CN116367837A - 抗病毒化合物的制剂 - Google Patents

Abstract

一种药物组合物，其包含式(I)化合物

Description

抗病毒化合物的制剂

技术领域

本公开内容涉及抗病毒药物的药物组合物和施用方法，用于有效治疗由病毒，特别是RNA病毒引起的人类和其他动物物种的病毒感染。这些抗病毒药物是可以抑制病毒的基因组复制的核苷类似物、核苷酸类似物、核苷类似物的前药或核苷酸类似物的前药。

背景技术

病毒感染会对生活产生不利影响。不仅会对受感染者的健康产生直接影响，一些病毒感染的传染性也会对社区、企业、服务和整体经济的运行产生深远影响。例如，2019年出现的导致世界性大流行的新型病毒感染COVID-19就说明了这一点。COVID-19在一些患者中呈现出严重的呼吸衰竭和死亡的风险。在许多情况下，进展为急性症状的情况发生在老年患者和有诸如高血压或糖尿病等基础病症的患者身上。

特别是冠状病毒，是感染动物和人类的具有正义单链RNA基因组的包膜RNA病毒。冠状病毒导致的疾病包含普通感冒、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、中东呼吸系统综合征(MERS)和冠状病毒2型导致的严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-2)，该病的病原体通常被称为COVID-19。这类病毒感染的快速出现和传播使得开发疫苗的时间很少。在缺乏临床上有效和安全的疫苗的情况下，广泛的免疫和控制病毒几乎变得不可能。因此，在开发疫苗的同时，还需要对诸如COVID-19等病毒性疾病进行有效治疗。

模拟天然存在的核苷和核苷酸结构的抗病毒化合物构成了我们对抗病毒感染的药物库的重要部分。核苷是构成DNA和RNA的部分，它是由一个糖附着在一个核碱基分子上而得到的，如腺苷来自核碱基腺嘌呤，鸟苷来自鸟嘌呤。进一步添加磷酸盐基团导致形成了所谓的核苷酸。含有三个磷酸盐基团的核苷，即三磷酸核苷是它在RNA或DNA链中存在的形式。核苷类似物和核苷酸类似物与它们的天然对应物竞争，从而抑制帮助组装病毒基因组的聚合酶。这些类似物还可以作为有缺陷的构件被纳入，扰乱生长中的DNA或RNA链中核苷酸之间的氢键链，从而作为链终止剂。此类类似物被用作防治许多严重的病毒性疾病的药物，包含获得性免疫缺陷病综合征(AIDS)、肝炎、疱疹和天花。

单磷酸核苷前药瑞德西韦(又称GS-5734)最近被批准用于对抗COVID-19，同时也显示了对一系列其他病毒感染的抗病毒特性。瑞德西韦是一种亲脂性单磷酸腺苷类似物，可在细胞内转化为活性三磷酸酯(GS-443902)。虽然瑞德西韦最近在治疗病毒感染(如COVID-19)方面显示出疗效，但目前瑞德西韦的药物组合物只被开发为静脉注射。通过静脉注射(IV)每天一次施用10mg/kg(体重)的瑞德西韦，对非人类灵长类动物的埃博拉病毒进行了初步的体内治疗活性概念验证。

目前市场上销售的瑞德西韦药物组合物是以冻干粉剂或瑞德西韦在注射用水中的浓缩的稀释即用溶液的形式配制。这两种制剂都包含非常多的磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)，其重量是瑞德西韦剂量的30至60倍，作为络合和增溶赋形剂。因此，在静脉输注100mg单位剂量的瑞德西韦时，可同时注射多达6克的SBEβCD。这是不利的，因为静脉施用后，环糊精通过肾脏排泄完整地排出体外，并且在高剂量时可在肾脏中累积。这可能导致肾脏中的肾小管细胞空泡化，从而导致可能的肾脏损害。在儿童和因肾脏受损而肾小球滤过率较低的患者中，大剂量的SBEβCD可导致渗透性肾病和肾外不良反应，原因是SBEβCD的血药浓度较高和渗透压增加。因此，有必要开发不含环糊精的药物组合物，同时仍然确保核苷类似物，如瑞德西韦，仍能有效地溶解。

此外，包含瑞德西韦在内的核苷类似物和核苷酸类似物的现有技术组合物因为有许多因素，包含其有限的可溶性，而被认为在不同的施用途径中是不可行的。对于口服施用，预计包含瑞德西韦的现有技术组合物在胃和肠道中的吸收差，在肠道介质和膜中不稳定，在血液中，由于肝脏的首过代谢(如在存在许多CYP和羧化酶的情况下)，存在在肝脏中积累和毒性的风险，以及作为所有这些的结果，生物利用度低。

因此，本发明人的目的是开发具有改进的生物利用度的施用核苷类似物和核苷酸类似物如瑞德西韦的改进的药物组合物和方法。本发明人的另一个目的是开发可用于各种施用方式的药物组合物，包含口服和/或注射施用。

发明内容

在第一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

其中X选自羟基、金属盐羟基化物、O连接的磷酸酯、O连接的亚磷酰胺、O连接的酯、O连接的氨基甲酸酯和S连接的硫代磷酸酯或N连接的亚磷酰胺，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自半胱氨酸化合物、氨基酸、氨基酸盐、N-乙酰基氨基酸、酸或其盐或其任何组合。氨基酸盐可以是盐酸盐。这种药学上可接受的赋形剂被广泛认为是安全和具有良好的耐受性。在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂是一种酸化剂或用于降低溶液的pH值的pH调节剂其。在一些实施方式中，该酸是一种有机酸。

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种半胱氨酸化合物。如实施例中所示，包含至少一种半胱氨酸化合物的药物组合物显示出根据式(I)的抗病毒化合物的溶解度得到改善，其中某些半胱氨酸化合物与磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)相比显示溶解度得到改善。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物与式(I)化合物的％w/w比例为至少1:1，或可选等于或大于1.5:1。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物包含半胱氨酸、谷胱甘肽(即含有半胱氨酸的二肽)、半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰-半胱氨酸或其组合。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物包含半胱氨酸盐酸盐和/或N-乙酰-半胱氨酸。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物包含半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰-半胱氨酸。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物可以是酸化剂或用于降低溶液pH值的pH调节剂。

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种酸或其盐。该酸可作为酸化剂。在一些实例中，该酸可以是一种有机酸。至少一种有机酸或其盐可选自乳酸、乙酸、柠檬酸、甲酸、草酸、抗坏血酸、尿酸、苹果酸、酒石酸或其任何组合。在一些实例中，有机酸及其盐可以改善抗病毒化合物，如瑞德西韦的溶解度。在一些实施方式中，药物组合物包含至少一种酸或其盐和至少一种半胱氨酸化合物的组合。在一些实施方式中，该酸是有机酸。

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种N-乙酰基氨基酸。在一些实施方式中，至少一种N-乙酰基氨基酸是N-乙酰基丙氨酸或N-乙酰基半胱氨酸。在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含氨基酸盐酸盐。在一些实施方式中，药物组合物包含至少一种氨基酸盐酸盐和至少一种半胱氨酸化合物，或至少一种氨基酸盐酸盐和至少一种N-乙酰基氨基酸。

至少一种药物赋形剂可改善式(I)化合物在水溶液中的溶解和增溶，并且与现有技术的药物组合物相比，可具有改善的生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可允许向患者递送足够的单位剂量以进行有效治疗，而不增加毒性和不良反应的风险，这与抗病毒化合物(如瑞德西韦)的生物利用度差的挑战形成对比。

在一些实施方式中，将药物组合物配制成使式(I)化合物在置于pH 3至7，或pH4至6.5，或pH 4.5至6.0，或pH 5至5.5的水溶液中时的溶解度大于0.05mg/mL。这可以确保式(I)化合物作为注射液在可接受的pH值范围内施用时可以保持在溶液中，并且在口服施用后也可以很容易地从小肠和一般从胃肠道吸收。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与以前的瑞德西韦组合物不同，不含可能干扰患者体内其他生化过程的环糊精(例如，不含磺丁基醚环糊精)。在某些情况下，已知环糊精也会在肾脏中积累，导致肾脏损伤。

在一些实施方式中，药物组合物是液体制剂。液体制剂可以是有利的，因为式(I)的化合物被预先溶解。在一些实例中，本文所述的液体制剂可以直接施用，或者可以通过稀释形成。在这两种情况下，液体制剂都是有利的，因为这避免了既耗时又昂贵的额外的复配步骤和粉剂的重组，而且可能增加给药不准确的机会。配制者无意中接触到的风险也可能大大减少。

在一些实施方式中，药物组合物是溶液、悬浮液或其混合物。

在一些实施方式中，液体制剂的pH值小于8.5，可选地，其中液体制剂的pH值为1至<8。如应用实例所示，酸性pH值和/或酸化剂的存在可提高式(I)化合物的溶解度。

在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种共溶剂。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂可帮助式(I)化合物的溶解。在一些实施方式中，当药物组合物被添加到水溶液中时，一种或多种共溶剂可减少化合物的沉淀。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种共溶剂，与式(I)化合物和一种或多种药物赋形剂组合，这些赋形剂选自半胱氨酸化合物、氨基酸盐酸盐、N-乙酰基氨基酸或无机和有机酸。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含低分子量聚乙二醇(PEG)、丙二醇、苯甲醇、乙醇或其组合。

在一些实施方式中，药物组合物包含PEG。在一些实施方式中，PEG的存在量大于药物组合物的40％w/w。在一些实施方式中，PEG的分子量为200至1000。在一些实施方式中，PEG的分子量从200到600。在一些实施方式中，PEG的分子量为300和/或400。在一些实施方式中，药物组合物包含PEG和苯甲醇的组合。在一些实施方式中，药物组合物包含PEG和乙醇的组合。在一些实施方式中，药物组合物包含PEG、苯甲醇和乙醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂不含乙醇。这可以提高药物组合物的稳定性，例如式(I)化合物如瑞德西韦的稳定性。

在一些实施方式中，该药物组合物包含一种或多种表面活性剂。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂可包含聚山梨酯或聚氧n蓖麻油，其中n为30至40，或聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段共聚物，例如，泊洛沙姆(如泊洛沙姆188)或

在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂可包含聚山梨酯20、40、60、80、聚氧乙烯35蓖麻油或其组合。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧35蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，或聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段共聚物，例如，泊洛沙姆(如泊洛沙姆188)，或其组合。在一些实施方式中，药物组合物包含聚山梨酯(如聚山梨酯80)与三嵌段共聚物(如泊洛沙姆，如泊洛沙姆188)的组合。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂(或一种或多种表面活性剂中的至少一种)的HLB值为10-20，可选为12-18，或可选为14-16，可选为约15。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂可包含聚山梨酯，例如，聚山梨酯80。在一些实施方式中，药物组合物包含两种表面活性剂。在一些实施方式中，药物组合物包含HLB值为10-20，可选为12-18，或可选为14-16，可选为约15的第一表面活性剂，以及HLB值大于20，例如约25-35的第二表面活性剂。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂可显示式(I)化合物和/或其他赋形剂的更好的溶解度，和/或当药物组合物被添加到水溶液中时减少制剂中任何成分的沉淀或相分离。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂与式(I)化合物和一种或多种药物赋形剂的组合，所述赋形剂选自半胱氨酸化合物、氨基酸盐酸盐、N-乙酰基氨基酸或酸。在一些实施方式中，酸是有机酸。在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂与一种或多种共溶剂、式(I)化合物和一种或多种药物赋形剂，所述药物赋形剂选自半胱氨酸化合物、氨基酸盐酸盐、N-乙酰基氨基酸、无机酸或有机酸。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与各种施用方式兼容。因此，本公开内容提供的药物组合物与已知的药物组合物相比，具有增加的式(I)化合物的溶解度。本公开还可提供与用于静脉施用的包含瑞德西韦的重组溶液相比，式(I)化合物的稳定性(例如在溶液中)增加的药物组合物。这些药物组合物可通过各种不同的方法施用，包含口服施用和通过注射的胃肠外施用，或通过吸入、雾化、气管内灌注或鼻腔施用。在一些实施方式中，药物组合物是口服制剂或胃肠外制剂。

在一些实施方式中，药物组合物是口服制剂，施用方法是口服施用。口服施用可能比其他施用形式的侵入性要小。因此，口服制剂可以很容易地由患者自我施用，而不需要医疗专业人员的协助。因此，口服制剂可以更广泛地用于治疗更多的受感染个体，包括无法进入医院或不需要入院接受这种治疗的患者。这种口服制剂还可以通过将患者从医院的静脉施用方法和制剂中转换出来，并使他们在出院后仍能继续治疗，以减少成本和更多脆弱患者例如，对于有潜在慢性疾病或免疫功能低下的个人在医院中获得其他感染的风险，而补充和扩大对患者的治疗。对于大流行病，如COVID-19，提供口服制剂和剂型以及选择在家或离开医院治疗，将减少疾病传播的风险，并为危重患者开放医院床位。通过口服施用，即使患者在自己家里，在疾病进展的早期，在症状可能仍然轻微且可控制，不需要住院治疗时，也可以由医疗保健提供者决定开始治疗。

