KR102351813B1 - 탄닌산 시타글립틴 복합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탄닌산 시타글립틴 복합체 또는 상기 복합체를 포함하는 제약 조성물 또는 제약상 허용가능한 중간체를 제공한다. 또한, 본 발명은 탄닌산 시타글립틴 복합체를 제조하는 방법뿐만 아니라 당뇨병, 비만 및 고혈압을 치료하기 위한 탄닌산 시타글립틴 복합체의 사용 방법과 관련된다.
Description
본 출원은 디펩티딜 펩티다제-IV ("DPP-IV")의 강력한 억제제인 시타글립틴 (4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민) 및 탄닌산의 복합체 ("탄닌산 시타글립틴 복합체")와 관련된다. 본 신규한 탄닌산 복합체는 DPP-IV의 억제제가 지시되는 질병 및 상태의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 경구 투여형, 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 제약 중간체, 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 이들을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 DPP-IV 억제제가 지시되는 질병 또는 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법, 및 탄닌산 시타글립틴 복합체를 제조하는 방법과 추가로 관련된다.
글루코스-의존성 인슐린자극 펩티드(GIP) 및 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 모두를 불활성화 시키는 효소인 DPP-IV의 억제는, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 알려진 제2형 당뇨병의 치료 및 예방에 대한 신규한 접근법을 나타낸다. 제2형 당뇨병의 치료에 대한 DPP-IV 억제제의 치료적 잠재력은: 문헌 [C. F. Deacon and J.J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of type 2 diabetes: a historical perspective," Biochem . Biophys . Res. Commun., 294: 1-4 (2000)]; 문헌 [K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes," Expert. Opin . Ther . Patents, 13: 499-510 (2003)]; 및 문헌 [D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin . Investig. Drugs, 12: 87-100 (2003)]에서 검토되었다.
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.)에게 양도된 WO2003/004498은 DPP-IV의 강력한 억제제이며, 따라서 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 베타-아미노 테트라히드로트리아졸로[4,3-a]피라진의 분류를 기재한다. 구체적으로 WO 03/004498에서 개시된 것은 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이다. 이 화합물의 제약상 허용가능한 염이 일반적으로 WO 03/004498의 범위에 포함되지만, 탄닌산 시타글립틴 복합체의 구체적인 개시는 없다.
역시 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션에게 양도된 WO2005/003135는, 시타글립틴의 디히드로겐포스페이트염을 개시한다. 이 공보는 디히드로겐포스포네이트염이 DPP-IV의 강력한 억제제이며, 따라서, 제2형 당뇨병으로도 지칭되는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만 및 고혈압의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 나타낸다. WO2005/003135는 또한 디히드로겐포스페이트염의 결정성 일수화물뿐만 아니라 이의 제조 방법, 이 신규한 염 형태를 함유하는 제약 조성물, 및 제2형 당뇨병, 비만, 및 고혈압의 치료를 위한 사용 방법을 기재한다. WO2005/003135는 탄닌산 시타글립틴 복합체를 기재하지 않는다. 모두 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션에게 양도된 WO2005/072530, WO2006/033848, 및 WO2007/035198은 시타글립틴의 염을 기재한다.
탄닌, 갈로탄닌, 글리세라이트 또는 갈로탄닌으로도 알려진 탄닌산은 C76H52O46의 대략적인 조성 및 약 1701 그램/몰의 분자량을 갖는 황색 내지 연갈색의 무정형 분말이다. 비록 탄닌산은 전형적으로 몰식자 또는 오배자로부터 생산되지만, 이것은 많은 식물의 수피 및 열매로부터 유래될 수 있다. 탄닌산은 물, 글리세린 또는 알코올에 잘 녹는다. 탄닌산은 천연물로부터의 추출 또는 합성 화학적 합성 중 어느 하나에 의해서도 얻을 수 있다.
