ES2932383T3 - Complejo de tanato de sitagliptina - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona un complejo de tanato de sitagliptina o una composición farmacéutica o un intermedio farmacéuticamente aceptable que comprende dicho complejo. Esta invención también se refiere a procesos para preparar el complejo de tanato de sitagliptina, así como a los métodos para usar el complejo de tanato de sitagliptina para tratar la diabetes, la obesidad y la presión arterial alta. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Complejo de tanato de sitagliptina
Campo de la invención
La presente solicitud se refiere a un complejo de sitagliptina (4-oxo-4-[3-(trifluororometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina) y ácido tánico ("complejo de tanato de sitagliptina"), que es un potente inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV ("DPP-IV"). Este novedoso complejo de tanato es útil para el tratamiento, control o prevención de enfermedades y afecciones para las que está indicado un inhibidor de DPP-IV. Esta invención se refiere además a una forma farmacéutica oral que comprende una cantidad eficaz del complejo de tanato de sitagliptina, un intermedio farmacéutico que comprende una cantidad eficaz del complejo de tanato de sitagliptina, el complejo de tanato de sitagliptina para su uso en métodos de tratamiento, control o prevención de una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de DPP-IV, y un proceso para preparar el complejo de tanato de sitagliptina.
Antecedentes de la invención
La inhibición de DPP-IV, una enzima que inactiva tanto el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) como el péptido glucagonoide de tipo 1 (GLP-1), representa una estrategia novedosa para el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2, también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). Se ha revisado el potencial terapéutico de los inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de la diabetes de tipo 2: C. F. Deacon y J.J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophys. Res. Commun., 294: 1-4 (2000); K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes", Expert. Opin. Ther. Patents, l3: 499-510 (2003); y D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 87-100 (2003).
El documento WO2003/004498, asignado a Merck Sharp & Dohme Corp., describe una clase de beta-amino tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazinas, que son potentes inhibidores de DPP-IV y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. En el documento WO 03/004498 se divulga específicamente 4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina. Aunque se incluyen genéricamente sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto dentro del alcance del documento WO 03/004498, no hay divulgación específica del complejo de tanato de sitagliptina.
El documento WO2005/003135, también de Merck Sharp & Dohme Corp., divulga la sal de dihidrogenofosfato de sitagliptina. La publicación indica que la sal de dihidrogenofosfonato es un potente inhibidor de DPP-IV y, por lo tanto, es útil para el tratamiento y la prevención de diabetes mellitus no insulinodependiente, también conocida como diabetes de tipo 2, obesidad e hipertensión arterial. El documento WO2005/003135 también describe un monohidrato cristalino de la sal de dihidrogenofosfato, así como un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen esta novedosa forma salina y métodos de uso para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, obesidad e hipertensión arterial. El documento WO2005/003135 no describe un complejo de tanato de sitagliptina. Los documentos WO2005/072530, WO2006/033848 y WO2007/035198, todos de Merck Sharp & Dohme Corp., describen sales de sitagliptina.
El ácido tánico, también conocido como tanino, galotanino, glicerita o galotanino, es un polvo amorfo de color amarillento a pardo claro que tiene una composición aproximada de C76H52O46 y un peso molecular de aproximadamente 1701 gramos/mol. Aunque el ácido tánico se produce normalmente a partir de la agalla turca o china, puede obtenerse de la corteza y el fruto de muchas plantas. El ácido tánico es muy soluble en agua, glicerina o alcohol. El ácido tánico puede obtenerse por extracción de productos naturales o a través de síntesis química sintética.
Los complejos de tanato que comprenden compuestos farmacéuticamente activos son conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, los documentos US 5.663.415; US 6.881.741 B2; US 6.939.856 B2; US 6.670.370 B1; y US 7.547.806 B2. Se ha descubierto que las sales de tanato tienen mejores propiedades organolépticas, tales como el sabor, en comparación con otras sales o formas de base libre. Véase, por ejemplo, el documento US 2005/0202050 A1 o US 2003/0083354 A1. Adicionalmente, Vummaneni et al. (International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 3(2), 510-524 (2012)) informan de que el ácido tánico actúa como un enmascarador del sabor del fosfato de cloroquina. Además, como las sales de tanato son moléculas relativamente grandes, permiten la absorción del compuesto farmacéuticamente activo durante un periodo de tiempo prolongado y, por tanto, pueden usarse en preparaciones de liberación mantenida. Véase, por ejemplo, el documento US 7.547.806 B2; US 2005/0202050 A1 o US 2003/0083354 A1.