在一些实施方式中，药物组合物是可注射的溶液，施用方法是通过注射。在一些实施方式中，注射是静脉注射或皮下注射。与现有技术的静脉注射药物组合物相比，本申请的药物组合物比现有技术组合物可以更有效地溶解式(I)化合物。这对制备可注射的溶液可能是有利的，可减少不良反应的风险，也可导致更精确的剂量。

在一些实施方式中，药物组合物可进一步包含一种或多种额外的药学上可接受的赋形剂(即除了至少一种选自半胱氨酸化合物、氨基酸盐酸盐、N-乙酰基氨基酸、酸或其盐的药学赋形剂之外)。

与以前的组合物相比，本文所述的药物赋形剂可改善式(I)化合物的物理和化学稳定性。本文所述的药物赋形剂可额外保护和/或改善式(I)化合物产品的保质期。本文所述的任何药物赋形剂(除了至少一种选自半胱氨酸化合物、氨基酸盐酸、N-乙酰基氨基酸、酸或其盐的药物赋形剂之外，例如络合剂、聚合物、表面活性剂、金属盐、螯合剂、抗氧化剂、磷脂和其他两性分子以形成脂质体和胶束或其组合)可额外保护包含式(I)化合物的产品不被化学降解和/或改善式(I)化合物的肠道和细胞摄取。

在一些实施方式中，与已知的抗病毒化合物(如瑞德西韦)的组合物相比，本药物组合物具有更好的货架稳定性。

在一些实施方式和实例中，式(I)化合物的代谢活性产物是化合物(D)

在一些实施方式和实例中，式(I)的化合物是

这种化合物被称为瑞德西韦。瑞德西韦对SARS-CoV-2和其他病毒感染具有良好的抗病毒特性。

在另一个实施方式中，式(I)的化合物是

或其盐形式。这是瑞德西韦的游离核苷变体(GS-441524)，但在细胞内可被磷酸化为活性三磷酸酯(即化合物D)。

在其他实施方式中，药物组合物包含式(I)化合物，该化合物是瑞德西韦的化学改性类似物或天然代谢物。对瑞德西韦的化学改性可包含以下中的一项或多项：1)使用不同的O-连接的亚磷酰胺，包含丙氨酸代谢物的改性形式；2)使用具有不同于瑞德西韦的立体化学的O-连接的亚磷酰胺，3)使用类似物，如O-连接的酯、O-连接的氨基甲酸酯或羟基化物盐。这些可以在细胞中代谢成游离核苷(GS-441524)，在某些情况下，与瑞德西韦相比，可以具有改善的溶解性和/或稳定性；4)使用式(I)化合物的盐形式；和5)使用下述式(I)化合物，其与瑞德西韦相比，logP减少和/或logS增加，其中“P”代表式(I)化合物的辛醇-水分配系数，这是亲油性的度量，“S”代表溶解性。

治疗方法

在第二方面，提供了一种治疗病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述药物组合物。在一些实施方式中，该病毒感染是RNA病毒感染。在一些实施方式中，引起病毒感染的病毒选自冠状病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、鸠宁病毒、拉沙热病毒、正粘病毒、肝炎病毒(HV)型、致病的小脱氧核糖核酸病毒、埃博拉病毒、SARS、MERS、呼吸道合胞病毒和其他肺病毒、流感病毒、脊髓灰质炎麻疹(poliomeasles)病毒和逆转录病毒，包括成人嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。在一些实施方式中，病毒感染是冠状病毒感染。在一些实施方式中，该病毒感染是SARS-CoV-2。

在一些实施方式中，药物组合物是口服施用。在其他实施方式中，药物组合物通过注射施用。在一些实施方式中，药物组合物通过吸入、雾化、气管内灌注或鼻腔施用。在一些实施方式中，注射是静脉注射或皮下注射。

在一些实施方式中，用于治疗病毒感染的方法的药物组合物是液体制剂。在一些实施方式中，口服施用的液体制剂的量为约1mL至约6mL的液体制剂。在一些实施方式中，在稀释1至40mL含有比最终输液更高浓度的活性成分的液体制剂后，通过静脉输注施用的液体制剂的量是约100mL至约250mL。

在用于治疗病毒感染的方法的药物组合物的一些实施方式中，式(I)化合物的施用量为20mg至300mg，或50mg至250mg，或100mg至200mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的施用量大于20mg，或大于50mg，或大于75mg，或大于90mg。在一些实施方式中，式(I)化合物的施用量小于180mg，或小于160mg，或小于140mg，或小于120mg。

胶囊、口服液和注射液

在第三方面，提供了包含本文所述的药物组合物的胶囊。在一个实施方式中，该胶囊是液体填充胶囊。在一些实施方式中，液体填充胶囊具有约0.4mL至约0.9mL的体积，可选约0.6mL至约0.8mL，可选约0.7mL(即其中体积与胶囊中液体制剂的量相对应)。

在第四方面，提供了包含本文所述药物组合物的口服溶液。口服溶液可以是药品、糖浆、酏剂、糖浆或悬浮液的形式。

在第五方面，提供了包含本文所述药物组合物的可注射溶液。

与本发明的任何一个或多个所述方面有关的细节、实例和优选将在此进一步描述，并同样适用于本发明的所有方面。除非本文另有说明，或与上下文明显抵触，否则本文所述的实施方式和优选的所有可能变化的任何组合都包含在本发明中。

附图说明

图1显示了瑞德西韦在不同pH的溶液中的稳定性，由40℃下每小时的化合物降解％确定。

图2：显示了活性化合物在水溶液中随时间变化的溶出％。菱形数据点与本发明的示例性药物组合物相对应(空心菱形，虚线--不含胶囊，填充的菱形，实线--填充到硬胶囊中)。带细虚线的圆圈数据点对应的是比较对照，其包含填充在硬胶囊中的具有高生物利用度的粉末状药物对乙酰氨基酚。方形数据点表示瑞德西韦药物物质的溶出，该药物为填充在硬明胶胶囊中的粉末状，有增溶赋形剂SBEβCD(空心方块)或无任何其他赋形剂(封闭方块)。

图3：显示了在静脉输注30分钟(较浅的线)或单次口服给药20mg/kg瑞德西韦剂量(较深的线)后，雄性比格犬中瑞德西韦代谢物化合物(C)，GS-441524的平均血浆概况。

具体实施方式

当本文使用范围时，打算包含范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方式。当提及一个数字或数字范围时，术语“约”意味着所提及的数字或数字范围是在实验变异性(或统计实验误差)范围内的近似值，因此数字或数字范围可能会有变化。典型的实验变异性可能来自于，例如，从实验室实验和生产环境扩大到大规模GMP生产条件期间所需的变化和调整，这是那些熟悉药物开发和制造技术的人所知道的。这种变化可在所述数字或数字范围的1％至10％之间变化。

术语“前药”是指一种分子，它本身可能具有或可能不具有药理活性，但在施用后在受试者体内由于新陈代谢或由于暴露于生理介质或来自细胞内的生化过程而发生化学变化，或以其他方式在施用后产生药理活性药物。在本公开的范围内，药理活性药物是一种能够抑制、阻断或停止病毒基因组复制的分子。在一些实施方式中，药理活性药物是一种三磷酸酯。

术语“包含”(及相关术语，如“含有”或“带有”或“具有”或“包括”)具有开放含义，因此包含所述特征的药物组合物可包含除所述特征外的额外成分。术语“包含”(及相关术语)也可包含那些“由”所述特征“组成”或“基本上由”所述特征“组成”的实施方式，例如，任何物质组合、组合物、方法或工艺的实施方式，或类似的实施方式，即，仅限于所述特征的实施方式。

除非另有说明，本文使用的缩写具有在化学和生物领域中的常规意义。

术语“口服制剂”是指通过摄取行为经口施用的成品剂型及其组合物。口服制剂不包含静脉施用的制剂，或任何可以注射、吸入或通过其他施用途径施用的剂型和组合物，如直肠、局部或透皮。

术语“HLB值”是表面活性剂的亲水亲油平衡。HLB值是表面活性剂如何亲水或亲油程度的度量，HLB数值>10的表面活性剂对水有亲和力(亲水)，数值<10的表面活性剂对油有亲和力(亲油)。对于非离子表面活性剂，HLB值由格里芬方法确定，其中HLB＝20*Mh/M，其中Mh是亲水成分的质量，而M是整个分子的质量。离子型表面活性剂的HLB值(即其中HLB值>20)可以用Davies方法确定。

术语“酸化剂”是指作为酸化试剂的化合物，即降低组合物或制剂的pH值的试剂。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的具有足够抗病毒活性的式(I)化合物或其代谢物的量，这些抗病毒活性需要带来可接受的治疗结果，该结果由疾病严重程度的减轻和/或疾病的完全缓解来确定，可通过临床、生物化学或本领域受训者熟悉的其他指标来衡量。治疗有效量可根据预期的应用(体外或体内)，或被治疗的受试者和病毒性疾病，以及被治疗的疾病状况，如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可由本领域的普通技术人员可以容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱发特定反应的剂量。具体剂量将取决于所选择的特定的式(I)化合物(即化合物)、要遵循的施用方案、是否与其他化合物联合施用、施用途径和时间、施用的组织以及携带其的物理施用系统。

术语“治疗”指的是获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗效果和/或预防效果。治疗性益处是指根除或改善被治疗的潜在疾病。另外，治疗性益处是通过根除或改善与潜在疾病相关的一个或多个生理症状来实现的，从而在患者上观察到改善，尽管患者可能仍然受到潜在疾病的折磨。为了预防益处，可将这些组合物施用于有患特定疾病风险的患者，或施用于报告某种疾病的一种或多种生理症状的患者，尽管这种疾病的诊断可能尚未作出。

本文所用的术语“治疗效果”包含上述的治疗效果和/或预防效果。预防效果包含推迟或消除疾病或病症的出现，推迟或消除疾病或病症的发病，延缓、阻止或逆转疾病或病症的发展，或其任何组合。

术语“受试者”或“患者”指的是动物，如哺乳动物，例如人类。本文所述的方法在人类治疗和兽医应用中都是有用的。在一些实施方式中，患者是哺乳动物，在优选的实施方式中，患者是人类。就兽医而言，术语“受试者”或“患者”包括但不限于农场动物，包含牛、羊、猪、马和山羊；伴侣动物，如狗和猫；外来和/或动物园动物；实验室动物，包含小鼠、大鼠、兔子、豚鼠和仓鼠；以及家禽，如鸡、火鸡、鸭和鹅。

术语“烷基”是指缺少一个氢的任何被取代或未被取代的烷烃。在一些实施方式中，C₁-C₆烷基可包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、仲戊基或2-甲基丁基。在一些实例中，C₁-C₆烷基被认为包含C₁-C₆卤代烷基，例如，其中该烷基包含至少一种选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。

术语“烯丙基”是指缺少一个氢的任何取代的或未取代的烯烃。在一些实施方式中，C₂-C₆烯基可包含乙烯、丙烯、丁烯或戊烯。在一些实例中，C₂-C₆烯丙基被认为包含C₂-C₆卤代烯丙基，例如，其中该烯丙基包含至少一种选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。

术语“炔基”是指缺少一个氢的任何取代的或未取代的炔烃。在一些实施方式中，C₂-C₆炔基可包含乙炔、丙炔或丁炔。在一些实例中，C₂-C₆炔烃被认为包含C₂-C₆卤代炔烃，例如，其中该炔烃包含至少一种选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。

术语“苯基”可涉及任何未取代的苯基或取代的苯基。取代的苯基可以取代有一个或多个取代基，这些取代基选自：氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、腈、氨基、羟基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基。

术语“联苯基”包含未被取代的联苯基和被以下一个或多个取代的联苯基：氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、腈、氨基、羟基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基。

术语“烷氧基”是指具有式O-烷基的基团，其中烷基如上定义。

术语“氨基”是指任何具有式NX₂的基团，其中X是H，或烷基，其中烷基如上定义。

术语“杂芳基”是指包含O、N或S中至少一种的芳香族基团。在一些实施方式中，杂芳基是吡啶、联吡啶、呋喃、吲哚、吡咯、噻唑、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑或呋喃。“杂芳基”包含未被取代的杂芳基和被氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、腈、氨基、硝基、氰基、叠氮、羟基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基中一个或多个取代的杂芳基。