제약상 활성 화합물을 포함하는 탄닌산 복합체가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, US 5,663,415; US 6,881,741 B2; US 6,939,856 B2; US 6,670,370 B1; 및 US 7,547,806 B2를 참조한다. 탄닌산 염이 다른 염 또는 유리 염기 형태에 비해 더 나은 감각수용성(organoleptic) 특성, 예컨대 맛을 갖는 것이 발견되었다. 예를 들어, US 2005/0202050 A1 또는 US 2003/0083354 A1을 참조한다. 추가적으로, 문헌 [Vummaneni et al. ( International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 3(2), 510-524 (2012))]은 탄닌산이 인산 클로로퀸에 대한 맛 차폐제로서 작용함을 보고한다. 게다가, 탄닌산 염이 상대적으로 큰 분자이므로, 이들은 연장된 시간의 기간에 걸쳐 제약상 활성 화합물의 흡수를 제공하며 따라서 지연 방출 제제에 사용될 수 있다. 예를 들어, US 7,547,806 B2; US 2005/0202050 A1 또는 US 2003/0083354 A1을 참조한다.
인산염 일수화물로서의 시타글립틴은 제2형 진성 당뇨병을 갖는 성인에서 혈당 조절의 개선을 위해, 모두 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드(Merck & Co., Inc)의 자회사인 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션에 의해 판매되는, 자누비아(JANUVIA)®의 활성 성분이며 자누메트(JANUMET)® 및 자누메트 XR®의 활성제중 하나이다. 인산 시타글립틴 일수화물의 의도하지 않은 효과는, 이것이 강하고 오래 지속되는 쓴맛을 갖는다는 것이다. 이 쓴맛을 극복하기 위해, 인산 시타글립틴 일수화물을 함유하는 의약품은 필름-코팅정으로서 제제화된다. 인산 시타글립틴 일수화물을 필름-코팅정으로 판매하는 것은 자누메트®를 복용하는 환자의 추산 20 %가 정제를 삼키는 데에 어려움을 겪으므로 항상 이상적인 것은 아니다.
따라서, 큰 정제를 삼킬 수 없는 환자 집단 (예를 들어, 노인 또는 어린이)을 위한 맛 좋은 대안적인 구강내 투여형을 개발할 필요가 있다. 게다가, 임의의 이들 대안적인 구강내 투여형은 제품을 비용 효율적으로 하도록 상대적으로 제조하기 쉬워야 한다. 이것 및 다른 목적이 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.
이것의 많은 실시양태에서, 본 발명은 시타글립틴의 탄닌산 복합체, 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 경구 투여형, 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 제약 중간체, 및 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 이들을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 DPP-IV 억제제가 지시되는 질병 또는 상태의 치료, 조절, 또는 예방 방법과 관련된다. 본 발명은 탄닌산 시타글립틴 복합체를 제조하는 방법과 추가로 관련된다.
출원인은 탄닌산 시타글립틴 복합체가 입에서 발견되는 것과 같은 중성 pH에서 무시할만한 방출 속도를, 위에서 발견되는 것과 같은 산성 pH에서 즉시 방출을 나타내는 방출 특성 또는 프로파일을 탄닌산 시타글립틴 복합체가 보유한다는 것을 발견하였다. 탄닌산 시타글립틴 복합체가 입에서 무난한 맛(neutral taste)을 가지기 때문에, 이 방출 특성은 시타글립틴을, 삼키기 쉽고 필름층이 필요없는 경구 투여형, 예를 들어, 저작정, 연질 츄, 의료용 검 또는 붕해정과 같은 투여형으로 제제화하도록 허용한다. 게다가, 무난한 맛을 갖는 경구 투여형은 약 복용에 있어서 환자 순응도를 개선시키는 것으로 기대된다.
나아가, 이 방출 특성은 선행 기술이 탄닌산 복합체에 대해 일반적으로 교시하는 것의 관점에서 예상치 못한 것이다. 선행 기술은 활성 제약 성분(API)을 포함하는 제약 제제에 서방성을 부여하는 탄닌산 복합체를 개시한다 (예를 들어, US 6,670,370 및 US 6,939,856을 참조한다). 서방성을 나타내는 것은 서방 제약 제제의 API가 위에서 발견되는 것과 같은 산성 pH에서 안정하고 (즉, 무시할만한 해리를 나타낸다), 소장에서 발견되는 것과 같은 중성 pH에서 시간에 걸쳐 소정의 방식으로 해리됨을 의미한다. 그러나, 본 발명의 탄닌산 시타글립틴 복합체의 방출 특성에서, 예상치 못하게 산성 pH에서 즉시 방출이 발생하는 반대가 발생한다.