La sitagliptina como sal de fosfato monohidrato es el principio activo de JANUVIA® y uno de los agentes activos en JANUMET® y JANUMET XR®, todos comercializados por Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc., para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus de tipo 2. Un efecto no pretendido del fosfato monohidrato de sitagliptina es que tiene un sabor amargo persistente intenso. Para superar este sabor amargo, los productos farmacéuticos que contienen fosfato monohidrato de sitagliptina se formulan como comprimidos recubiertos de película. La comercialización de fosfato monohidrato de sitagliptina como comprimido recubierto de película no siempre es ideal, ya que se estima que un 20 % de los pacientes que toman JANUMET® experimentan dificultad para tragar el comprimido.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar formas farmacéuticas intrabucales alternativas con un sabor agradable para las poblaciones de pacientes (por ejemplo, ancianos o niños) que no pueden tragar comprimidos de grandes dimensiones. Además, cualquiera de estas formas farmacéuticas intrabucales alternativas debe ser relativamente fácil de fabricar para hacer que el producto sea rentable. Este y otros objetivos llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción.
Sumario de la invención
En sus muchas realizaciones, la presente invención se refiere a un complejo tanato de sitagliptina de las reivindicaciones, a una forma farmacéutica oral que comprende una cantidad eficaz del complejo de tanato de sitagliptina, un intermedio farmacéutico que comprende una cantidad eficaz del complejo de tanato de sitagliptina y el complejo de tanato de sitagliptina para su uso en métodos de tratamiento, control o prevención de una enfermedad o afección para la que está indicado un inhibidor de DPP-IV. Esta invención se refiere además a procesos para preparar el complejo de tanato de sitagliptina.
Los solicitantes descubrieron que el complejo de tanato de sitagliptina posee una propiedad o perfil de liberación en el que el complejo de tanato de sitagliptina presenta una tasa de liberación insignificante a pH neutro, tal como el encontrado en la boca, y liberación inmediata a pH ácido, tal como el encontrado en el estómago. Esta propiedad de liberación permite formular sitagliptina en forma farmacéutica oral que es más fácil de tragar y no necesita una capa de película, por ejemplo, una forma farmacéutica tal como un comprimido masticable, caramelo masticable blando, chicle medicado o comprimido disgregable, porque el complejo de tanato de sitagliptina tiene un sabor neutro en la boca. Además, se esperaría que las formas farmacéuticas orales que tienen un sabor neutro mejoren el cumplimiento del paciente al tomar el medicamento.
Además, esta propiedad de liberación es inesperada en vista de lo que la técnica anterior presenta en líneas generales sobre los complejos de tanato. La técnica anterior divulga que los complejos de tanato confieren propiedades de liberación prolongada a una formulación farmacéutica que comprende un principio farmacéutico activo (PA) (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.670.370 y US 6.939.856). Presentar propiedades de liberación prolongada implica que el PA en una formulación farmacéutica de liberación prolongada es estable (es decir, presenta una disociación insignificante) a pH ácido, tal como el encontrado en el estómago, y se disocia de una manera predefinida a lo largo del tiempo a pH neutro, tal como el encontrado en el intestino. Sin embargo, en la propiedad de liberación del complejo de tanato de sitagliptina de la invención, inesperadamente sucede lo contrario puesto que la liberación inmediata se produce a pH ácido.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico que representa el perfil de disolución de dos fases para el complejo de tanato de sitagliptina del ejemplo 1. El gráfico representa el porcentaje (%) de sitagliptina liberada del complejo de tanato de sitagliptina frente al tiempo.
La figura 2 es un gráfico que representa el perfil de disolución en dos fase para el complejo de tanato de sitagliptina del ejemplo 2. El gráfico representa el porcentaje (%) de sitagliptina liberada del complejo de tanato de sitagliptina frente al tiempo.