术语“肽”是指包含至少两个通过酰胺键连接的氨基酸的分子的一部分。

术语“O连接的酯”是指通过O原子连接的酯。

术语“亚磷酰胺”用于描述通常用于合成作为前药的不同受保护的磷酸酯的酰胺膦酸。此外，它们还可用于通过水解亚磷酰胺键而合成磷酸单酯。

术语“O连接的亚磷酰胺”是指任何通过O原子连接的亚磷酰胺(例如与N连接的磷酸盐)。

术语“S-连接的硫代磷酸酯”是指任何通过S原子连接的硫代磷酸酯(例如与S相连的磷酸酯)。

术语"N-连接的亚磷酰胺”是指任何通过N原子连接的亚磷酰胺(例如与N连接的磷酸盐)。

术语“O连接的磷酸酯”是指通过O原子连接的任何磷酸酯。

术语“O连接的氨基甲酸酯”是指任何通过O原子连接的氨基甲酸酯。

术语“logP”是指分配系数“P”的对数，它被定义为辛醇和水之间未离子化溶质浓度的比率。在一些实例中，logP可以通过化学软件确定，例如通过ALOGPS 2.1。

LogP_辛/水＝log([溶质]^{未离子化辛醇}/[溶质]^{未离子化水})

另外，术语“logD"可用于描述在给定的pH值下在水中离子化部分的LogP，其中“D”被定义为分配系数，并表示为在所述pH值下辛醇和水之间离子化溶质的浓度比。

术语“logS”指的是药物的水溶性，被定义为对应于标准条件下以mol/L为单位测量的分子溶解度的10为底对数的通用溶解度单位。在一些实例中，logS可以通过化学软件确定，例如ALOGPS 2.1。

术语“生物利用度”通常描述给定剂量的药物或其代谢物进入系统循环，从而可产生药理作用的程度。生物利用度也可以通过量化AUC来衡量，其中“AUC”指的是血浆浓度和时间曲线下的面积，它描述了血浆中药物浓度作为时间浓度的变化，并将其表示为如果整个剂量在系统循环中可用而产生的AUC的一个分数。为了量化生物利用度，所有其他施用途径的AUC可以除以静脉施用途径获得的AUC，假设药物在静脉施用后有100％的生物利用度，静脉施用的AUC代表特定剂量下的最大值。用于估计AUC的血浆浓度可以通过各种分析方法确定，包含与质谱联用的液相色谱法(LC/MS)，或与质谱联用的气相色谱法(GC/MS)放射性标记法等。生物利用度可以用分数来表示，或者更常见的是，与通过静脉施用相比，到达全身循环的治疗活性药物的百分比。例如，对于口服施用，按(AUC_口服/AUC_静脉内)x 100确定。

术语Cmax是指药物施用后在血液中达到的最大浓度。

本文所述的任何治疗疾病的方法，例如，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物的方法，可以改写或重新表述为“用于治疗疾病的药物”。换言之，如果该疾病是某种类型的病毒感染，则治疗方法可以改写为“用于治疗病毒感染的药物组合物”。

以离子化形式展示的本文公开的任何结构或式，也可以包含非离子化的变体。

药物组合物

药物赋形剂

该药物组合物可包含至少一种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自半胱氨酸化合物、氨基酸盐酸盐、N-乙酰基氨基酸、酸或其盐，或其任何组合。在一些实施方式中，至少一种药物赋形剂是一种酸化剂。

半胱氨酸化合物

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂是半胱氨酸化合物。本文所述的半胱氨酸化合物包含半胱氨酸、半胱氨酸酸盐(如半胱氨酸盐酸盐或半胱氨酸二盐酸盐)、N-取代的半胱氨酸(如N-乙酰基半胱氨酸)、半胱氨酸酯、半胱氨酸二聚体(如胱氨酸)和含半胱氨酸的肽。半胱氨酸可以是D或L半胱氨酸或其组合。

在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物的存在量为药物组合物的0.5-50％w/w，或至少1-35％w/w，或至少6-30％w/w，或药物组合物的至少10-25％w/w。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物的存在量大于药物组合物的5％w/w，或大于药物组合物的7.5％w/w，或大于10％w/w，或大于12％w/w。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物的存在量小于药物组合物的30％w/w，或小于药物组合物的25％w/w。

在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物选自半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰基半胱氨酸或谷胱甘肽。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物是半胱氨酸盐酸盐和/或N-乙酰基半胱氨酸。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物是半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸的组合。

在一些实施方式中，半胱氨酸盐酸盐以药物组合物的0.5-15％w/w的量存在和/或N-乙酰基半胱氨酸以药物组合物的3-15％w/w的量存在。在一些实施方式中，半胱氨酸盐酸盐以药物组合物的1-13％w/w的量存在，和/或N-乙酰基半胱氨酸以药物组合物的5-13％w/w的量存在。在一些实施方式中，药物组合物中半胱氨酸盐酸盐与N-乙酰氯的％w/w比为1：1至约1：4，或约1.75：1至约1：1.25。在一些实施方式中，半胱氨酸盐酸盐的量按药物组合物的重量计小于5重量％，或小于4重量％，或小于3重量％，或小于2.5重量％，或小于2重量％。在一些实例中，包含较低量的半胱氨酸盐酸盐(即至多3％w/w)的药物组合物可改善式(I)化合物，例如瑞德西韦和/或药物制剂的稳定性。

在一些实施方式中，药物组合物中至少一种半胱氨酸化合物与式(I)化合物的％w/w比为至少1∶1，或任选大于1.25∶1，或任选大于1.5∶1，或任选大于1.75∶1，或任选大于2.1，或任选大于2.25∶1，或其中药物组合物中至少一种半胱氨酸化合物与式(I)化合物的％w/w比任选大于2.5∶1。在一些实施方式中，药物组合物中至少一种半胱氨酸化合物与式(I)化合物的％w/w比例小于5:1，或小于4:1。在一些实施方式中，药物组合物中至少一种半胱氨酸化合物与式(I)化合物的％w/w比例为1:1至5:1。

酸或其盐

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂是酸或其盐。在一些实施方式中，该酸是一种有机酸，选自乳酸、己二酸、乙酸、柠檬酸、甲酸、琥珀酸、草酸、抗坏血酸、尿酸、苹果酸、酒石酸或其任何组合。合适的盐可以包括但不限于钠、钾、钙、镁和铵。在一些实施方式中，至少一种酸的存在量为药物组合物的1-35％w/w，或至少2-30％w/w，或至少10-25％w/w，或至少3-20％w/w，或药物组合物的至少4-15％w/w。在一些实施方式中，至少一种酸的存在量大于药物组合物的1％w/w，或大于2％w/w，或大于3％w/w，或大于4％w/w，或大于药物组合物的5％w/w。在一些实施方式中，至少一种酸的存在量小于药物组合物的30％w/w，或小于25％w/w，或小于20％w/w，或小于15％w/w，或小于药物组合物的10％w/w。在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂可包含至少一种半胱氨酸化合物和酸或其盐。

在一些实施方式中，药物组合物中至少一种酸或其盐与式(I)化合物的％w/w比率至少为1:1，或可选地大于1.25:1，或可选地大于1.5:1，或可选地大于1.75:1，或可选地大于2.1，或可选地大于2.25:1，或其中药物组合物中至少一种酸或其盐与式(I)化合物的％w/w比率可选地高于2.5:1。在一些实施方式中，药物组合物中至少一种酸或其盐与式(I)化合物的％w/w比值小于5:1，或小于4:1。在一些实施方式中，药物组合物中至少一种酸或其盐与式(I)化合物的％w/w比例为1:1至5:1。

N-乙酰基氨基酸

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种N-乙酰基氨基酸。在一些实施方式中，该N-乙酰基氨基酸是任何合适的氨基酸。该氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。在一些实施方式中，该氨基酸可以是D或L氨基酸或其组合。在一些实施方式中，该氨基酸可以是丙氨酸、缬氨酸、组氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。在一些实施方式中，N-乙酰基氨基酸是N-乙酰基半胱氨酸或N-乙酰基丙氨酸。在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种半胱氨酸化合物和至少一种N-乙酰基氨基酸。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物和至少一种N-乙酰基氨基酸可以是同一化合物(如N-乙酰基半胱氨酸)。在其他实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物和至少一种N-乙酰基氨基酸可以是不同的化合物(如N-乙酰基半胱氨酸与半胱氨酸盐酸盐的组合，或N-乙酰基丙氨酸与半胱氨酸盐酸盐的组合)。在一些实施方式中，至少一种N-乙酰基氨基酸的存在量为药物组合物的0.5-15％w/w，或药物组合物的3-13％w/w，或药物组合物的5-10％w/w。在一些实施方式中，N-乙酰基氨基酸的存在量大于药物组合物的3％w/w，或大于4％w/w，或大于5％w/w，或大于7.5％，或大于10％w/w。在一些实施方式中，至少一种药物组合物包含N-乙酰基氨基酸，其量小于药物组合物的15％w/w，或小于12.5％w/w，或小于10％w/w，或小于7.5％w/w。该N-乙酰基氨基酸可作为酸化剂使用。

氨基酸盐酸盐

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂是氨基酸盐酸盐(即氨基酸盐酸盐)。该氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。在氨基酸中，可以是D或L氨基酸或其组合。在一些实施方式中，氨基酸盐酸盐选自半胱氨酸盐酸盐、甘氨酸盐酸盐或谷氨酸盐酸盐。在一些实施方式中，氨基酸盐酸盐是半胱氨酸盐酸盐。

在一些实施方式中，氨基酸盐酸盐以药物组合物的0.5-15％w/w的量存在。在一些实施方式中，氨基酸盐酸盐以大于或大于药物组合物的1％w/w、2％w/w、或大于3％w/w、或大于4％w/w、或大于5％w/w、或大于7.5％、或大于10％w/w的量存在。在一些实施方式中，至少一种药物组合物包含的氨基酸盐酸盐的存在量小于药物组合物的15％w/w，或小于12.5％w/w，或小于10％w/w，或小于7.5％w/w。氨基酸盐酸盐可作为酸化剂使用。

在一些实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种半胱氨酸化合物和至少一种氨基酸盐酸盐。在一些实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物和至少一种氨基酸盐酸盐可以是同一化合物(如半胱氨酸盐酸盐)。在其他实施方式中，至少一种半胱氨酸化合物和至少一种氨基酸可以是不同的化合物(例如，甘氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸)。

不存在环糊精

在一些实施方式中，该药物组合物不含环糊精。在一些实施方式中，药物组合物不含α、β和/或γ环糊精。在一些实施方式中，药物组合物不含任何衍生和/或改性的环糊精，例如，羟基丙基β-环糊精和磺丁基醚β-环糊精。

液体制剂和共溶剂

在一些实施方式中，药物组合物是液体制剂。在一些实施方式中，液体制剂的pH值小于8.5，可选地小于7.9，或可选地小于7.8，或可选地小于7.7，或可选地小于7.6，或可选地小于6.5，或可选地小于6.0，或可选地小于5.5。在一些实施方式中，液体制剂的pH值大于1，可选地大于1.2，或可选地大于1.4，或可选地大于1.6，或可选地大于1.8，或可选地大于2.0，或可选地大于2.5，或可选地大于3.0，或可选地大于3.5，或可选地大于4.0。在一些实施方式中，可选的其中的pH值在1至<8的范围内。

在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种共溶剂。共溶剂可被称为增溶剂。在一些实施方式中，药物组合物包含一种、两种、三种或四种以上的共溶剂。共溶剂可选自聚乙二醇(PEG)(例如PEG 400、PEG 300、PEG 600)、甘油、DMSO、乙醇、丙二醇、聚丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、鲸蜡硬脂醇、苯甲酸苄酯、玉米糖浆、阿拉伯胶糖浆(acaciasyrup)、葡萄糖糖浆、柠檬酸乙酰三丁酯、乳酸、乙酸、乙酸乙酯、苯甲酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯20、40和80；水、薄荷油、或其组合。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂是极性溶剂或包含极性溶剂。在一些实施方式中，极性溶剂可以是非质子溶剂或质子溶剂。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂可以不含油。在一些实施方式中，共溶剂可选自聚乙二醇(PEG)(如PEG 300、PEG 400)、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、水苯甲醇、乙醇、聚维酮、薄荷油或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，或其组合。在一些实施方式中，一种或多种溶剂包含聚合物溶剂。

在一些实施方式中，药物组合物包含一种或多种提高溶解度的固体聚合物，如聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)或高分子量聚乙二醇(MW≥600)，或聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段共聚物，如，泊洛沙姆。

在一些实例中，该药物组合物按重量计包含总药物组合物的重量的至少0.1重量％的共溶剂，或至少0.5重量％，或至少1重量％，或至少5重量％，或至少10重量％，或至少20重量％，或至少30重量％，或至少40重量％的共溶剂，或总药物组合物的重量的至少50％的共溶剂，或总药物组合物的重量的至少60％的共溶剂，或总药物组合物的重量的至少50％的共溶剂，或总组合物的重量的至少60％的共溶剂。在一些实施方式中，药物组合物包含总药物组合物重量的小于80％的共溶剂，或小于75％，或小于70％，或小于65％。在一些实施方式中，药物组合物包含50-86％w/w的一种或多种共溶剂的，或55-86％w/w的一种或多种共溶剂，或62-86％w/w的一种或多种共溶剂。

