
Para los fines de este análisis, se trataron 58
pacientes durante 6 meses con 200 mg de cloricromeno por día (una
cápsula de 100 mg dos veces al día), mientras que los 59 pacientes
restantes se trataron con placebo (Tabla). Todos los pacientes
tomaron también aspirina a una dosis de 160 mg/día a lo largo de la
prueba.
| Grupo | Niveles de colesterol en la | Niveles de colesterol en la | P |
| semana 0 | semana 24 | ||
| Grupo tratado con cloricromeno | 243\pm31 | 229\pm32 | P=0,0035 |
| Grupo placebo | 234\pm30 | 234\pm39 | P=ns |
| Ns= no significativo |
Del análisis de la covarianza, la estimación de
la diferencia entre los grupos de tratamiento resulta
estadísticamente significativa a favor del grupo tratado con
cloricromeno (p=0,04, con un valor de \alpha=0,05).
\newpage
Con respecto a la aparición de sucesos graves, en
ningún grupo se observaron sucesos cardiovasculares importantes o
muertes.
Los resultados sugieren que el cloricromeno puede
ser útil al controlar el riesgo trombótico, reduciendo los niveles
de colesterol e inhibiendo las interacciones celulares (células
endoteliales, plaquetas, leucocitos) que pueden de otra manera
contribuir a la formación de trombos, con el posterior riesgo de
casos cardiovasculares importantes.
| Cloricromeno | 100 mg |
| Sacarosa | 92,77 mg |
| Almidón de maíz | 30,93 mg |
| Estearato magnésico | 34,6 mg |
| Povidona | 25,48 mg |
| Fosfato potásico monobásico | 20,8 mg |
| Acetato de celulosa | 95,42 mg |
| Envase de gelatina | 77 mg |
| Clorhidrato de cloricromeno | 30 mg |
| Manitol | 30 mg |
| Cloruro sódico | 45 mg |
| Agua para inyección | 5 ml |
Habiéndose descrito así las formulaciones en
detalle, es evidente que se pueden modificar de diversos modos.
Claims (5)
1. Uso de base cloricromeno y sales de la misma
para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de niveles de colesterol elevados.
2. Uso de base cloricromeno y sales de la misma
para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de niveles de colesterol elevados y de eventos
trombóticos.
3. Uso de base cloricromeno y sales de la misma
para la preparación de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de niveles de colesterol elevados en pacientes con
niveles de colesterol en el plasma por encima de 190 mg/dl.
4. Uso según las reivindicaciones
1-3, en el que las composiciones farmacéuticas son
en forma de cápsulas, comprimidos, soluciones inyectables, sistemas
de liberación controlada, sistemas transdérmicos.
5. Uso según las reivindicaciones
1-4, en el que la sal de cloricromeno es clorhidrato
sódico.
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