La figura 3 es un gráfico que representa el perfil de disolución de dos fases para una formulación de caramelo masticable blando que comprende el complejo de tanato de sitagliptina del ejemplo 3. El gráfico representa el porcentaje (%) de sitagliptina liberada del complejo de tanato de sitagliptina en la formulación de caramelo masticable blando frente al tiempo.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención proporciona un complejo de tanato de sitagliptina, en donde el contenido de sitagliptina está entre aproximadamente un 25 % y aproximadamente un 75 % en peso o entre aproximadamente un 29 % y un 33 % en peso.
Otra realización de la presente invención es un complejo de tanato de sitagliptina en donde la proporción de sitagliptina a ácido tánico es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:4 en peso; por ejemplo de aproximadamente 1:2 en peso.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo inerte.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un principio farmacéuticamente activo adicional (por ejemplo, una biguanida tal como metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) y un vehículo inerte.
Otra realización de la presente invención es un intermedio farmacéutico, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un complejo de tanato de sitagliptina de las reivindicaciones, un polímero farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), tal como PEG 3350, PEG 6000 o PEG 8000) y, opcionalmente, uno o más polioles farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, manitol o maltitol), edulcorantes de alta intensidad (por ejemplo, sucralosa) o aromatizantes (por ejemplo, sabor a hierbabuena, cereza o plátano). Otra realización de la presente invención es una forma farmacéutica oral (por ejemplo, un comprimido, cápsula, gránulo o polvo), que comprende el intermedio farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de tanato de sitagliptina de las reivindicaciones.
Otra realización de la presente invención es una forma farmacéutica oral, que comprende el intermedio farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de tanato de sitagliptina de las reivindicaciones y la forma farmacéutica oral está en forma de caramelo masticable blando, chicle medicado, comprimido masticable, comprimido disgregable, jarabe, sobre, película bucal, gel o liosfera.
Otra realización de la presente invención es una forma farmacéutica (por ejemplo, un caramelo masticable blando, chicle medicado, película bucal, comprimido disgregable o jarabe), que comprende el intermedio farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de tanato de sitagliptina de las reivindicaciones, en donde la sitagliptina tiene una liberación insignificante en la boca y una liberación inmediata en el estómago.
Otra realización de la presente invención es el complejo de tanato de sitagliptina de las reivindicaciones para su uso en un método para tratar, controlar o prevenir una o más enfermedades para las que está indicado un inhibidor de DPP-IV.
Otra realización de la presente invención es el complejo de tanato de sitagliptina de las reivindicaciones para su uso en un método para tratar, controlar o prevenir la diabetes de tipo 2, obesidad e hipertensión arterial.
Otra realización de la presente invención es el uso de un complejo de tanato de sitagliptina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades para las que está indicado un inhibidor de DPP-IV.
Como se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva, los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende indicar esa cantidad de un principio farmacéuticamente activo que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido o sistema, animal o ser humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro facultativo (por ejemplo, inhibiendo la DPP-IV). Una "cantidad profilácticamente eficaz" pretende indicar esa cantidad de un medicamento farmacéutico que evitará o reducirá el riesgo de aparición del acontecimiento biológico o médico que se busca prevenir en un tejido, un sistema, animal o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Los términos "prevenir" o "prevención" se usan en el presente documento para referirse a la administración de un compuesto antes del inicio de los síntomas clínicos. La expresión "liberación inmediata" significa que al menos un 85 % del fármaco se libera de la forma farmacéutica en 120 minutos o menos cuando se somete a prueba en un aparato USP de tipo 2 en un líquido intestinal simulado en ayunas (LISAy) a un pH de 6,5 a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C), lo que puede hacerse usando polvo SIF™ (de biorelevant.com Ltd) como sigue:
Etapa 1. Preparación del tampón de LISAy (5 l)
1.1 Para preparar 5 l, se disuelve lo siguiente en aproximadamente 4,9 l de agua purificada:
2,10 g de NaOH (gránulos), 19,77 g de hidrogenofosfato de sodio monohidrato (o, como alternativa, 17,19 g de dihidrogenofosfato de sodio anhidro) y 30,93 g de NaCl.
