KR20150140390A - Ｎｓａｉｄ 투여 및 관련 조성물, 방법 및 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비스테로이드 항-염증성 약물(NSAID) 조성물, 방법, 및 키트와 같은 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 NSAID 투여와 관련된 유해효과의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.

Description

ＮＳＡＩＤ 투여 및 관련 조성물, 방법 및 시스템{NSAID ADMINISTRATION AND RELATED COMPOSITIONS, METHODS AND SYSTEMS}
본 개시는 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID) 투여 및 관련 조성물, 방법, 및 키트와 같은 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 NSAID 투여와 연관된 유해효과(adverse effect)의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
NSAID는 통상적으로 통증과 염증이 존재하는 급성 또는 만성 질환(condition)에 대해 권고된다. 암, 특히, 대장암과 연관된 여러 질환, 알츠하이머병, 및 치매의 예방, 및 심혈관 질환과 같은 기타 질환의 치료를 위한 그들의 가능성에 대한 연구가 지속되고 있다.
그러나, NSAID의 투여와 연관된 유용한 효과에도 불구하고, 유해한 약물 효과, 특히, 위장관의 수준에서의 약물 유해효과의 최소화가 여전히 도전 과제이다.
요약
여러 구체예에서, 개체에서, NSAID 투여, 특히, NSAID의 장기적 투여와 연관된 유해효과(adverse effect), 예를 들면, 유해 위장 효과 (adverse gastrointestinal effect)를 감소시키고, 가능하게는 최소화하기 위해 이용될 수 있는 방법, 시스템, 및 관련 조성물이 제공된다.
제1 양태에 따르면, NSAID 투여를 받는 개체에서 NSAID 장질환(enteropathy)을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 시스템이 기재된다. 상기 방법은 개체에게 NSAID 투여와 조합되고, 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제의 유효량, 항생제의 유효량, 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제의 유효량과 조합된 리팍시민의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 시스템은 본 개시에 기재된 관련된 방법에서 동시, 조합(combined), 또는 순차적 사용을 위한 리팍시민, 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 하나 이상의 항생제를 포함한다. 따라서, 본 개시에 기재된, 리팍시민, 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제가 개체에서, NSAID 장질환 및 특히, NSAID 위장질환(gastroenteropathy)의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
제2 양태에 따르면, 통증 및/또는 염증이 존재하는 것인 개체의 질환(condition)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 개체에서 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량으로 리팍시민 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제와 조합된 하나 이상의 NSADI의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 시스템은 본 개시에 기재된 관련된 방법에서 동시, 조합, 또는 순차적 사용을 위한 NSAID, 리팍시민, 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제를 포함한다. 따라서, 상기 하나 이상의 NSAID, 리팍시민, 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제가 통증 및/또는 염증이 존재하는 개체의 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제3 양태에 따르면, 약제학적 조성물이 제공되고, 상기 약제학적 조성물은 개체에서 NSAID 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 유효량으로 리팍시민 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제를 포함한다.
제4 양태에 따르면, 개체에서 통증 및/또는 염증이 존재하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 약제학적 유효량의 NSAID, 리팍시민, 및 개체에서 통증 및/또는 염증이 존재하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 유효량으로 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제, 하나 이상의 항생제, 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제를 포함한다.
본 개시에 기재된 방법, 시스템 및 관련 조성물은 개체로의 NSAID 투여와 연관된, 유해효과, 및 특히 위장관, 바람직하게는 장관(intestinal tract)의 유해효과의 최소화가 바람직한 것인 적용과 연관되어 이용된다.
적절한 대표적 적용은 광범위한 질환에서 모든 등급의 통증 및/또는 염증의 경감이 바람직한 것인 의학적(medical) 및 특히, 임상적(clinical) 적용, 및 특히 하기와 같은 질환에 관한 적용을 포함한다: (i) 관절 질환(arthritic conditions): 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 급성 통풍(acute gout), (ii) 급성 근골격계 질환(acute musculo-skeletal disorder), 예를 들면, 관절주위염(periarthritis), 건염(tendinitis), 건막염(tenosynovitis), 윤활낭염(bursitis), (iii) 골절, 요통, 염좌(sprains), 근육염좌(strains), 탈골(dislocations), 정형외과, 치과, 및 기타 소수술(minor surgery) 및 기타 소수술 신경병증 통증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증 통증, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 횡단성 척수염(transverse myelitis), 및 좌골 신경통(sciatica))를 포함한 외상으로부터 초래된 기타 통증 질환(painful condition) 및 만성 근막 동통(chronic myofascial pain), (iv) 및/또는 심혈관 질환. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 통증 및/또는 염증이 수반되고, NSAID로 치료되는 추가적 질환은 다양한 심혈관 질환을 포함한다.
추가적인 적절한 의학적 적용은 1주 이상의 장기적 NSAID 치료법이 바람직한 것인 적용을 구체적으로 참조하여 당업자에 의해 식별될 수 있을 것이다. 여러 구체예에서, 본 개시에 기재된 조성물, 방법 및 시스템은 개체에서 10일 이상의 장기적 NSAID 치료와 연관된 장질환 및/또는 중증 장질환의 치료 및/또는 예방에서 유용하다.
본 개시의 하나 이상의 구체예의 세부사항이 하기의 설명에서 기재된다. 기타 특징, 목적, 및 장점이 발명의 설명 및 청구항으로부터 자명할 것이다.
이 개시는 개체에서 NSAID 투여와 연관된 유해효과를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법, 시스템, 키트 및 관련 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 NSAID 또는 기타 약물과 관련하여 사용된 용어 "유해효과(adverse effect)" 또는 "부작용(adverse reaction)"은 해당 약물의 투여로부터 초래된 원치않는 상태를 나타낸다. 용어 "질환(condition)"은 개체에 대한 완전한 신체, 정신 및 사회적 웰빙(well-being)의 상태와 연관된 표준 신체 상태를 따르지 않는 개체(전체로서, 또는 그의 부분의 하나 이상, 예를 들면, 신체계(body system))의 신체의 물리적 상태를 나타낸다. 본 개시에 기재된 상태는 장애 및 질병을 포함하나 이에 한정되지 않고, 용어 "장애(disorder)"는 신체 또는 그의 일부의 기능적 이상(functional abnormality)과 연관된 살아있는 개체의 질환을 나타내고, 용어 "질병(disease)"은 신체 또는 그의 일부의 정상적 기능을 손상시키고 개체에서 구별되는 징후 및 증상에 의해 전형적으로 발현되는 살아있는 개체의 질환을 나타낸다.
본 명세서에서 치료와 관련하여 사용된 용어 "개체(individual)", 또는 "대상(subject)" 또는 "환자(patient)"는 단일 동물 및 특히, 고등 동물(higher animal), 및 특히, 척추동물, 예를 들면, 포유동물 및 특히 인간을 포함한다. 일반적으로, 본 개시에 따른 "개체(individual)"는 위장관(본 명세서에서 또한 GI)계를 갖고 위궤양 및 장궤양에 걸릴 수 있는 동물을 나타낸다.
특히, 본 개시의 구체예에서, NSAID 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 시스템이 기재되고, 상기 NSAID 장질환은 개체로의 NSAID 투여와 연관된 위장관계(gastrointestinal system)의 유해효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료(treatment)"는 의료적으로 또는 수술적으로 질환을 다루거나, 또는 의료(medical care)의 일부인 활성을 나타낸다. 용어 "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 근본 원인(underlying cause)의 제거, 증상 및/또는 그의 근본 원인의 발생의 예방 및 손상의 개선 또는 교정(remediation)을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 환자를 "치료하는"은 민감성 개체에서 증상 또는 불리한 생리적 사건의 예방, 및 장애 또는 질병을 저해하거나 그의 퇴행을 유발하는 것에 의해 임상적 증상을 갖는 개체(clinically symptomatic individual)의 상태의 개선을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방(prevention)"은 개체에서 질환으로부터의 사망률(mortality) 또는 이환율(morbidity)의 부담을 감소시키는 활동을 의미한다. 이는 1차, 2차, 및 3차 예방 수준에서 일어나고, a) 1차 예방은 질병의 발생을 피하고; b) 2차 예방 활동은 조기 질환 치료를 목표로 하여, 개입(intervention)이 질병의 진행 및 증상의 발생을 방지할 기회를 증가시키고; c) 3차 예방은 기능을 회복시키고, 질병-관련 합병증을 감소시키는 것에 의해 이미 확립된 질병의 부정적 영향을 감소시킨다.
본 명세서에서 사용된 용어, "장질환(enteropathy)"은 개체의 위장 계통(gastrointestinal system)의 질환에 관한 것이고 구체적으로 장의 질환으로 지칭될 수 있다. 일반적으로, 본 개시에 따른 장질환은 상부 및/또는 하부 관의 위장 손상을 나타내는 위장관(GI tract)의 장애 또는 질병을 의미한다. 대표적인 장질환은 장 손상(bowel lesion), 특히, 소장의 손상, 가능하게는 장의 부조화(dysbiosis) 및/또는 NSAID의 사용과 연관될 때, NSAID 투여에 의해 유도된 소장 손상에 대한 증가된 감수성에 대한 주요한 기여 인자 중 하나인, 위산 억제제의 사용에 의해 악화된 장손상을 포함한다. NSAID 투여와 연관된 대표적인 장질환은 Allison MC et al., "Gastrointestinal damage associated with the use of non steroidal anti-inflammatory drugs", N. Engl. J. Med 1992; 327: 749-54; Lengeling et al., "Ulcerative ileitis encountered at ileo-colonscopy: likely role of nonsteroidal agents", Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 1:160-9; 및 Graham DY et al., "Visible small-intestinal-mucosal injury in chronic NSAID users", Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 5-9, Scarpignato C. et al., "NSAID-induced intestinal damage: are luminal bacteria the therapeutic target?", Gut February 2008 Vol. 57 No 2, Wallace JL et al., Gastroenterol. 2011, 141; p. 1314 및 Thomas J. et al., Clin. Rheumatol. (2006) 25 (Suppl): S22-S29에 기재된 질환들이다.
용어 "NSAID" 또는 "비스테로이드 항-염증 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drug)"은 개체에게 투여되면, 진통 효과, 해열 효과, 및 항-염증 효과, 또는 전술된 효과의 조합을 보이는, 하나 이상의 비스테로이드 활성제를 의미한다.
"NSAID 투여(NSAID administration)"는 단독이거나, 또는 상호 간에 또는 추가적인 활성제(active principle)와 조합된, 하나 이상의 NSAID를 투여하는 것에 의한 개체의 치료를 의미하고, 상기에서 용어 "투여(administration)"는 전신 투여 또는 국소로 작용하는 국부 투여를 포함하는, 그들의 의도된 기능을 수행하기 위해 개체로 화합물 또는 조성물을 도입시키는 경로를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "전신 투여(systemic administration)"은 원하는 효과가 염증 및/또는 일반적으로 질병(예를 들면, 심혈관 질환)이 일어난 특정한 조직에 반드시 한정되지는 않도록, 활성 물질이 개체의 신체와 접촉하게 하는 투여 경로를 나타낸다. 전신 투여는 경장(enteral) 투여 및 장관외(parenteral) 투여를 포함한다. 경장 투여는 물질이 소화관을 통해 주어지는 투여의 전신 경로이고, 경구 투여, 위경장 튜브(gastric feeding tube)에 의한 투여, 십이지경장 튜브(duodenal feeding tube)에 의한 투여, 위루형성술(gastrostomy), 경장 영양(enteral nutrition), 및 직장내 투여(rectal administration)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 장관외 투여는 물질이 소화관이 아닌 경로에 의해 주어지는 것인 투여의 전신 경로이고, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 복강내 투여, 및 방광내 주입(intravesical infusion)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 표현, "국부 투여(topical administration)"는 통상적으로 적절한 제제에 포함된 활성제가 직접적으로 그의 작용이 요구되는 부위에서 작용하는 것인 투여의 경로에 관한 것이다. 국부 투여는 피내(epicutaneous) 투여, 흡입(inhalational) 투여(예를 들면, 천식 약물 치료에서), 관장, 점안(eye drop) (예를 들면, 결막 위에), 비강내 경로(예를 들면, 울혈완화제(decongestant) 비강 스프레이), 및 질내 투여, 직장 투여, 및 비-흡수제(non-absorbed agent)의 경구 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
구체적으로, 본 개시에 따른 NSAID 투여는 통상적으로 경구 투여 후에, 하나 이상의 NSAID가 개체의 위장관과 접촉하고, 지속적인 국소 작용은 화합물의 장간 재순환(enterohepatic recirculation)에 의하고, 전신 효과는 그의 흡수 후에 나타나는 것인 투여 경로에 관한 것이다.
일부 구체예에서, NSAID 투여는 통증 및/또는 염증 증상을 보이는 급성 또는 만성 질환을 포함한, 통증 및/또는 염증이 존재하는 개체의 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 수행되는, 하나 이상의 NSAID의 투여와 관련된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "통증(pain)"은 급성 또는 잠재적 조직 손상과 연관된 불쾌한 감각적 및 감정적 경험을 나타내고, 또는 그러한 손상의 측면에서 기재된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "염증(inflammation)" 또는 "염증 반응(inflammatory response)"은 병원체, 손상된 세포, 또는 자극제와 같은 유해한 자극에 대한 개체의 혈관 조직을 포함한, 조직의 복잡한 생물학적 반응을 나타내고, 프로스타글란딘 사이토카인 및 보다 구체적으로, 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인, 즉, 활성화된 면역 세포, 예를 들면, 소신경교 세포(microglia)에 의해 주로 생성되고, 염증 반응의 증폭에 관여되는 사이토카인의 분비를 포함한다. 대표적인 전-염증성(pro-inlfammatory) 사이토카인은 IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17, IL21, IL23, 및 TGF-β를 포함한다. 대표적인 염증은 급성 염증 및 만성 염증을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 표현 "급성 염증(acute inflammation)"은 혈장 및 백혈구에 의한 조직의 침투에서 기인하는 고전적인 염증의 징후(종창(swelling), 발적(redness), 통증, 발열, 및 기능 손실)를 특징으로 하는 단기 과정을 나타낸다. 손상을 주는 자극이 존재하는 동안 급성 염증이 발생하고, 그 자극이 제거되거나 무너지거나, 또는 흉터(섬유증)에 의해 차단되면 중단된다. 본 명세서에서 사용된 표현 "만성 염증(chronic inflammation)"은 공존하는 활성 염증(active inflammation), 조직 파괴, 및 회복 시도(attempt at repair)를 특징으로 하는 질환을 나타낸다. 만성 염증은 전술된 급성 염증의 고전적 징후들을 특징으로 하지 않는다. 대신에, 만성 염증 조직은 단핵 면역 세포(단핵구, 대식구, 림프구, 및 형질 세포)의 침투, 조직 파괴, 및 혈관형성과 섬유증을 포함한, 치료를 위한 시도를 특징으로 한다. 염증 질환은 본 개시에 따라 개체에서 염증과 연관된 복잡한 생물학적 반응을 형성하는 사건에 영향을 미치고, 특히 이를 저해하는 것에 의해 제어될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID 투여는 1주 내지 2개월 또는 그 이상의 기간 동안(또는 지속기간(duration)) 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 통증 및 또는 염증이 존재하는 개체의 질환은 심혈관 질환, 및 특히, 급성 또는 만성 심혈관 질환이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "심혈관 질환(cardiovascular disease)"은 심장, 혈관(동맥, 모세혈관, 및 정맥) 또는 이들 모두를 포함하는 질병의 클래스를 나타낸다. 따라서, 심혈관 질환은 심혈관계에 영향을 미치는 질환, 주로, 심장 질환, 뇌 및 신장의 혈관 질환, 및 말초동맥 질환(peripheral arterial disease)을 의미한다. 특히, 염증 및/또는 통증이 심장 및 뇌졸중 환자에서 일반적이고, 일부 경우에, 염증이 그의 징후 또는 동맥경화성(atherogenic) 반응이다. NSAID 투여에 의해 치료되는 대표적인 심혈관 질환은 관상 동맥 질환 (관상 심장 질환(coronary heart disease) 및 허혈성 심장 질환으로도 알려짐), 심근증(심장 근육의 질병), 고혈압성 심장 질환(고혈압의 2차적인 심장 질환), 심부전, 부정맥 (심장 리듬의 이상), 심내막염과 같은 염증성 심장 질환 (심장 내층, 심내막의 염증; 가장 흔하게 관련되는 구조는 심장 판막임), 염증성 심장비대(inflammatory cardiomegaly), 및 심근염(심근, 심장의 근육 부분의 염증), 뇌혈관 질환(뇌졸중과 같은, 뇌로 혈액을 공급하는 혈관의 질환), 및 하지 동맥 질환(팔 및 다리로 혈액을 공급하는 혈관의 질환)을 포함한다. 보다 구체적으로, 아세틸살리실산과 같은 NSAID가 혈소판 응집, 불안정 협심증, 의심되는 또는 진단된 급성 심근경색증(suspected or diagnosed acute myocardial infarction)의 치료 또는 예방, 반복성 심근경색증, 혈관 수술(예를 들면, PTCA, CABG) 후 질환(condition)의 예방, 초기 증상 기간 동안 일과성 허혈증(transient ischemic attacks) 및 뇌졸중의 예방, 다중 위험 인자를 가진 환자에서 관상 동맥 혈전의 예방을 위해 투여된다.
본 개시에서 사용된 표현 "..일 수 있다(may)"는 본 개시를 읽은 후 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 관련된 맥락에서, 지칭된 항목의 작동 능력(operability), 지칭된 항목이 하나 이상의 기능 및/또는 활동을 수행할 수 있는 능력, 및/또는 본 개시의 범위 내에 지칭된 항목의 내포를 나타내기 위해 단어 "..할 수 있다(can)"와 호환적으로 사용된다.
본 개시의 방법 및 시스템의 일부 구체예에서, NSAID 투여는 리팍시닌 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 하나 이상의 항생제의 투여와 조합되어 수행되고, 조합 투여(combined administration)는 통증 및/또는 염증의 치료, 및 특히, 개체의 심혈관 질환의 치료를 위해 요구되는 NSAID의 반복적 투여와 연관된 상부 및/또는 하부 GI관에서 위장 손상을 치료 및/또는 예방하기 위해 수행된다.