도 1은 실시예 1의 탄닌산 시타글립틴 복합체에 대한 2단계 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다. 그래프는 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 방출된 시타글립틴의 백분율(%) 대 시간을 플롯팅한다.
도 2는 실시예 2의 탄닌산 시타글립틴 복합체에 대한 2단계 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다. 그래프는 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 방출된 시타글립틴의 백분율(%) 대 시간을 플롯팅한다.
도 3은 실시예 3의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 연질 츄 제제에 대한 2단계 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다. 그래프는 연질 츄 제제의 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 방출된 시타글립틴의 백분율(%) 대 시간을 플롯팅한다.
도 2는 실시예 2의 탄닌산 시타글립틴 복합체에 대한 2단계 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다. 그래프는 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 방출된 시타글립틴의 백분율(%) 대 시간을 플롯팅한다.
도 3은 실시예 3의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 연질 츄 제제에 대한 2단계 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다. 그래프는 연질 츄 제제의 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 방출된 시타글립틴의 백분율(%) 대 시간을 플롯팅한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 탄닌산 시타글립틴 복합체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 시타글립틴 함량이 약 25 중량% 내지 약 75 중량% 또는 약 29 중량% 내지 33 중량%인 탄닌산 시타글립틴 복합체이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 시타글립틴 대 탄닌산의 중량비가 약 3:1 내지 약 1:4; 예를 들어 약 1:2인 탄닌산 시타글립틴 복합체이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제1항에 따른 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체 및 불활성 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제1항에 따른 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체, 치료 유효량의 하나 이상의 추가적인 제약상 활성 성분 (예를 들어, 비구아니드, 예컨대 메트포르민 또는 이들의 제약상 허용가능한 염) 및 불활성 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 제약상 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체, 제약상 허용가능한 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예컨대 PEG 3350, PEG 6000 또는 PEG 8000), 및 임의로, 하나 이상의 제약상 허용가능한 폴리올 (예를 들어, 만니톨 또는 말티톨), 고강도 감미제 (예를 들어, 수크랄로스) 또는 향미제 (예를 들어, 박하, 체리 또는 바나나 향)를 포함하는 제약 중간체이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 제약 중간체를 포함하는 경구 투여형 (예를 들어 정제, 캡슐, 펠렛 또는 분말)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 제약 중간체를 포함하는 경구 투여형이며, 경구 투여형은 연질 츄, 의료용 검, 저작정, 붕해정, 시럽, 사셰(sachet), 경구 필름, 겔 또는 리오스피어(lyosphere)의 형태이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는 제약 중간체를 포함하며, 시타글립틴이 입에서 무시할만한 방출 및 위에서 즉시 방출을 갖는 경구 투여형 (예를 들어, 연질 츄, 의료용 검, 경구 필름, 붕해정 또는 시럽)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, DPP-IV의 억제제가 지시되는 하나 이상의 질병의 치료, 조절 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만 및 고혈압의 치료, 조절 또는 예방 방법이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 DPP-IV의 억제제가 지시되는 하나 이상의 질병의 치료 및/또는 예방에 대한 의약의 제조를 위한 탄닌산 시타글립틴 복합체의 용도이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 다음의 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 다음의 의미로 이해될 것이다:
"환자"는 인간 및 다른 동물을 모두 포함한다.
"포유류"는 인간 및 다른 포유 동물을 포함한다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직 또는 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 (예를 들어, DPP-IV를 억제하는) 제약상 활성 성분의 양을 의미하도록 의도된다. "예방적으로 유효량"은 연구자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물 또는 인간에서 예방되도록 추구되는 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 의약품의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 임상적 증상의 시작 전에 화합물을 투여하는 것을 지칭하도록 사용되었다.