1.2 Se ajusta el pH del tampón a exactamente 6,5, usando NaOH 1 N o HCl 1 N y se completa el volumen. Etapa 2. Preparación de LISAy usando polvo SIF™ (1 l);
2.1 En un matraz aforado de 1 l, se disuelven 2,24 g de polvo SIF™ (almacenado a 5 °C y equilibrado a temperatura ambiente antes de su uso) en aproximadamente 500 ml de tampón fosfato de LISAy.
2.2 Se agita hasta que el polvo SIF™ se ha dispersado. Cuando se obtiene una solución transparente, se completa el volumen (1 l) con el tampón fosfato de LISAy.
La expresión "liberación insignificante" significa que la cantidad de sitagliptina disociada del complejo de tanato de sitagliptina no es suficiente para que el complejo de tanato de sitagliptina pierda su actividad de enmascaramiento del sabor en un sujeto; por ejemplo, hasta un 10 % de la sitagliptina se disocia del complejo tanato de sitagliptina, hasta un 5 % de la sitagliptina se disocia del complejo de tanato de sitagliptina o hasta un 3 % de la sitagliptina se disocia del complejo de tanato de sitagliptina.
La expresión "composición farmacéutica" pretende abarcar tanto las composiciones a granel como las unidades farmacéuticas individuales compuestas de más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, el complejo de tanato de sitagliptina y un principio activo adicional. Ejemplos de otros principios farmacéuticamente activos que pueden administrarse en combinación con el complejo de tanato de sitagliptina de la presente invención y administrarse por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero sin limitación:
(a) otros inhibidores de DPP-IV;
(b) sensibilizadores a la insulina, incluyendo (i) agonistas de PPAR y tales como glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona y similares) y otros ligandos de PPAR, incluyendo agonistas dobles de PPAR a/Y, tales como agonistas de KRP-297 y PPAR a, tales como los derivados del ácido fenofíbrico:
gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, (ii) biguanidas tales como metformina HCl y fenformina, y (iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B);
(c) insulina o insulinomiméticos;
(d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina tales como tolbutamida y glipizida, meglitinida y materiales relacionados;
(e) inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa);
(f) antagonistas del receptor de glucagón tales como los divulgados en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810;
(g) GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1 tales como los divulgados en los documentos WO00/42026 y WO00/59887;
(h) GIP y miméticos de GIP tales como los divulgados en el documento WO00/58360 y agonistas del receptor de GIP;
(i) PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP tales como los divulgados en el documento WO 01/23420;
(e) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, rosuvastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR Y tales como derivados del ácido fenofíbrico: gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, (v) agonistas dobles de PPAR a/Y, tales como KRP-297, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimiba, (vii) inhibidores de la acil CoA: colesterol aciltransferasa, tales como avasimiba, y (viii) antioxidantes, tales como probucol;
(k) agonistas de PPAR 8, tales como los divulgados en el documento WO97/28149;
(l) compuestos contra la obesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y5 y agonistas del receptor p3 adrenérgico;
(m) inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales; y
(n) agentes destinados a su uso en afecciones inflamatorias tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, azulfidina e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones del complejo de tanato de sitagliptina de la presente invención no solamente con otro principio farmacéuticamente activo, sino también con dos o más principios farmacéuticamente activos diferentes. Ejemplos no limitantes incluyen combinaciones del complejo de tanato de sitagliptina con dos o más principios farmacéuticamente activos seleccionados de biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, otros inhibidores de DPP-IV y compuestos contra la obesidad.
La composición a granel y cada unidad farmacéutica individual pueden contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionados anteriormente. La composición a granel es un material que aún no se ha formado en unidades farmacéuticas individuales. Una unidad farmacéutica ilustrativa es una unidad farmacéutica oral tal como comprimidos, píldoras y similares. Asimismo, el método descrito en el presente documento para tratar a un paciente administrándole una composición farmacéutica de la presente invención también pretende abarcar la administración de la composición a granel mencionada anteriormente y unidades farmacéuticas individuales.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg/día y lo más preferentemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de formas farmacéuticas orales que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 200 y 500 miligramos de sitagliptina para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Un medicamento normalmente contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg de sitagliptina, preferentemente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de principio activo.