在一些实施方式中，一种或多种溶剂包含聚合物溶剂。在一些实施方式中，聚合物溶剂的分子量大于200，或大于225，或大于250，或分子量大于275。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含PEG，可选地，其中PEG的存在量>药物组合物的40％w/w，或>药物组合物的50％w/w，或>药物组合物的50％w/w。PEG在制剂中的存在量>60％w/w。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含PEG，其量为药物组合物的40-90％w/w。在一些实施方式中，PEG的分子量为200至600。

在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含PEG 300和/或PEG 400。PEG后面的数字表示该聚合物的平均分子量。

在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含PEG 300和PEG 400。

在一些实施方式中，该药物组合物包含10-30％w/w的PEG 300和35-65％w/w的PEG400。在一些实施方式中，PEG 400：PEG 300的比例大于1：1，或大于1.5：1，或大于2：1。

在一些实施方式中，一种或多种共溶剂选自PEG、苯甲醇、乙醇或其组合。

在一些实施方式中，一种或多种溶剂包含一种或多种醇化合物，例如，C2-C7醇化合物。在一些实施方式中，一种或多种醇类化合物可选自乙醇、苯甲醇、甘油、叔丁醇(或叔丁基醇)或聚乙二醇或丙二醇。

在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含一种或多种PEG化合物(如PEG 300和PEG 400)与一种或多种醇化合物的组合。在一些实施方式中，一种或多种醇化合物包含苯甲醇和/或乙醇。在一些实施方式中，一种或多种共溶剂包含PEG，其量为药物组合物的40-90％w/w，和一种或多种醇化合物，其量为药物组合物的2-12％w/w。在一些实施方式中，药物组合物包含49-90％w/w的PEG、2-8％w/w的乙醇和/或2-8％w/w的苯甲醇。在一些实施方式中，药物组合物包含49-90％w/w的PEG，小于4.5％w/w的乙醇和/或2-8％w/w的苯甲醇。在一些实施方式中，药物组合物包含49-90％w/w的PEG，和2-8％w/w的苯甲醇。在一些实施方式中，药物组合物可包含少于4.5％w/w，或少于3％w/w的乙醇，或少于2％w/w的乙醇，或少于1％w/w的乙醇，或不含乙醇。

在一些实施方式中，药物组合物中的式(I)化合物的浓度(即其中药物组合物作为液体制剂)为30mg/mL至100mg/mL，或40mg/mL至80mg/mL，或50mg/mL至75mg/mL。

表面活性剂

在一些实施方式中，该药物组合物包含表面活性剂。在一些实施方式中，药物组合物包含一种、两种、三种或四种以上的表面活性剂。在一些实例中，基于总药物组合物的重量，药物组合物包含按重量计至少0.1重量％的表面活性剂，或至少0.5重量％，或至少1重量％，或至少5重量％，或至少10重量％，或至少20重量％的表面活性剂。在一些实施方式中，该药物组合物包含按总药物组合物重量计小于20重量％的表面活性剂，或按总药物组合物重量计小于10重量％，或小于8重量％，或小于7重量％的表面活性剂。在一些实施方式中，药物组合物包含1-20％w/w表面活性剂，或2-15％w/w表面活性剂，或3-10％w/w表面活性剂，或4-8％w/w表面活性剂，或5-7％w/w表面活性剂，或约6w/w％表面活性剂。

在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，或聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段共聚物，如泊洛沙姆，或其组合。

在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂的重量平均分子量小于5000，或小于3000，或小于1500。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂的重量平均分子量为1000至1500。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂选自聚山梨酯80和泊洛沙姆。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂是聚山梨酯或包含聚山梨酯，例如，聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯)或聚山梨酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。在实施方式中，聚山梨酯是聚山梨酯80。聚山梨酯80在其他方面又称为Tween 80。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂是或包含泊洛沙姆，例如，泊洛沙姆188。在一些实施方式中，药物组合物可包含两种表面活性剂。在一些实例中，一种表面活性剂用于帮助式(I)化合物的可溶性，另一种表面活性剂可用于稳定式(I)化合物。在一些实施方式中，药物组合物可包含聚山梨酯(例如聚山梨酯80)与三嵌段共聚物(例如泊洛沙姆，如泊洛沙姆188)的组合。

在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂(即一种或多种表面活性剂中的至少一种)的HLB值为10-20，可选为12至18，或可选为14至17，或可选为14.5至15.5。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂的HLB值大于10，或大于12，或大于14。在一些实施方式中，一种或多种表面活性剂的HLB值小于20，或小于18，或小于17，或小于16(例如聚山梨酯酯80)。

在一些实例中，药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少0.1重量％的聚山梨酯(聚山梨酯80)，或至少0.5重量％，或至少1重量％，或至少5重量％，或至少10重量％，或至少20重量％的聚山梨酯(如聚山梨酯80)。在一些实施方式中，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计小于20重量％的聚山梨酯(如聚山梨酯80)，或按总药物组合物的重量计小于10重量％，或小于8重量％，或小于7重量％的聚山梨酯()。在一些实施方式中，药物组合物包含按总药物组合物的重量计1-20％w/w的聚山梨酯，或2-15％w/w的聚山梨酯，或3-10％w/w的聚山梨酯，或4-8％w/w的聚山梨酯，或5-7％w/w的聚山梨酯，或约6％w/w的聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)。在一些实例中，药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少0.1重量％的泊洛沙姆(泊洛沙姆188)，或至少0.5重量％，或至少1重量％，或至少5重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。在一些实施方式中，该药物组合物包含按总药物组合物的重量计小于20重量％的泊洛沙姆，或小于10重量％，或小于8重量％，或小于7重量％，或小于5重量％，或小于4重量％，或小于3重量％，或小于2.5重量％，或按总药物组合物的重量计小于2重量％的泊洛沙姆。在一些实施方式中，药物组合物包含按总药物组合物的重量计约0.25重量％至约5重量％的泊洛沙姆，或约0.5重量％至约4重量％的泊洛沙姆，或1重量％至约3重量％的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。在一些实施方式中，这些所述量的聚山梨酯和泊洛沙姆可以很容易地组合。

式(I)的化合物

药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

其中X选自羟基、金属盐羟基化物、O连接的磷酸酯、O连接的亚磷酰胺、O连接的酯或O连接的氨基甲酸酯、S连接的硫代磷酸酯、或N连接的亚磷酰胺。

在一些实施方式中，式(I)的化合物是前药。

在一些实施方式中，X是O连接的亚磷酰胺。

在一些实施方式中，X是

其中，R₂是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星(benzathine)、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇(tromethamine)、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

R₃是H或C₁-C₆烷基；并且

R₄是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

在一些实例中，R₃可选自H、甲基、乙基、异丙基、异丁基或仲丁基。在一些实例中，R₃是甲基。

在一些实施方式中，R₂是苯基，

R₃是H或C₁-C₆烷基，例如甲基，并且

R₄是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。在一些实例中，其中C₁-C₆烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、仲异戊基或2-甲基丁基。

在一些实施方式中，R₂是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基

R₃是H或C₁-C₆烷基，例如甲基，并且

R₄是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、仲异戊基或2-甲基丁基，例如3戊基。

在一些实施方式中，手性中心(*)具有R或S立体化学性质。换言之，X＝

在一些实例中，X具有R立体化学性质。在这些实例中，立体化学与瑞德西韦不同，这在一些实例中导致了生物利用度的提高。

在一些实施方式中，X＝

其中，R₂是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基，R₃是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基，

R₄是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基或杂芳基。

在一些实施方式中，X＝

其中R₂是H、Li、Na、K、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基，

R₃是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基，

R₄是H、Na、Li、K、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

在上述所有实例中，R₂、R₃和R₄选择为使式(I)化合物的logP小于2，或小于1.8，或小于1.6，从而具有比瑞德西韦低的logP和低的亲脂性。在一些实例中，发现亲脂性比瑞德西韦低的式(I)化合物具有比瑞德西韦高的溶解度。在一些实例中，R₂、R₃和R₄选择为使logS大于-3，或-2.5，或-2，或-1.5。例如，R₂可选自H、甲基、乙基或杂芳基。在一些实例中，R₃可以是H。在一些实例中，R₄可以选自H、甲基、乙基或杂芳基。

在一些实施方式中，X＝

其中W可选自H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、它们的组合。

在一些实施方式中，O-连接的亚磷酰胺可以通过与瑞德西韦已知的类似的合成方法制成，例如，如J.Med.Chem.2017,60,5,1648-166中所述，其内容通过参考而纳入，其中构建块(building block)的R₂、R₃和R₄基团被适当改变。

在一些实施方式中，O连接的亚磷酰胺具有以下结构(即瑞德西韦，化合物(A)，又称GS 5734)。在一些实例中，式(I)的化合物是瑞德西韦。

在一些实施方式中，O-连接的亚磷酰胺具有以下结构，即化合物(B)，又称GS-6620。

在一些实施方式中，X是具有以下结构-式(II)的O-连接的磷酸酯或O-连接的亚磷酰胺。

其中Y是O或NH，并且其中R₅和R₆可以各自独立地选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

在一些实施方式中，X是羟基，并且式(I)化合物具有如化合物(C)所示的结构。化合物(C)可以按照J.Med.Chem.2017,60,5,1648–166中所述的合成方法制成，其内容通过参考而纳入。该化合物的其他名称是GS-441524。

在式(I)化合物的一些实施方式中，X是盐羟基化物。在一些实施方式中，该盐选自锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、其组合。在一些实施方式中，X是金属盐羟基化物，例如，其中金属盐是Li、Na、Ca、Mg、Zn或K。

在一些实施方式中，X是O连接的酯。在X是O连接酯的一些实施方式中，X是O连接的氨基酸或O连接的肽。O-连接的肽可以包含任何数量的氨基酸，例如，2-10个氨基酸。在一些实施方式中，O-连接肽是二肽(即2个氨基酸)、三肽(即3个氨基酸)、或四肽(即4个氨基酸)。在一些实施方式中，O-连接肽或O-连接氨基酸是由任何合适的天然或非天然氨基酸形成。在一些实施方式中，该氨基酸是L-氨基酸、D-氨基酸，或其组合。在一些实施方式中，氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、组氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。在一些实施方式中，氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。在一些实施方式中，氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。

在一些实施方式中，X是O连接的酯，并且该化合物为式(III)

其中R₇可选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。包含X作为O-连接酯的式(I)化合物可通过选择性酯化其中X为羟基的式(I)化合物而形成。在一些实例中，其中X为羟基的式(I)化合物可与适当的酰氯(例如R₇-C(＝O)-Cl)或酸酐(R₇-O-C(＝O)-O-C(C＝O)-R₇)或本领域已知的任何其他合适的酯化方法反应。

在一些实施方式中，X是O-连接的氨基甲酸酯。在一些实施方式中，X是O-连接的氨基甲酸酯，并且该化合物为式(IV)：

其中R₈可选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基或杂芳基。

在一些实施方式中，X是S-连接的硫代磷酸酯。在一些实施方式中，X是S-连接的硫代磷酸酯，并且该化合物为式(V)：

其中R₉和R₁₀可各自选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基或杂芳基。

在一些实施方式中，X是S-连接的硫代磷酸酯，X可以是：

其中，R₁₁是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基或杂芳基，R₁₂是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基，

R₁₃是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基或杂芳基。

在一些实施方式中，X是N-连接的亚磷酰胺。在一些实施方式中，X是一个N-连接的亚磷酰胺，并且该化合物为式(VI)：

/>

其中R₁₄和R₁₅可各自选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

在一些实施方式中，X是N-连接的亚磷酰胺，X可以是：

其中，R₁₆是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基，R₁₇是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基，

R₁₈是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基或杂芳基。

在一些实施方式中，例如，其中X是羟基、金属盐羟基化物、O连接的磷酸酯、O连接的亚磷酰胺、O连接的酯或O连接的氨基甲酸酯，式(I)化合物的代谢活性产物为化合物(D)

化合物(D)

换言之，式(I)化合物能够在人类或动物细胞中被代谢成化合物(D)。化合物(D)又被称为GS-443902。化合物(D)的化合物可以是离子化或非离子化的形式。

在一些实施方式中，该化合物能够在人类或动物细胞中被代谢为单磷酸酯化合物(E)。化合物(E)能够在人类或动物细胞中被一种或多种激酶进行磷酸化两次。其中X是O-连接的亚磷酰胺和O-连接的磷酸酯的式(I)化合物可以通过水解降解首先代谢为化合物(E)，因此不需要在人类或动物细胞中进行单磷酸化，这一步可能是潜在的速率限制。

在一些实施方式中，例如，其中X是。

式(I)的化合物被代谢成式(VII)的化合物

在例如其中X是OH、羟基化物盐、O-连接的磷酸酯或O-连接的亚磷酰胺、O-连接的酯、O-连接的氨基甲酸酯的一些实施方式中，式(I)化合物能够被代谢为游离羟基(例如化合物(C))。在一些实施方式中，式(I)化合物通过酯酶或酰胺酶代谢为游离羟基。在一些实施方式中，式(I)化合物通过水解降解被代谢为游离羟基。游离羟基能够在人类或动物细胞中被一种或多种激酶磷酸化三次，首先被磷酸化为单磷酸酯(即化合物(E))，然后进一步被磷酸化为三磷酸酯(即化合物(D))。

