RU2696588C2 - Комплекс танната ситаглиптина - Google Patents
Комплекс танната ситаглиптина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2696588C2 RU2696588C2 RU2016144695A RU2016144695A RU2696588C2 RU 2696588 C2 RU2696588 C2 RU 2696588C2 RU 2016144695 A RU2016144695 A RU 2016144695A RU 2016144695 A RU2016144695 A RU 2016144695A RU 2696588 C2 RU2696588 C2 RU 2696588C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sitagliptin
- complex
- tannate complex
- oral dosage
- dosage form
- Prior art date
Links
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 title claims abstract description 63
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 6
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims abstract 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 16
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 11
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 abstract 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 sulfonyl carbamides Chemical class 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(F)(F)F)C=2CN1C(=O)CC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 229920002824 gallotannin Polymers 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940103445 janumet Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- GCERFBKFVDLDKD-NRYJBHHQSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;phosphoric acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OP(O)(O)=O.CN(C)C(=N)N=C(N)N.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F GCERFBKFVDLDKD-NRYJBHHQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940077672 Ileal bile acid transport inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019911 MALTRIN® Nutrition 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000014743 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010064032 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241001000594 Tanna Species 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008123 high-intensity sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002486 insulinomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина, в котором соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно 1:2 по массе. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к пероральной дозированной форме. Технический результат: получен комплекс танната ситаглиптина с приятным вкусом и обладающий незначительной скоростью высвобождения при нейтральном рН и немедленном высвобождении при кислом рН, что позволило создать пероральную дозированную форму с приятным вкусом, которую проще глотать, что улучшает соблюдение пациентом схемы лечения при приёме лекарственного средства. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка относится к комплексу ситаглиптина (4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина) и дубильной кислоты ("комплекс танната ситаглиптина"), который является сильнодействующим ингибитором дипептидилпептидазы-IV ("DPP-IV"). Этот новый комплекс танната пригоден для лечения, контроля или профилактики заболеваний и патологических состояний, при которых показан ингибитор DPP-IV. Настоящее изобретение дополнительно относится к пероральной дозированной форме, содержащей эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, фармацевтическому промежуточному продукту, содержащему эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, к способам лечения, контроля или профилактики заболеваний или патологических состояний, при которых показан ингибитор DPP-IV, посредством введения эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту, и к способу получения комплекса танната ситаглиптина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Ингибирование DPP-IV, фермента, который инактивирует глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), является новым подходом к лечению и профилактике диабета 2 типа, также известного как неинсулинозависимый сахарный диабет (NIDDM). Терапевтический потенциал ингибиторов DPP-IV для лечения диабета 2 типа рассмотрен в: C. F. Deacon and J.J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophys. Res. Commun., 294: 1-4 (2000); K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes", Expert. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003); and D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 87-100 (2003).
В WO2003/004498, принадлежащей Merck Sharp & Dohme Corp., описан класс бета-аминотетрагидротриазоло[4,3-a]пиразинов, которые являются сильнодействующими ингибиторами DPP-IV, и, таким образом, пригодны для лечения диабета 2 типа. В WO 03/004498 конкретно описан 4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин. Хотя фармацевтически приемлемые соли этого соединения включены в объем WO 03/004498 в общем, конкретного описания комплекса танната ситаглиптина не предоставлено.
В WO2005/003135, также принадлежащей Merck Sharp & Dohme Corp., описана дигидрофосфатная соль ситаглиптина. В публикации указано, что дигидрофосфонатная соль является сильнодействующим ингибитором DPP-IV и, таким образом, пригодна для лечения и профилактики неинсулинозависимого сахарного диабета, также обозначаемого как диабет 2 типа, ожирения и высокого артериального давления. В WO2005/003135 также описан кристаллический моногидрат дигидрофосфатной соли, а также способ его получения, фармацевтические композиции, содержащие эту новую форму соли, и способы применения для лечения диабета 2 типа, ожирения и высокого артериального давления. В WO2005/003135 не описан комплекс танната ситаглиптина. В WO2005/072530, WO2006/033848 и WO2007/035198, принадлежащих Merck Sharp & Dohme Corp., описаны соли ситаглиптина.