본 개시의 방법 및 시스템의 일부 구체예에서, NSAID 투여는 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 하나 이상의 항생제와 함께, 별개의 조성물로, 또는 단일 조성물로, 리팍시민의 투여와 조합되어 수행된다. 조합 투여는 NSAID의 반복적 투여와 연관된 상부 및/또는 하부 GI관에서 위장 손상을 치료 및/또는 예방하기 위해 수행된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "리팍시민(rifaximin)"은 리팜피신의 클래스에 속하는 반-합성(semi-synthetic) 항생제를 의미하고, 보다 정확하게, IUPAC 명칭(2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21, 23, 25 펜타히드록시-27-메톡시-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카-(1,11,13)트리엔이미노)벤조푸로(4,5-e)피리도(1,2,-a 벤즈이미다졸-1,15(2H) 디온, 25-아세테이트)을 갖는 피리도-이미다조 리파마이신 (INN, The Merck Index, XIII ed., 8304, CAS No. 80621-81-4 참조)이다. 리팍시민은 현재 상표 Normix®, Rifacol®, 및 Xifaxan®로 구입가능하다(또한, IT 1154655, 및 EP 0161534를 참조하고, 특히, 후자는 리파마이신 O (The Merck Index XIII ed., 8301)로부터 출발한 제조 방법을 기재함).
본 개시에서 "리팍시민"은 용매화물 및 다형성 형태를 포함하고, 예를 들면, α 형; β 형; γ 형; δ 형; ε 형; ζ 형; η 형; ι 형; β-1 형; β-2 형, ε-dry 형, 메실레이트 형, 무정형 및 이들의 혼합물을 포함한다. IT 1 349 654는 α 형, β 형, 및 γ형을 개시한다. EP 1 698 630은 δ 형 및 ε 형을 개시한다. WO 2008/035109, WO 2008/155728, US 7,709,634는 무정형을 개시하고; WO 2009/108730은 ζ 형; γ-1 형; η 형; ι (iota) 형; β-1 형; β-2 형; 및 무정형을 개시하고; WO 2011/156897은 APO-I 형 및 APO-II 형을 개시하며; WO 2011/153444는 카파(kappa) 형 및 쎄타(theta) 형을 개시하고; WO 2011/103120은 ζ 형; η 형; ι (iota) 형; ι-dry 형; 및 B 형을 개시하며; WO 2012/155981은 반-결정형(pseudo-crystalline form)을 개시하고; WO2012/156951은 K 형을 개시하며; WO 2012/150561은 디메틸포름아미드 용매화물을 개시하고; 이들 문헌 모두는 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 리팍시민의 다양한 다형제가 미국 특허: 7,045,620 (α 형, β 형, 및 γ 형), 8,217,054 (안정화된 형태 β), 8,193,196 (δ 형 및 ε 형) 8,067,429 (ζ형, η형, α-dry형, ι 형 및 무정형) 및 8,227,482 (Mu형, Pi형, Omicron형, Xi형, Zeta형, Eta 형 및 Iota 형)에 개시되고, 이들 모두는 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어, "다형체(polymorph)", "다형성 형태(polymorphous form)" 또는 "다형성(polymorphism)"은 구별되는 수화물 또는 용매화물 상태에 있는 단일 화합물의 상이한 결정형의 발생, 예를 들면, 일부 화합물 및 복합체의 특성을 의미한다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 구별되는 고체이고, 각각의 다형체는 별개의 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물이 다양한 다형성 형태를 생성할 수 있고, 각각의 형태는 상이하고 구별되는 물리적 특성, 예를 들면, 용해도 프로파일, 용융점 온도, 흡습성, 입자 형태, 밀도, 유동성(flowability), 양립성(compatibility) 및/또는 x-선 회절 피크를 갖는다. 각 다형체의 용해도는 다양할 수 있으며, 따라서, 약제학적 다형체의 존재를 확인하는 것이 예측가능한 용해도 프로파일을 갖는 의약품을 제공하기 위해 필수적이다. 모든 다형성 형태를 포함한, 약물의 모든 고체 상태 형태를 조사하고, 각 다형성 형태의 안정성, 용해(dissolution), 및 유동(flow) 특성을 결정하는 것이 요구된다. 화합물의 다형성 형태는 연구실에서 X-선 회절 분광분석 및 기타 방법, 예를 들면, 적외선 분광분석법에 의해 구분될 수 있다. 다형체 및 다형체의 약제학적 적용의 전반적 검토(general review)를 위해, 참조에 의해 본 명세서에 포함된, G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); and J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)를 참조한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 다형체는 종종 리팍시민의 형태를 지칭하기 위한 일반적 용어로 사용되고, 그 범위 내에, 본 명세서에 개시된 리팍시민의 염, 수화물, 다형성 형태 및 무정형 형태를 포함한다. 이러한 사용은 맥락에 따라 결정되고 당업자에게 명확할 것이다. 본 개시에 기재된 조성물, 방법, 및 시스템에서 사용될 수 있는 항생제 리팍시민의 추가적인 특징은 본 개시를 읽은 후 당업자에 의해 식별될 수 있을 것이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "항생제(antibiotic)" 및 "항박테리아(antibacterial)"는 호환적으로 사용되고 박테리아의 증식을 저해하거나(정균성(bacteriostatic)) 또는 박테리아를 죽이는 (살균성(bacteriocidal)) 하나 이상의 활성제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "위산 억제제(gastric acid inhibitor)"는 위의 산 함량을 감소시키거나 위에서 산 생성을 저해하는 효과를 갖는 화합물을 의미한다.
본 개시에 기재된 구체예에서, 하나 이상의 NSAID, 리팍시민, 및 선택적으로 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 위산 억제제가 통증 및/또는 염증을 보이는 질환의 치료, 및 특히, NSAID 투여와 연관된 유해효과, 특히, 위장관에서의 유해효과를 치료 및/또는 예방하면서, 심혈관 질환의 치료를 얻기 위해 조합하여 투여되고, 본 개시에 따른 하나의 치료제의 "조합 투여(combined administration)" 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 "조합된(in combination with)" 치료제의 투여는 임의의 순서로 수행된, 언급된 활성제 (NSAID, 항생제, 및/또는 위산 억제제)의 동시(동시발생적) 및 순차적 (연이은) 투여를 포함한다.
NSAID 장질환 및/또는 통증 및/또는 염증을 보이는 질환의 치료 및/또는 예방이 요구되는, 본 개시에 기재된 일부 구체예에서, 하나 이상의 항생제의 유효량이 적어도 1주, 10일, 2주, 또는 2주 이상, 예를 들면, 최대 2개월로부터 선택된 기간 동안 개체에게 하나 이상의 NSAID, 및 하나 이상의 위산 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 하나 이상의 NSAID, 하나 이상의 위산 억제제 및 하나 이상의 항생제의 조합이 2주 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 하나 이상의 항생제 및 가능하게는 인산 억제제의 투여는 개체에서 중증 장질환(severe enteropathy)의 발생과 연관된 NSAID 치료와 연결되어 수행될 수 있다.
본 개시에서 중증 장질환은 환자(sufferer)가 정상적인 일상 생활을 영위하는 능력에 심각한 영향을 가질 수 있는 징후 및 증상과 연관된 장질환, 예를 들면, Graham DY 등에 의해 지정된 NSAID 장질환의 분류(categorization)에 따라 카테고리 (3) 및 (4)의 소장 병변(small-bowel lesion)의 존재와 연관된 장질환이고, 상기 분류는 소장 병변을 4개의 카테고리에 지정한다: (1) 융모를 가진 패터(villus patter)를 보존한 진홍색 점막의 경계가 표시된, 통상적으로 원형인 1 내지 3 mm 영역으로 정의된, 적색 반점(red spot); (2) 명확한 가장자리를 갖는, 직경 5 mm 미만의 병변 영역 전체에 걸쳐 융모의 완전한 상실을 갖는 적색 반점으로 정의된, 궤양화/미란(ulceration/erosion); (3) 5 mm보다 큰 직경을 갖는 점액의 함몰성 병변(penetrating lesion)으로 정의된, 궤양(ulcer); 및 카테고리 (4), 큰 미란성 궤양(erosion ulcer). 실시예 섹션을 참조하며, 특히, 본 개시에 따른 리팍시민의 사용이 중증 장질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인 것으로 입증된 대표적인 구체예를 보여주는 실시예 18 및 19를 참조한다. 특히, 중증 장질환은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 만성 투여 및 평생 치료를 포함한, 2주 이상, 2개월 이상, 2 내지 6개월, 또는 1년 및 그 이상의 NSAID 장기 치료와 연관된다
본 개시에 기재된 일부 구체예에서, NSAID 치료 동안, NSAID는, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 선택된 NSAID에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 5 내지 1500 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 리팍시민의 투여의 시기 및 투여량은 치료 대상 개체, 달성하고자 하는 효과(장질환의 치료 및/또는 예방), 및 장질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 항생제에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 20 내지 내지 3300 mg, 또는 20 내지 2400 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
특정한 구체예에서, 리팍시민은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 항생제에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 20 내지 내지 3300 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 20 mg, 40 mg, 60 mg 내지 80 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 50 mg, 100 mg, 150 mg 내지 200 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 100 mg, 200 mg, 300 mg 내지 400 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 200 mg, 400 mg, 600 mg 내지 800 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 400 mg, 800 mg, 1200 mg 내지 1600 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 550 mg, 1100 mg, 1650 mg 내지 2200 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 600 mg, 1200 mg, 1800 mg 내지 2400 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 800 mg, 1600 mg, 2400 mg 내지 3200 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 1일 1100 mg, 2200 mg 내지 3300 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 OD, BID, TID, QDS로 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 위산 억제제도 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 위산 억제제에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 5 내지 2000 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민과 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제의 조합 사용 및 투여의 시기 및 투여량은 NSAID 투여를 받는 개체에서 NSAID 위장 손상을 예방하기 위해 효과적인 리팍시민 및 가능하게는 위산 억제제의 양을 상기 개체에게 제공하도록 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법에서, 상기 하나 이상의 NSAID, 리팍시민 및 가능하게는 하나 이상의 위산 억제제의 조합 사용 및 투여가 개체에서 류마티스 질환 및/또는 기타 통증성 및/또는 염증성 질환(예를 들면, 심혈관 질환 또는 외상성 질환)을 치료 및/또는 예방하기 위해 제공될 수 있다. NSAID, 리팍시민, 및 위산 억제제는 각 활성의 클래스에 특이적으로, 각 클래스의 약물이 그의 치료 효과를 발휘하도록 투여량 및 시간 간격을 이용하여 투여된다. 특히, 본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID, 리팍시민 및 위산 억제제 각각은 1일 중 임의의 시간에 조합으로 OD 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID, 리팍시민 및 위산 억제제는 저녁에 조합으로 OD 투여된다.
일부 구체예에서, NSAID와 리팍시민은 조합으로 BID 투여될 수 있고, 예를 들면, 투여 간에 약 12간의 간격으로 조합으로 수행된 제1 투여 및 제2 투여로 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID 투여와 리팍시민 투여는 OD 투여되는 위산 억제제와 조합으로 OD, BID, 또는 TID로 수행될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 조합으로 투여되는 하나 이상의 NSAID 및/또는 하나 이상의 항생제의 제1 투여는 아침에 수행되고, 조합으로 투여되는 하나 이상의 NSAID 및/또는 리팍시민의 제2 투여는 저녁에 수행될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 위산 억제제는 또한 NSAID 및 선택적으로 리팍시민과 조합으로 저녁에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, NSAID는 개체에게 적어도 BID로 투여될 수 있고, 상기 투여는 1일 1회 이상 NSAID와 제1의 리팍시민 또는 하나 이상의 위산 억제제를 투여하는 것과 1일 1회 이상 NSAID와 제2의 리팍시민 또는 하나 이상의 위산 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 항생제와 NSAID는 단일 투여 제형(예를 들면, 단일 정제 또는 캡슐 중 리팍시민 및 NSAID, 또는 단일 비히클 중 항생제 및 NSAID, 예를 들면, 물에 용해된 리팍시민 및 NSAID 과립)에 조합되어, 동시에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민과 NSAID는 별개의 투여 제형으로 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있고, 항생제는 NSAID 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
특히, 본 개시에 기재된 일부 구체예에서, 리팍시민은 NSAID가 투여되기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간 또는 그 이상 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 개시에 기재된 구체예에 따른 3개의 활성제의 대표적인 투여량 및 투여 요법(regime)이 하기에 예시된다.
NSAID
(예를 들면, 투여량 범위 5-1500 mg ) 		위산 억제제 리팍시민
OD 아침 OD OD (x1), 투여량, 예를 들면, 20, 50 100, 200. 400, 550, 600, 800, 1100 mg
BID
TID 		저녁 OD
아침 및 저녁 BID 		BID (x2) 투여량, 예를 들면, 20, 50, 100, 200, 400, 550, 600, 또는 800, 1100 mg
BID (x2) 투여량, 예를 들면, 400
OD , BID 또는 TID 없음, OD 또는 TID TID (x3) 투여량, 예를 들면, 20, 50, 100, 200, 400, 550, 600, 800, 또는 1100 mg
OD , BID 또는 TID 없음, OD 또는 TID QDS (x4) 투여량, 예를 들면, 20, 50, 100, 200, 400, 550 600, 또는 800 mg
OD , BID 또는 TID 없음 OD (x1), BID (x2), TID (x3) 또는 QDS (x4) 투여량, 예를 들면, 100, 200, 400, 550, 600, 800, 또는 1100 mg
특히, 표 1에 예시된 대표적인 구체예 중 일부에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제(PPI)일 수 있다. NSAID 및 항생제가 리팍시민 경우, 리팍시민에 대한 대표적인 투여량이 표 1에 보고된다. 당업자는 본 개시를 읽은 후 투여 시기와 관련된 추가적인 투여량을 이해할 수 있을 것이다.
예를 들면, 일부 구체예에서, 관절 질환 및/또는 급성 근골격 장애(acute muscular-skeletal disorder) 및/또는 기타 통증성 질환(painful condition) 및/또는 심혈관 질환을 위한 NSAID 사용(usage)의 예시는 1주 이상 내지 2개월 또는 그 이상 동안 20 내지 1500 mg의 1일 투여량을 포함하는 NSAID 투여로 치료 또는 예방된다.
NSAID, 위산 억제제, 바람직하게는 양성자 펌프 억제제 (PPI), 및 리팍시민의 추가적인 투여량 및 투여 시기는, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 선택된 NSAID, 위산 억제제, 바람직하게는 양성자 펌프 억제제(PPI), 및 리팍시민 및 특정한 치료될 하나 이상의 질환에 근거하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 개시된 정보에 근거하여, NSAID, 위산 억제제, 및 리팍시민의 특정한 제제도 치료될 특정한 하나 이상의 질환 및 선택된 NSAID, 위산 억제제 및 리팍시민에 근거하여 당업자에 의해 결정될 것이다.
일부 구체예에서, NSAID, 리팍시민 및/또는 위산 억제제의 투여는 NSAID 및 리팍시민을 포함하는 별개의 투여 제형 또는 단일 통합 투여 제형(single unified dosage form) 또는 NSAID, 항생제 및 위산 억제제를 포함하는 통합 투여 제형으로 수행될 수 있다. NSAID는, 선택된 NSAID에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 5 내지 1500 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 투여되는 NSAID는 예를 들면, 아세트아미노펜,(acetaminophen), 아목시프린(amoxiprin), 베노릴레이트(benorilate), 콜린(choline), 마그네슘 살리실레이트, 디푸니살(difunisal), 파이슬라민(faislamine), 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 소디움 살리실레이트, 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 아세틸살리실산, 브롬페낙(bromfenac), 에토돌락(etodolac), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 카르프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 록소프로펜(loxoprofen), 나프록센(naproxen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 페닐부타존(phenylbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 메타미졸(metamizole), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 피록시캄(piroxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 니메술리드(nimesulide), 리코펠론(licofelone), 인도메타신(indomethacin), COX-2 억제제 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 구체예들 중 일부에서, NSAID는 선택된 NSAID에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 5 내지 1500 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 리팍시민은 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 20 내지 3300 mg, 또는 1일 20 내지 2400 mg의 투여량(dosage)으로 투여될 수 있다.
위산 억제제는, 선택된 위산 억제제에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 5 내지 2000 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 위산 억제제는 PPI 중에서, 예를 들면, 란소프라졸(lansoprazole), 일라프라졸(ilaprazole), 오메프라졸, 테나토프라졸(tenatoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 에스오메프라졸, 판토프라졸(pantoprazole), 파리프라졸(pariprazole), 레미노프라졸(leminoprazole) 또는 네파프라졸(nepaprazole) 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 유도체에서 선택될 수 있다.
다양한 구체예에서, NSAID, 리팍시민 및 위산 억제제의 1일 투여량은 일별로 동시에 또는 상이한 시간에 주어질 수 있다.
본 개시의 관련 구체예에 따라, 개체에게 치료적 유효량 또는 예방적 유효량(prophylactically effective amount)를 제공하는 추가적인 투여량이 이용될 수 있다. 구체적으로, 용어, 하나 이상의 활성 성분의 "유효량(effective amount)"은 하나 이상의 약물의 무독성이나 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들면, 통증 및/또는 염증이 존재하는 개체에서 질환을 하나 이상의 NSAID에 의해 치료 및/또는 예방하는 것과 연관된 "유효량(effective amount)"(본 명세서에서, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "약제학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"으로도 지칭됨)은 상기 개체에서 무독성이나, 그러한 질환의 치료 및/또는 예방을 제공하기에 충분한 하나 이상의 NSAID의 양을 의미한다. 또 다른 예로서, 개체에서 NSAID 장질환의 치료 및/또는 예방과 연관된 하나 이상의 항생제 및/또는 위산 억제제의 "유효량"은 상기 개체에서 무독성이나, NSAID 장질환의 치료 및/또는 예방을 제공하기에 충분한 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 위산 억제제의 양을 의미한다.
따라서, 본 개시에 기재된 일부 구체예에서, 하나 이상의 항생제 및/또는 하나 이상의 위산 억제제의 치료적 유효량은 개체에서 위장 손상을 치료 및/또는 예방할 수 있는 양을 나타낸다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 NSAID의 치료적 유효량은 개체에서 통증 및/또는 염증이 존재하는 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있는 양을 나타낸다. 따라서, 하나 이상의 항생제, 하나 이상의 NSAID, 및 하나 이상의 위산 억제제의 치료적 유효량은 예를 들면, 의료적 치료에 적용될 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로, NSAID 사용과 연관된 위장 손상을 치료 및/또는 예방하면서, 개체에서 청구된 질환, 및 특히, 관절염 또는 기타 통증성 및/또는 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 필요한 투여량 및 제제(예를 들면, 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물)를 포함한다.