在其中X是S-连接的磷酸酯的一些实施方式中，式(I)化合物的代谢活性产物是化合物(F)。

在X是N-连接的亚磷酰胺的一些实施方式中，式(I)化合物的代谢活性产物是化合物(G)

在一些实施方式中，式(I)化合物具有任何合适的logP。在一些实施方式中，式(I)化合物的logP小于2.2。瑞德西韦的logP为2.1。在其他实施方式中，式(I)化合物的logP小于2，或小于1.8，或小于1.6，或小于1.4，或小于1.2，或小于1。在一些实施方式中，式(I)化合物的logP大于-1，或大于-0.5，或大于0。在一些实施方式中，式(I)化合物的logP在-1和2.2之间，或在-1和2之间，或在0到2.2之间，或在到0到2之间。

在一些实施方式中，药物组合物包含至多15％w/w的式(I)化合物，或至多14％，或至多13％，或至多12％，或至多11％，或至多10％，或至多9％w/w，或至多8％w/w，或至多7％w/w的式(I)化合物。在一些实施方式中，药物组合物包含0.05-20％w/w的式(I)化合物，或1-18％w/w，或2-16％w/w，或3-14％w/w，或4-12％w/w，或5-10％w/w，或6-8％w/w的式(I)化合物。

在示例药物组合中，式(I)的化合物是瑞德西韦。

实例药用组合物

在一些实施方式中，药物组合物可包含

0.05-20％w/w的式(I)化合物，可选4-10％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

0.5-50％w/w的至少一种半胱氨酸化合物。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-20％w/w的式(I)化合物，可选4-10％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-35％w/w的至少一种半胱氨酸化合物。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-20％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-30％w/w的至少一种半胱氨酸化合物。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-20％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-50％w/w的至少一种半胱氨酸化合物。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

0.5-35％的至少一种半胱氨酸化合物，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-30％的半胱氨酸化合物，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-30％的半胱氨酸化合物，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w的表面活性剂。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-30％的半胱氨酸化合物，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w的聚山梨酯80。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

0.5-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

0.5-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

1-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，可选5-7％w/w的式(I)化合物

1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

1-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸，

50-83％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w的表面活性剂。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，可选5-7％w/w的式(I)化合物

1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

1-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸，

50-83％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w聚山梨酯80。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w的式(I)化合物，或5-7％w/w的式(I)化合物，

1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

1-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸，

2-8％w/w聚山梨酯80，

35-65％w/w PEG 400，

10-30％w/w PEG 300，

2-12％ C2至C7的醇。

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w的式(I)化合物，或5-7％w/w的式(I)化合物，

1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

2-8w/w N-乙酰基半胱氨酸，

2-8％w/w聚山梨酯80，

35-65％w/w PEG 400，

10-30％w/w PEG 300，

2-6％w/w乙醇，

2-6％w/w苯甲醇。

在上述实施例制剂的一些实施方式中，药物组合物进一步包含泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188。药物组合物可包含0.5-5％w/w泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188。泊洛沙姆的存在可增加式(I)化合物，例如瑞德西韦的稳定性。

例如，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-30％的半胱氨酸化合物，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w聚山梨酯80，

0.5-5％w/w泊洛沙姆188。

例如，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

1-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸，

50-83％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w聚山梨酯80，

0.5-5％w/w泊洛沙姆188。

在上述实施例制剂的一些实施方式中，药物组合物可进一步包含缓冲剂，如tris(即氨丁三醇)。该药物组合物可包含0.25-5％w/w的tris。

例如，药物组合物可包含

在一些实施方式中，药物组合物可包含

3-10％w/w的式(I)化合物，可选4-8％w/w，或可选5-7％w/w的式(I)化合物，

1-30％的半胱氨酸化合物，

50-86％w/w的一种或多种共溶剂，

2-8％w/w的表面活性剂，

0.25-5％w/w tris。

在上述实施例制剂的一些实例中，式(I)化合物是瑞德西韦。

在一些实施方式中，药物组合物可包含一种或多种抗氧化剂。

在一些实施方式中，药物组合物配制成使式(I)化合物在置于pH值为6.5的水溶液中时的溶解度大于0.01mg/mL，当置于pH值为6.5的水溶液中时可选地大于0.05mg/mL，可选地大于0.1mg/mL。

制剂

本文所述的药物组合物可以配制成任何治疗用的适合制剂。

在一些实施方式中，该药物组合物是口服制剂。口服制剂的形式为固体口服剂型、液体口服剂型、胶囊、片剂、液体填充胶囊、囊片(caplet)、口香糖、口腔膜、口服溶液、悬浮液、乳剂、锭剂、圆片(wafer)、粒状粉末制剂、简单粉末或其混合物、酏剂或糖浆，其能够持续递送准确剂量以达到式(I)化合物的足够血浆浓度，从而带来预期治疗效果。在一些实施方式中，片剂是一种即时释放制剂。在一些实施方式中，片剂是膜包衣片。在一些实施方式中，该片剂是口服崩解片(ODT)。

在一些实施方式中，药物组合物是液体制剂。在一些实施方式中，液体制剂用于注射溶液。在一些实施方式中，液体制剂用于口服施用，例如，在液体填充胶囊或口服溶液中。

胶囊

在另一个方面，提供了包含本文所述的药物组合物的胶囊。在一些实施方式中，该胶囊是液体填充胶囊。在一些实施方式中，液体填充胶囊包含本文所述的药物组合物的液体制剂。在一个实施方式中，液体填充胶囊具有约0.4mL至约0.9mL的体积，可选约0.6mL至约0.8mL，可选约0.7mL。在实施方式中，该胶囊包含任何合适的外壳。在实施方式中，该胶囊是硬明胶胶囊或软明胶胶囊。在实施方式中，外壳包含任何合适的材料，如明胶或羟丙基甲基纤维素。

在一些实施方式中，液体填充胶囊中的式(I)化合物的浓度为30mg/mL至100mg/mL，或40mg/mL至80mg/mL，或50mg/mL至75mg/mL。

口服溶液

在另一个方面，提供包含本文所述药物组合物的口服溶液。在实施方式中，该口服液包括本文所述药物组合物的任何液体制剂，进一步包含甜味剂、普通掩味剂、香精和/或色素，其添加可使组合物更适口。在实施方式中，口服溶液中活性成分的浓度可以增加或减少，以便根据所使用的常规计量装置以合适的方式进行测量。常规计量装置包含勺、定量注射器、定量杯。该组合物可以以药物、糖浆、酏剂、糖浆或悬浮液的形式施用。

注射液

在另一个方面，提供了包含本文所述药物组合物的注射液，它可以使用标准的静脉输液进一步稀释到适合静脉输注施用的活性成分的目标浓度。

在一些实施方式中，用标准输液介质稀释后的最终输液也是注射液，它包含药学上可接受的溶剂或静脉内液体介质。在一些实施方式中，药学上可接受的溶剂或静脉注射液介质可选自无菌注射用水、一种或多种低渗溶液、0.9％氯化钠溶液(生理盐水)、0.45％氯化钠溶液(半生理盐水)、0.225％氯化钠溶液(四分之一生理盐水)和/或葡萄糖溶液，例如，5％葡萄糖(D5W)。在一些实施方式中，药学上可接受的溶剂或静脉注射液介质是包含0.8重量％至约1.0重量％氯化钠，或约0.9重量％氯化钠的水溶液。

在一些实施方式中，药物组合物包含增溶剂。在一些实施方式中，增溶剂是络合剂。增溶剂可选自聚合物、螯合剂、反离子(如合适的成盐反离子)或其组合。表面活性剂和共溶剂也可以被认为是增溶剂。在一些实施方式中，增溶剂包封式(I)化合物，并可形成例如脂质体或胶束。

在一些实施方式中，增溶剂是聚合物。在一些实施方式中，药物组合物包含一种、两种、三种或四种以上的聚合物。在一些实施方式中，聚合物可以包封式(I)化合物。在一些实施方式中，聚合物选自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、乙酸纤维素三金属盐、海藻酸钠、玉米蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚羟基丁酸(PHB)、聚(甲基倍半硅氧烷)(PMSQ)或其组合。在一些实施方式中，该聚合物是可生物降解(例如可水解)的聚合物，例如PCL、PLGA、PLA或PHB。在一些实例中，药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少0.1重量％的聚合物，或至少0.5重量％，或至少1重量％，或至少5重量％，或至少10重量％，或至少20重量％的聚合物。

在一些实施方式中，增溶剂是合适的反离子(例如形成盐)。

在一些实施方式中，螯合剂可选自EDTA及其盐、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、酒石酸或其组合。

在一些实施方式中，药物组合物包含润湿剂。在一些实施方式中，润湿剂是选自苯扎氯铵、泊洛沙姆(如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素或其组合。

在一些实施方式中，药物组合物包含增溶剂和润湿剂。在一些实施方式中，药物组合物包含量为至少为0.1％w/w的增溶剂，和量为至少为0.1％w/w的润湿剂。

在一些实例中，药物组合物包含量为30％w/w的PEG和量为0.5％w/w的羟丙基甲基纤维素。

在一些实施方式中，该药物组合物是压制片。压制片包含一种或多种压制助剂和增量剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂。崩解剂可选自交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、瓜尔胶、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮、交联淀粉、淀粉糖基化钠或其任何组合。崩解剂可提高片剂的释放速度和式(I)化合物的肠道吸收。在一些实施方式中，药物组合物是片剂的形式，其中包含一种或多种崩解剂。在一些实例中，药物组合物包含按总药物组合物的重量计至少1重量％的崩解剂，或至少5重量％，或至少10重量％，或至少20重量％的崩解剂。

在一些实施方式中，药物组合物是片剂的形式，其中片剂包含包衣。在一些实施方式中，包衣包含聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、虫胶、海藻酸盐、丙烯酸酯聚合物、用于着色的氧化铁或其任何组合中的一种或多种。在一些实施方式中，药物组合物是直接压片。

在一些实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自填充剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、粘液溶解剂、缓冲剂、pH调节剂、张力调节剂或其组合。这些赋形剂可以是上述赋形剂的补充或等同。

在一些实施方式中，填料可选自乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖(dextrose)、甘露糖、麦芽糖醇或其组合。

在一些实施方式中，润滑剂和助流剂可独立地选自脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸三甘油酯、脂肪酸酯、滑石、二氧化硅(例如，胶体二氧化硅)或其组合。脂肪酸可以是饱和或不饱和的脂肪酸。脂肪酸可以是C₁₀-C₂₂脂肪酸。在一些实例中，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸钠和/或硬脂酰富马酸钠。

在一些实施方式中，抗氧化剂选自抗坏血酸、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素A、维生素E、半胱氨酸盐酸盐、蛋氨酸或其组合。

在一些实施方式中，缓冲液可选自盐酸、氢氧化钠tris、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸或其盐、乳酸及其盐、磷酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸盐、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氨丁三醇或其组合。在一些实施方式中，缓冲剂可以是tris。可包含缓冲剂以提高式(I)化合物，例如瑞德西韦的稳定性。在一些实施方式中，药物组合物可包含按药物组合物重量计至多约5％的缓冲剂，或按药物组合物重量计至多约2％的缓冲剂，或按药物组合物重量计约0.5至约1％的缓冲剂。在一些实施方式中，药物组合物可包含按药物组合物重量计至多约2％的tris，或按药物组合物重量计约0.5％至约1％的tris。

在一些实施方式中，pH调节剂可选自氢氧化物(如钠、镁、钙、钾)、金属氧化物(如镁、钙)乙酸或其盐、柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、乳酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、磷酸盐、焦磷酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、氯化钠、氯化钾或其组合，甲基葡胺、己二酸或其盐、酒石酸或其盐、富马酸或其盐、葡萄糖酸或其盐、衣康酸或其盐、硫酸铝铵、碳酸氢铵、氢氧化铵。

在一些实施方式中，药物组合物在溶液中或作为悬浮液的pH值为1至11。在一些实施方式中，药物组合物的pH值是微碱性的，例如，7.5到8。在一些实施方式中，药物组合物的pH值是微酸性的，例如，小于7，1至＜7，1.5至6.75，或2至6.5，或4至6.75，或4至6.5，或4至＜7，或5至6.5，或5至<7，或6至<7，或6.5至<7，或3至6，4至6，5至6，或3至5，或4至5，或3至4。药物组合物的pH值可以改变溶解度并促进式(I)化合物和/或代谢物的溶解。在一些实施方式中，酸性的pH值可促进式(I)化合物的溶解。

在一些实施方式中，粘液溶解剂可以是N-乙酰基半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐。

在一些实施方式中，张力调节剂可选自葡萄糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾、氯化钠或其组合。