Дубильная кислота, также известная как таннин, галлотаннин, глицерит или галлотаннин, представляет собой аморфный порошок от желтоватого до светло-коричневого цвета с приблизительным составом C76H52O46 и молекулярной массой приблизительно 1701 грамм/моль. Хотя дубильную кислоту, как правило, получают из турецкого или китайского дубильного ореха, ее можно получать из коры и плодов множества растений. Дубильная кислота очень хорошо растворима в воде, глицерине или спирте. Дубильную кислоту можно получать посредством экстракции из природных продуктов или посредством химического синтеза.
Комплексы таннатов, содержащие фармацевтически активные соединения, известны в данной области. См., например, US 5663415; US 6881741 B2; US 6939856 B2; US 6670370 B1 и US 7547806 B2. Выявлено, что таннатные соли по сравнению с другими формами солей или свободных оснований обладают улучшенными органолептическими свойствами, такими как вкус. См., например, US 2005/0202050 A1 или US 2003/0083354 A1. Кроме того, в Vummaneni et al. (International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 3(2), 510-524 (2012)) опубликовано, что дубильная кислота действует как маскирующее вкус средство для хлорохинфосфата. Кроме того, так как таннатные соли являются относительно большими молекулами, они обеспечивают всасывание фармацевтически активного соединения в течение пролонгированного периода времени, и, таким образом, их можно использовать в препаратах с длительным высвобождением. См., например, US 7547806 B2; US 2005/0202050 A1 или US 2003/0083354 A1.
Ситаглиптин в виде моногидрата фосфатной соли является активным ингредиентом в янувии (JANUVIA®) и одним из активных средств в янумете (JANUMET®) и янумете XR®, все поставляемые Merck Sharp & Dohme Corp., подразделением Merck & Co., Inc., для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых с диабетом 2 типа. Непредусмотренным действием моногидрата фосфата ситаглиптина является то, что он обладает сильным, устойчивым горьким вкусом. Для преодоления этого горького вкуса лекарственные продукты, содержащие моногидрат фосфата ситаглиптина, формулируют в виде покрытых пленкой таблеток. Продажа моногидрата фосфата ситаглиптина в виде покрытых пленкой таблеток не всегда является идеальной, так как приблизительно 20% пациентов, принимающих янумет®, испытывают сложности с проглатыванием таблеток.
Таким образом, существует необходимость в разработке альтернативных пероральных дозированных форм с приятным вкусом для групп пациентов (например, пожилых или детей), которые не могут глотать большие таблетки. Кроме того, любые из этих альтернативных пероральных дозированных форм, должны быть относительно просты для производства для получения экономически эффективного продукта. Эта и другие задачи очевидны из приведенного ниже описания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Во множестве его вариантов осуществления настоящее изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина, к пероральной дозированной форме, содержащей эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, фармацевтическому промежуточному продукту, содержащему эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, и к способам лечения, контроля или профилактики заболеваний или патологических состояний, при которых показан ингибитор DPP-IV, посредством введения эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения комплекса танната ситаглиптина.
Заявители сделали открытие, что комплекс танната ситаглиптина обладает свойством или профилем высвобождения, при котором комплекс танната ситаглиптина демонстрирует незначительную скорость высвобождения при нейтральном pH, таком, который существует в ротовой полости, и немедленное высвобождение при кислом pH, таком, который присутствует в желудке. Это свойство высвобождения позволяет формулировать ситаглиптин в пероральную дозированную форму, которую проще глотать и которая не требует слоя пленки, например, такую дозированную форму, как жевательная таблетка, мягкая жвачка, медицинская жевательная резинка или дезинтегрирующая таблетка, так как комплекс танната ситаглиптина обладает в ротовой полости нейтральным вкусом. Кроме того, полагают, что пероральные дозированные формы с нейтральным вкусом могут улучшать соблюдение пациентом схемы лечения при приеме лекарственного средства.
Кроме того, это свойство высвобождения является неожиданным, принимая во внимание то, что в основном известно из предшествующего уровня техники о комплексах таннатов. В предшествующем уровне техники описано, что комплексы таннатов обеспечивают свойства продленного высвобождения фармацевтического состава, содержащего активный фармацевтический ингредиент (API) (см., например, US 6670370 и US 6939856). Проявление свойств продленного высвобождения предполагает, что API в фармацевтическом составе с продленным высвобождением является стабильным (т.е., демонстрирует незначительную диссоциацию) при кислом pH, таком как pH, существующий в желудке, и предопределенным образом диссоциирует с течением времени при нейтральном pH, таком как pH, существующий в кишечнике. Однако в свойствах высвобождения комплекса танната ситаглиптина по настоящему изобретению неожиданно происходит противоположное, когда немедленное высвобождение происходит при кислом pH.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1 представляет собой график, на котором изображен двухстадийный профиль растворения комплекса танната ситаглиптина из примера 1. На графике представлен процент (%) ситаглиптина, высвобождающийся из комплекса танната ситаглиптина в зависимости от времени.