대표적인 구체예에서, 항생제의 치료적 유효량은 NSAID에 의한 치료의 종료시까지 20 내지 800 mg OD, BID, TID, QDS일 수 있다. 일부 구체예에서, 항생제는 NSAID 치료의 종료 후 치료 기간, 예를 들면, 1주 이상 또는 2주 이상 동안 투여될 수 있다.
본 개시에 기재된 방법 및 시스템의 일부 구체예에서, 리팍시민은 하나 이상의 항생제와 조합으로, 가능하게는 NSAID 및/또는 하나 이상의 위산 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 특히, 일부 구체예에서, 항생제는 GI 관에서 효과를 갖고 및/또는 낮은 전신 흡수(systemic absorption)를 갖는 하나 이상의 항생제일 수 있다. 낮은 전신 흡수는 예를 들면, 10% 미만의 흡수, 5% 미만의 흡수, 1% 미만의 흡수 및 0.5% 미만의 흡수를 포함한다. 낮은 전신 흡수는 예를 들면, 약 0.01 내지 약 1%의 흡수, 약 0.05 내지 약 1%의 흡수, 약 1% 내지 약 10%의 흡수, 또는 약 5 내지 약 20%의 흡수를 포함한다.
보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 항생제는 본 개시에서 지칭되는 "GI 특이적 항생제(GI specific antibiotic)" 및 "GI 항생제(GI antibiotic)" 중 하나 이상이고, GI 질병에 대해 효과를 갖는 것으로 알려지거나 또는 결정된 항생제를 포함한다. 예를 들면, 리파마이신 클래스 항생제(예를 들면, 리팍시민), 네오마이신, 메트로니다졸, 테이코플라닌, 시프로플록사신, 독시사이클린, 테트라사이클린, 오구멘틴(augmentin), 세팔렉신(cephalexin), 페니실린, 암피실린, 카나마이신, 리파마이신, 반코마이신, 및 이들의 조합은 유용한 GI 특이적 항생제이다. 일 구체예에서, 항생제는 낮은 흡수율을 갖는 GI 특이적 항생제일 수 있다.
본 개시에 기재된 구체예에서, 항생제는 각 클래스의 약물은 그의 클래스의 작용에 특이적인, 그의 치료 효과를 발휘하게 하는 투여량 및 시간 간격을 이용하여 투여된다. 특히, 본 개시에 기재된 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 NSAID, 리팍시민 및 위산 억제제 각각과 조합으로, 적어도 OD로, 하루 중 임의의 시간에 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID, 리팍시민, 위산 억제제 및 하나 이상의 항생제는 저녁에 조합으로 OD로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는, 선택된 항생제에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 20 내지 3300 mg의 1일 투여량, 또는 20 내지 2400의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 예를 들면, 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: 리팍시민류 항생제 아미노글리코시드, 암페니콜(amphenicol), 안사마이신(ansamycin), 베타-락탐(beta-Lactam), 카르바페넴(carbapenem), 세파마이신(cephamycin), 모노박탐(monobactam), 옥사세펨(oxacephem), 린코사미드(lincosamide), 마크롤리드(macrolide), 폴리펩티드, 테트라사이클린(tetracycline); α-2,4-디아미노피리미딘류 항생제(α-2,4-diaminopyrimidine class antibiotic), 페니실린, 네오마이신(neomycin), 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin), 파로모마이신(paromomycin), 티미다졸(timidazole), 클라리트로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 술파살라진(sulfasalazine); 올살라진(olsalazie); 메살라민(mesalamine); 프레드니손(prednisone); 아자티오프린(azathioprine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate), 암피실린(ampicillin), 클린다마이신(clindamycin), 리팜피신(rifampicin), 리파마이신(rifamycin), 반코마이신, 클로람페니콜, 스펙티노마이신(spectinomycin), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones), 및 세팔로스포린(cephalosporins). 플루오로퀴놀론 항생제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다: 발로플록사신(balofloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 디플록사신(difloxacin), 엔로플록사신(enrofloxacin), 플레록사신(fleroxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 마르보플록사신(marbofloxacin), 목시플록사신(moxifloxicin), 나디플록사신(nadifloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 오리비플록사신(orbifloxacin), 파주플록사신(pazufloxacin), 페르플록사신(perfloxacin), 루플록사신(rufloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 테마플록사신(temafloxacin), 및 토수플록사신(tosufloxacin). 세팔로스포린 항생제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다: 세파세트릴(cefacetrile), 세파클로메진(cefaclomezine), 세파클로(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세팔렉신(cefalexin), 세팔로글리신(cefaloglycin), 세팔로늄(cefalonium), 세팔로람(cefaloram), 세팔로리딘(cefaloridine), 세팔로틴(cefalotin), 세파파롤(cefaparole), 세파피린(cefapirin), 세파트리진(cefatrizine), 세파자플루(cefazaflur), 세파제돈(cefazedone), 세파졸린(cefazolin), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프카넬(cefcanel), 세프카펜(cefcapene), 세프클리딘(cefclidine), 세프달록심(cefdaloxime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페드로롤(cefedrolor), 세펨피돈(cefempidone), 세페핌(cefepime), 세페타메트(cefetamet), 세페트리졸(cefetrizole), 세피비트릴(cefivitril), 세픽심(cefixime), 세플루프레남(cefluprenam), 세프마틸렌(cefmatilen), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메피듐(cefmepidium), 세프메타졸(cefmetazole), 세프미녹스(cefminox), 세포디짐(cefodizime), 세포니시드(cefonicid), 세포페라존(cefoperazone), 세포셀리스(cefoselis), 세포탁심(cefotaxime), 세포테탄(cefotetan), 세포베신(cefovecin), 세폭사졸(cefoxazole), 세폭시틴(cefoxitin), 세포조프란(cefozopran), 세프피미졸(cefpimizole), 세프피롬(cefpirome), 세프포독심(cefpodoxime), 세프프로질(cefprozil), 세프퀴놈(cefquinome), 세프라딘(cefradine), 세프로틸(cefrotil), 세프록사딘(cefroxadine), 세프수미드(cefsumide), 세프타롤린(ceftaroline), 세프타지딤(ceftazidime), 세트테람(cefteram), 세프테졸(ceftezole), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프티올렌(ceftiolene), 세프티옥시드(ceftioxide), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세푸라세팀(cefuracetime), 세푸록심(cefuroxime), 세푸조남(cefuzonam), 및 롤라카르베프(loracarbef). 이 구체예들 중 일부에서, 항생제는 GI관, 특히, 장관(intestinal tract)의 질환을 치료 및/또는 예방하는 바람직한 효과와 연관된 본 개시를 읽은 후, 당업자에 의해 파악될 수 있는 투여량 및 일정(schedule)로 OD 또는 BID로 장내로(enterally) 또는 비경구로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 20 mg, 40 mg, 60, mg, 내지 80 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량(daily dosage)으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 50 mg, 100 mg, 150, mg, 내지 200 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 100 mg, 200, mg, 300 mg, 내지 400 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 200 mg, 400 mg, 600 mg, 내지 800 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 400 mg, 800 mg, 1200 mg, 내지 1600 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 550 mg, 1100 mg, 1650 mg, 내지 2200 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 600 mg, 1200 mg, 1800 mg, 내지 2400 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 800 mg, 1600 mg, 2400 mg, 내지 3200 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 1100 mg, 2200 mg, 내지 3300 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
둘 이상의 항생제가 투여되는 것인 구체예에서, 투여되는 항생제는 각 약물의 클래스 및 그의 작용의 클래스에 특이적인, 치료 효과를 발휘하는 것을 확인된 적절한(related) 투여량 및 시간 간격에 따라 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제는 본 개시에 기재된 다양한 구체예의 리팍시민의 요법(regimen)에 따라 리팍시민과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 항생제의 대표적인 투여량 및 투여량의 요법 및 요법은 상기 하나 이상의 항생제에도 적용될 수 있는, 표 1의 예시에 있는 리팍시민에 대해 표시된 것과 동일하다.
엔테로박테리아(Enterobacteria) 및 사이토카인은 모두 NSAID-유도 장질환의 병리생리학에서 역할을 갖는다. 소장에서, NSAID는 장 투과성(gut permeability)을 증가시키고 점막 염증을 유도한다. 점막 장벽이 NSAID에 의해 파괴되면, 관강내 그람 음성 박테리아(luminal gram negative bacteria)가 세포로 들어가서 그람-음성 박테리아의 주요한 세포벽 성분인 리포폴리사카라이드(LPS)를 인식하는 TLR(Toll-like receptor) 4를 활성화시켜, 염증 캐스캐이드(inflammatory cascade)의 활성화를 초래한다. NF-κB(Nuclear factor-κB)가 TLR4 경로의 최종 효과자(effector) 분자이다. NF-κB는 다수의 장 질환의 발생을 촉진하고 또한 염증 매개체(inflammatory mediators)의 번역 및 전사에서 중심 역할을 수행한다.
위장 계통(gastrointestinal system)에서, PXR은 장 점막 장벽에서 염증의 조절자(modulator)로서 작용한다. PXR은 생체이물(xenobiotic) 대사 및 제한된 항생제 침착(deposition) 및 해독에 관여하는 유전자를 조절하는 핵 수용체(nuclear receptor)이다. 장 염증에서 PXR 활성화의 보호 효과의 메카니즘은 부분적으로 전염증성 사이토카인의 보다 낮은 발현을 초래하는 NF-κB(nuclear factor kappa B) 신호전달(signaling)의 약화(attenuation) 때문이다. 예를 들면, 리팍시민은 그의 항-박테리아 활성 외에, NF-Kappa B 조절 유전자의 발현을 억제하고, 인간의 장에서 염증 및 면역 반응의 음성 조절자(negative regulator)인 장-특이적 PXR 효능제이다.
따라서, 본 개시에 기재된 방법, 시스템, 및 특히, 키트의 일부 구체예에서, NSAID 투여는 리팍시민과 조합으로, 가능하게는, 하나 이상의 PXR 효능제, 하나 이상의 위산 억제제, 및/또는 하나 이상의 항생제와 조합으로 투여하는 것으로 수행되고, 조합 투여는 개체에서 통증 및/또는 염증 및/또는 관련 질환의 치료를 위해 요구되는 NSAID의 반복적 투여와 연관된 상부 및/또는 하부 GI관에서 위장 손상을 치료 및/또는 예방하기 위해 수행된다. 이러한 구체예에서, 상기 하나 이상의 PXR은 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하기 위해 리팍시민의 치료 효과를 증가시킬 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 상기 PXR 효능제는 항생제이다.
본 개시에서 사용된 용어, "PXR 효능제(PXR agonist)"는 프레그난(pregnane) X 수용체("PXR")를 활성화시킬 수 있는 하나 이상의 활성제를 의미한다. PXR의 활성화는 장 및 관련 조직 및 기관의 염증을 저해하거나, 경감시키거나 또는 예방하는 결과를 가져올 수 있다. 대표적인 PXR 효능제는 PCN, 리팜피신, RU486, SR12813, 탁솔(taxol), 하이퍼포린(hyperforin), 5β-프레그난-3,20-디온(5β-pregnane-3,20-dione), 리소콜산(lithocholic acid), 메티라폰(metyrapone), 클로트리마졸(clotrimazole), 페노바르비탈(phenobarbital), 스피로노락톤(spironolactone), 트랜스-노나클로르(trans-nonachlor), 니페디핀(nifedipine), 리토나비르(ritonavir), 타목시펜(tamoxifen), 4-히드록시타목시펜, 트로글리타존(troglitazone), 로바스타틴(lovastatin), 글루테티미드(glutethimide), 비스페놀 A, 디에틸헥실프탈레이트, 노닐-페놀, 프레그네놀론(pregnenolone), 프레네놀론의 17α-히드록실화 유도체, 프로게스테론의 17α-히드록실화 유도체, 에스트라디올, 및 코르티코스테론을 포함한다. 다른 PXR 효능제가 당업자에 의해 파악될 수 있을 것이다.
본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID, 리팍시민, 하나 이상의 PXR 효능제, 위산 억제제 및/또는 하나 이상의 항생제가, NSAID 투여와 연관된 유해효과 및 특히, 위장관에서의 유해효과를 치료 및/또는 예방하면서, 통증 및/또는 염증을 보이는 질환(예를 들면, 관절 질환, 급성 근골격계 질환, 외상으로부터 초래된 질환, 만성 근막동통 및 심혈관 질환)의 치료를 얻기 위해 조합으로 투여되고, 본 개시에 따른 하나의 치료제의 "조합 투여(combined administration)" 또는 하나의 치료제의 하나 이상의 추가적인 치료제와 "조합으로(in combination with)" 투여는 임의의 순서로 수행되는 지칭된 물질의 동시(공존) 및 순차적 투여를 포함한다. 본 개시에 따라 사용하기 위한 다양한 치료제가 근본 질환(underlying condition)의 치료 또는 예방을 달성하기 위해 임의의 순서로 투여될 수 있고, 이를 위해 하나 이상의 NSAID가 투여되고, 항생제와 위산 억제제 각각과, 또는 함께 NSAID의 적절한 조합을 투여하는 것에 의해 NSAID에 의해 유발되는 장질환의 발생을 최소화하거나 치료한다.
NSAID 장질환 및/또는 통증 및/또는 염증을 보이는 질환의 치료 및/또는 예방이 요구되는 것인 본 개시에 기재된 일부 구체예에서, 하나 이상의 PXR 항생제와 조합된 리팍시민의 유효량이 적어도 1주, 10일, 2주, 또는 2주 이상 내지 2개월 또는 그 이상으로부터 선택된 기간 동안 하나 이상의 NSAID, 및 하나 이상의 위산 억제제와 조합으로 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 하나 이상의 NSAID, 하나 이상의 위산 억제제 및 하나 이상의 PXR 효능제의 조합이 2주 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다.
본 개시에 기재된 일부 구체예에서, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, NSAID는, 선택된 NSAID에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 5 내지 1500 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 PXR 효능제는 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, PXR 활성을 활성화시키기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. PXR 활성을 활성화시키기에 충분한 투여량은 선택된 PXR 효능제에 따라 다르고, 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들면, 충분한 투여량은 1일 20 mg 내지 5000 mg, 또는 1일 100 내지 2500 mg을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 위산 억제제는, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 위산 억제제에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 5 내지 2000 mg을 포함하는 투여량으로 투여될 수 있다.
특히, 본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID, 리팍시민, PXR 효능제, 위산 억제제 및 항생제 중 각각은 1일 중 임의의 시간에 적어도 OD로 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID, 리팍시민, PXR 효능제, 위산 억제제 및 항생제는 조합으로 저녁에 OD로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, NSAID, 리팍시민 및 PXR 효능제는 조합으로 BID, 예를 들면, 투여 간에 약 12시간의 간격으로 조합되어 수행되는, 제1 투여 및 제2 투여로 투여될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID 투여 및 리팍시민과 PXR 효능제 투여는 OD로 투여되는 위산 억제제와 조합으로 OD, BID, 또는 TID로 수행될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 조합으로 투여되는, 하나 이상의 NSAID, 리팍시민 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제의 제1 투여는 아침에 수행되고, 조합으로 투여되는, 하나 이상의 NSAID, 리팍시민 및/또는 하나 이상의 PXR 효능제의 제2 투여는 저녁에 수행된다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 위산 억제제는 또한 NSAID 및 선택적으로 리팍시민 및/또는 PXR 효능제와 조합으로 저녁에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, NSAID는 개체에게 적어도 BID로 투여되고, 투여는 1일 1회 이상으로, 하나 이상의 PXR 효능제 또는 하나 이상의 위산 억제제와 조합으로 NSAID 및 리팍시민 중 제1 리팍시민을 투여하는 것 및 1일 1회 이상으로, 하나 이상의 PXR 효능제 또는 하나 이상의 위산 억제제와 조합으로 NSAID 및 리팍시민 중 제2 리팍시민을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 리팍시민, PXR 효능제 및 NSAID는 단일 투여 제형(예를 들면, 단일 정제 또는 캡슐 중 리팍시민, PXR 효능제 및 NSAID 또는 단일 비히클 중 리팍시민, PXR 효능제 및 NSAID, 예를 들면, 물에 용해된 PXR 효능제 및 NSAID 과립)으로 통합되어, 동시에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민, PXR 효능제, 및 NSAID는 별개의 투여 제형으로 동시에 또는 상이한 시기에 투여될 수 있고, 이때, PXR 효능제가 NSAID 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
특히, 본 개시에 기재된 일부 구체예에서, PXR 효능제는 NSAID가 투여되기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간 전 또는 후에 투여될 수 있다.
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여될 유용한 인 비보 투여량(in vivo dosage) 및 특정한 투여 모드는 치료대상 포유류의 연령, 체중, 및 포유류의 종, 이용된 특정 화합물, 및/또는 이러한 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 다양할 것이다. 유효한 투여량 수준, 즉, 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 통상적으로, 제품의 인간 임상 적용은 보다 낮은 투여량 수준에서 개시되고, 투여량 수준은 (예를 들면, 치료 효과가 추구되는 임상에서, 또는 정해진 효과와 연관된 투여량의 선택이 추구되는 투여량 범위 발견 임상 연구에서) 원하는 효과 및 반응의 지속성(durability)이 달성될 때까지 증가된다.