용어 "즉시 방출"은 (바이오렐러번트닷컴 엘티디(biorelevant.com Ltd)의) 에스아이에프(SIF)™ 분말을 사용하여 다음과 같이 만들 수 있는 pH 6.5, 실온(대략 25 ℃)의 공복 상태 모의 소장액(FaSSIF)에서 USP 제2형 장치에서 시험했을 때 120 분 이하 내에 투여형으로부터 약물이 85 % 이상 방출됨을 의미한다:
단계 1. FaSSIF 완충액 (5 L)의 제조
1.1 5 L를 제조하기 위해, 다음을 대략 4.9 L의 정제수에 용해시킨다:
2.10 g NaOH (펠렛), 19.77 g 인산수소나트륨 일수화물 (또는 대안적으로, 17.19 g 무수 인산이수소나트륨), 및 30.93 g NaCl.
1.2 완충액의 pH를 1 N NaOH 또는 1 N HCL 중 어느 하나를 사용하여 정확히 6.5로 조정하고, 부피를 맞춘다.
단계 2. 에스아이에프™ 분말 (1 L)을 사용한 FaSSIF의 제조;
2.1 1 L 부피 플라스크에서, 2.24 g의 에스아이에프™ 분말 (5 ℃에서 보관되고 사용전 실온에서 평형화됨)을 대략 500 ml의 FaSSiF 인산 완충액에 용해시킨다.
2.2 에스아이에프™ 분말이 분산될 때까지 교반한다. 투명한 용액이 얻어지면, FaSSIF 인산 완충액으로 부피 (1 L)를 맞춘다.
용어 "무시할만한 방출"은 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 해리된 시타글립틴의 양이 탄닌산 시타글립틴 복합체가 대상체에서 이의 맛 차폐 활성을 상실하기에 충분하지 않음을 의미한다; 예를 들어, 10 % 이하의 시타글립틴이 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 해리되거나, 5 % 이하의 시타글립틴이 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 해리되거나, 3 % 이하의 시타글립틴이 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 해리된다.
용어 "제약 조성물"은 하나 초과의 (예를 들어, 두 개) 제약상 활성제, 예컨대, 예를 들어, 탄닌산 시타글립틴 복합체 및 추가적인 활성 성분을 포함하는 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 모두를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 탄닌산 시타글립틴 복합체와 함께 투여될 수 있으며, 개별적 또는 동일한 제약 조성물 중 어느 하나로 투여될 수 있는 다른 제약상 활성 성분의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(a) 다른 DPP-IV 억제제;
(b) 인슐린 감작제, 예를 들어 (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타졸, MCC-555, 로시글리타존, 등), 및 다른 PPAR 리간드, 예를 들어 PPAR α/γ 이중 효능제, 예컨대 KRP-297, 및 PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 HCl 및 펜포르민, 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제;
(c) 인슐린 또는 인슐린 유사체;
(d) 술포닐우레아 및 다른 인슐린 분비촉진제, 예컨대 톨부타미드 및 글리피지드, 메글리티니드, 및 관련된 물질;
(e) α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스);
(f) 글루카곤 수용체 길항제, 예컨대 WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088, 및 WO 00/69810에 개시된 것;
(g) GLP-1, GLP-1 유사체, 및 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 WO00/42026 및 WO00/59887에 개시된 것;
(h) GIP 및 GIP 유사체, 예컨대 WO00/58360에 개시된 것, 및 GIP 수용체 효능제;
(i) PACAP, PACAP 유사체, 및 PACAP 수용체 3 효능제, 예컨대 WO 01/23420에 개시된 것;
(j) 콜레스테롤 강하제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 및 다른 스타틴), (ii) 격리제 (콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 그의 염, (iv) PPAR γ 효능제 예컨대 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (v) PPAR α/γ 이중 효능제, 예컨대 KRP-297, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 베타-시토스테롤 및 에제티미브, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 아바시미브, 및 (viii) 항산화제, 예컨대 프로부콜;
(k) PPAR δ 효능제, 예컨대 WO97/28149에 개시된 것;
(l) 항비만 화합물, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 오를리스타트, 뉴로펩티드 Y5 억제제, 및 β3 아드레날린성 수용체 효능제;
(m) 회장 담즙산 수송체 억제제; 및
(n) 염증 상태에서 사용하기 위해 의도된 작용제, 예컨대 아스피린, 비스테로이드성 항염증 약물, 글루코코르티코이드, 아줄피딘, 및 시클로옥시게나제 2 선택적 억제제.