本文所述的药物组合物可包含10mg至1000mg的式(I)，或约100mg至1000mg，或约20mg至约300mg，或约100mg至200mg。本文所述药物组合物可包含大于50mg，或大于100mg，或大于150mg，或大于200mg，或大于250mg，或大于300mg，或大于350mg，或大于400mg，或大于500mg，或大于550mg，或大于600mg的式(I)。在某些情况下，该药物组合物可包含少于1000mg，或少于500mg，或少于200mg。在某些情况下，式(I)的口服剂量可能大于用于静脉注射的剂量，因为施用方式不同。口服剂量可包含一片或多片，例如，两片、三片或四片。口服剂量可包含一个或多个胶囊，例如，两个胶囊、三个胶囊或四个胶囊。

本发明所述的药物组合物可具有良好的保质期和/或稳定性。本发明的药物组合物的稳定性可以用多种方法来监测。稳定性可以通过确定式(I)化合物的初始量，然后测量此后一定时间后剩余的式(I)化合物的量并比较这两个值来确定。式(I)化合物的初始量是指混合组合物的所有成分后立即存在的量。式(I)化合物的存在量可使用本领域已知的一系列方法进行测量，如HPLC、质谱法、分光光度法、凝胶电泳、蛋白质印迹、光散射、微生物或其他生物活性测量法。追踪稳定性的典型方法是将给定产品药物组合物中的式(I)化合物的纯度与新制备的标准品的纯度进行比较，以计算任何给定样品中产品中未降解的式(I)化合物的数量。在不同时期储存和分析的样品将提供式(I)化合物的纯度随时间变化的定量曲线。可选择的是，式(I)化合物在受压储存条件下，例如在高温下的降解率可以通过拟合合适的回归线或曲线从纯度与时间的关系曲线上确定。从受压稳定性研究中产生的这种降解率对于在短时间内比较不同产品的药物组合物特别有用。

在某些实施方式中，基于药物组合物中的式(I)化合物的初始量，在约20℃至约25℃下储存30天后，至少90％(重量)的式(I)化合物存在于药物组合物中，例如，基于药物组合物中式(I)化合物的初始量，在约20至约25℃下储存30天后，至少有92％，或至少94％，或至少96％，或至少98％的式(I)化合物存在于药物组合物中。在一些实例中，该组合物在约25℃，或约24℃，或约23℃，或约22℃，或约21℃下储存。根据本发明的组合物的纯度可以用前面列出的那些最适合于所研究的式(I)化合物的一种或多种分析方法来监测。纯度的损失可通过从产品制造后即刻的纯度(时间t₀)减去在任何给定时间产品中的式(I)化合物的纯度来确定。纯度的差异将构成测试时间段内的纯度损失。作为选择，式(I)化合物的纯度可以在不同的时间点从制造并储存在合适的密封容器中的样品中测量，这些样品代表了单位剂量形式。然后将纯度与时间作图，并拟合到回归线上，如果是线性的，则根据这种回归线的斜率确定整体的伪一阶降解速率。

本文所述的药物组合物具有良好的生物利用度。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物在口服施用时具有良好的生物利用度。在一些实施方式中，生物利用度为与静脉施用时相比至少2.5％，或至少3％，或至少3.5％，或至少4％，或至少4.5％，或至少5％，或至少5.5％，或至少6％，或至少6.5％，或至少7％，或至少7.5％，或至少8％，或至少8.5％，或至少9％，或至少9.5％，或至少10％，或至少12.5％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％的活性成分或由于酶对活性成分的作用而在体内形成的代谢物。在这种情况下，口服生物利用度被定义为AUC[(口服)/AUC(静脉)]*100。

治疗病毒感染的方法

在第二方面，提供了一种治疗病毒感染的方法，该方法包括向需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的任何药物组合物。在一些实施方式中，病毒感染是RNA病毒感染。

在一些实施方式中，引起病毒感染的病毒是引起人类疾病的病毒。在一些实施方式中，病毒可以是冠状病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、鸠宁病毒、拉沙热病毒、正粘病毒、肝炎病毒(HV)型、致病的小脱氧核糖核酸病毒、埃博拉病毒、SARS、MERS、呼吸道合胞病毒和其他肺病毒、流感病毒、脊髓灰质炎麻疹病毒和逆转录病毒，包括成人嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。

在一些实施方式中，RNA病毒可以是冠状病毒。在一些实施方式中，冠状病毒是引起人类疾病的冠状病毒。在一些实施方式中，该病毒可以是引起非人类动物物种疾病的冠状病毒，例如，猫传染性腹膜炎病毒、猪德尔塔冠状病毒。

在一些实施方式中，病毒感染是冠状病毒感染。冠状病毒感染可由任何类型或品系的冠状病毒引起。在一些实施方式中，冠状病毒感染可以是α冠状病毒感染或β冠状病毒感染，优选是β冠状病毒。β冠状病毒可以有A系、B系、C系或D系，例如，B系。在优选的实施方式中，冠状病毒感染可以是COVID-19，又称SARS-CoV-2或2019-nCoV。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可在以下情况中施用，其中预期有感染风险的情况下进行预防性使用，以防止这种感染，或至少防止疾病的严重表现。

在一些实施方式中，药物组合物可以使用任何合适的施用方法进行施用。在实施方式中，药物组合物通过口服、胃肠外、吸入或雾化、或气管内灌注施用。在实施方式中，药物组合物的施用方式是将式(I)化合物靶向递送到病毒感染的部位，例如，在SARS-CoV-2的情况下递送到肺部，例如，递送到肺泡细胞。靶向药物递送是指任何能使药物在身体的某些部位相对于其他部位的浓度增加的递送方法。在一些实施方式中，药物组合物可通过注射施用。在一些实施方式中，注射可以是静脉注射或皮下注射。在某些情况下，皮下注射可能是有利的，因为它通常是非侵入性的、安全的、耐受性好的，和/或由于在施用过程中减少了对专门技能或监测的需要而导致需要的资源使用减少。

在一些实施方式中，该药物组合物可以口服施用。

在一些实施方式中，可以在接触COVID-19病例(例如另一个阳性病例)后小于4天，或接触后小于3天，或接触后小于2天，或接触后1天内，或接触COVID-19病例后一小时内，施用本文所述的药物组合物。

在一些实施方式中，可施用本文所述的药物组合物，以防止对没有任何明显的疾病迹象或症状的其他健康人可能的病毒暴露，主要是为了预防性地预防感染。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可减轻COVID-19引起的以下一种或多种症状：咳嗽、喉咙痛、高温或发烧、嗅觉或味觉丧失、呼吸困难、疲倦、肌肉疼痛、胸痛、流鼻涕、头痛、寒颤或其任何组合。

在一些实施方式中，病毒感染是肝炎感染。肝炎感染可以是甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。肝炎感染可以是急性肝炎、暴发性肝炎或慢性肝炎。

在一些实施方式中，本文所述的药物组合物从每4小时施用一次到每4周施用一次。在实施方式中，本文所述药物组合物每4小时，或至多每8小时，或至多每12小时，或至多每16小时，或至多每24小时，或至多每48小时，或至多每36小时，或至多每72小时，或至多每144小时，或至多每周，或至多每2周，或至多每4周施用一次。如果症状更严重，可更频繁地施用式(I)化合物。所述药物组合物的有效量可以以单剂量或多剂量施用。多剂量可以同时服用，也可以在一天中的不同时间点服用(例如，一天一次、两次、三次、四次、五次甚至六次)。

施用的化合物的量(即剂量)取决于被治疗的特定病毒感染、被治疗的哺乳动物、疾病或病症的严重程度、施用速度、化合物的处置、特定化合物的生物利用度，以及其对被治疗的特定病毒感染的有效抑制浓度(IC₅₀)。在实施方式中，式(I)化合物的剂量约为2至20mg/kg，例如，3至18mg/kg，5至15mg/kg，7至14mg/kg或10至12mg/kg。

在一些实施方式中，药物组合物是液体制剂。在一些实施方式中，施用的液体制剂的量是约1mL至约40mL的液体制剂，例如约3mL至约35mL，或约5mL至约30mL，或约10mL至约30mL，或约10mL至约25mL，或约15mL至约25mL。在一些实施方式中，施用受试者的式(I)化合物的量为10至1000mg，或20至300mg，或100至200mg的式(I)化合物。在一些实施方式中，液体制剂是以本文所述的液体填充胶囊的形式施用的。在一些实施方式中，向受试者施用超过一个的液体填充胶囊，或超过两个，或超过三个，或超过四个的液体填充胶囊。

在该方法的一些实施方式中，式(I)化合物被代谢为活性代谢物(三磷酸酯-化合物(D))，从而使活性代谢物在外周血细胞和/或靶组织中的存在浓度至少为0.02μM，或至少为0.04μM，或至少为0.06μM，或至少为0.08μM，或至少为0.1μM，或至少为0.15μM。

在该方法的一些实施方式中，式(I)化合物被代谢为活性代谢物(三磷酸酯-化合物(D))，从而使活性代谢物在外周血细胞和/或靶组织中的峰值浓度至少为0.5μM，或至少为0.7μM，或至少为1μM，或至少为10μM。

在该方法的一些实施方式中，如以血浆浓度与时间曲线下的面积(AUC)测量的，施用后式(I)化合物的生物利用率，以血液中式(I)化合物或其任何直接代谢物，例如，化合物(C)[GS-441524]计进行测量，为至少3％，或至少5％或至少7％，或至少10％，或至少50％，或至少80％，或至少90％。

在该方法的一些实施方式中，如以外周血细胞内浓度与时间曲线下的面积(AUC)测量的，当根据化合物(D)测量时，施用后外周血细胞内的式(I)的生物利用度是至少3％，或至少5％或至少7％，或至少10％，或至少50％，或至少80％。

在该方法的一些实施方式中，口服施用后的式(I)化合物的生物利用度与静脉施用相比为至少2.5％，或至少3％，或至少3.5％，或至少4％，或至少4.5％，或至少5％，或至少5.5％，或至少6％，或至少6.5％，或至少7％，或至少7.5％，或至少8％，或至少8.5％，或至少9％，或至少9.5％，或至少10％，或至少12.5％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50，或至少50％。

在该方法的一些实施方式中，与静脉施用式(I)化合物相比，相对于静脉给药的式(I)化合物的剂量测定的并且如从口服施用式(I)化合物后血液中化合物(C)的浓度测定的，化合物(C)(即核苷类似物GS-441524)的口服生物利用度是至少2.5％，或至少3％，或至少3.5％，或至少4％，或至少4.5％，或至少5％，或至少5.5％，或至少6％，或至少6.5％，或至少7％，或至少7.5％，或至少8％，或至少8.5％，或至少9％，或至少9.5％，或至少10％，或至少12.5％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％or至少60％，或至少70％，或至少80％。

在该方法的一些实施方式中，与静脉施用式(I)化合物相比，相对于静脉注射的式(I)化合物的剂量测定的并且如从口服施用式(I)化合物后外周血细胞中化合物(D)的浓度测定的，化合物(D)(即活性三磷酸酯)的口服生物利用度是至少2.5％，或至少3％，或至少3.5％，或至少4％，或至少4.5％，或至少5％，或至少5.5％，或至少6％，或至少6.5％，或至少7％，或至少7.5％，或至少8％，或至少8.5％，或至少9％，或至少9.5％，或至少10％，或至少12.5％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50。

本公开内容可由以下一段或多段描述。

A.一种口服制剂，其包含式(I)化合物

A.