본 개시에서 사용된, "반응의 지속성(durability of response)"은 예를 들면, 치료의 제거 후 증상의 적절한 완화, 치료의 제거 후 증상의 지속적인 적절한 완화, 또는 플라시모 반응보다 크거나 또는 탁월한 반응. 반응은 예를 들면, 개체의 증상에 대한 주관적 평가, 또는 의료 제공자(healthcare provider) 또는 관리인(caretaker)에 의한 개체의 증상의 평가를 포함한, 하기에 기재된 방법들 중 하나 이상을 이용하여 측정될 수 있다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 NSAID는 하나 이상의 리팍시민 및 선택적으로 항생제, PXR 효능제, 및/또는 위산 억제제와 함께 주기적으로(cyclically) 투여된다. 치료제 중 하나에 대한 내성의 발달을 감소시키고, 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 또는 경감시키고, 및/또는 치료제의 효능을 개선시키기 위해, 주기 치료법(cycling therapy)은 일정한 기간 동안 제1 치료제(예를 들면, 제1 예방 또는 치료제)의 투여, 뒤이은 일정한 기간 동안 제2 치료제(예를 들면, 제2 예방 또는 치료제)의 투여, 선택적으로, 뒤이은 일정한 기간 동안 제3 치료제(예를 들면, 제3 예방 또는 치료제) 및 이러한 순차적 투여, 즉, 주기를 반복하는 것을 포함한다. 특히, 일부 구체예에서, 제1 예방제 또는 치료제는 하나 이상의 NSAID를 포함할 수 있고, 제2 예방제 또는 치료제는 하나 이상의 항생제, 및 특히, 리팍시민을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제1 예방제 또는 치료제는 선택적으로 하나 이상의 항생제와 조합된 리팍시민을 포함하고, 제2 예방제 또는 치료제는 하나 이상의 NSAID일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제1 예방제 또는 치료제는 하나 이상의 NSAID를 포함할 수 있고, 상기 제2 예방제 또는 치료제는 선택적으로 하나 이상의 PXR 효능제와 조합된 리팍시민을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제1 예방제 또는 치료제는 하나 이상의 PXR 효능제와 조합된 리팍시민을 포함할 수 있고, 상기 제2 예방제 또는 치료제는 하나 이상의 NSAID일 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 제3 예방제 또는 치료제는 위산 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 제1 예방제 또는 치료제 및 상기 제2 예방제 또는 치료제는 동시에 또는 다른 시기에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 예방제 또는 치료제는 단일 통합 투여 제형으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 예방제 또는 치료제는 별개의 투여 제형으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 동일한 화합물의 투여가 반복될 수 있고, 상기 투여는 적어도 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 10 주, 12 주, 14 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 또는 적어도 24주만큼 분리될 수 있다.
다른 약물의 경우와 같이, 본 개시의 하나 이상의 약제학적 조성물의 총 1일 투여량은 타당한 의학적 판단 내에서 환자의 주치의에 의해 결정될 것이다. 특정한 환자에 대한 특이적 치료적으로 유효한 또는 예방적으로 유효한 투여량 수준은 치료 대상 장애 및 장애의 중등도; 이용되는 특정한 화합물의 활성; 이용되는 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 및 식이(diet); 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에(coincidental) 이용되는 약물; 및 의료계에서 당업자에게 알려진 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 결정될 것이다.
본 개시의 방법 및 시스템의 일부 구체예에서, NSAID 투여는 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 하나 이상의 항생제와 함께 별개의 조성물 또는 단일 조성물로, NSAID와 함께(association), 리팍시민을 투여하는 것과 조합으로 수행되고, 조합 투여는 장년층 환자(elderly patient)에서 NSAID의 반복적 투여와 연관된 상부 및/또는 하부 GI관에서 위장 손상을 치료 및/또는 예방하기 위해 수행된다.
따라서, "유효한(effective)" 약물의 양은 개체의 연령 및 전반적 상태, 특정한 약물 또는 약물들에 따라, 개체별로 다를 것이고, 개별적인 케이스에서 적절한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"이 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 개시에 기재된 방법, 시스템, 및 키트의 일부 구체에에서, 리팍시민, 및/또는 항생제, 및/또는 PXR 효능제 및/또는 위산 억제제와 조합된 NSAID 투여는 바람직하게는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택적으로 적절한 제제 및 키트에 포함된 관련 활성 성분의 경구 및 비경구 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID 및/또는 위산 억제제와 조합된 리팍시민 투여는, 특히, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택적으로 적절한 제제에 포함된 관련 활성 성분의 경구 및 비경구 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID 및/또는 항생제와 조합된 리팍시민, 위산 억제제의 투여는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택적으로 적절한 제제에 포함된 관련 활성 성분의 경구 및 비경구 투여에 의해 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, PPI에 의해 유도된 부조화에 의해 악화된, 상이한 NSAID에 의해 유도된 장 병변이 NSAID의 사용과 연관된 하부 위장 병변(lower gastrointestinal lesion)을 경감시키고 치료하기 위해 항미생물 치료제의 유효한 표적일 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 하부 위장 병변을 예방, 경감, 및 치료할 수 있고, 위산 억제제의 투여는 확립된 NSAID-유도 손상으로부터 상부 위장관의 점막을 보호한다.
일부 구체예에서, 리팍시민, 하나 이상의 항생제, 및 하나 이상의 위산 억제제의 조합 투여는 NSAID에 의한 장기 치료를 필요로 하는 류마티스 질환(rheumatological disease)과 같은, 통증 및/또는 염증을 보이는 질환을 앓는 개체에게 성공적인 치료를 가져올 것으로 예상된다.
본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID 및 선택적으로 위산 억제제 및/또는 PXR 효능제와 조합된 리팍시민의 투여는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택적으로 적절한 제제에 포함된 관련 활성 성분의 경구 및 비경구 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 개시에 기재된 구체예에서, NSAID 및 선택적으로 PXR 효능제와 조합된 위산 억제제의 투여는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택적으로 적절한 제제에 포함된 관련 활성 성분의 경구 및 비경구 투여에 의해 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, PPI에 의해 유도된 부조화에 의해 악화된, 상이한 NSAID에 의해 유도된 장 병변이 NSAID의 사용과 연관된 하부 위장 병변을 경감시키고 치료하기 위해 PXR 활성화의 유효한 표적일 수 있다.
일부 구체예에서, PXR 효능제는 하부 위장 병변을 예방, 경감, 및 치료할 수 있고, 위산 억제제의 투여는 확립된 NSAID-유도 손상으로부터 상부 위장관의 점막을 보호한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 NSAID, 리팍시민, 하나 이상의 PXR 효능제, 및 하나 이상의 위산 억제제의 조합 투여는 NSAID에 의한 장기 치료를 필요로 하는 류마티스 질환 또는 심혈관 질환과 같은, 통증 및/또는 염증을 보이는 질환을 앓는 개체에게 성공적인 치료를 가져올 수 있다. 특히, 여러 구체예에서, 상기 조합 투여는 적어도 10일, 및 구체적으로, 적어도 1개월, 1 내지 6개월, 1년 이상의 NSAID 치료 및/또는 보다 장기적 치료 내지 평생 치료와 함께 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 NSAID, 리팍시민, 하나 이상의 PXR 효능제, 및 하나 이상의 위산 억제제의 조합 투여는 통증 및/또는 염증을 보이는 질환을 앓는 장년 개체인 개체에서 및 특히 심혈관 질환의 치료를 위해 수행될 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 개시에 기재된, NSAID 투여를 받는 개체에서 NSAID 장질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 NSAID 투여를 받는 개체에게 리팍시민을, 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 항생제 및/또는 PXR 효능제와 조합으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 리팍시민은 투여된 리팍시민의 생점착성(bioadhesivity), 위내성(gastroresistance) 및/또는 제어 방출 중 하나 이상을 부여하거나 증가시키기 위해, 바람직하게는 다층 조성으로 배열된, 하나 이상의 중합체 물질로 코팅된다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 리팍시민 제제에 생점착성(bioadhesivity)을 부여하거나 또는 증가시키기 위해 생점착성 중합체 물질로 코팅될 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 생점착성 중합체 물질은 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 (KLUCEL®, Hercules Corp.), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), 폴리비닐피롤리돈 (AVICEL®, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 당업자에 의해 식별될 수 있는 추가적인 중합체일 수 있다.
특히, 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 장 점막에 부착하기 위해 생점착성 또는 점막점착성(mucoadhesive) 특성을 가질 수 있다.
생점착성을 부여할 수 있는 중합체, 올리고머, 또는 이들의 혼합물의 예는 펙틴, 제인(zein), 카세인, 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 키토산(kitosan), 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들면, 셀룰로오스, 덱스트란, 타마린드 종자(tamarind seed)로부터 유래된 폴리사카라이드, 잔탄검(xanthan gum), 아라빅 검, 히알루론산, 알긴산, 소디움 알기네이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 생부착성 중합체(bioadhesive polymer)은 합성 중합체이고, 상기 중합체는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트의 공중합체, 폴리락티드(polylactide), 바르비투릭 폴리산(barbituric polyacid), 폴리무수물(polyanhydride), 폴리오르토에스테르 및 그들의 혼합물 중에 선택된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 기타 중합체는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 술페이트 소디움 염, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리이소부틸 아크릴레이트, 폴리옥타데실 아크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 페놀 및 그들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
생점착성의 수득에서 유용한 중합체의 또 다른 군은 하나 이상의 결합된 소수성기(hydrophobic group)를 갖는 중합체이고, 상기 소수성 기는 일반적으로 비-극성기이다. 상기 소수성기의 예는 알킬, 알케닐 및 알킬기를 포함한다. 바람직하게는, 소수성 기는 중합체 생점착성을 증가시키도록 선택된다. 다른 중합체는 카르복시산, 술폰산, 및 포스폰산(phosphonic acid)과 같은 하나 이상의 친수성 기, 중성 및 양전하를 띠는 아민, 아미드, 및 이민을 갖는 소수성 기를 특징으로 하고, 상기 소수성 기는 중합체 생점착성을 증가시킨다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 리팍시민 제제에 위내성을 부여하기 위해 1.5 내지 4.0의 pH 값에서 불용성이고 5.0 내지 7.5의 pH 값에서 가용성인 장용 중합체 물질(enteric polymeric material)로 코팅된다. 특히, 상기 장용 중합체 물질은 아크릴 중합체, 메타크릴산 공중합체, 아크릴 또는 메타크릴 에스테르와 메타크릴산의 공중합체(methacrylic acid copolymers with an acrylic or methacrylic ester), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체, 아크릴산의 공중합체, 예를 들면, 공중합체 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 1:1, 메타크릴산과 아크릴 또는 메타크릴 에스테르의 공중합체, 예를 들면, 공중합체 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 1:1 및 공중합체 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 1:2, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 상업적으로 구입가능한 제품, 예를 들면, 상표 KOLLICOAT®, EUDRAGIT®, AQUATERIC®, AQOAT®, 상표 AQUAGOLD®(shellac 25%)로 구입가능한 쉘락과 같은 천연 중합체, 및 에틸 셀룰로오스로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 리팍시민 제제 중 리팍시민의 방출을 제어하기 위해 가능하게는 장용 중합체 물질 위에 수 반투과성(water semipermeable) 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 이 구체예들 중 일부에서, 상기 수 반투과성 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 지방산 및 그들의 에스테르, 왁스, 제인, EUDRAGIT RS 및 RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, EUDRAGIT® 40, AQUACOAT®, SURELEASE®, 및 셀룰로오스 아세테이트 라텍스 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 수 반투과성 중합체는 하나 이상의 친수성 중합체와 조합일 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 하나 이상의 친수성 중합체는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 상기 하나 이상의 친수성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
일부 구체예에서, 생점착성 중합체 물질, 장용 중합체 물질 및 수 반투과성 물질은, 코팅된 리팍시민은 장용 중합체 물질로 코팅되고, 상기 장용 중합체 물질은 수 반투과성 중합체로 코팅되며, 상기 수 반투과성 물질은 생점착성 중합체 물질로 코팅되는 것인 다층 조성으로 배열될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 코팅된 리팍시민은 희석제, 가소제, 항-응집제(anti-agglomerative agent), 항-점착제(anti-sticking agent), 활택제, 안티-포밍제(anti-foam agent), 및 착색 물질 중 하나 이상을 포함하는, 리팍시민 기반 혼합물(rifaximin based mixture)이다. 일부 구체예에서, 가소제는 아세틸화 모노글리세리드(아세틸화 모노글리세리드), 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트, 디부틸 타르트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 시트레이트, 트리아세틴, 트리프로피오인(tripropinoin), 디아세틴, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 모노글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유(castor oil), 트리에틸 시트레이트, 다가 알코올(polyhydric alcohols), 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트(epoxydised tallate), 트리이속틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-1-옥틸 프탈레이트, 디-1-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민은 하나 이상의 부형제와 조합된 리팍시민의 다형성 형태 중 하나 이상, 리팍시민의 원형 형태(raw form), 또는 이들의 조합을 포함한다.
코팅된 리팍시민이 다층 조성인 구체예 중 일부에서, 복수의 층은 장벽 코팅 층 위에 필름 코팅층을 더 포함하고, 상기 필름 코팅층은 셀룰로오스 및 그의 치환체, 예를 들면, 히드로프로필셀룰로오스, 히드로메틸셀룰로오스, 히드로프로필-에틸셀룰로오스 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구체예에서, NSAID 투여를 받는 개체에서 NSAID 장질환을 치료 및/또는 예방하는 것으로 본 개시에 기재된 시스템은 본 개시에 기재된 방법 및 시스템에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 리팍시민, 및 특히, 코팅된 리팍시민, 및 i.) 하나 이상의 NSAID 및 ii.) 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 하나 이상의 항생제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 장질환은 장관(intestinal tract)의 질환이다. 일부 구체예에서, NSAID 치료는 적어도 1주, 적어도 10일, 또는 적어도 2주의 지속기간(duration)을 갖는다. 일부 구체예에서, 리팍시민은 위내성 형태이다.
일부 구체예에서, 리팍시민 및 특히, 코팅된 리팍시민은 과립으로, 및 구체적으로, 코팅된 과립으로, 및 보다 구체적으로 코팅된 위내성 미립자, 위내성 미립자를 포함하는 고체 조성물 (예를 들면, 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된, 미국 특허 제8,568,782호에 기재된 EIR(extended intestinal release) 리팍시민)로 제제화될 수 있다(실시예 2 및 12 참조).
일부 구체예에서, 과립, 미립자, 정제 또는 다층 정제(multilayer tablet)는 코팅제, 유백제(opacifier), 안정화제, 가소제, 염료, 감미제, 소수성 작용제(hydrophobic agent), 및 맛-은폐제(taste-masking agent)를 포함할 수 있는 필름으로 코팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 리팍시민은 상품명 NORMIX®, FLONORM®, XIFAXAN®, 및 RIFACOL®로 표시된 상업화된 제품일 수 있다.
일 구체예에서, 코팅된 리팍시민은 20 내지 3300 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일 구체예에서, 코팅된 리팍시민은 위내성 리팍시민이다. 일 구체예에서, 코팅된 리팍시민은 20 내지 2400 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 20 mg, 40 mg, 60, mg, 80 mg, 100 mg, 200mg, 400 mg, 550 mg, 600, 800 mg, 1100mg, 1200 mg, 1600 mg, 2400 mg, 3300 mg 또는 그 이상을 포함하는 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600 mg, 800 mg의 투여 제형(dosage form)으로 투여될 수 있다. 일부 위내성 리팍시민 구체예에서, 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게, 1일 20 mg 내지 3300 mg 또는 그 이상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게 1일 400 mg, 800 mg, 1200 mg, 내지 1600 mg 이상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게 1일 550 mg, 1100 mg, 1650 mg, 내지 2200 mg 이상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게 1일 600 mg, 1200 mg, 1800 mg, 2400 mg 내지 3300 mg 이상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게 1일 800 mg, 1600 mg, 2400 mg 내지 3300 mg 이상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민 및 구체적으로 위내성 리팍시민은 OD, BID, TID, QDS 또는 보다 빈번하게 1일 1100 mg, 2200 mg, 3300 mg 또는 그 이상의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코팅된 리팍시민은 다른 항생제와 함께 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 위산 억제제는 하나 이상의 "양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)" 및/또는 미소프로스톨일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)" 또는 PPI는 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, H/K-ATP아제의 억제제로서 약리적 활성을 갖는 산 불안정성(acid labile) 활성제를 의미한다.
원하는 경우, 유리 염기, 유리 산, 염, 에스테르, 수화물, 무수물, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 전구 약물, 다형체, 또는 기타 약리학적으로 적합한 유도체는 치료적으로 활성이거나, 또는 신체의 내부 또는 외부에서 치료적 활성 형태로 전환을 수행한다면, PPI는 유리 염기, 유리 산, 염, 에스테르, 수화물, 무수물, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 전구 약물, 다형체, 유도체 등일 수 있다.
본 개시의 일부 구체예에서, 본 개시에서 사용될 수 있는 PPI는 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)의 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)," 또는 "염(salt),"은 포름산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판도텐산(pantothenic acid), 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실-아미노술폰산, 알겐산(algenic acid), B-히드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산을 포함하나, 이에 한정되지 않는 산으로부터 제조된 양성자 펌프 억제제의 염이다.
양성자 펌프 억제제의 산 부가염은 통상적인 방법, 예를 들면, 유리 염기와 적절한 산의 반응을 포함하는 방법을 이용하여, 유리 염기 형태로부터 제조될 수 있다. 산 부가염을 제조하기 위한 적절한 산은 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등, 및 무기산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 니트르산, 인산 등을 포함한다. 산 부가염은 적절한 염기에 의한 처리에 의해 유리 염기로 재전환될 수 있다. 또한, 할로겐화 염(halide salt)이고 염화수소산 또는 브롬화수소산을 이용하여 제조될 수 있는 양성자 펌프 억제제의 산 부가염이 고려된다. 추가적으로, 염기성 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 소디움 염일 수 있다.
양성자 펌프 억제제의 염 형태는 소디움 염 형태, 예를 들면, 에스오메프라졸 소디움, 오메프라졸 소디움, 라베프라졸 소디움, 판토프라졸 소디움; 또는 마그네슘 염 형태, 예를 들면, 에스오메프라졸 마그네슘 또는 오메프라졸 마그네슘; 칼슘 염 형태; 또는 포타슘 염 형태, 예를 들면, 에스오메프라졸의 포타슘 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
양성자 펌프 억제제의 에스테르의 제조는 상기 약물의 구조 내에 존재할 수 있는 히드록시기 및/또는 카르복시기를 관능화시키는(funtionalize) 것을 포함한다. 대안적으로, 에스테르는 유리 알코올 기의 아실-치환 유도체, 예를 들면, R1이 저급 알킬기인 것인 식 RCOOR1 의 카르복시산으로부터 유래된 모이어티이다. 저급 알킬기는 20개 미만의 탄소, 바람직하게는 10개 미만 또는 5개 미만의 탄소일 수 있다. 에스테르는 원하는 경우, 수소화 분해(hydrogenolysis) 또는 가수분해와 같은 통상적인 절차를 이용하여 유리 산으로 재전환될 수 있다.