ФИГ. 2 представляет собой график, на котором изображен двухстадийный профиль растворения комплекса танната ситаглиптина из примера 2. На графике представлен процент (%) ситаглиптина, высвобождающийся из комплекса танната ситаглиптина в зависимости от времени.
ФИГ. 3 представляет собой график, на котором изображен двухстадийный профиль растворения для мягкого жевательного состава, содержащего комплекс танната ситаглиптина из примера 3. На графике представлен процент (%) ситаглиптина, высвобождающийся из комплекса танната ситаглиптина в мягком жевательном составе в зависимости от времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комплекс танната ситаглиптина, где содержание ситаглиптина составляет приблизительно от 25% до приблизительно 75% по массе или приблизительно от 29% до 33% по массе.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комплекс танната ситаглиптина, где соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно от 3:1 до приблизительно 1:4 по массе; например, приблизительно 1:2 по массе.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина по п. 1 и инертный носитель.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композиция, содержащую терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина по п. 1, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента (например, бигуанида, такого как метформин или его фармацевтически приемлемая соль) и инертный носитель.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтический промежуточный продукт, который содержит фармацевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, фармацевтически приемлемый полимер (например, полиэтиленгликоль (PEG), такой как PEG 3350, PEG 6000 или PEG 8000) и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых полиолов (например, маннит или мальтит), высокоинтенсивные подсластители (например, сукралозу) или ароматизаторы (например, мятную, вишневую или банановую вкусоароматическую добавку).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пероральную дозированную форму (например, таблетку, капсулу, гранулу или порошок), которая содержит фармацевтический промежуточный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пероральную дозированную форму, которая содержит фармацевтический промежуточный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, и пероральная дозированная форма находится в форме мягкой жвачки, медицинской жевательной резинки, жевательной таблетки, дезинтегрирующей таблетки, сиропа, саше, пероральной пленки, геля или лиосферы.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пероральную дозированную форму (например, мягкую жвачку, медицинскую жевательную резинку, пероральную пленку, дезинтегрирующую таблетку или сироп), которая содержит фармацевтический промежуточный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, где ситаглиптин обладает незначительным высвобождением в ротовой полости и немедленным высвобождением в желудке.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения, контроля или профилактики одного или нескольких заболеваний, при которых показан ингибитор DPP-IV, где способ включает введение терапевтически эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения, контроля или профилактики диабета 2 типа, ожирения и высокого артериальное давление, включающий введение терапевтически эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение комплекса танната ситаглиптина для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний, при которых показан ингибитор DPP-IV.
Как используют на всем протяжении описания, если не указано иначе, приведенные ниже термины следует понимать, как имеющие следующие значения:
"Пациент" включает человека и других животных.
"Млекопитающее" включает людей и других млекопитающих животных.
Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен для обозначения такого количества фармацевтически активного ингредиента, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ ткани или системы, животного или человека, искомый исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом (например, ингибирование DPP-IV). "Профилактически эффективное количество" предназначено для обозначения такого количества фармацевтического лекарственного средства, которое предотвращает или снижает риск возникновения биологического или медицинского события, которое исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист старались предотвратить в ткани, системе, у животного или человека. Термины "предотвращение" или "профилактика" применяют в настоящем документе для обозначения введения соединения до манифестации клинических симптомов.
Термин "немедленное высвобождение" означает, что по меньшей мере 85% лекарственного средства высвобождается из лекарственной формы в пределах 120 минут или менее при тестировании в устройстве USP типа 2, при комнатной температуре (приблизительно 25°C) в имитируемой жидкости кишечника в голодном состоянии (FaSSIF) при pH 6,5, что можно получать с использованием порошка SIF™ (из biorelevant.com Ltd) следующим образом:
Этап 1. Получение буфера FaSSIF буфер (5 л)
1.1 Для получения 5 л растворить указанное ниже приблизительно в 4,9 л очищенной воды:
2,10 г NaOH (гранулы), 19,77 г моногидрата гидрофосфата натрия (или альтернативно, 17,19 г безводного дигидрофосфата натрия) и 30,93 г NaCl.