其中X选自羟基、金属盐羟基化物、O连接的磷酸酯、O连接的亚磷酰胺、O连接的酯、O连接的氨基甲酸酯、S连接的硫代磷酸酯或N连接的亚磷酰胺。

B.根据A段所述的口服制剂，其中，式(I)的化合物是前药。

C.根据A段所述的口服制剂，其中，X是O连接的亚磷酰胺或O连接的磷酸酯。

D.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中，X是下式的O连接的亚磷酰胺

其中，R₂是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基，

R₃是H或C₁-C₆烷基；并且

R₄是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

E.根据D段所述的口服制剂，其中，R₃是甲基。

F.根据A至C段中任一项所述的口服制剂，其中，X是下式的O连接的亚磷酰胺

其中，R₂是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基，R₃是H、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或苯基，

R₄是H、锂、钠、钾、铝、铵、精氨酸苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、镁、组氨酸、氨丁三醇、甲基葡胺、普鲁卡因、三甲胺、锌、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯丙基、C₂-C₆烯基、苯基、联苯基、杂芳基。

G.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中，式(I)的化合物是

H.根据A段所述的口服制剂，其中，X是羟基、金属盐羟基化物、O连接的酯或O连接的氨基甲酸酯。

I.根据A段或H段所述的口服制剂，其中，所述O-连接的酯是O-连接的氨基酸或O-连接的肽。

J.根据I段所述的口服制剂，其中，O-连接氨基酸或O-连接肽是由选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合的氨基酸形成。

K.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中所述式(I)化合物的logP小于2。

L.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中所述式(I)化合物的logS大于-2。

M.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中所述式(I)化合物的代谢活性产物是化合物(D)

N.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中，所述口服制剂的形式为固体口服剂型、液体口服剂型、胶囊、片剂、液体填充胶囊、囊片、口香糖、口腔膜、口服溶液、悬浮液、乳剂、锭剂、圆片、粒状粉末制剂、简单粉末或其混合物、酏剂或糖浆。

O.根据前述段中任一项的口服制剂，所述口服制剂不含环糊精。

P.根据前述段中任一项的口服制剂，所述口服制剂进一步包含增溶剂。

Q.根据P段所述的口服制剂，其中所述增溶剂包封式(I)化合物。

R.根据P或Q段中任一项的口服制剂，其中所述增溶剂选自脂质体、胶束、聚合物、表面活性剂、共溶剂、螯合剂、反离子或其组合。

S.根据R段所述的口服制剂，其中所述增溶剂是聚合物，其中所述聚合物选自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、乙酸纤维素三金属盐、海藻酸钠、玉米蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、聚(己内酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(羟基丁酸)、聚(甲基倍半硅氧烷)或其组合。

T.根据S段所述的口服制剂，其中所述聚合物是可生物降解的聚合物，可选地选自聚(己内酯)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚(乳酸)和/或聚(羟基丁酸)。

U.根据R段所述的口服制剂，其中所述增溶剂为共溶剂，且所述共溶剂选自PEG、甘油、糖基糠醛(glycofural)、DMSO、乙醇、丙二醇、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、螺内酯、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、鲸蜡硬脂醇、苯甲酸苄酯、玉米糖浆、阿拉伯胶糖浆、葡萄糖糖浆、柠檬酸乙酰三丁酯、乳酸、乙酸、乙酸乙酯、苯甲酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯20、40和80；水；矿物油、可食用氢化油；可食用非氢化食用油或其组合。

V.根据R段所述的口服制剂，其中所述增溶剂是反离子，其中所述反离子是金属离子，其中所述金属离子选自Ag⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Co²⁺、Co³⁺、Cu^2+、、Zn²⁺、或其组合。

W.根据R段所述的口服制剂，其中所述增溶剂是螯合剂，并且所述螯合剂选自EDTA及其盐、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、酒石酸或其组合。

X.根据前述段中任一项所述的口服制剂，所述口服制剂进一步包含一种或多种湿润剂，所述湿润剂选自苯扎氯铵、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚山梨酯、月桂酰硫酸钠、羟丙基甲基纤维素或其组合。

Y.根据前述段中任一项所述的口服制剂，所述口服制剂进一步包含一种或多种崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、瓜尔胶、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮(crospovidone)、交联淀粉、淀粉糖基化钠，或其任何组合。

Z.根据前述段中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂是片剂，并且其中所述片剂包含包衣，所述包衣包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、虫胶、海藻酸盐、丙烯酸酯聚合物、氧化铁或其组合中的一种或多种。

AA.根据前述段中任一项的口服制剂，所述口服制剂进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自填充剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、粘液溶解剂、缓冲剂、pH调节剂、张力调节剂或其组合。

BB.根据AA段所述的口服制剂，其中所述填料选自乳糖、甘露糖醇、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖、甘露糖、麦芽糖醇或其组合。

CC.根据AA段所述的口服制剂，其中所述润滑剂选自植物油、动物油、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸三甘油酯、滑石、二氧化硅或其组合。

DD.根据AA段所述的口服制剂，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、柠檬酸、柠檬酸钠、维生素A、维生素E、半胱氨酸盐酸盐、蛋氨酸或其组合。

EE.根据前述段中任一项所述的口服制剂，所述口服制剂包含10mg至1000mg的式(I)化合物，或约100mg至1000mg的式(I)化合物。

FF.一种治疗RNA病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者口服施用治疗有效量的A-Z段或AA-EE段中任一项所述的口服制剂。

GG.根据FF段的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。

HH.根据FF段所述的方法，其中所述冠状病毒感染是COVID-19。

II.根据FF段所述的方法，其中所述病毒感染是肝炎感染。

JJ.根据FF至II段中任一项所述的方法，其中所述口服制剂从每4小时施用一次至每4周施用一次。

KK.根据FF至JJ段中任一项的方法，其中所述式(I)化合物被代谢为化合物(D)的活性代谢物，使得所述活性代谢物在外周血细胞和/或目标组织中的存在浓度为至少0.1μM，

LL.根据FF至KK段中任一项所述的方法，其中口服施用后，式(I)化合物的生物利用度至少为5％。

本公开内容也可由以下一段或多段描述。

a.一种药物组合物，其包含式(I)化合物

b.

其中X选自羟基、金属盐羟基化物、O连接的磷酸酯、O连接的亚磷酰胺、O连接的酯、O连接的氨基甲酸酯、S连接的硫代磷酸酯或N连接的亚磷酰胺，和

至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自半胱氨酸化合物、氨基酸、氨基酸盐、N-乙酰基氨基酸、有机酸或其盐，或其任何组合。

b.根据a段所述的药物组合物，其中该药物组合物不含环糊精。

c.根据a段或b段所述的药物组合物，其中该组合物为溶液、悬浮液或其混合物。

d.根据前述段中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物是口服制剂或胃肠外制剂。

e.根据前述段中任一项所述的药物组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂包含酸或其盐，并且可选地，其中该酸是选自乳酸、乙酸、己二酸、柠檬酸、甲酸、琥珀酸、草酸、抗坏血酸、尿酸、苹果酸、酒石酸或其任何组合的有机酸。

f.根据前述段中任一项的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种半胱氨酸化合物。

g.根据f段所述的药物组合物，其中至少一种半胱氨酸化合物与式(I)化合物的％w/w比率至少为1:1，可选地大于1.5:1。

h.根据f-g段中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含

a.0.05-20％w/w的式(I)化合物，

b.0.5-50％w/w的至少一种半胱氨酸化合物。

i.根据f-h段中任一项所述的药物组合物，药物组合物包含

a.4-8％w/w的式(I)化合物，可选5-7％w/w的式(I)化合物，和

b.1-30％w/w的至少一种半胱氨酸化合物。

j.根据f-i段中任一项所述的药物组合物，其中至少一种半胱氨酸化合物包含半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸盐酸盐和/或N-乙酰基半胱氨酸或其组合。

k.根据f-j段中任一项所述的药物组合物，其中至少一种半胱氨酸化合物是半胱氨酸盐酸盐和/或N-乙酰基半胱氨酸。

l.根据f-k段中任一项所述的药物组合物，其中至少一种半胱氨酸化合物是半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸。

m.根据f-l段中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含

a.3-10％w/w的式(I)化合物，

b.0.5-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

c.0.5-15％w/w的N-乙酰基半胱氨酸。

n.根据前述段中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物是液体制剂。

o.根据n段所述的药物组合物，其中该药物组合物包含一种或多种共溶剂。

p.根据n-o段中任一项所述的药物组合物，其中液体制剂的pH值小于8.5，可选地，其中pH值在1至<8的范围。

q.根据n-p段中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含

a.3-10％w/w的式(I)化合物，

b.0.5-30％w/w的半胱氨酸化合物，

c.50-86％w/w的一种或多种共溶剂。

r.根据n-q段所述的药物组合物，所述药物组合物包含

a.3-10％w/w的式(I)化合物，

b.1-15％w/w半胱氨酸盐酸盐一水合物，

c.3-15％w/w N-乙酰基半胱氨酸，

d.50-86％w/w的一种或多种共溶剂。

s.根据n-r段所述的药物组合物，其中所述一种或多种共溶剂选自PEG、苯甲醇、乙醇或其组合。

t.根据n-s段所述的药物组合物，其中所述一种或多种共溶剂包含低分子量聚乙二醇(PEG)、丙二醇、苯甲醇、乙醇或其组合。

u.根据t段所述的药物组合物，其中所述PEG的分子量为200至1000。

v.根据前述段中任一项的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种表面活性剂。

w.根据v段所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、或聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段共聚物，例如泊洛沙姆，或其组合。

x.根据v-w段中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂的HLB值为10-20，可选为12-18，或可选为14-16。

y.根据v-x段中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂是聚山梨酯。

z.根据v-y段中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含

a.3-10％w/w的式(I)化合物，

b.1-15％w/w的半胱氨酸盐酸盐一水合物，

c.3-15％w/w的N-乙酰基半胱氨酸，

d.50-83％w/w的一种或多种共溶剂，

e.2-8％w/w的表面活性剂。

aa.根据x-z段中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含

a.3-10％w/w的式(I)化合物，

b.1-15％w/w的半胱氨酸盐酸盐一水合物，

c.3-15％w/w的N-乙酰基半胱氨酸，

d.4-8％w/w的聚山梨酯80，

e.35-60％w/w的PEG 400，

f.10-30％w/w的PEG 300，

g.乙醇含量％w/w，

h.重量百分比的苯甲醇。

bb.根据前述段中任一项的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种抗氧化剂。

cc.根据前述段中任一项的药物组合物，其中式(I)化合物的代谢活性产物是化合物(D)

dd.

ee.根据前述段中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物是ff.

gg.根据前述段中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物配制成使当式(I)化合物置于pH 6.5的水溶液中时，其溶解度大于0.05mg/ml。

hh.一种治疗病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的a-gg段中任一项所述的药物组合物。

ii.根据hh段的方法，其中引起病毒感染的病毒选自冠状病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、鸠宁病毒、拉沙热病毒、正粘病毒、肝炎病毒(HV)型、致病的小脱氧核糖核酸病毒、埃博拉病毒、SARS、MERS、呼吸道合胞病毒和其他肺病毒、流感病毒、脊髓灰质炎麻疹病毒和逆转录病毒，包括成人嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。

jj.根据hh段所述的方法，其中该病毒感染是冠状病毒感染。

kk.根据jj段所述的方法，其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2。

ll.根据hh-jj段中任一项的方法，其中施用的式(I)化合物的量为约20mg至约300mg，或约50mg至250mg。

mm.根据hh-ll段中任一项的方法，其中所述药物组合物是液体制剂，并且可选地，其中液体制剂的给药量是约1mL至约40mL的未稀释的液体制剂。

nn.根据hh-mm段中任一项所述的方法，其中药物组合物被口服施用。

oo.根据hh-nn段中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过注射施用。

pp.根据oo段所述的使用方法，其中所述注射是静脉注射或皮下注射。

qq.根据pp段所述的使用方法，其中所述注射是在用静脉输液稀释至最终输液量为100至250mL后进行的静脉注射或皮下注射。

rr.一种胶囊，其包含a-gg段中任一项所述的药物组合物。

ss.根据rr段所述的胶囊，其中该胶囊是液体填充胶囊。

tt.根据ss段所述的胶囊，其中液体填充胶囊具有约0.4mL至约0.9mL，可选约0.6mL至约0.8mL，可选约0.7mL的体积。

uu.一种口服溶液，其包含a-gg段中任一项所述的药物组合物。

vv.一种可注射溶液，其包含a-gg段中任一项所述的药物组合物。

实施例

药物赋形剂对溶解度的影响

对各种化合物与瑞德西韦的组合进行了测试，以研究这些化合物是否具有增溶作用。本发明人发现，尤其是半胱氨酸化合物(如半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酸和谷胱甘肽)都表现出对瑞德西韦的增溶作用，对于所有半胱氨酸相关化合物，在适合施用的浓度下，瑞德西韦溶解度都大于0.01mg/mL。此外，某些半胱氨酸化合物，即半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸在适合口服和胃肠外途径施用的赋形剂浓度下，显示出将瑞德西韦的溶解度提高到>0.2mg/mL的量。在不受理论约束的情况下，除了对溶解度的任何固有影响外，瑞德西韦在半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸溶液中溶解度的改善可能进一步归因于这些化合物的轻微酸化作用。

N-乙酰基氨基酸，例如N-乙酰基半胱氨酸和N-乙酰基D-丙氨酸也显示出明显的增溶作用。

表1-药物赋形剂及其对瑞德西韦溶解度的影响，这些赋形剂在水中的浓度可能由每种的最大日摄入量(MDI)

来调整。/>

MDI或最大日摄入量是基于已批准的口服剂型在250mL水中稀释时的FDA的IIG数据库。这是为了反映这些赋形剂在肠道中可能达到的最终浓度，如果批准的最大摄入量与药物的每日剂量一起施用。

由于用半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸观察到了良好的结果，因此将其与磺丁基醚β环糊精(SBEβCD)进行比较，后者是瑞德西韦制剂中使用的已知赋形剂。所用的SBEβCD的浓度为11.8mg/mL，这相当于大约3克SBEβCD溶解在250mL肠液中，这与商业上使用的冻干注射制剂中每100mg瑞德西韦所用的SBEβCD的量(3克)大致相同。从表2可以看出，按重量计算，半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰基半胱氨酸都比SBEβCD更有效地增溶瑞德西韦。这表明本文所述的药物组合物可提供另一种增溶和施用瑞德西韦的策略，以改善其口服生物利用度，或用于对肾脏受损的患者静脉施用瑞德西韦，这些患者可能无法接受目前含有大量SBEβCD的产品。