양성자 펌프 억제제의 "아미드(amide)"는 당업자에게 알려지거나, 또는 관련 문헌에 기재된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 아미드는 적절한 아민 반응물을 이용하여, 에스테르로부터 제조될 수 있거나, 암모니아 또는 저급 알킬 아민과 같은 아민기와의 반응에 의해, 무수물 또는 산 염화물(acid chloride)로부터 제조될 수 있다.
치환된 비시클릭 아릴-이미다졸(substituted bicyclic aryl-imidazole)의 "토토머(tautomer)"는 예를 들면, 오메프라졸의 토토머를 포함한다. 치환된 비시클릭 아릴-이미다졸의 "이성질체(isomer)"의 예는 오메프라졸의 이성질체이다.
본 명세서에서 사용된, "미소프로스톨(misoprostol)"은 NSAID 유도 위궤양의 예방을 위해 사용되는 합성 프로스타글란딘 E1(PGE1) 유사체이다. 미소프로스톨은 위의 벽세포(gastric parietal cell)에 작용하여, 아데닐레이트 사이클라아제(adenylate cyclase)의 G-단백질 매개 수용체를 통해 위산의 분비를 억제하고, 이는 벽 세포의 정단 표면(apical surface)에서 감소된 사이클릭 AMP 수준 및 감소된 양성자 펌프 활성을 초래한다.
일부 구체예에서, NSAID, 항생제 및/또는 위산 억제제의 투여가 장 질환(bowel disease) 또는 리파마이신 클래스 항생제(예를 들면, 리팍시민)에 의해 치료될 수 있는 기타 장애를 앓거나, 앓을 수 있거나, 또는 이를 앓을 위험이 있는 개체들, 또는 달리 본 개시에 기재된 바와 같이 리파마이신 클래스 항생제(예를 들면, 리팍시민)의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 개체들, 예를 들면, 인간 및 비-인간 동물에게 수행될 수 있다. 구체적으로, 인간 동물은 인간 대상자, 예를 들면, "개인(individual)", "사람" 또는 "환자"를 포함한다. 본 개시의 용어 "비-인간 동물(non-human animal)"은 척추동물, 예를 들면, 설치류(예를 들면, 마우스), 비-인간 영장류, 양, 개, 소와 같은 포유류, 및 조류(예를 들면, 닭), 양치류, 파충류를 포함한 비-포유류(non-mammals)를 포함한 모든 다른 동물들을 포함한다.
구 "박테리아 감염의 위험이 있는(at risk for a bacterial infection)"은 감염증을 발병할 위험이 있는 대상자, 또는 감염의 관해(remission) 상태인 사람, 또는 재발할 수 있는 사람, 예를 들면, 면역 억제를 앓고 있는 대상자, 박테리아 감염에 노출되었던 대상자, 여행자 설사(travelers' diarrhea)를 유발하는 박테리아가 있는 오지로 여행하는 대상자, 노령자, 간손상을 가진 개체, 및 당업자에 의해 확인될 수 있는 추가적인 개체를 포함하도록 의도된다.
일부 구체예에서, NSAID 및 리팍시민, 및 선택적으로 항생제 및/또는 PXR 억제제는 비경구로, 장으로(enterally), 및 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 위산 억제제, 및 특히, PPI는 경구로 또는 비경구로, 예를 들면, 경구로 TIP, 또는 비경구로 BID 투여될 수 있다. 구체예에서, 리팍시민은 경구로 또는 직장으로 투여될 수 있고, PPI는 경구로 투여될 수 있고, NSAID는 비경구로 투여될 수 있다.
구체예에서, 리팍시민은 경구로 또는 직장으로 투여될 수 있고, PPI는 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, NSAID는 경구로 또는 비경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 투여되는 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센 및 이부프로펜 중 하나 이상이다. 일부 구체예에서, NSAID는 과립으로(실시예 7) 및 속방형 과립(fast release granule)으로 (실시예 5-6) 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서, 위산 억제제는 오메프라졸 및/또는 이소프로스톨이다. 일부 구체예에서, 위산 억제제, 특히, 오메프라졸은 위내성 과립으로 제제화될 수 있다(실시예 3 및 4).
일부 구체예에서, 리팍시민은 본 개시에서 EIR로도 표시된, 지속 장 방출(extended intestinal release) 리팍시민이고, 예를 들면, 미국 출원 공개 제2009/011020호의 개시에 따른 조성물일 수 있다. 본 개시에 기재된 방법 및 시스템의 일부 구체예에서, EIR 리팍시민은 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 20 내지 3300 mg, 구체적으로 1일 20 내지 1200 mg, 및 1일 20 내지 2400 mg의 투여량으로 투여된다. 보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 100, 200, 400, 550, 600, 800, 내지 1100 mg, 구체적으로, 100, 200, 400, 550, 600, 800 mg 또는 그 이상의 투여량의 EIR 리팍시민이 OD, BID, TID, QDS로 투여될 수 있거나, 또는 1100 mg EIR 리팍시민이 OD, BID, TID, 또는 필요한 경우 그보다 빈번하게 투여될 수 있다.
이러한 구체예들 중 일부에서, NSAID는 선택된 NSAID에 따라, 1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 5 내지 1500 mg을 포함하는 투여량으로 투여될 수 있다.
이러한 구체예들 중 일부에서, 위산 억제제는 선택된 위산 억제제에 따라,may be administered1일 1회 (OD), 1일 2회 (BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QDS) 또는, 필요한 경우 그보다 빈번하게, 1일 5 내지 2000 mg을 포함하는 투여량으로 투여될 수 있다.
이러한 구체예들 중 일부에서, 통증 또는 염증을 보이는 질환을 치료하는 방법은 위내성 리팍시민 (EIR 리팍시민), 및 하나 이상의 NSAID의 제1 투여를 수행하는 단계; 및 리팍시민, 하나 이상의 NSAID 및 하나 이상의 PPI 또는 미소프로스톨의 제2 투여를 수행하는 단계를 포함한다.
리팍시민이 투여되는 것인 본 개시에 기재된 구체예에서, 위내성 리팍시민은 20 내지 1200 mg/일의 양으로 투여될 수 있고, NSAID는 선택된 NSAID에 따라 적합한 양으로 투여된다. 구체예에서, EIR 리팍시민과 NSAID가 1일 1회 투여되는 경우, 이들은 임의의 시점에 투여될 수 있고, 투여가 1일 2회인 경우, 아침 및 저녁 투여가 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법은 1주 이상 내지 2개월 동안 하나 이상의 NSAID, 하나 이상의 PPI와 함께 유효량의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하고, 상기 투여는 NSAID 및 위내성 리팍시민을 포함하는 별개의 투여 제형 또는 단일 통합 투여 제형, 또는 NSAID, 위내성 리팍시민 및 PPI를 포함하는 통합 투여 제형(unified dosage form)으로 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법은 1일 1회 이상 수행된 리팍시민 및 NSAID의 투여로, 염증 및/또는 통증이 존재하는 것인 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 위산 억제제은 리팍시민 및 NSAID의 투여와 조합되고, 이들은 1일 1회 투여된다. 일 구체예에서, 리팍시민, NSAID 및 PPI는 저녁에 투여된다.
일부 구체예에서, 활성 성분인 리팍시민, NSAID 및 위산 억제제는 별개의 투여로, 예를 들면, 3개의 별개의 정제, 또는 캡슐 또는 사쉐(sachet)로, 또는 NSAID, 리팍시민 및 PPI를 포함하는 하나의 통합 투여 제형으로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 두개 이상의 활성 성분이 하나의 통합 투여 제형으로 투여되고, 나머지는 별개의 투여 제형으로 투여된다.
리팍시민은 정제, 또는 현탁용 과립의 제형으로 투여될 수 있다. 위내성 리팍시민이 장에서 리팍시민의 정량적 방출이 요구되는 것인 구체예에서 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 개시는 리팍시민 및 하나 이상의 NSAID를 투여하는 것에 의해, 개체에서 류마티스 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, NSAID는 디클로페낙, 나프록센, 아스피린 및 이부프로펜을 포함하는 군에서 선택된다.
일 구체예에서, 본 개시는 리팍시민 및 하나 이상의 NSAID 및 하나 이상의 PPI를 투여하는 것에 의해, 개체에서 류마티스 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, PPI는 오메프라졸, 란소프라졸, 에스오메프라졸 및 판토프라졸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구체예는 유효량의 리팍시민과 함께, 디클로페낙, 나프록센, 아스피린 및 이부프로펜의 군에서 선택된 NSAID의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
일 구체예는 유효량의 리팍시민 및 유효량의 PPI와 함께, 디클로페낙, 나프록센, 아스피린 및 이부프로펜의 군에서 선택된 NSAID의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
PPI는 바람직하게는 오메프라졸, 란소프라졸, 에스오메프라졸 및 판토프라졸로 구성된 군으로부터 선택되고, 디클로페낙, 나프록센, 아스피린 및 이부프로펜 중 하나와 리팍시민 또는 오메프라졸, 란소프라졸, 에스오메프라졸 및 판토프라졸 중 하나 이상의 투여가 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 리팍시민은 원형(raw) 리팍시민 또는 다형성 리팍시민 또는 무정형 리팍시민 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 리팍시민은 위내성 리팍시민, 구체적으로 위내성 리팍시민 (EIR rifaximin)이다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법은 디클로페낙, 리팍시민 및 오메프라졸의 투여; 및 디클로페낙과 리팍시민 또는 오메프라졸 중 하나 이상의 투여를 포함한다.
본 개시의 추가적인 구체예는 디클로페낙, 리팍시민 및 오메프라졸의 투여; 및 디클로페낙 및 적어도 리팍시민의 투여를 포함하고, 리팍시민은 위내성 리팍시민, 특히, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제8,568,782호에 기재된 위내성 과립인 리팍시민 (실시예 2 참조), 및 위내성 리팍시민의 추가적 형태(예를 들면, EIR 리팍시민)이다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법 및 시스템은 NSAID, 하나 이상의 항생제, 및 하나 이상의 위산 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 상기 NSAID 및 하나 이상의 항생제 및 PPI의 투여는 하기를 포함한, 광범위한 질환에서 모든 등급의 통증 및 염증을 가진 개체에게 이루어진다: (i) 관절 질환: 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍, (ii) 급성 근골격계 질환, 예를 들면, 관절주위염 (예를 들면, 오십견), 건염, 건막염, 윤활낭염, (iii) 골절, 요통, 염좌, 근육염좌, 탈골, 정형외과, 치과, 및 기타 소수술 및 기타 소수술 신경병증 통증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증 통증, 삼차 신경통, 횡단성 척수염, 및 좌골 신경통), 만성 근막 동통, 개체가 장기 치료, 예를 들면, 1주 이상의 치료를 필요로 하는 근육 통증을 포함한 외상으로부터 초래된 기타 통증성 질환(painful condition). 추가적인 질환은 아세틸살리실산과 같은 NSAID가 장기 치료, 구체적으로 2주 이상의 치료를 위한 질병의 예방 또는 치료(예를 들면, 혈소판 응집, 불안정 협심증, 의심되는 또는 진단된 급성 심근경색증(suspected or diagnosed acute myocardial infarction)), 반복성 심근경색증, 혈관 수술(예를 들면, PTCA, CABG) 후 질환(condition)의 예방, 초기 증상 기간 동안 일과성 허혈증(transient ischemic attacks) 및 뇌졸중의 예방, 다중 위험 인자를 가진 환자에서 관상 동맥 혈전의 예방을 위해 투여되는 것인 다양한 심혈관 질환을 포함한다.
본 개시에 기재된 방법 및 시스템은 NSAID 투여와 연관된 장질환의 예방 또는 치료를 위해 특히 유용하고, 상기 NSAID 투여는 특정한 장질환을 유발하는 질환의 치료를 위해 장기간 동안 투여된다. 구체적으로, 본 개시에 기재된 방법은 통상적으로 장기적 NSAID 투여와 연관된 장질환의 치료 또는 예방을 위해 유용할 수 있다.
장 손상의 치료 또는 예방이 요구되는 것인 특정한 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법 및 시스템은 NSAID 및 가능하게는 위산 억제제와 조합으로 EIR 리팍시민을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법 및 시스템은 NSAID, 리팜피신, 및 하나 이상의 PXR 효능제 및 하나 이상의 위산 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 상기 NSAID, 리팜피신, 및 하나 이상의 PXR 효능제 및 PPI의 투여는 하기를 포함한, 광범위한 질환에서 모든 등급의 통증 및 염증을 가진 개체에게 이루어진다: (i) 관절 질환: 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍, (ii) 급성 근골격계 질환, 예를 들면, 관절주위염 (예를 들면, 오십견), 건염, 건막염, 윤활낭염, (iii) 골절, 요통, 염좌, 근육염좌, 탈골, 정형외과, 치과, 및 기타 소수술 및 기타 소수술 신경병증 통증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증 통증, 삼차 신경통, 횡단성 척수염, 및 좌골 신경통), 만성 근막 동통, 개체가 장기 치료, 예를 들면, 1주 이상의 치료를 필요로 하는 근육 통증을 포함한 외상으로부터 초래된 기타 통증성 질환(painful condition). 추가적인 질환은 아세틸살리실산과 같은 NSAID가 장기 치료, 구체적으로 2주 이상의 치료를 위한 질병의 예방 또는 치료(예를 들면, 혈소판 응집, 불안정 협심증, 의심되는 또는 진단된 급성 심근경색증(suspected or diagnosed acute myocardial infarction)), 반복성 심근경색증, 혈관 수술(예를 들면, PTCA, CABG) 후 질환(condition)의 예방, 초기 증상 기간 동안 일과성 허혈증(transient ischemic attacks) 및 뇌졸중의 예방, 다중 위험 인자를 가진 환자에서 관상 동맥 혈전의 예방을 위해 투여되는 것인 다양한 심혈관 질환을 포함한다.
특히, 일부 구체예에서, 관절염, 또는 통증 및/또는 염증을 보이는 또 다른 질환을 치료하는 방법은 5 내지 300 mg의 일일 투여량으로 디클로페낙; 또는 100 mg 내지 1000 mg의 일일 투여량으로 나프록센, 또는 200 내지 2400 mg의 일일 투여량으로 이부프로펜, 또는 25 내지 3000 mg의 일일 투여량으로 아스피린을 20 내지 3300 mg 또는 20 내지 2400 mg의 일일 투여량의 리팍시민 및 5 내지 100 mg의 일일 투여량의 오메프라졸, 5 내지 100 mg의 일일 투여량의 란소프라졸, 또는 5 내지 100 mg의 일일 투여량의 에스오메프라졸 또는 5 내지 100 mg의 일일 투여량의 판토프라졸을 1주 이상 내지 1개월, 2개월의 기간 동안, 또는 NSAID에 의한 치료가 요구되는 모든 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 1일 투여량은 임의의 2일 치료 간에 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
특히, 이 구체예들 중 일부에서, 관절염, 또는 통증 및/또는 염증을 보이는 또 다른 질환을 치료하는 방법은: 디클로페낙을 5 내지 200 mg의 일일 투여량으로; 리팍시민을 20 내지 3300 mg, 선택적으로 20 내지 2000 mg의 일일 투여량으로; 및 오메프라졸을 5 내지 100 mg의 일일 투여량으로 1주 이상 내지 1개월, 2개월 동안, 또는 NSAID에 의한 치료가 요구되는 것인 모든 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 특히, 이 구체예들 중 일부에서, 관절염, 또는 통증 및/또는 염증을 보이는 또 다른 질환을 치료하는 방법은 100, 200, 400, 550, 600, 800 및 1100 mg의 리팍시민, 및 보다 구체적으로, 200, 400, 550, 600, 800 mg으로부터 선택된 양으로, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여하고, 1100 mg 리팍시민을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 필요한 경우 보다 빈번하게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 구체예들 중 일부에서 리팍시민과 디클로페낙 또는 다른 NSAID는 단일 투여 제형으로 동시에 통합되어 투여되거나 또는 별개의 투여 제형으로 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 1일 투여량은 임의의 2일 치료 간에 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
특정 구체예에서, 리팍시민, 및 특히, EIR 리팍시민, 디클로페낙 및 오메프라졸은 주기적으로(cyclically) 투여된다. 치료제 중 하나에 대한 내성의 발달을 감소시키고, 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 또는 경감시키고, 및/또는 치료제의 효능을 개선시키기 위해, 주기 치료법(cycling therapy)은 일정한 기간 동안 제1 치료제(예를 들면, 제1 예방 또는 치료제)의 투여, 뒤이은 일정한 기간 동안 제2 치료제(예를 들면, 제2 예방 또는 치료제)의 투여, 선택적으로, 뒤이은 일정한 기간 동안 제3 치료제(예를 들면, 제3 예방 또는 치료제) 및 이러한 순차적 투여, 예를 들면, 주기를 반복하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 동일 화합물의 투여가 반복될 수 있고, 투여는 적어도 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 10 주, 12 주, 14 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 또는 적어도 24 주의 간격을 가질 수 있다. 특히, 이 구체예들 중 일부에서, 관절염 또는 통증 및/또는 염증을 보이는 또 다른 질환 및/또는 심혈관 질환을 치료하는 방법은 1주 내지 2개월의 기간 동안 디클로페낙 1일 2회, 오메프라졸 1일 1회, 및 리팍시민 1일 2회 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특히, 이 구체예들 중 일부에서, 관절염 또는 통증 및/또는 염증을 보이는 또 다른 질환, 및 특히 심혈관 질환을 치료하는 방법은 20 내지 3300 mg의 1일 투여량으로 리팍시민을 NSAID 및 위산 억제제의 투여와 동시에 또는 그 투여 전에 투여하는 것을 포함하고, 리팍시민은 NSAID 치료의 기간에 해당하는 기간 동안 및 NSAID 치료의 종료 후 1 내지 10일의 기간 동안 치료된다. 일 구체예에서, 조성물은 위내성 조성물 중 리팍시민(예를 들면, EIR 리팍시민)을 포함하고, NSAID는 디클로페낙이며, 위산 억제제는 오메프라졸이다. 특정한 구체예에서, 디클로페낙은 5 내지 200 mg의 일일 투여량으로 투여될 수 있고; 오메프라졸은 5 내지 100 mg의 일일 투여량; 및 리팍시민은 20 내지 2000 mg의 일일 투여량으로 1주 내지 2개월의 기간 동안 투여될 수 있다.
일 구체예는 20 내지 1200 mg의 리팍시민 및 5 내지 75 mg의 디클로페낙을 정제, 캡슐 또는 사쉐 중 미립자의 제형에 포함하는 고체 조성물에 리팍시민 또는 위내성 리팍시민을 포함하는 조성물의 사용이다.