1.2 Довести pH буфера точно до 6,5 с использованием 1 Н NaOH или 1 Н HCL и довести до необходимого объема.
Этап 2. Получение FaSSIF с использованием порошка SIF™ (1 л);
2.1 В 1 л мерной колбе растворить 2,24 г порошка SIF™ (хранимого при 5°C и уравновешенного до использования при комнатной температуре) приблизительно в 500 мл фосфатного буфера FaSSiF.
2.2 Перемешивать до растворения порошка SIF™. При получении прозрачного раствора довести объем (до 1 л) фосфатным буфером FaSSIF.
Термин "незначительное высвобождение" означает, что количество ситаглиптина, диссоциирующего из комплекса танната ситаглиптина, не существенно для комплекса танната ситаглиптина для потери им маскирующей вкус активности у индивидуума; например, из комплекса танната ситаглиптина диссоциирует до 10% ситаглиптина, из комплекса танната ситаглиптина диссоциирует до 5% ситаглиптина или из комплекса танната ситаглиптина диссоциирует до 3% ситаглиптина.
Термин "фармацевтическая композиция" предназначен охватывать как суммарные составы, так и отдельные единицы дозирования, состоящие более чем из одного (например, двух) фармацевтически активного средства, например, такого как комплекс танната ситаглиптина и дополнительный активный ингредиент. Примеры других фармацевтически активных ингредиентов, которые можно вводить в комбинации с комплексом танната ситаглиптина по настоящему изобретению и вводить раздельно или в одной и той же фармацевтической композиции, в качестве неограничивающих примеров включают:
(a) другие ингибиторы DPP-IV;
(b) средства увеличения чувствительности к инсулину, включая (i) агонисты PPARγ, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, MCC-555, росиглитазон и т.п.) и другие лиганды PPAR, включая двойные агонисты PPAR α/γ, такие как KRP-297, и агонисты PPARα, такие как производные фенофиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (ii) бигуаниды, такие как метформин HCl и фенформин, и (iii) ингибиторы тирозинфосфатазы белков 1B (PTP-1B);
(c) инсулин или инсулиномиметики;
(d) сульфонилкарбамиды и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид и глипизид, меглитинид и родственные вещества;
(e) ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза);
(f) антагонисты рецепторов глюкагона, такие как антагонисты рецепторов глюкагона, описанные в WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 и WO 00/69810;
(g) GLP-1, миметики GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1, такие как описанные в WO00/42026 и WO00/59887;
(h) GIP и миметики GIP, такие, как описанные WO00/58360, и агонисты рецепторов GIP;
(i) PACAP, миметики PACAP и агонисты рецептора 3 PACAP, такие как описанные в WO 01/23420;
(j) снижающие уровень холестерина средства, такие как (i) ингибиторы редуктазы HMG-КоА (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин, розувастатин и другие статины), (ii) секвестранты (холестирамин, колестипол и диалкиламиноалкиловые производные сшитых декстранов), (iii) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или их соли, (iv) агонисты PPAR γ, такие как производные фенофиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (v) двойные агонисты PPAR α/γ, такие как KRP-297, (vi) ингибиторы всасывания холестерина, такие как бета-ситостерин и эзетимиб, (vii) ингибиторы ацил-КоА:холестеринацилтрансферазы, такие как авазимиб, и (viii) антиоксиданты, такие как пробукол;
(k) агонисты PPAR δ, такие как агонисты PPAR δ, описанные в WO97/28149;
(l) соединения против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, ингибиторы нейропептида Y5 и агонисты β3-адренергических рецепторов;
(m) ингибитор транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и
(n) средства, предназначенные для применения при воспалительных состояниях, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2.
Указанные выше комбинации включают комбинации комплекса танната ситаглиптина по настоящему изобретению не только с другим фармацевтически активным ингредиентом, но также с двумя или более различными фармацевтически активными ингредиентами. Неограничивающие примеры включают комбинации комплекса танната ситаглиптина с двумя или более фармацевтически активными ингредиентами, выбранными из бигуанидов, сульфонилкарбамидов, ингибиторов редуктазы HMG-КоА, агонистов PPAR, ингибиторов PTP-1B, других ингибиторов DPP-IV и соединений против ожирения.