상기 조합은 본 발명의 탄닌산 시타글립틴 복합체의, 하나의 다른 제약상 활성 성분뿐만 아니라, 둘 이상의 상이한 제약상 활성 성분과의 조합을 포함한다. 비제한적인 예는 비구아니드, 술포닐우레아, HMG-CoA 리덕타제 억제제, PPAR 효능제, PTP-1B 억제제, 다른 DPP-IV 억제제, 및 항비만 화합물로부터 선택된 둘 이상의 제약상 활성 성분과 탄닌산 시타글립틴 복합체와의 조합을 포함한다.
벌크 조성물 및 각 개별 투여 단위는 고정된 양의 전술한 "하나 이상의 제약상 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본원에 기재된, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법은 또한 전술한 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용할 때, 일당 체중 kg당 (mg/kg/일) 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg/일, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0 mg/kg/일의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 및 500 밀리그램의 시타글립틴을 함유하는 경구 투여형의 형태로 제공된다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 시타글립틴, 바람직하게는, 약 1 mg 내지 약 200 mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 방법에서, 탄닌산 시타글립틴 복합체는 활성 제약 성분을 형성할 수 있으며, 의도된 투여의 형태, 즉, 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 측면에서 적절하게 선택되고, 통상의 제약 관행과 일치하는 적절한 제약 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서 통칭 "담체" 물질로 지칭됨)와 혼합되어 전형적으로 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 제약 성분을 경구, 비독성, 제약상 허용가능한, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 함께 사용할 수 있다; 액체 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 제약 성분을 임의의 경구, 비독성, 제약상 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 함께 사용할 수 있다. 게다가, 목적하거나 필요할 때, 추가적인 제약상 허용가능한 아주반트를 첨가할 수 있다. 추가적인 제약 아주반트는 당업계에 공지된 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 붕해제 및 착색제를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1995)]를 참조한다). 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용된 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
탄닌산 시타글립틴 복합체의 일반적인 제조 방법
본 발명의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 다음의 방법에 의해 만들 수 있다:
(1) 제약상 허용가능한 용매 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 중의 유리 염기 염 형태의 시타글립틴 용액과 제약상 허용가능한 용매 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 중의 탄닌산 분산액을, 교반하면서 합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
(2) 예를 들어, 증발, 경사분리(decantation) 또는 진공 건조에 의해 제1 혼합물로부터 액체를 대부분 제거하는 단계;
(3) 단계 (2)에서 얻은 잔류물을 극성 제약상 허용가능한 액체 (예를 들어, 물)로 세척하는 단계;
(4) 예를 들어, 증발, 경사분리 또는 진공 건조에 의해 단계 (3)에서 얻은 세척된 잔류물로부터 액체를 모두 제거하는 단계;
(5) 단계 (4)에서 얻은 잔류물을, 예를 들어, 진공 오븐에서 (예를 들어 50 ℃에서) 약 3 내지 10 시간 동안 건조하여, 탄닌산 시타글립틴 복합체를 제공하는 단계;
(6) 탄닌산 시타글립틴 복합체를 (예를 들어, 밀링(milling)을 통하여) 자유-유동 분말로 분쇄하는 단계.
실시예
탄닌산 시타글립틴 복합체
실시예
1
시타글립틴의 활성 용액을, 0.5 g의 시타글립틴 유리 염기를 20 ml의 메탄올에 용해시켜 제조하였다. 1 g의 탄닌산을 동일한 양의 메탄올에 용해시켜 탄닌산 분산액을 형성하였다. 이후, 시타글립틴 용액을 천천히 탄닌산 분산액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 흄 후드(fume hood)에서 주위 조건하에서 모든 용매가 증발할 때까지 교반하였다. 형성된 고체 물질을 분말로 분쇄하였다. 100 ml의 물을 분말에 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이후 15K rpm에서 원심분리하여 액체를 제거하였다. 이후, 세척된 탄닌산 시타글립틴 복합체를 50 ℃의 일정 온도의 오븐에서 건조하였다.