또 다른 구체예는 20 내지 1200 mg의 리팍시민, 5 내지 75 mg의 디클로페낙, 및 5 내지 25 mg의 오메프라졸을 정제, 캡슐 또는 사쉐 중 미립자의 제형에 포함하는 고체 조성물에 리팍시민 또는 위내성 리팍시민을 포함하는 조성물의 사용이다. 또 다른 구체예는 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍, 또는 통증 및/또는 염증을 보이는 다른 질환, 예를 들면, 심혈관 질환을 치료하는 방법이고, 일부 구체예에서, NSAID 디클로페낙 75 mg의 1 투여량 1일 2회(12시간 간격); 오메프라졸 20 mg의 1 투여량 1일 1회(즉, 24시간 간격); 및 리팍시민 400 mg의 2 투여량, 1일 2회(12시간 간격)를 1주 내지 2개월의 기간 동안 투여하는 것을 포함할 수 있다.
대안적으로, 아침 및 저녁에 투여하는 것으로 기재된 약물 조합의 투여량은 1일 2회, 상호 간에 약 12시간 간격으로 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서는 류마티스 관절염, 척추관절염, 골관절염, 통풍, 또는 통증 및/또는 염증 및/또는 심혈관 질환을 나타내는 기타 질환의 치료를 위한 독특한 조성으로 리팍시민 및 NSAID를 포함하는 조성물의 용도이다. 이러한 구체예들 중 일부에서, 리팍시민은 EIR 리팍시민으로서 위내성 조성물에 존재한다.
또 다른 구체예에서, NSAID 디클로페낙 75 mg의 투여량 1일 2회 (12시간 간격), 또는 1일 3회 (8시간 간격)와 함께, 리팍시민 또는 위내성 리팍시민이 20 내지 400 mg의 투여량으로 1일 2회 (12시간 간격), 또는 1일 3회 (8시간 간격) 투여되고 , 상기 리팍시민과 디클로페낙은 20 mg의 오메프라졸 1일 1회 (즉 24시간)와 함께 고유한 고체 제형으로 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예는 아스피린 및 위산 억제제의 투여량과 함께 리팍시민 또는 위내성 리팍시민을 포함하는 조성물로서, 리팍시민이 아스피린 투여의 모든 시간 동안 투여되는 것인 조성물의 사용이다.
또 다른 구체예는 5 to 75 mg의 디클로페낙 1 투여량, 5 내지 20 mg의 오메프라졸 1 투여량, 및 20 내지 600 mg의 리팍시민 및 특히, 위내성 리팍시민의 2 투여량(예를 들면, 400 mg)을 오전에 투여하는 것을 포함하고, 리팍시민과 디클로페낙은 단일 사쉐, 정제 또는 캡슐로, 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있고; 5 내지 75 mg의 디클로페낙 1 투여량 및 20 내지 600 mg (예를 들면, 400 mg)의 리팍시민 및 특히, 위내성 리팍시민의 2 투여량으로서, 리팍시민과 디클로페낙은 함께 단일 사쉐, 정제, 또는 갭슐로, 또는 별개의 제형으로 1주 내지 2개월의 기간 동안 저녁에 투여될 수 있다.
특정 구체예는 디클로페낙 75 mg의 1 투여량, 오메프라졸 20 mg의 1 투여량 및 리팍시민 400 mg의 2 투여량을 아침에 투여하는 것을 포함하고, 리팍시민, 오메프라졸, 및 디클로페낙은 단일 사쉐, 정제, 또는 캡슐로 투여되거고; 디클로페낙 75 mg의 1 투여량 및 리팍시민 400 mg의 2 투여량을 투여하는 것을 포함하고 리팍시민, 오메프라졸, 및 디클로페낙은 단일 사쉐, 정제, 또는 캡슐로, 또는 별개의 제형으로 저녁에 1주 내지 2개월의 기간 동안 투여될 수 있다.
특정한 구체예에서, 조성물은 과립 또는 위내성 과립 리팍시민, 위내성 과립 오메프라졸, 및 과립 디클로페낙을 포함하는 조성물을 포함하고, 디클로페낙은 속방(fast release)으로서 제어된 방출로 방출될 수 있다.
리팍시민, NSAID 및 PPI의 투여는 다른 수반된(concomitant) 치료와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 20 내지 600 mg의 리팍시민 또는 위내성 리팍시민, 5 내지 75 mg의 디클로페낙, 및 오메프라졸을 포함하는 약제학적 조성물이 NSAID의 장기(prolonged) 투여가 요구되는 질환의 치료와 함께 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 리팍시민 또는 위내성 리팍시민은 NSAID 투여에 의해 유발된 장질환의 치료에서 유용할 수 있다. 리팍시민 또는 위내성 리팍시민은 병변, 궤양을 예방하고 헤모글로빈의 감소 및 빈혈을 유발하는 출혈을 감소시킬 수 있다.
NSAID 투여를 받는 개체에서, 리팍시민 또는 위내성 리팍시민 투여의 효능, 특히, NSAID에 의한 치료가 PPI 치료를 수반하는 것인 개체서의 효능이 동물의 전임상 시험 (실시예 16 및 17 참조) 및 인간의 임상시험 (실시예 18 및 19 참조)에서 입증되었다.
특히, 실시예 16 및 17에 표시된 동물에서의 전임상 연구의 결과는 NSAID 투여에 의해 유도된 장질환에서 리팍시민 및 위내성 리팍시민의 효능을 입증한다.
리팍시민 다형체 α를 투여받은 동물에서 장 조직의 밀리그램 당 MPO의 나노그램 및 MPO의 수준으로 표현된 결과는 리팍시민을 투여받지 않은 동물 대비 약 22%의 감소를 보였고, 위내성 리팍시민을 투여받은 동물에서, MPO를 약 50% 비율로 감소시켰다.
인도메타신으로만 처리된 랫트는 40% 사망률을 보였으나, 리팍시민 또는 위내성 리팍시민을 투여받은 랫트는 사망을 보이지 않았다.
처리 기간(14일)의 종료시 수집된 랫트 혈액 시료에서 헤모글로빈 분석을 수행했고, 결과적으로 수득된 데이터는 인도메타신만을 투여받은 랫트는 헤모글로빈 값의 약 20% 감소를 보였고, 리팍시민을 투여받은 랫트는 헤모글로빈의 12% 감소를 보였으나, 위내성 리팍시민을 투여받은 랫트는 대조군 대비 헤모글로빈 값을 변화시키지 않는다.
또한, 도 2 및 3은 리팍시민 및 위내성 리팍시민이 NSAID와 함께 투여된 경우, 장 손상의 현미경적 평가(microscopic assessment)가 보고된다는 것을 보여준다. 구체적으로, 위내성 리팍시민은 인도메타신 단독 대비, 타입 2 병변을 유의성 있게 감소시켰다.
본 개시는 위내성 리팍시민 25 mg/kg, 위내성 리팍시민 50 mg/kg 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID에 의한 처리는 회장 및 공장에서 병변의 감소, 특히 타입 1 및 타입 2의 병변의 감소에 효과적이라는 것을 보여준다.
전술된 데이터는 리팍시민이 NSAID에 의해 유발된 장질환에서 더 효과적이고, 특히, NSAID 장 손상의 치료 또는 예방에서 위내성 리팍시민 (EIR 리팍시민)이 위내성이 아닌 리팍시민보다 더 효과적이라는 것을 나타낸다.
인간 동등 투여량의 측면에서 동물 모델에서 사용된 리팍시민의 유효량 (16 mg/kg)은 임상시험에서 사용된 투여량 (27 mg/kg)보다 낮고, 손상 및 염증 및/또는 심혈관 질환의 척도(measure)로서, 회장 및 공장에서의 조직학적 결과, 헤모글로빈 수준 및 MPO 결과의 측면에서, 유사한 결과가 인간에서 수득될 수 있다는 것을 보여준다.
따라서, 전술된 랫트에서의 데이터는 특히 중증 장질환과 연관된 리팍시민의 효능을 보여주고, 상기 장질환은 실시예 16 및 17에 기재된 연구에서, 랫트 중 타입 3 병변의 검출, 랫트의 조직 mg 당 20 ng 이상의 양의 MPO의 검출, 및/또는 13.5 g/dl 이하의 양의 HBO의 검출과 연관된다.
리팍시민 및 특히 위내성 리팍시민의 효능이 실시예 19 및 20의 임상 시험에서 확인되었다. 그에 보고된 절차에 따라, 2b 단계, 이중 맹검 연구(double blind study)에서, 무작위 배정된, 건강한 지원자들은 14일 동안 리팍시민 800 mg BID와 함께 또는 없이, 디클로페낙 SR 75 mg BID + 오메프라졸 20 mg 1일 1회를 투여받았고, 장을 다기관 VCE(video capsule endoscopy)의 이용에 의해 분석했다.
이 연구는 약 5주의 지속기간을 가졌고, 임상 검사 및 실험실 테스트를 수행하기 위한, 잠재적 대상자를 위한 스크리닝 방문 및 뒤이은 방문 2에서의 기준시점 VCE를 포함하는 스크리닝기로 구성되었다.
최종 방문은 마지막 약물 투여 후 36시간 내에 수행되었고, VCE, 임상 평가 및 실험실 테스트를 포함했다. 일차 효능 종말적 기준은 VCE에 의해 판단되고, 0 내지 4로 보고된 검증된 평점 시스템에 따라 평가된, 최종 방문에서 하나 이상의 점막 손상(mucosal break)을 발병한 개체의 비율이었다.
이차 효능 종말점(secondary efficacy endpoint)은 기준시점(baseline)부터 최종 방문까지 소장의 점막 병변의 개수의 변화 및 기준시점부터 최종 방문까지 출혈(가시적인 혈액)이 있는/없는 소장의 점막 병변의 개수의 변화였다.
고려되는 안전성 파라미터는 이상 반응(adverse event: AE), 혈액학, 임상 화학, 및 요검사와 같은 임상 병리 파라미터(clinical laboratory parameter), 및 바이탈 사인(vital sign)이었다. 디클로페낙 + 오메프라졸에 의한 2-주 치료의 종료시, 소장에서 하나 이상의 점막 병변을 발병한 개체의 비율은 플라시보 그룹의 2배로, 20%에 해당하는 리팍시민 그룹의 6명의 개체 대비, 43.3%에 해당하는 13명의 개체였다. 특히, 병변이 발생된 개체의 비율 대 병변이 발생하지 않은 개체의 비율은 43.3% 대 56.7%의 플라시보 그룹 대비, 리팍시민 그룹에서 20% 대 80%로 훨씬 더 낮아서, 14-일 치료 동안 디클로페낙에 의해 유발된 점막 손상에 대한 리팍시민의 보호 작용을 강하게 시사한다.
기준시점 대비 병변의 총 개수의 변화는 리팍시민 그룹에서보다 플라시보 그룹에서 더 높았다. 최종 평가에서 검출된 모든 점막 병변은 출혈이 없는 병변이었다. 출혈이 있는 병변은 관찰되지 않았다 (표 30). 음이항 회귀(negative binomial regression)에 의한 통계적 분석의 결과는 명확하게 기준 시점 대비 병변 및 출혈 없는 병변의 총 개수의 평균 변화에 대한 리팍시민의 보호 효과를 보여주었다. 전체 병변 및 출혈 없는 병변에 대한 효과는 각각 통계적으로 유의했다.
최종 방문에서 2-주 치료의 종료시, 큰 미란(erosion)/궤양 (카테고리 4)은 플라시보 그룹에서 20% 보다 높은 값에 해당하는 개체에서만 검출되었다. 위내성 리팍시민 그룹에서 큰 미란/병변은 관찰되지 않았다.
플라시보 그룹에서, 미란은 궤양으로 분류될 수 있다.
임상 연구에 의해, 디클로페낙-유도 점막 병변에 대한 리팍시민의 보호 효과가 명확히 관찰된다. 일차 효능 결과는 플라시보 그룹에 비해 리팍시민 그룹 중 더 적은 수의 개체가 연구 동안 하나 이상의 점막 병변을 발생시켰다는 것을 보여주었다. 반면에, 기준시점으로부터의 변화에 대한 이차 분석의 결과는 병변 및 출혈 없는 병변의 총 개수에서 통계적으로 유의성 있는 차이를 명확히 보여주어, 디클로페낙-유도 위장 손상에 대한 리팍시민의 보호 작용을 확인했다.
특히, 일부 구체예에서, 리팍시민 또는 위내성 리팍시민의 사용이 NSAID에 의한 치료에 수반된 PPI에 의해 악화된 장질환을 치료하기에 유용하다.
리팍시민 또는 위내성 리팍시민이 NSAID 및/또는 NSAID + PPI와의 동시 요법(concomitant therapy)으로 투여되는 경우, 리팍시민을 포함하지 않는 플라시보 대비, 장 병변, 예를 들면, 출혈, 빈혈이 감소되었다. 동시 NSAID 요법에서 리팍시민의 투여는 염증 상태를 감소시킨다. 염증은 또한 PPI가 NSAID와 동시에 투여되는 경우 감소된다 (예를 들면, 실시예 16 내지 19 참조).
일 구체예에서, 본 개시의 조성물은 만성 NSAID 투여를 받는 개체에서 점막 손상(mucosal break)의 예방을 위해 유용하다. 본 개시의 조성물은 만성 NSAID 투여를 받는 개체에서 점막 손상의 치료를 위해 유용하다. 일 구체예에서, 점막 손상은 점출혈 반점(petichiae spot)이다. 또 다른 구체예에서, 1 내지 4의 미란이 포함된다. 또 다른 구체예에서, 미란은 4보다 높다.
추가적인 구체예는 디클로페낙 75 mg의 정제 1개, 오메프라졸 20 mg의 캡슐 1개, 및 위내성 리팍시민 400 mg의 정제 2개를 아침에 투여하고, 디클로페낙 75 mg의 정제 1개, 및 위내성 리팍시민 400 mg의 정제 2개를 저녁에 투여하는 방법이다.
또 다른 구체예는 개체의 전 생애 동안 1 투여량의 아스피린; 1 투여량의 위산 억제제; 및 리팍시민을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관질환을 치료하는 방법이고, 일부 구체예에서, 리팍시민은 EIR 리팍시민을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 아스피린 투여량은 30-325 mg/일의 범위 내일 수 있다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 리팍시민 (일부 구체예에서, EIR 리팍시민일 수 있음), NSAID 및 PPI는 주기적으로(cyclically) 투여된다. 주기 치료법(cycling therapy)은 관절염을 경감시키기 위해, 일정한 기간 동안 제1 치료제의 투여, 뒤이은 일정한 기간 동안 제2 치료제의 투여, 선택적으로, 뒤이은 일정한 기간 동안 제3 치료제 및 이러한 순차적 투여, 즉, 주기를 반복하는 것을 포함한다.
본 개시는 또한 약제학적으로 허용가능한 비히클과 함께, 항생제, NSAID, 및 PPI를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 항생제, NSAID 및 PPI를 포함하는 조성물이 열-용접 백 (실시예 8 및 11), 정제 (실시예 9, 13 및14), 및 캡슐 (실시예 10 및 15)로 제조될 수 있다.
본 개시는 또한 약제학적으로 허용가능한 비히클과 함께, 항생제, NSAID를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 위내성 정제는 NSAID 및 항생제를 포함하는 조성물로 제조될 수 있다 (리팍시민과 디클로페낙 소디움 염이 기재된 실시예 14 참조). 본 개시는 또한 약제학적으로 허용가능한 비히클과 함께 PXR 효능제, NSAID 및 PPI를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 개시에 기재된 방법에 따라 NSAID 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량으로 하나 이상의 항생제 및/또는 PXR 효능제 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 장질환은 장관의 질환이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 개체에서, 장질환을 치료 및/또는 예방하면서, 통증 및/또는 염증이 존재하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 유효량의 i) 하나 이상의 NSAID 및 ii) 하나 이상의 항생제 및/또는 PXR 효능제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적 유효량의 하나 이상의 NSAID, 하나 이상의 항생제 및/또는 PXR 효능제, 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제를 개체에서 통증 및/또는 염증이 발생하는 질환을 치료 및/또는 예방하고, 장질환, 특히, 중증 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량으로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 개체에서 장질환, 특히, 중증 장질환을 치료 및/또는 예방하면서, 통증 및/또는 염증이 존재하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량으로 i) 하나 이상의 NSAID 및 ii) 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 리팍시민은 위내성 형태이다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 통증 및/또는 염증이 존재하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량으로 수성 현탁액 또는 다층 고체 조성물을 위한 과립 또는 미립자의 형태로 EIR 리팍시민의 약제학적 유효량 및 i) 하나 이상의 NSAID 및 ii) 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 중 하나 이상의 약제학적 유효량을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비를 갖는 모이어티 또는 화합물을 포함한다.
약제학적 제제(pharmaceutical preparation)는 각 투여 경로에 적합한 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 이러한 제제는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입에 의해, 안약(eye lotion), 점안액(eye drop), 연고, 좌약 및 당업자에 의해 식별될 수 있는 추가적 형태, 주사, 주입(infusion), 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여, 및 좌약에 의한 직장 투여로 투여된다. 주사는 볼루스(bolus)일 수 있거나 또는 연속 주입일 수 있다. 투여 경로에 따라, GI-특이적 항생제를 그의 의도된 기능을 수행하는 능력에 유해하게 영향을 미칠 수 있는 자연 조건으로부터 보호가이 위해 선택된 물질로 코팅하거나 또는 그 내부에 배치할 수 있다. GI-특이적 항생제는 단독으로 투여되거나 또는 전술된 또 다른 작용제 또는 작용제들과 함께 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 이들 모두와 함께 투여될 수 있다. GI 특이적 항생제는 나머지 작용제의 투여 전에 또는 상기 작용제와 함께, 또는 상기 작용제의 투여 후에 투여될 수 있다. 또한, GI 특이적 항생제는 생체 내에서 그의 활성 대사산물 또는 보다 활성인 대사산물로 전환되는 전구 약물로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 항생제, 및 하나 이상의 NSAID를 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다. 상기 조성물은 하나 이상의 위산 억제제를 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 PXR 효능제 및 하나 이상의 NSAID를 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다. 상기 조성물은 하나 이상의 위산 억제제를 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 단일 약제학적 제제 또는 본 개시에서 다중 투여량 조성물(multi dosage compositoin)으로도 불리는, 투여 제형일 수 있다. 이 조성물들은 활성 성분이 상호 간에 상호작용하는 상황을 피하여, 그에 의해 분해를 피하도록 제조된다.