Суммарный состав и каждая отдельная единица дозирования могут содержать фиксированные количества указанных выше "более одного фармацевтически активных средств". Суммарный состав представляет собой материал, который еще не сформулирован в отдельные единицы дозирования. Иллюстративными единицами дозирования являются пероральные единицы дозирования, такие как таблетки, пилюли и т.п. Подобным образом, описанные в настоящем документе способ лечения пациента посредством введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению также предназначен охватывать введения указанных выше суммарных составов и отдельных единиц дозирования.
Пероральные дозы по настоящему изобретению, при применении для получения указанного действия, находятся в диапазоне приблизительно от 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/сутки, а наиболее предпочтительно - от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме пероральных дозированных форм, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0100200 и 500 миллиграмм ситаглиптина для симптоматического регулирования дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Как правило, лекарственное средство содержит приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 500 мг ситаглиптина, предпочтительно, приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг активного ингредиента.
В способе по настоящему изобретению комплекс танната ситаглиптина может образовывать активный фармацевтический ингредиент, и, как правило, его вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (в совокупности обозначаемыми в настоящем документе как материалы-"носители"), подходящим образом выбранными в соответствии с назначаемой формой введения, т.е., пероральными таблетками, капсулами, эликсирами, сиропами и т.п., и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный фармацевтический ингредиент можно комбинировать с пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дифосфат кальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме активный фармацевтический ингредиент можно комбинировать с любым пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, при желании или необходимости можно добавлять дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Дополнительные фармацевтические вспомогательные средства включают связывающие средства, смазочные средства, подсластители, ароматизаторы, дезинтегрирующие средства и красители, которые известны в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences (1995). Подходящие связывающие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазочные средства, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие средства в качестве неограничивающих примеров включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
ОБЩИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ТАННАТА СИТАГЛИПТИНА
Комплекс танната ситаглиптина по настоящему изобретению можно получать следующим способом:
(1) Объединение раствора соли формы свободного основания ситаглиптина в фармацевтически приемлемом растворителе (например, в метаноле или этаноле) с дисперсией дубильной кислоты в фармацевтически приемлемом растворителе (например, в метаноле или этаноле), при перемешивании, с образованием первой смеси;
(2) Удаление большинства жидкости из первой смеси, например, посредством выпаривания, декантации или вакуумной сушки;
(3) Промывка остатка, полученного на этапе (2), полярной фармацевтически приемлемой жидкостью (например, водой);
(4) Удаление всей жидкости из промытого остатка, полученного на этапе (3), например, выпаривания, декантации или вакуумной сушки;
(5) Сушка остатка, полученного на этапе (4), например, в вакуумном сушильном шкафу (например, при 50°C) в течение приблизительно от 3 до 10 часов с получением комплекса танната ситаглиптина;
(6) Измельчение комплекса танната ситаглиптина (например, посредством перемалывания) в сыпучий порошок.
ПРИМЕРЫ
КОМПЛЕКСЫ ТАННАТА СИТАГЛИПТИНА
Пример 1
Активный раствор ситаглиптина получали, растворяя 0,5 г свободного основания ситаглиптина в 20 мл метанола. 1 г дубильной кислоты растворяли таком же количестве метанола с получением дисперсии дубильной кислоты. Затем к дисперсии дубильной кислоты медленно добавляли раствор ситаглиптина при перемешивании. Смесь оставляли перемешиваться до полного испарения растворителя в условиях окружающей среды в вытяжном шкафу. Образованное твердое вещество измельчали в порошок. В порошок добавляли 100 мл воды и смесь перемешивали в течение 30 минут с последующим центрифугированием при 15 тыс. об./мин. для удаления жидкости. Затем промытый комплекс танната ситаглиптина сушили в сушильном шкафу при постоянной температуре 50°C.
Пример 2
Раздельно получали раствор 1,5 г свободного основания ситаглиптина и дисперсии 3 г дубильной кислоты получали в 20 мл этанола. В дисперсию дубильной кислоты при перемешивании добавляли малые порции раствора ситаглиптина. После добавления всего раствора ситаглиптина смесь оставляли перемешиваться в условиях окружающей среды в вытяжном шкафу до выпаривания всего растворителя. Твердое вещество дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение приблизительно 3 часов. Затем его измельчали в порошок.