En el método de la presente invención, el complejo de tanato de sitagliptina puede formar el principio farmacéutico activo y normalmente se administra mezclado con diluyentes farmacéuticos adecuados, excipientes o vehículos (denominados colectivamente en el presente documento materiales de "vehículo") seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y conforme a las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el principio farmacéutico activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, atóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, el principio farmacéutico activo puede combinarse con cualquier vehículo inerte oral, atóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden añadirse adyuvantes farmacéuticamente aceptables adicionales. Adyuvantes farmacéuticos adicionales incluyen aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, aromatizantes, disgregantes y colorantes, que son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1995). Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, glúcidos naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
MÉTODO GENERAL PARA PREPARAR UN COMPLEJO DE TANATO DE SITAGLIPTINA
El complejo de tanato de sitagliptina de la presente invención puede prepararse mediante el siguiente proceso:
(1) Se combina una solución de una sal para la forma de base libre de sitagliptina en un disolvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, metanol o etanol) con una dispersión de ácido tánico en un disolvente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, metanol o etanol), mientras se agita, para formar una primera mezcla; (2) Se retira la mayor parte del líquido de la primera mezcla mediante, por ejemplo, evaporación, decantación o secado al vacío;
(3) Se lava el residuo obtenido en la etapa (2) con un líquido polar farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua);
(4) Se retira todo el líquido del residuo lavado obtenido en la etapa (3) mediante, por ejemplo, evaporación, decantación o secado al vacío;
(5) Se seca el residuo obtenido en la etapa (4), por ejemplo, en un horno de vacío (por ejemplo, a 50 °C) durante aproximadamente 3 a 10 horas, para proporcionar el complejo de tanato de sitagliptina;
(6) Se pulveriza el complejo de tanato de sitagliptina (por ejemplo, mediante molienda) hasta obtener un polvo de flujo libre.
Ejemplos
COMPLEJOS DE TANATO DE SITAGLIPTINA
Ejemplo 1
La solución activa de sitagliptina se preparó disolviendo 0,5 g de base libre de sitagliptina en 20 ml de metanol. Se disolvió 1 g de ácido tánico en la misma cantidad de metanol para formar una dispersión de ácido tánico. A continuación, la solución de sitagliptina se añadió lentamente a la dispersión de ácido tánico mientras se agitaba. La mezcla se dejó agitando hasta que todo el disolvente se evaporó en condiciones ambientales en una campana de gases. El material sólido formado se pulverizó en polvo. Se añadieron 100 ml de agua al polvo y la mezcla se agitó durante 30 minutos, antes de centrifugar a 15000 rpm para eliminar el líquido. A continuación, el complejo de tanato de sitagliptina lavado se secó en un horno de temperatura constante a 50 °C.
Ejemplo 2
Se prepararon por separado una solución de 1,5 g de base libre de sitagliptina y una dispersión de 3 g de ácido tánico en 20 ml de etanol. Se añadieron pequeñas porciones de solución de sitagliptina a la dispersión de ácido tánico mientras se agitaba. Después de añadir toda la solución de sitagliptina, la mezcla se dejó agitando en condiciones ambientales en una campana de gases hasta que se evaporó todo el disolvente. El material sólido se secó aún más en un horno de vacío a 50 °C durante aproximadamente 3 horas. A continuación, se pulverizó en un polvo.
PERFIL DE DISOLUCIÓN EN DOS FASES
El perfil de disolución de los complejos de tanato de sitagliptina del ejemplos 1 y 2 usando líquido de saliva simulado (LSS) y líquido gástrico simulado (LGS) usando el siguiente protocolo de disolución en dos fases:
Fase 1: Se colocó una muestra del complejo de tanato de sitagliptina del ejemplo 1 o 2 en 10 ml de LSS, que se preparó disolviendo 8,0 g de NaCl, 0,19 g de fosfato de potasio monobásico y 2,38 g de fosfato de sodio dibásico en 1 l de agua, y ajustando a pH 6,8 con ácido fosfórico, se calentó hasta 37 °C, durante 1 minuto y se extrajo una alícuota.