본 개시에 따른 조성물은 경구 조성물일 수 있고, 특히, 장에서 활성 성분을 방출하는 경구 조성물도 본 개시의 범위에 속한다. 일 구체예에서, 본 개시의 활성 성분은 다층 정제, 발포 정제(effervescent tablet), 분말, 펠렛(pellet), 과립, 복수 개의 비드를 포함하는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 캡슐 내의 캡슐(리팍시민, NSAID 및 PPI가 물리적으로 분리됨)로 제제화된다. 용액, 에멀젼, 기포제(foam) 및 현탁액과 같은 액체 투여 제형이 또한 본 개시의 조성물, 방법 및 시스템과 사용하기에 적합하다.
본 개시의 일 구체예에 따르면, 고체 투여 제형은 20 내지 1200 mg 투여량의 리팍시민, 및 하나 이상의 NSAID를 포함한다.
본 개시의 일 구체예에서, 고체 투여 제형은 20 내지 1200 mg의 투여량의 리팍시민, 하나 이상의 NSAID 및 PPI를 포함한다. 일 구체예에서, 리팍시민은 위내성 리팍시민이다. 본 개시의 일 구체예에서, 고체 투여 제형(solid dosage form) 20 내지 1200 mg 투여량으로 리팍시민을 포함하고, NSAID는 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜 및 아스피린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, NSAID는 디클로페낙이다.
일부 구체예에서, 고체 투여 제형은 20 내지 1200 mg 투여량의 리팍시민, NSAID 및오메프라 졸, 판토프라졸, 란소프라졸 및 에스오메프라졸로 구성된 군으로부터 선택된 PPI를 포함한다. 일부 구체예에서, PPI는 오메프라졸이다.
일부 구체예에서, 고체 조성물은 400 mg의 리팍시민, 75 mg의 디클로페낙을 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 조성물은 400 mg의 리팍시민, 75 mg의 디클로페낙 및 20 mg의 오메프라졸을 포함한다.
일부 구체예에서, 고체 조성물은 열-용접 백(thermo-welded bag)이다.
여러 구체예에서, 고체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면, 붕해제, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스 소디움), 가교 소디움 카르복시메틸-셀룰로오스 (o 크로스카르멜로오스 소디움), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 가교 폴리비닐폴리피롤리돈(크로스포비돈), 전분, 변성 전분(pre-젤라틴ized starch), 및 실리카; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 술페이트, 글리세리드, 소디움 벤조에이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 희석제, 예를 들면, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 칼슘 포스페이트, 전분, 카올린, 칼슘 술페이트 이수화물, 칼슘 카르보네이트, 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 소르비톨 및 만니톨; 결합제, 예를 들면, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 검, 합성 검(synthetic gum), 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리프로필렌 글리콜, 알긴산, 알기네이트 염, 당(sugars); 활택제(glidant), 예를 들면, 콜로이드 이산화규소, 탈(tal); 유동화제(fluidizer), 예를 들면, 실리카 또는 건식 실리카(fumed silica)를 포함할 수 있다. 착색제(colorant), 유백제(opacifing agent), 향미제(flavoring agent), 항산화제, 및 감미제(sweetener)가 또한 선택적으로 제제에 첨가될 수 있다.
활성 화합물 (예를 들면, 하나 이상의 항생제, 하나 이상의 PXR 효능제, 하나 이상의 NSAID, 하나 이상의 PPI, 또는 이들의 조합) 외에, 현탁액은 현탁화제(suspending agent), 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 금속 수산화물, 벤토나이트(bentonite), 아가-아가 및 트라가칸스(tragacanth), 또는 이러한 물질들의 혼합물, 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 리팍시민 또는 위내성 리팍시민, NSAID 및 선택적으로 위산 억제제를 포함하는 조성물을 수득하는 방법이다.
또 다른 구체예는 정제 또는 열-용접 백(thermo-welded bag)의 형태로 유효 투여량(effective dosage)의 리팍시민 또는 위내성 리팍시민, 유효 투여량의 NSAID, 특히 디클로페낙을 포함하는 조성물을 수득하는 방법이다.
또 다른 구체예는 열 용접 백의 형태에 리팍시민 또는 위내성 리팍시민의 유효 투여량, NSAID, 특히 디클로페낙의 유효 투여량, 및 위산 억제제, 특히, 오메프라졸을 포함하고, 작용제는 과립 또는 미립자 또는 위내성 과립 또는 미립자인 것인 조성물을 수득하는 방법이다.
리팍시민, 디클로페낙 및 오메프라졸은 미립자, 과립, 및/또는 위내성 과립으로 제제화될 수 있고, 상기에서 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 존재한다. 리팍시민의 위내성 미립자는 미국특허 제8,658,782호에 따라 제조될 수 있다.
오메프라졸은 위내성 과립으로 제제화될 수 있고, 상기에서 활성 성분은 비활성 부형제의 코어에 로딩되고, 위내성 물질로 코팅된다. 오메프라졸의 위내성 과립은 희석제, 결합제, 활택제, 및 유동화제와 함께, 그러나 이에 한정되지 않으면서 1% 내지 20% (w/w)의 양의 오메프라졸을 포함할 수 있다.
디클로페낙은 디클로페낙과 부형제를 포함하고, 디클로페낙의 양은 50% 내지 90% (w/w)으로 포함된 것인 속방형 과립으로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 열 용접 백의 형태로 존재하고, 리팍시민은 디클로페낙 속방형 과립과 함께 20 mg 내지 800 mg의 양으로 존재하고, 디클로페낙은 5 mg 내지 75 mg의 양으로 존재하는 리팍시민의 위내성 미립자, 및 선택적으로 오메프라졸이 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 5 내지 20 mg의 양으로 존재하는 오메프라졸 위내성 과립을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 리팍시민이 54% 내지 60% (w/w)의 양의 디클로페낙 속방형 과립과 함께 10% 내지 30% (w/w)의 양으로 존재하는 리팍시민의 위내성 미립자, 및 5% 내지 12% (w/w)의 양의 오메프라졸 위내성 과립을 포함하는 열 용접 백의 형태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 20 내지 1200 mg의 양의 리팍시민이 5 내지 75 mg의 양의 디클로페낙, 및 선택적으로, 오메프라졸이 5 내지 20 mg의 양인 오메프라졸 위내성 과립과 함께 위내성 미립자의 형태인 것인 열 용접 백의 형태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 20 내지 800 mg의 양의 위내성 과립인 리팍시민이 5 내지 75 mg의 디클로페낙 분말, 및 선택적으로, 5 내지 20 mg의 오메프라졸 위내성 과립과 함께 존재하는 열 용접 백의 형태로 존재한다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 정제의 형태이고, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 50% 내지 60% (w/w)의 양의 리팍시민 과립이 2.5% 내지 5% (w/w)의 양의 디클로페낙 분말 및 선택적으로 0.1% 내지 2% (w/w)의 양의 오메프라졸 분말과 함께 존재하며, 결과적으로 수득된 정제가 위내성 물질로 코팅된결과적으로 수득된 정다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 정제의 제형이고, 3 내지 6%의 양의 붕해제, 0.5% 내지 1.5% (w/w)의 양의 윤활제, 1.5% 내지 3% (w/w)의 양의 결합제, 및 45% 내지 60% (w/w)의 양의 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 50% 내지 60% (w/w) 양의 리팍시민 과립이 2.5% 내지 5% (w/w) 양의 디클로페낙 분말 및 선택적으로 0.1% 내지 2% (w/w)의 양의 오메프라졸 분말과 함께 존재하고, 결과적으로 수득된 정제가 5% 내지 7% (w/w)의 양의 위내성 물질로 코팅된다.
일부 구체예에서, 정제는 리팍시민의 층을 갖는 디클로페낙의 코어로 형성되고, 결과적으로 수득된 정제는 위내성 층으로 코팅될 수 있다.
일부 구체예에서, 정제는 디클로페낙의 층 및 리팍시민의 층에 의해 형성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 캡슐의 제형이고, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 과립의 중량에 대해 50% 내지 65% (w/w) 양의 리팍시민 분말이 6% 내지 12% (w/w) 양의 디클로페낙 분말 및 선택적으로, 15% 내지 25% (w/w) 양의 오메프라졸의 위내성 과립과 함께 존재한다.
또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 캡슐의 제형이고, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 과립의 중량에 대해 60% 내지 75% (w/w) 양의 리팍시민 분말이 6% 내지 12% (w/w) 양의 디클로페낙 분말 및 선택적으로, 15% 내지 25% (w/w) 양의 오메프라졸의 위내성 과립과 함께 존재한다.
일 구체예에서, 리팍시민 위내성 미립자는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된다. 상기 미립자의 코팅은 바람직하게는 약 1.5 내지 4.0의 pH 값에서 불용성이고 5.0 내지 7.5의 pH 값에서 가용성인 중합체 물질을 포함한다. 일반적으로, 위내성 코팅은 1.5 내지 4.0의 pH 범위에서 불용성이고, 보다 높은 pH 값에서 가용성인 물질로 제조된다. 본 개시에 기재된 방법, 시스템 및 조성물에서 사용하기에 적합한 특정 중합체의 예는 아크릴산의 공중합체, 예를 들면, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 1:1 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 1:2, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 상업적으로 구입가능한 중합체, 예를 들면, 상표 Kollicoat®, Eudragit®, Aquateric®, Aqoat®의 중합체로부터 선택된다.
본 개시에 기재된 방법 및 시스템 및 관련 조성물과 사용하기 위한 미립자를 제조하기 위해 사용되는 위내성 물질의 양은 위내성 과립의 총 중량 대비 약 10% 내지 60% (w/w), 바람직하게는 20% 내지 40% (w/w)이다. 미립자 중 활성 물질에 적용되는 위내성 코팅은 또한, 선택적으로 가소제, 희석제, 점착방지제(antiadherent), 항응고제(antiagglomerant), 활택제, 기포제거제(defoamer), 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
미립자를 코팅하기 위해 이용되는 성분들은 유기 용매를 이용하여 가용화되거나 또는 수성 현탁액에 유지될 수 있다. 코팅 물질의 용액 또는 현탁액이 적용 공정 동안 코팅 팬(coating pan) 내부에서 움직이는 상태로 유지되거나 또는 유동층 장치에서 공기 현탁(air suspension) 상태인 분말, 또는 과립 또는 미립자 상에 분무하는 것에 의해 적용된다.
코팅 물질을 가용화시키기 위해 이용될 수 있는 유기 용매의 비-한정적 예는 메틸렌 클로라이드, 메틸산, 이소프로필 알코올, 트리에틸 아세테이트 및 에틸 알코올이다.
대안으로서, 위내성 중합체 물질이 수성 현탁액을 통해 적용될 수 있고, 이는 관련된 독성학적 및 안전성 우려를 갖는 용매의 사용을 요구하지 않기 때문에 바람직한 기법이다.
위내성 미립자는 또한 제약 업계에서 공지된 다른 방법으로 제조될 수 있다. 그러한 기법은 예를 들면, 활성 물질인 리팍시민을 희석제, 활택제, 및 리간드와 함께 과립화하고, 건조되고 체질된 미립자(dried and sieved microgranule)를 위내성 코팅에 의한 연속적인 공정에 적용하는 것을 포함할 수 있다.
미립자의 제조를 위해 사용될 수 있는 또 다른 시스템은 리팍시민을 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 검, 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리프로필렌 글리콜, 알긴산, 알기네이트 염, 당, 및 이들의 조합으로부터 선택된 리간드 화합물에 의해 약 100 내지 200 마이크론의 직경을 갖는 미정질 셀룰로오스 과립에 적용하고, 결과적으로 수득된 미립자를 위내성 필름에 의한 연속적인 코팅 공정에 적용하는 것을 포함한다.
오메프라졸 위내성 과립은 과립의 중량에 대해, 64.5% 내지 97.5% (w/w)의 양의 불활성 코어 상에 5% 내지 20% (w/w)의 양의 오메프라졸, 0.01% 내지 1% (w/w)의 양의 유동화제, 1% 내지 10% (w/w)의 양의 활택제, 0.5% 내지 5% (w/w)의 양의 결합제를 포함한다. 특정한 구체예에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이고, 유동화제는 건식 실리카이며, 활택제는 탈크이고, 불활성 코어는 미정질 코어이다. 오메프라졸 과립의 제조르 위해 유용한 위내성 중합체는 아크릴산의 공중합체, 예를 들면, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 1:1 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 1:2, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 상업적으로 구입가능한 중합체, 예를 들면, 상표 Kollicoat®, Eudragit®, Aquateric®, Aqoat®, 및 천연 중합체 중에서 선택된다.
디클로페낙과 같은 NSAID는 과립 또는 속방형 과립의 제형일 수 있다. 디클로페낙 속방형 과립은 과립의 중량에 대해, 1% 내지 5% (w/w)의 백분율 양에 해당하는 25 mg 내지 75 mg의 디클로페낙. 0.5 내지 5% (w/w)의 양의 붕해제, 및 90% 내지 98.5% (w/w)의 양의 희석제를 포함할 수 있다. 디클로페낙 과립은 과립의 총중량에 대해, 10% 내지 80% (w/w)의 양의 디클로페낙, 10% 내지 70% (w/w)의 양의 희석제, 1% 내지 10% (w/w)의 분산제(disgregant)를 포함할 수 있다. 위내성 과립 리팍시민, 디클로페낙 과립 또는 속방형 과립 디클로페낙 및 선택적으로, 오메프라졸 위내성 과립을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 열 용접 백의 형태일 수 있다.
특정한 구체예에서, 열 용접 백(thermo-weleded bag)은 위내성 리팍시민 (EIR 리팍시민)을 포함하고, 리팍시민은 400 mg의 양이고, 속방형 과립의 디클로페낙은 75 mg의 양이다. 열 용접 백은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및 항산화제를 포함할 수 있다. 열 용접 백은 물에 현탁될 수 있다.
고체 조성물은 정제의 제형일 수 있고, 상기 정제는 다층 정제의 제형일 수 있고, 리팍시민 과립 또는 리팍시민 위내성 과립, 디클로페낙 과립 또는 디클로페낙 속방형 과립, 선택적으로 위내성 과립 오메프라졸 및 약제학적 부형제를 포함할 수 있고, 상기 정제는 필름 코팅 또는 위내성 코팅으로 코팅될 수 있다. 특정한 구체예에서, 정제는 20 내지 600 mg의 양의 리팍시민 및 5 mg 내지 75 mg의 디클로페낙을 포함할 수 있다.
고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있고, 상기 캡슐은 리팍시민, 디클로페낙 과립 또는 디클로페낙 속방형 과립(fast release granule) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 캡슐은 20 내지 600 mg의 리팍시민 및 5 mg 내지 75 mg의 디클로페낙을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 오메프라졸 위내성 과립을 제조하는 방법은 5% 내지 25% (w/w)의 결합제 수용액을 10% 내지 40% (w/w)의 오메프라졸, 2% 내지 50% (w/w)의 결합제, 및 5% 내지 20% (w/w)을 활택제를 포함하는 수성 현탁액에 첨가하는 단계를 포함한다. 비활성 코어 상에 결과적으로 수득된 혼합물을 30℃ 내지 80℃의 온도에서 유동층에서 10-60 m3/h의 기류로 스프레이한다. 건조된 오메프라졸 과립에 30 내지 70 m3/h의 기류 및 50℃ 내지 80℃의 온도에서 유동층 장치에서 10 내지 30% (w/w)의 양의 HPMC의 수성 현탁액으로 연속적으로 코팅한다. 건조된 과립을 동일한 장치에서 위내성 중합체로 연속적으로 코팅하고 위내성 과립을 건조시킨다. 상기 방법의 수율은 85%보다 높다.
또 다른 구체예에 따르면, 10% 내지 50% (w/v)의 디클로페낙, 5% 내지 10% (w/v)의 붕해제, 및 40% 내지 85% (w/v)의 희석제를 포함하는 수성 용액을 유동층 장치에서 분무하고 과립을 일정한 중량까지 건조하는 것인 디클로페낙 속방형 과립을 수득하는 방법이 기재된다.
또 다른 구체예에 따르면, 디클로페낙 분말 10% 내지 80% (w/w), 10% 내지 70%의 양의 희석제, 5% 내지 10%(w/w)의 붕해제를 혼합하고 혼합물을 과립화하는 것인 디클로페낙 과립을 수득하는 방법이 기재된다. 과립을 건조시키고 약 1 내지 1.5 mm의 체(sieve)로 체질한다.
또 다른 구체예에 따르면, 열 용접 백을 수득하는 방법이 기재되고, 상기 방법에서, 5 내지 75 mg의 단일 양(unitary amount)을 포함하는 디클로페낙 과립 또는 손방형 과립을 리팍시민이 20 mg 내지 600 mg인 리팍시민 과립 또는 위내성 리팍시민 과립 및 희석제, 윤활제, 및 선택적으로 감미제, 향미제, 보존제와 같은 부형제와 혼합된다. 위내성 과립 오메프라졸이 혼합물에 첨가될 수 있고, 희석제의 양은 오메프라졸의 양에 비례하여 감소될 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 리팍시민 과립 또는 리팍시민 위내성 과립, 디클로페낙 과립 또는 디클로페낙 속방형 과립, 선택적으로, 위내성 과립인 오메프라졸 및 약제학적 부형제를 포함하는 정제를 정제를 수득하는 방법이 기재되고, 상기 방법에서, 성분들을 10 내지 30분의 시간 동안 성분들을 V 믹서에서 혼합하고, 수득된 혼합물을 타정기에서 압축한다. 정제를 필름 코팅 또는 위내성 필름 코팅으로 코팅할 수 있고, 결과적으로 수득된 정제를 일정한 중량까지 건조시킨다.
또 다른 구체예에 따르면, 젤라틴 캡슐을 수득하는 방법이 기재되고, 상기 방법에서, 리팍시민 과립 및 디클로페낙과 부형제가 혼합되고, 혼합물이 미리충전된(prefilled) 젤라틴 캡슐에 도입된다. 선택적으로, 오메프라졸이 상기 혼합물에 첨가될 수 있고, 희석제의 양이 비례적으로 감소된다.