ДВУХЭТАПНЫЙ ПРОФИЛЬ РАСТВОРЕНИЯ
Профиль растворения комплексов таннатов ситаглиптина из примера 1 и 2 с использованием имитируемой слюнной жидкости (SSF) и искусственного желудочного сока (SGF) с использованием указанного ниже протокола двухэтапного растворения:
Этап 1: Образец комплекса танната ситаглиптина из примера 1 или 2 помещали в 10 мл SSF, которую получали, растворяя 8,0 г NaCl, 0,19 г одноосновного фосфата калия и 2,38 г двухосновного фосфата натрия в 1 л воды и доводя до pH 6,8 фосфорной кислотой, нагревали до 37°C в течение 1 минуты и отбирали аликвоту.
Этап 2: Оставшийся раствор переносили в 500 мл SGF, который получали, растворяя 2,0 г NaCl в 1 л воды и добавляя 1,4 мл концентрированной соляной кислоты. SGF перемешивали при 37°C с использованием устройства 2 (лопаток) и отбирали аликвоты в 6 временных точках.
Затем аликвоты анализировали посредством ВЭЖХ с определением количества свободного ситаглиптина.
На фиг. 1 представлен профиль растворения из примера 1, а на фиг. 2 представлен профиль растворения из примера 2. Оба профиля демонстрируют, что в SSF выявляли от высвобождения очень небольшого количества до отсутствия высвобождения ситаглиптина. Это указывает на то, что комплекс ситаглиптин-дубильная кислота нерастворим или почти нерастворим при нейтральном pH и, таким образом, полагают, что индивидуум не ощутит вкуса неприятной вкусовой добавки ситаглиптина. Однако в обоих профилях, ситаглиптин быстро высвобождается из комплекса при очень низком pH SGF и, таким образом, полагают, что он будет доступен для всасывания у индивидуума.
ПРИМЕР СОСТАВА
Мягкая жвачка
Комплексы таннатов ситаглиптина, получаемые в примерах 1 и 2, формулировали в виде мягкой жвачки посредством введения комплекса танната ситаглиптина в приведенную ниже композицию:
| ЧАСТЬ | Ингредиент | % масс./масс. |
| A | Глицерин USP | 5,0 |
| A | Магнасвит (MAGNASWEET®) 100 (глицирризинат аммония) | 0,1 |
| A | Сукралоза | 0,5 |
| C | Комплекс танната ситаглиптина из примера 1 или примера 2 | 10,0 |
| A | Ликазин (LYCASIN®_ 85/55 (мальтитный сироп) | 25,0 |
| B | Частично гидрогенизированное косточковое пальмовое масло (Paramount C) | 12,0 |
| B | PEG 8000 | 3,0 |
| B | Моностеарат глицерина | 0,5 |
| C | Мальтрин (MALTRIN®) M040 (мальтодекстрин) | 18,4 |
| C | Крахмал1500® | 25,0 |
| D | Перечная мята | 0,5 |
Мягкий жевательный состав получали следующим образом:
(1) Смешивали ингредиенты части A до однородности;
(2) Смешивали ингредиенты части B;
(3) Смешивали ингредиенты части C в турбулентном смесителе в течение приблизительно 10 минут;
(4) Смешанные ингредиенты после этапа (2) расплавляли и добавляли к смешанным ингредиентам после этапа (1) и хорошо перемешивали;
(5) Смешанные ингредиенты после этапа (3) добавляли к смешанному ингредиенту после этапа (4) и перемешивали до однородности;
(6) К смеси, полученной на этапе (5), добавляли перечную мяту и хорошо перемешивали с получением пастообразной смеси;
(7) Пастообразную смесь помещали в форму для мягкой жвачки и оставляли для застывания и образования единиц мягкой жвачки, содержащих комплекс танната ситаглиптина из примера 1 или примера 2.
Хотя изобретение описано с указанием его определенных конкретных вариантов, специалистам в данной области на основании указаний, приводимых в настоящем документе, очевидны многочисленные альтернативные варианты осуществления. Область формулы изобретения не должна быть ограничена предпочтительными вариантами осуществления, приводимыми в примерах, но должна основываться на широчайшей интерпретации, согласующейся с описанием в целом. Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в виде ссылки.
Claims (7)
1. Комплекс танната ситаглиптина, где соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно 1:2 по массе.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), содержащая терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина по п. 1 и инертный носитель.
3. Пероральная дозированная форма, которая содержит фармацевтическую композицию по п. 2.
4. Пероральная дозированная форма по п. 3, которая находится в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка.