실시예
2
1.5 g 시타글립틴 유리 염기의 용액 및 3 g 탄닌산의 분산액을 개별적으로 20 ml의 에탄올에 제조하였다. 시타글립틴 용액의 적은 일부를 탄닌산 분산액에 교반하면서 첨가하였다. 모든 시타글립틴 용액을 첨가한 후, 혼합물을 모든 용매가 증발할 때까지 흄 후드에서 주위 조건하에서 교반하였다. 고체 물질을 50 ℃의 진공 오븐에서 약 3 시간 동안 추가로 건조하였다. 이후 이것을 분말로 분쇄하였다.
2단계 용해 프로파일
다음의 2단계 용해 프로토콜을 사용하여, 모의 타액(SSF) 및 모의 위액(SGF)을 사용한 실시예 1 및 2의 탄닌산 시타글립틴 복합체의 용해 프로파일:
단계 1: 실시예 1 또는 2의 탄닌산 시타글립틴 복합체의 샘플을, 8.0 g의 NaCl, 0.19 g의 인산칼륨 일염기, 및 2.38 g의 인산나트륨 이염기를 1 L의 물에 용해시키고, 인산으로 pH 6.8로 조정하고, 37 ℃로 가열하여 제조한 10 mL의 SSF에, 1 분 동안 두고 분액(aliquot)을 제거하였다.
단계 2: 나머지 용액을, 2.0 g의 NaCl을 1 L의 물에 용해시키고, 1.4 mL의 농축 염산을 첨가하여 제조한 500 mL의 SGF로 옮겼다. SGF를 37 ℃에서 장치 2(패들)로 교반하였으며, 분액을 6 개의 시점에서 채취하였다.
이후, 분액을 HPLC로 분석하여 유리 시타글립틴의 양을 결정하였다.
도 1은 실시예 1의 용해 프로파일을 도시하며 도 2는 실시예 2의 용해 프로파일을 도시한다. 두 프로파일은 시타글립틴이 SSF에서 매우 소량 방출 내지 방출되지 않음을 나타낸다. 이것은 시타글립틴-탄닌산 복합체가 중성 pH에서 녹지 않거나 거의 녹지 않음을 나타내며, 따라서, 대상체가 시타글립틴의 불쾌한 맛을 느끼리라고 예상하지 않을 수 있다. 그러나, 두 프로파일에서, 시타글립틴은 낮은 pH의 SGF에서 복합체로부터 빠르게 방출되며, 따라서, 대상체에 의한 흡수가 가능한 것으로 예상할 수 있다.
제제 실시예
연질 츄
실시예 1 및 2에서 얻은 탄닌산 시타글립틴 복합체를 다음 조성의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 혼입함으로써 연질 츄로 제제화하였다:
연질 츄 제제를 다음과 같이 제조하였다:
(1) 파트 A의 성분을 균일해질 때까지 혼합하였다;
(2) 파트 B의 성분을 혼합하였다;
(3) 파트 C의 성분을 튜브형 혼합기에서 약 10 분 동안 혼합하였다;
(4) 단계 (2)의 혼합된 성분을 용융시키고 혼합된 단계 (1)의 성분에 첨가하고 잘 혼합하였다;
(5) 단계 (3)의 혼합된 성분을 단계 (4)의 혼합된 성분에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합하였다;
(6) 페퍼민트를 단계 (5)에서 얻은 혼합물에 첨가하고 잘 혼합하여 반죽형(dough-like) 혼합물을 얻었다;
(7) 반죽형 혼합물을 연질 츄 주형에 두고 굳도록하여 실시예 1 또는 실시예 2의 탄닌산 시타글립틴 복합체를 함유하는 연질 츄 단위를 형성하였다.
본 발명이 특정한 구체적인 그의 실시양태를 참조로 기재되었지만, 많은 대안적인 실시양태가 본원에 기재된 교시로부터 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 청구범위는 실시예에 제시된 바람직한 실시양태에 의해 제한되어서는 안되나, 기재내용과 전체적으로 일치하는 가장 광범위한 해석을 받아야한다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은 그들의 전체로 참조로서 포함된다.
Claims (15)
- 시타글립틴 대 탄닌산의 중량비가 2:1인, 탄닌산 시타글립틴 복합체.