表2--半胱氨酸盐酸盐和N-乙酰-L-半胱氨酸与磺丁基醚β环糊精的比较

pH值对瑞德西韦溶解度的影响

在多种不同的酸中对瑞德西韦的溶解度进行了筛选，以测试pH值和酸度对瑞德西韦溶解度的影响。表3显示的结果表明，瑞德西韦的溶解度在较低的pH值和存在酸的情况下会增加。这表明，有机酸和其他酸化剂可以改善瑞德西韦在口服剂型中的溶解度和溶出。

表3:

为了确定前药瑞德西韦在不同pH值下的稳定性，在与生理相关的胃肠道介质的pH值下对前药瑞德西韦的稳定性进行了长期测试。瑞德西韦的降解是通过使用合适的高压液相色谱法(HPLC)测量未改变的瑞德西韦的量，并将结果与瑞德西韦的纯参考样品进行比较来确定。如图1所示，在pH值为3和9之间的情况下，结果显示可接受的稳定性和最小的降解。

共溶剂对溶解度的影响

筛选了各种共溶剂对瑞德西韦的增溶作用，结果见表4。

表4

结果表明，用共溶剂和增溶赋形剂的适当的组合进行增溶，可以维持瑞德西韦在口服施用后的胃肠道转运和肠道吸收过程中会遇到的各种胃肠道介质中的溶解度。由于只有溶解的药物物质才会被吸收，维持溶解度对于像瑞德西韦这样难溶和慢溶的分子来说是至关重要的，以口服生物药效率最大化。同样，数据表明，某些共溶剂和增溶赋形剂的组合可以有助于配制不含SBEβCD的注射剂型。

表面活性剂对溶解度的影响

表5

还测试了瑞德西韦在各种不同的表面活性剂存在下的溶解度，聚山梨酯和聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂(HLB值均为15)表现出最佳效果。

药物组合物

部分基于上述不同pH值下的溶解度和稳定性研究，本发明人开发了以下的实施例药物组合物。发现瑞德西韦在这些实施例药物组合物中被有效地溶解。此外，实施例药物组合物1在随后的溶出和溶解度测试中显示出良好的结果。

表6：实施例药物组合物1-ES040-36

表7：实施例药物组合物2--ES040-32A

表8：实施例药物组合物3-ES040-86

表9：实施例药物组合物4-ES040-90

溶出和溶解度研究

使用II型溶出仪测定各种药物组合物的瑞德西韦的溶解度和/或随时间的溶出。将填充到硬明胶胶囊中的液体制剂和“原样”，即没有填充到胶囊壳中的液体制剂的溶出与填充到胶囊中的非配制粉末药物的释放以及后者与增溶剂络合剂SBEβCD的组合的释放进行比较。将该溶出曲线与填充在硬明胶胶囊中的对乙酰氨基酚药物的溶出曲线进行了比较。在实践中，对乙酰氨基酚的生物利用度大于80％。溶出试验是在100rpm的搅拌速度下进行的，15mg瑞德西韦在300mL的溶出介质中，所述溶出介质包含0.4％的吐温80水溶液，之前该溶液已经为15mg的试验剂量提供足够的瑞德西韦溶解度。以适当的时间间隔，抽取约1mL等分的溶解介质，过滤并使用高压色谱测定方法对瑞德西韦进行测试。然后将药物在标准洗脱时间的峰下面积与瑞德西韦的外部参考标准进行比较，以确定任何给定时间的溶解的瑞德西韦的浓度。

具体而言，包含瑞德西韦的实施例制剂1(ES040-36)既作为直接加入溶解介质中而不被填充到胶囊壳中的溶液进行测试，以代表口服溶液的释放，也作为填充到硬明胶胶囊中进行测试。将该实施例制剂与在不含赋形剂的胶囊中的瑞德西韦固体形式或在目前上市的注射制剂中使用的增溶赋形剂SBEβCD存在的情况(作为参考实例)下进行比较。

研究的结果显示在图2中。菱形数据点对应于本发明的药物组合物。带虚线的空心菱形代表当组合物作为液相直接加入到溶出介质中而不被填充到硬明胶胶囊中时的溶出情况；带实线的实心菱形代表当组合物被填充到硬明胶胶囊中然后加入到溶出介质中时的溶出情况。带细虚线的圆圈数据点对应于不同的活性成分，即对乙酰氨基酚，以表示具有高生物利用度的药物的溶出情况，以供比较。比较对照包含填充到硬明胶胶囊中的粉末状的散装对乙酰氨基酚药物物质。方形数据点代表了作为粉末填充到硬明胶胶囊中的瑞德西韦药物物质的溶出情况，所述硬明胶胶囊具有增溶赋形剂SBEβCD(空心方块)或不具有任何其他赋形剂(实心方块)。

在没有药物赋形剂的情况下，瑞德西韦在选定以创造和保持药物的沉降条件的溶出介质中显示出非常缓慢的溶出。包含0.4％的吐温80水溶液的溶出介质被预先确定为溶出试验所选择的瑞德西韦的剂量提供足够的溶解度。沉降条件确保瑞德西韦在介质中有足够的溶解度，以在溶解的药物颗粒表面的饱和溶液和溶出介质的本体之间产生浓度梯度，从而促使药物分子从溶解的颗粒表面向本体扩散。尽管有这样的沉降条件，胶囊中的瑞德西韦药物物质(图2；“瑞德西韦，在胶囊中”)与具有高口服生物利用度的对照品对乙酰氨基酚(图2；“对乙酰氨基酚API，在胶囊中”)相比，表现要差很多。对于溶解度很差的药物的口服制剂，如瑞德西韦，缓慢的溶出速度会降低吸收率，并抢走可供肠道吸收的宝贵时间窗口，导致口服生物利用度降低。

相比之下，实施例制剂1(ES040-36)无论是直接作为溶液加入(见图2，虚线的菱形数据点，"ES050-36，无胶囊")还是填充到硬明胶胶囊中(见图2，实线的菱形数据点，"ES050-36，在胶囊中的")都明显提高了溶出速度，并迅速达到溶出介质中瑞德西韦的最大浓度。

上述结果表明，与胶囊中的API和添加了SBEβCD(目前市场上制剂中使用的增溶赋形剂)的API相比，本文所述的药物组合物可以提高瑞德西韦的溶解度和溶出速率。因此，本文所述的药物组合物可适用于口服施用，并且与单独的瑞德西韦或在有SBEβCD的情况下相比，其在胃肠道的吸收率提高，从而导致生物利用率的提高。此外，在本文所述的药物组合物中，瑞德西韦也可以容易地在水性介质中稀释，而没有沉淀的风险，因此，提供了一种以注射、输液或以各种浓度的口服溶液施用的策略，以实现准确的剂量，而不需要大量的增溶赋形剂SBEβCD，这种赋形剂对非常年轻的儿童和肾功能受损的成人是禁用的。

体内比格犬研究

进行比格犬的体内研究，以确定瑞德西韦在1)单次静脉(IV)输注对照制剂和2)口服(PO)根据本发明的实施例药物组合物ES040-72的剂量之后的药代动力学(PK)情况。

表10：比格犬研究中使用的药物组合物-ES040-72

表11：体内研究的测试系统

表12：对照和实施例制剂的剂量

a-瑞德西韦对照制剂(5mg/mL的溶液)与

(即市售的瑞德西韦制剂)相匹配。用无菌注射用水(WFI)将其稀释至2mg/mL。使用Medfusion 2001注射泵通过脑静脉单次输注30分钟，施用适当的剂量(按重量)。

b-将实施例药物组合物ES040-72放入尺寸为12号的Torpac硬明胶胶囊中(即5mL的体积)进行给药。适当的剂量体积是根据准确的剂量浓度计算出来的。犬只接受一粒Torpac胶囊。胶囊施用后，口服一小勺水以帮助胶囊转移到胃里。

血浆采集

对于静脉注射或口服(PO)施用的剂量，在48小时内收集血浆样品。血浆采集的进一步细节详见表13。

表13：血浆的血样采集

蛋白酶混合物说明：a.加入1mL KF溶液(4mg/mL)[通过称量80mg KF并与20mL超纯去离子水混合制备]，b.溶解1片完全片剂(Mini EDTA free Easypack蛋白酶抑制剂混合物片，Roche，Cat.No 04 693 159 001)，c.充分混合至片溶解，d.加入1mL 25mg EDTA水溶液(用1N氢氧化钾将pH值调至7)，e.充分混合，f.在2-8℃下保存。

PBMC(外周血单个核细胞)采集

对于IV或口服(PO)施用的剂量，收集血液样品以确定PBMC中是否存在分析物。进一步的细节详见表14。

表14：PBMC采集

结果

如图3所示，并如表15所证明，口服剂型成功地匹配了IV和口服施用途径中关键活性代谢物GS-441524的全身暴露。根据灵长类动物和人类研究的报告，IV施用后在血浆中检测到这种相同的关键代谢物，其持续水平远远高于前药瑞德西韦，因此有证据表明，GS-441524被吸收到目标组织，并在磷酸化后转化为活性三磷酸酯代谢物。文献已经表明GS-441524对各种SARS-CoV-2感染的细胞系显示出相当大的体外活性，在体内IV施用后，这种代谢物的血浆浓度一直高于其本身的EC50，而瑞德西韦的血浆浓度则迅速下降到远远小于其本身的EC50。因此，口服瑞德西韦后，该关键代谢物的匹配暴露和血浆水平预计将显示出与IV输注相当的药理活性。

然而，施用瑞德西韦而不是GS-441524的本发明药物制剂和策略对于实现GS-441524的最大浓度和暴露是重要的。GS-441524自身由于通过肠道膜的渗透性差而具有差的口服生物利用度。

表15：GS-441524，即化合物(C)的血浆药代动力学摘要

此外，GS-441524(化合物(C)在IV和口服(PO)施用后的PBMC细胞中均被检测到。

体外代谢研究

用人肝细胞(130万个细胞/mL)培养后，测定瑞德西韦(10μM)温育后代谢物的相对丰度(％)。结果显示在表16中。

通过超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-MS/MS)，采用四级时间飞行质谱仪，以获得高分辨率的精确质量数据，并且采用电喷雾离子化，结合光电二极管阵列检测器的在线紫外线检测，对样品进行分析。

表16：与瑞德西韦温育后分析物的相对丰度

ND-未检测到

这些结果表明，预计肝脏对瑞德西韦进行首过代谢的主要末端产物是GS-441524，这与静脉(IV)施用瑞德西韦后作为血浆中的主要和持续物种的代谢物相同。IV施用后，瑞德西韦会被血液中存在的酯酶转化为GS-441524。因此，这些体外试验结果表明，GS-441524的暴露与IV注射后的暴露相同。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其包含式(I)化合物

或其药学上可接受的盐，

其中X选自羟基、金属盐羟基化物、O连接的磷酸酯、O连接的亚磷酰胺、O连接的酯、O连接的氨基甲酸酯、S连接的硫代磷酸酯或N连接的亚磷酰胺，和

至少一种药学上可接受的赋形剂，其选自半胱氨酸化合物、氨基酸、氨基酸盐、N-乙酰基氨基酸、酸或其盐，或其任何组合。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不含环糊精。

3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括至少一种半胱氨酸化合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述至少一种半胱氨酸化合物是半胱氨酸盐酸盐和/或N-乙酰基半胱氨酸。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是液体制剂，并且其中所述药物组合物包含一种或多种共溶剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述一种或多种共溶剂选自PEG、苯甲醇、乙醇或其组合。

7.根据权利要求5至6中任一项所述的药物组合物，其包含：

3-10％w/w的式(I)化合物

0.5-30％w/w的半胱氨酸化合物

50-86％w/w的一种或多种共溶剂。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含一种或多种表面活性剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂包含聚山梨酯。

10.根据权利要求8或10所述的药物组合物，其包含：

3-10％w/w的式(I)化合物

1-15％w/w的半胱氨酸盐酸盐一水合物

3-15％w/w的N-乙酰基半胱氨酸

50-83％w/w的一种或多种共溶剂

2-8％w/w的表面活性剂。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物是

12.一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的药物组合物。

13.根据权利要求11所述的方法，其中，引起所述病毒感染的病毒选自冠状病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、鸠宁病毒、拉沙热病毒、正粘病毒、肝炎病毒(HV)型、致病的小脱氧核糖核酸病毒、埃博拉病毒、SARS、MERS、呼吸道合胞病毒和其他肺病毒、流感病毒、脊髓灰质炎麻疹病毒和逆转录病毒，包括成人嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。

14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物口服或胃肠外施用。

15.一种胶囊，其包含权利要求1-11中任一项所述的药物组合物。

16.一种口服溶液，其包含权利要求1-11中任一项所述的药物组合物。

17.一种注射液，其包含权利要求1-11中任一项所述的药物组合物。

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