5. Пероральная дозированная форма по п. 3, которая находится в форме мягкой жвачки.
6. Пероральная дозированная форма по п. 3 с незначительным высвобождением в ротовой полости и немедленным высвобождение в желудке.
7. Пероральная дозированная форма по п. 3, которая представляет собой мягкую жвачку.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461980641P | 2014-04-17 | 2014-04-17 | |
| US61/980,641 | 2014-04-17 | ||
| PCT/US2015/025504 WO2015160678A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-04-13 | Sitagliptin tannate complex |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016144695A RU2016144695A (ru) | 2018-05-21 |
| RU2016144695A3 RU2016144695A3 (ru) | 2018-10-11 |
| RU2696588C2 true RU2696588C2 (ru) | 2019-08-05 |
Family
ID=54324454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016144695A RU2696588C2 (ru) | 2014-04-17 | 2015-04-13 | Комплекс танната ситаглиптина |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9833463B2 (ru) |
| EP (1) | EP3131631B1 (ru) |
| JP (1) | JP6523328B2 (ru) |
| KR (1) | KR102351813B1 (ru) |
| CN (1) | CN106456998B (ru) |
| AU (1) | AU2015247921B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016023839A8 (ru) |
| CA (1) | CA2945681A1 (ru) |
| ES (1) | ES2932383T3 (ru) |
| MX (1) | MX2016013588A (ru) |
| RU (1) | RU2696588C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015160678A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201818969A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-06-01 | 日商帝化製藥股份有限公司 | 在生體內之藥物溶出控制用組成物 |
| US11096890B2 (en) | 2017-09-29 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092096A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-10-06 | Kiel Laboratories, Inc. | Single tank process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
| EA006845B1 (ru) * | 2001-07-06 | 2006-04-28 | Мерк Энд Ко., Инк. | Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета |
| US20060270722A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Thornberry Nancy A | Combination of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a dual PPAR agonist for the treatment of diabetes and obesity |
| WO2007035198A2 (en) * | 2005-07-25 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| WO2007050485A2 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension |
| EA009042B1 (ru) * | 2003-06-24 | 2007-10-26 | Мерк Энд Ко., Инк. | Соль фосфорной кислоты ингибитора дипептидилпептидазы-iv |
| US20090264436A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mckelvey Craig | CB-1 receptor modulator formulations |
| WO2010092090A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Novel salts of sitagliptin |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1856997A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| US5663415A (en) | 1996-06-28 | 1997-09-02 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Process for preparing antihistamine tannates |
| AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| JP2003514508A (ja) | 1997-07-01 | 2003-04-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルカゴン拮抗剤／逆作用剤 |
| JP2002534512A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト |
| CN1356977A (zh) | 1999-05-17 | 2002-07-03 | 诺沃挪第克公司 | 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂 |
| PE20010612A1 (es) | 1999-09-28 | 2001-07-12 | Bayer Corp | Agonistas del receptor 3 (r3) del peptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria y su uso farmacologico |
| BR0210357A (pt) | 2001-06-11 | 2004-06-29 | Shire Biochem Inc | Composto e métodos para o tratamento ou a prevenção de infecções pelo flavivìrus |
| US20030083354A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions |
| US20030114535A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-19 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Dextrochlorpheniramine tannate |
| US6670370B1 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-30 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Dextromethorphan tannate |
| CN100457108C (zh) | 2003-09-02 | 2009-02-04 | 默克公司 | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体 |
| WO2005030127A2 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP1708571A4 (en) | 2004-01-16 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER |
| WO2006033848A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| NZ577623A (en) * | 2006-12-14 | 2011-05-27 | Teva Pharma | Tannate salt of rasagiline |
| CA2708762A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
-
2015
- 2015-04-13 AU AU2015247921A patent/AU2015247921B2/en active Active
- 2015-04-13 JP JP2016562508A patent/JP6523328B2/ja active Active
- 2015-04-13 BR BR112016023839A patent/BR112016023839A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-13 EP EP15780045.9A patent/EP3131631B1/en active Active