Fase 2: La solución restante se transfirió a 500 ml de LGS, que se preparó disolviendo 2,0 g de NaCl en 1 l de agua y añadiendo 1,4 ml de ácido clorhídrico concentrado. El LGS se agitó a 37 °C con el aparato 2 (paletas) y se recogieron alícuotas en 6 puntos temporales.
A continuación, las alícuotas se analizaron mediante HPLC para determinar la cantidad de sitagliptina libre.
La figura 1 representa el perfil de disolución del ejemplo 1 y la figura 2 representa el perfil de disolución del ejemplo 2. Ambos perfiles indican que se liberó de muy poca a nada de sitagliptina en lSs . Esto indica que el complejo sitagliptina-ácido tánico no es soluble o casi no es soluble a pH neutro y, por tanto, no se esperaría que un sujeto notara el sabor desagradable de la sitagliptina. Sin embargo, en ambos perfiles, la sitagliptina se libera rápidamente del complejo al pH bajo de LGS y, por lo tanto, se esperaría que estuviera disponible para la absorción por parte del sujeto.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN
Caramelo masticable blando
Los complejos de tanato de sitagliptina obtenidos en los ejemplos 1 y 2 se formularon como un caramelo masticable blando incorporando el complejo de tanato de sitagliptina de la siguiente composición:
Figure imgf000007_0001
La formulación de caramelo masticable blando se preparó como sigue:
(1) Los ingredientes de la parte A se mezclaron hasta uniformidad;
(2) Los ingredientes de la parte B se mezclaron;
(3) Los ingredientes de la parte C se mezclaron en una mezcladora tubular durante aproximadamente 10 minutos; (4) Los ingredientes mezclados de la etapa (2) se fundieron y se añadieron a los ingredientes mezclados de la etapa (1) y se mezclaron bien;
(5) Los ingredientes mezclados de la etapa (3) se añadieron al ingrediente mezclado de la etapa (4) y se mezclaron hasta uniformidad;
(6) Se añadió menta piperita a la mezcla obtenida en la etapa (5) y se mezcló bien para obtener una mezcla similar a una masa;
(7) La mezcla similar a una masa se colocó en un molde de caramelo masticable blando y se dejó que solidificara y formara las unidades de caramelo masticable blando que contenían el complejo de tanato de sitagliptina del ejemplo 1 o ejemplo 2.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Complejo de tanato de sitagliptina, en donde el contenido de sitagliptina está entre aproximadamente un 25 % y aproximadamente un 75 % en peso.
2. El complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contenido de sitagliptina está entre aproximadamente un 29 % y aproximadamente un 33 % en peso.
3. El complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proporción de sitagliptina a ácido tánico es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:4 en peso.
4. El complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la proporción es de aproximadamente 2:1 en peso.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con cualquier reivindicación anterior y un vehículo inerte.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo adicional.
7. Un intermedio farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, un polímero farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más polioles, edulcorantes de alta intensidad, aromatizantes.
8. Una forma farmacéutica oral que comprende el intermedio farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7.
9. La forma farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 8, que está en forma de un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo.
10. La forma farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 8, que está en forma de un caramelo masticable blando, un chicle medicado, un comprimido masticable, un comprimido disgregable, un jarabe, un sobre, una película bucal, un gel o una liosfera.
11. La forma farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene una liberación insignificante en la boca y una liberación inmediata en el estómago.
12. La forma farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 11, que es un caramelo masticable blando,un chicle medicado, una película bucal, un comprimido disgregable o un jarabe.
13. Un complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento, el control o la prevención de la diabetes de tipo 2, la obesidad o la hipertensión arterial.
14. El complejo de tanato de sitagliptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es diabetes de tipo 2.
15. El complejo de tanato de sitagliptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es obesidad.
16. El complejo de tanato de sitagliptina para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es hipertensión arterial.
17. Un complejo de tanato de sitagliptina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en terapia.
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