- 제1항에 따른 탄닌산 시타글립틴 복합체 및 불활성 담체를 포함하는, 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 추가적인 제약 활성 성분을 더 포함하는, 제약 조성물.
- 제1항에 따른 탄닌산 시타글립틴 복합체 및 제약상 허용가능한 중합체를 포함하고, 하나 이상의 폴리올, 고강도 감미제, 향미제를 포함할 수 있고,
여기서 제약상 허용가능한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, PEG 3350, PEG 6000 또는 PEG 8000이고;
폴리올은 만니톨 또는 말티톨이고;
고강도 감미제는 수크랄로스이고;
향미제는 박하, 체리 또는 바나나 향인
제약 조성물. - 제4항에 따른 제약 조성물을 포함하고, 정제, 캡슐, 펠렛, 분말, 연질 츄, 의료용 검, 저작정, 붕해정, 시럽, 사셰, 경구 필름, 겔 또는 리오스피어의 형태인, 경구 투여형.
- 제5항에 있어서, 입에서 무시할만한 방출 및 위에서 즉시 방출을 갖고,
여기서 '무시할만한 방출'은 10 % 이하의 시타글립틴이 탄닌산 시타글립틴 복합체로부터 해리되는 것을 의미하는 것인,
경구 투여형. - 제6항에 있어서, 연질 츄, 의료용 검, 경구 필름, 붕해정 또는 시럽인, 경구 투여형.
- 제1항에 따른 탄닌산 시타글립틴 복합체를 포함하는, 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)의 억제제가 지시되는 하나 이상의 질병을 치료하기 위한 제약 조성물이고, 여기서 질병이 제2형 당뇨병, 비만 또는 고혈압인 제약 조성물.
- 1) 5.0 % w/w의 글리세린 USP;
2) 0.1 % w/w의 마그나스위트® 100 (암모늄 글리시리제이트);
3) 0.5 % w/w의 수크랄로스;
4) 10.0 % w/w의 제1항의 탄닌산 시타글립틴 복합체;
5) 25.0 % w/w의 리카신® 85/55 (말티톨 시럽);
6) 12.0 % w/w의 부분적으로 수소화된 팜 핵유 (파라마운트 C);
7) 3.0 % w/w의 PEG 8000;
8) 0.5 % w/w의 글리세롤 모노스테아레이트;
9) 18.4 % w/w의 말트린® M040 (말토덱스트린);
10) 25.0 % w/w의 스타치1500; 및
11) 0.5 % w/w의 페퍼민트
를 포함하는 연질 츄. - 삭제
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Citations (1)
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---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1856997A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
US5663415A (en) | 1996-06-28 | 1997-09-02 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Process for preparing antihistamine tannates |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
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US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
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HUP0201033A3 (en) | 1999-05-17 | 2003-03-28 | Novo Nordisk As | Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use |
ATE397625T1 (de) | 1999-09-28 | 2008-06-15 | Bayer Corp | Agonisten des rezeptors 3 (r3) von pituitary adenylate cyclase aktivierendem peptid (pacap) und ihre pharmakologische verwendung |
PT1401825E (pt) | 2001-06-11 | 2009-10-23 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus |
UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
US20030083354A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions |
US20030114535A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-19 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Dextrochlorpheniramine tannate |
US6670370B1 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-30 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Dextromethorphan tannate |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
CN100457108C (zh) | 2003-09-02 | 2009-02-04 | 默克公司 | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体 |
US20070021430A1 (en) | 2003-09-23 | 2007-01-25 | Chen Alex M | Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
WO2005072530A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
US20050202050A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Kiel Jeffrey S. | Single tank process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
WO2006033848A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
US20060270722A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Thornberry Nancy A | Combination of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a dual PPAR agonist for the treatment of diabetes and obesity |
EP1909776A2 (en) * | 2005-07-25 | 2008-04-16 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
JP2009513633A (ja) * | 2005-10-25 | 2009-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および高血圧を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ−4インヒビターと降圧薬との組合せ |
US7547806B2 (en) * | 2006-12-14 | 2009-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt of rasagiline |
US8003672B2 (en) * | 2008-04-21 | 2011-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CB-1 receptor modulator formulations |
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