- 2015-04-13 WO PCT/US2015/025504 patent/WO2015160678A1/en active Application Filing
- 2015-04-13 MX MX2016013588A patent/MX2016013588A/es active IP Right Grant
- 2015-04-13 US US15/302,211 patent/US9833463B2/en active Active
- 2015-04-13 CN CN201580020211.4A patent/CN106456998B/zh active Active
- 2015-04-13 ES ES15780045T patent/ES2932383T3/es active Active
- 2015-04-13 CA CA2945681A patent/CA2945681A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-13 RU RU2016144695A patent/RU2696588C2/ru active
- 2015-04-13 KR KR1020167028345A patent/KR102351813B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006845B1 (ru) * | 2001-07-06 | 2006-04-28 | Мерк Энд Ко., Инк. | Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета |
| EA012701B1 (ru) * | 2001-07-06 | 2009-12-30 | Мерк Энд Ко., Инк. | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фермента дипептидилпептидазы |
| EA009042B1 (ru) * | 2003-06-24 | 2007-10-26 | Мерк Энд Ко., Инк. | Соль фосфорной кислоты ингибитора дипептидилпептидазы-iv |
| WO2005092096A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-10-06 | Kiel Laboratories, Inc. | Single tank process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
| US20060270722A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Thornberry Nancy A | Combination of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a dual PPAR agonist for the treatment of diabetes and obesity |
| WO2007035198A2 (en) * | 2005-07-25 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| WO2007050485A2 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension |
| US20090264436A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mckelvey Craig | CB-1 receptor modulator formulations |
| WO2010092090A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Novel salts of sitagliptin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015160678A1 (en) | 2015-10-22 |
| ES2932383T3 (es) | 2023-01-18 |
| EP3131631A1 (en) | 2017-02-22 |
| US9833463B2 (en) | 2017-12-05 |
| CN106456998A (zh) | 2017-02-22 |
| RU2016144695A (ru) | 2018-05-21 |
| CA2945681A1 (en) | 2015-10-22 |
| JP2017511350A (ja) | 2017-04-20 |
| MX2016013588A (es) | 2017-01-26 |
| EP3131631A4 (en) | 2017-11-29 |
| RU2016144695A3 (ru) | 2018-10-11 |
| AU2015247921A1 (en) | 2016-10-13 |
| KR20160145008A (ko) | 2016-12-19 |
| EP3131631B1 (en) | 2022-11-16 |
| BR112016023839A2 (pt) | 2017-08-15 |
| KR102351813B1 (ko) | 2022-01-18 |
| JP6523328B2 (ja) | 2019-05-29 |
| US20170042922A1 (en) | 2017-02-16 |
| BR112016023839A8 (pt) | 2023-04-11 |
| AU2015247921B2 (en) | 2019-07-11 |
| CN106456998B (zh) | 2020-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1594499B1 (en) | Dosage forms containing a proton pump inhibitor, a nsaid, and a buffer | |
| US20150011588A1 (en) | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid | |
| US20040131676A1 (en) | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer | |
| JP2006518751A (ja) | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 | |
| KR20040047771A (ko) | 신규의 치환 벤즈이미다졸 제형 및 그 사용방법 | |
| US20070243251A1 (en) | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer | |
| CN101795687A (zh) | 减轻饮酒症状的方法 | |
| RU2696588C2 (ru) | Комплекс танната ситаглиптина | |
| US20220008441A1 (en) | Compositions and methods for treating multiple sclerosis | |
| AU2006288897A1 (en) | Ramipril formulation | |
| KR20150140390A (ko) | Ｎｓａｉｄ 투여 및 관련 조성물, 방법 및 시스템 | |
| KR20000015865A (ko) | 칼륨, 나트륨 및 트리스옥사프로진염의 약학적 제제 | |
| EP3200772B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising alpelisib | |
| FR2912654A1 (fr) | Association medicamenteuse comprenant du phloroglucinol et du paracetamol | |
| US6902746B2 (en) | Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same | |
| EP3999070A1 (en) | An effervescent tablet composition of sitagliptin | |
| RU2419419C2 (ru) | Композиция пролонгированного высвобождения для пралнакасана | |
| US20070213324A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of carisoprodol and meloxicam | |
| US20080008772A1 (en) | Narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction | |
| US20230346817A1 (en) | Composition and use of sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blockers | |
| WO2004082664A1 (en) | Water-soluble tablets of metformin | |
| RU2521231C2 (ru) | Лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина | |
| AU2005204242B2 (en) | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid | |
| MXPA05008804A (es) | Una formulacion novedosa, complejo antiacido de omeprazol de liberacion inmediata para supresion rapida y sostenida de acido gastrico. | |
| MXPA98008710A (en) | Dosage form solid independent of the ph, of immediate release |