본 개시의 활성 성분들은 또한 본 개시에 기재된 활성 성분 및 제제를 포함하는 키트의 형태일 수 있는 시스템으로 제공되는 별개의 투여 제형으로 제제화될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 시스템은 NSAID 투여를 받는 개체에서 NSAID 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 개시에 기재된 관련 방법에서 동시, 조합, 또는 순차 사용을 위한, 항생제 및 위산 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 장질환은 장관의 질환이다. 일부 구체예에서, NSAID 투여의 지속기간은 1주 이상, 10일 이상, 또는 2주 이상이다. 일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 시스템은 개체에게 적시 투여시, NSAID 위장 손상 또는 장질환의 예방을 제공하는 투여량으로 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 위산 억제제를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 시스템은 통증 및/또는 염증이 존재하는 개체의 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 개시에 기재된 관련 방법에서 동시, 조합, 또는 순차 사용을 위한 NSAID, 하나 이상의 항생제, 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 NSAID의 유효량은 1주 이상, 10일 이상, 또는 2주 이상 동안 투여(perform)될 수 있다. 구체적으로, NSAID 투여는 2주 이상 동안 수행도리 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 시스템은 NSAID, 및 항생제 및 위산 억제제 중 하나 이상을 적시 투여시, 개체에서 류마티스 질환 및/또는 기타 통증성 및/또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 가능하게 하는 투여량으로 포함한다.
특정한 구체예에서, 키트는 하나 이상의 성분의 단일 또는 복수 투여량을 포함할 수 있고, 각각 포장되거나 또는 개별적으로 제제화되거나 또는 두 개 이상의 활성 성분의 단일 투여량 또는 복수 투여량이 함께 포장되거나 또는 제제화된다. 따라서, 하나 이상의 활성 성분이 제1 용기에 존재할 수 있고, 키트는 선택적으로 제2 용기 중에 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 용기 또는 용기들이 패키지(package) 내에 배치되고, 상기 패키지는 선택적으로 투여 또는 투여량 설명서를 패키지 상의 라벨(label)의 형태로 또는 키트의 패키징에 포함된 삽입물(insert)의 형태로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시의 키트는 활성 성분으로서 i) 리팍시민, ii) 하나 이상의 NSAID의 치료적 유효량을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시의 키트는 활성 성분으로서 i) 리팍시민, ii) 하나 이상의 NSAID의 치료적 유효량을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시의 키트는 활성 성분으로서 i) PXR 효능제, ii) 하나 이상의 NSAID, 및 iii) 하나 이상의 PPI를 포함한다.
본 개시의 대표적인 키트 구현예에서, 항생제, 하나 이상의 NSAID 및 PPI는 별개의 독립적인 투여 제형, 예를 들면, 3개 이상의 투여 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는 제형으로 제공된다. 대안적으로, 리팍시민, NSAID 및 PPI가 단일, 통합 투여 제형으로 조합된다. 대안적으로, 위내성 리팍시민 (및 특히, EIR 리팍시민), NSAID 및 PPI가 단일, 통합 투여 제형으로 조합된다.
고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 다층 정제, 분말, 과립 및 사쉐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 항생제 및 NSAID는 단일 통합 투여 제형으로 조합되고, 상기 하나 이상의 PPI는 별개의 독립 투여 제형으로 제공된다. 키트는 약제학적 조성물을 담기 위한 용기 또는 패키징(packaging)을 포함할 수 있고, 또한 분할 병 또는 분할 호일 패킷(divided foil packet)과 같은 분할 용기들(divided container)을 포함할 수 있다.
용기는 예를 들면, 종이 또는 판지(cardboard) 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지(jar), 재-밀봉가능한 백(예를 들면, 다른 용기에 배치하기 위한 정제의 "리필(refill)"을 담기 위한 백), 또는 치료 일정에 따라 팩으로부터 찍어낸 개별적인 투여량을 담은 블리스터 팩(blister pack)일 수 있다. 두 개 이상의 용기가 단일 투여량 제형을 판매하기 위해 단일 패키지에서 함께 사용될 수 있다는 것이 실현가능하다. 예를 들면, 정제들이 병에 담기고, 병은 박스 내에 담길 수 있다.
키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 업계에서 잘 알려져 있고, 약제학적 단위 투여량 제형(정제, 캡슐 등)을 포장하기 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 뒤덮인, 상대적으로 단단한 물질의 쉬트로 구성된다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일에 리세스(recess)가 형성된다. 리세스는 패킹될 개별적인 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖거나, 패킹될 복수 개의 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형태를 가질 수 있다. 그 후, 정제 또는 캡슐을 리세트에 배치하고, 상대적으로 단단한 물질의 쉬트를 리세스가 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 호일과 쉬트 사이의 리세스에서 개별적으로 밀봉되거나, 원하는 경우, 통합적으로 밀봉된다. 바람직하게는, 쉬트의 강도는 정제 또는 캡슐이 리세스에 수동으로 압력을 적용하고, 그에 의해 쉬트에서 리세스의 자리에 개봉이 형성되는 것에 의해 블리스터로부터 제거될 수 있게 한다. 그 후, 정제 또는 캡슐은 상기 개봉으로부터 제거될 수 있다.
일부 구체예에서, 약의 복용 시간에 대해 의사, 약사, 또는 개체를 위한 정보 및/또는 설명을 담은 서면 메모리 보조물이 포함될 수 있다. "일일 투여량(daily dose)"은 주어진 일자에 복용될 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트는 의도된 사용의 순서에 따라 한번에 하나씩 일일 투여량을 분배하도록 설계된 분배기(dispenser)의 형태를 취할 수 있다. 요법의 순응을 더 촉진하기 위해 분배기에 메모리 보조 장치(memory-aid)가 구비될 수 있다. 이러한 메모리 보조 장치의 예는 분배된 일일 투여량의 개수를 나타내는 기계적 카운터이다. 이러한 메모리 보조 장치의 또 다른 예는 액정 판독(liquid crystal readout) 또는 예를 들면, 마지막 일일 투여량을 복용한 일자를 읽어주고 및/또는 다음 투여량이 복용되어야 하는 시간을 상기시키는 가청 리마이더 신호(audible reminder signal)와 결합된 배터리-구동 마이크로칩 메모리이다.
본 개시의 키트는 예를 들면, 관절염의 치료에서 본 개시에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 방법 및 시스템 및 관련된 조성물은 치료되는 질환을 조절 및/또는 개선하는 것으로 예상된다.
용어 "개선하다(ameliorate)", "개선(amelioration)", "향상(improvment)" 등은 예를 들면, 개체에서, 또는 적어도 소수의 대상(subject)에서, 예를 들면, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 또는 이 값들 중 둘 사이의 범위로 일어나는 개선과 일치하는, 검출가능한 개선 또는 검출가능한 변화를 의미한다. 그러한 개선 또는 변화는 리팍시민으로 치료되지 않은 대상 대비, 치료된 대상에서 관찰될 수 있고, 미치료(untreated) 대상들은 동일하거나 또는 유사한 질병, 질환, 증상 등을 발병하거나 또는 발병하게 된다. 질병, 질환, 증상, 또는 분석 파라미터의 개선은 주관적으로 또는 객관적으로, 예를 들면, 개체에 의한 자기-평가(self-assessment)에 의해, 임상의의 평가에 의해, 또는 적절한 분석 또는 측정, 예를 들면, 삶의 질 평가, 질환의 둔화된 진행, 질환의 감소된 중증도, 또는 생체분자, 세포의 수준 또는 활성을 위한 적절한 분석을 수행하는 것에 의해, 또는 대상자에서 BD 에피소드의 검출에 의해 결정될 수 있다. 개선은 일시적이거나, 장기적이거나(prolonged), 또는 영구적일 수 있거나, 또는 GI 특이적 항생제가 대상자에게 투여되는 동안, 또는 그 후에 적절한 시점에 변할 수 있거나 또는 GI 특이적 항생제가 본 개시 또는 인용문헌에 기재된 분석 또는 기타 방법에서, 예를 들면, 기재된 기간 내에, 예를 들면, GI 특이적 항생제의 투여 또는 사용 후 약 1시간 후 내지 개체가 그러한 치료를 받은 후 약 7일, 2주, 28일, 또는 1, 3, 6, 9 개월 또는 그 이상에 이용되는 동안 또는 그 후에 가변적일 수 있다.
예를 들면, 증상, 분자의 수준 또는 생물학적 활성, 등의 "조절(modulation)"은 예를 들면, 상기 증상 또는 활성 등이 검출가능하게 증가되거나 또는 감소된다는 것을 의미한다. 그러한 증가 또는 감소가 GI 특이적 항생제로 처리되지 않은 개체 대비 처리된 개체에서 관찰될 수 있고, 상기에서 처리되지 않은 개체는 동일하거나 또는 유사한 질병, 질환, 증상 등을 발병했거나 또는 발병을 겪게 된다. 그러한 증가 또는 감소는 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 또는 그 이상일 수 있거나, 또는 이 값들 중 임의의 두 개 사이의 범위 내에 있을 수 있다. 조절은 주관적으로 또는 객관적으로, 예를 들면, 개체에 의한 자가-평가에 의해, 임상의의 평가에 의해, 또는 적절한 분석 또는 측정, 예를 들면, 삶의 질 평가, 개체 내에서 분자의 수준 또는 활성에 대한 적절한 분석을 수행하는 것에 의해 결정될 수 있다. 조절은 일시적이거나, 연장되거나, 또는 영구적일 수 있거나, 또는 GI 특이적 항생제가 대상자에게 투여되는 동안, 또는 그 후에 적절한 시점에 변할 수 있거나 또는 GI 특이적 항생제가 본 개시 또는 인용문헌에 기재된 분석 또는 기타 방법에서, 예를 들면, 기재된 기간 내에, 예를 들면, GI 특이적 항생제의 투여 또는 사용 후 약 1시간 후 내지 개체가 GI 특이적 항생제를 투여받은 후 약 2주, 28일, 3, 6, 9 개월 또는 그 이상에 이용되는 동안 또는 그 후에 변할 수 있다.
용어 "조절하다(modulate)"는 또한 원하는 최종 결과가 달성되도록, 예를 들면, 치료를 위해 사용된 GI 특이적 항생제의 치료 결과가 특정한 치료의 진행 동안 증가 또는 감소할 수 있도록, GI 특이적 항생제에 대한 노출에 반응한, 세포의 활성의 증가 또는 감소, 예를 들면, 동물 중 하나 이상의 세포의 하부-집단(sub-population)의 증식 및/또는 분화의 유도의 억제를 의미할 수 있다.
본 개시의 추가적인 장점 및 특징이 실험 섹션을 참조하여 예시로서만 제공된 하기의 상세한 개시로부터 보다 명백해질 것이다
본 명세서에 포함되고, 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 개시의 하나 이상의 구체예를 보여주고, 실시예의 설명과 함께 본 개시의 원리 및 구현을 설명한다.
도 1은 14일 동안 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 처리된 랫트의 공장 및 회장에서 타입 1, 2, 및 3 병변의 출현을 보여주는 대표적인 사진을 도시한다.
도 2는 비히클 (대조군), 또는 단독으로, 또는 위내성 리팍시민 25 mg/kg BID, 50 mg/kg BID 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID와 조합된 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 14일 동안 처리된 랫트로부터 수득된 공장의 시료에서 장 손상(intestinal damage)의 현미경 평가의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 각 컬럼 위의 숫자는 각 처리군(처리 그룹)에서 검출된 병변을 갖는 랫트의 비율(빈도) 및 개별적인 백분율을 나타낸다. 각 컬럼은 5 내지 7 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. *P<0.05, 대조군 대비 유의성 있는 차이; aP<0.05, 인도메타신 대비 유의성 있는 차이.
도 3은 비히클 (대조군), 또는 단독으로, 또는 위내성 리팍시민 25 mg/kg BID, 50 mg/kg BID 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID와 조합된 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 14일 동안 처리된 랫트로부터 수득된 회장의 시료에서 장 손상의 현미경 평가의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 각 컬럼 위의 숫자는 각 처리군에서 검출된 병변을 갖는 랫트의 비율(빈도) 및 개별적인 백분율을 나타낸다. 각 컬럼은 5 내지 7 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. *P<0.05, 대조군 대비 유의성 있는 차이; aP<0.05, 인도메타신 대비 유의성 있는 차이.
도 4는 비히클 (대조군), 또는 단독으로, 또는 위내성 리팍시민 25 mg/kg BID, 50 mg/kg BID 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID와 조합된 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 14일 동안 처리된 랫트로부터 수득된 공장 및 회장의 시료 중 미엘로퍼옥시다아제(myeloperoxidase) 수준을 보여주는 도표를 도시한다. 각 컬럼은 5 내지 7 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. *P<0.05, 대조군 대비 유의성 있는 차이; aP<0.05, 인도메타신 대비 유의성 있는 차이.
도 5는 비히클 (대조군), 또는 단독으로, 또는 위내성 리팍시민 25 mg/kg BID, 50 mg/kg BID 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID와 조합된 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 14일 동안 처리된 랫트에서 혈중 헤모글로빈 수준의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 각 컬럼은 5 내지 7 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. *P<0.05, 대조군 대비 유의성 있는 차이.
도 6a는 비히클 (대조군), 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg/day 또는 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 1주 동안 처리되고, 뒤이어 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day+ 50 mg/kg BID)으로 처리된 랫트에서 혈중 헤모글로빈 수준의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 도 6b는 비히클 (대조군), 디클로페낙 (4 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 (4 mg/kg BID +0.7 mg/kg/day), 디클로페낙 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +0.7 mg/kg+ 50 mg/kg BID) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (0.7 mg/kg daily +50 mg/kg BID)으로 14일 동안 처리된 랫트에서 혈중 헤모글로빈 수준의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 각 컬럼은 8 내지 14 마리의 랫트로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
도 7a 및 도 7c는 비히클 (대조군), 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg/day 또는 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 1주 동안 처리되고, 뒤이어 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day+ 50 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 (4 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day), 디클로페낙 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +0.7 mg/kg+ 50 mg/kg BID) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (0.7 mg/kg daily +50 mg/kg BID)으로 14일 동안 처리된 랫트의 공장 중 장 미엘로퍼옥시다아제(MPO) 수준의 결과를 보여주는 도표를 도시한다.
도 7b 및 도 7d는 동일하게 처리된 랫트의 회장(b, d) 중 장 미엘로퍼옥시다아제(MPO) 수준의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 각 컬럼은 8 내지 14 마리의 랫트로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼의 상부에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
도 8a 및 도 8c는 비히클 (대조군), 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg/day 또는 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 1주 동안 처리되고, 뒤이어 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 오메프라졸 또는 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day+ 50 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 (4 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day), 디클로페낙 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +0.7 mg/kg+ 50 mg/kg BID) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (0.7 mg/kg daily +50 mg/kg BID)으로 14일 동안 처리된 랫트의 공장 중 말론디알데히드(MDA) 수준의 결과를 보여주는 도표를 도시한다.
도 8b 및 도 7d는 동일하게 처리된 랫트에서 회장(b, d) 중 장 미엘로퍼옥시다아제(MPO) 수준의 결과를 나타내는 도면을 도시한다. 각 컬럼은 8 내지 14 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
도 9a, 도 9b 및 도 9c는 비히클 (대조군), 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg/day 또는 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 1주 동안 처리되고, 뒤이어 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day+ 50 mg/kg BID)으로 처리된 랫트의 공장 중 손상의 현미경 분석의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 도 9a는 타입 1 병변에 관한 것이고, 도 9b는 타입 2 병변에 관한 것이며, 도 9c는 타입 3 병변에 관한 것이다. 각 컬럼은 10 내지 14 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼의 상부에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
도 10a, 도 10b 및 도 10c는 비히클 (대조군), 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg/day 또는 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 1주 동안 처리되고, 뒤이어 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 인도메타신 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (1.5 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day+ 50 mg/kg BID)로 처리된 랫트의 회장 중 손상의 현미경 분석 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 도 10a는 타입 1 병변에 관한 것이고, 도 10b는 타입 2 병변에 관한 것이며, 도 10c는 타입 3 병변에 관한 것이다. 각 컬럼은 10 내지 14 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼의 상부에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
도 11a, 도 11b 및 도 11c는 비히클 (대조군), 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 (4 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day), 디클로페낙 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +50 mg/kg BID), or 디클로페낙 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +0.7 mg/kg+ 50 mg/kg BID) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (0.7 mg/kg daily +50 mg/kg BID)으로 14일 동안 처리된 랫트의 공장 중 손상의 현미경 분석의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 도 11a는 타입 1 병변에 관한 것이고, 도 11b는 타입 2 병변에 관한 것이며, 도 11c는 타입 3 병변에 관한 것이다. 각 컬럼은 8 내지 12 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼의 상부에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 비히클 (대조군), 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 (4 mg/kg BID + 0.7 mg/kg/day), 디클로페낙 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +50 mg/kg BID), 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (4 mg/kg BID +0.7 mg/kg+ 50 mg/kg BID) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (0.7 mg/kg daily +50 mg/kg BID)로 14일 동안 처리된 랫트의 회장 중 손상의 현미경 분석의 결과를 보여주는 도표를 도시한다. 도 12a는 타입 1 병변에 관한 것이고, 도 12b는 타입 2 병변에 관한 것이며, 도 12c는 타입 3 병변에 관한 것이다. 각 컬럼은 8 내지 12 마리의 동물로부터 수득된 평균±S.E.M을 나타낸다. 각 컬럼의 상부에 표시된 숫자는 처리 기간의 종료시 조사된 동물의 수를 나타낸다.
본 개시에 기재된 조성물, 방법 및 시스템이, 실증(illustration)의 목적으로 제공되며, 한정하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예에서 더 실증된다.
구체적으로, 하기 실시예는 본 개시의 대표적인 조성물 및 관련된 방법 및 시스템을 설명한다. 당업자는 본 섹션에서 상세하게 기술된 특징을, 본 개시의 구체예에 따른 추가적인 조성물, 방법, 및 시스템에 맞추기 위해 적용 가능성(applicability) 및 필요한 변형을 이해할 것이다.
실시예 1은 무작위 배정, 다기관 공동 임상연구(clinical, randomised, multicenter clinical trial)을 기술한다. 본 연구는 건강한 지원자에서 디클로페낙 SR 75 mg BID + 오메프라졸 20 mg의 1일 1회 투여에 의한 소장 병변의 예방에서 1일 2회 위내성 미립자 800 mg 정제 중 리팍시민의 효능 및 안전성을 평가하도록 설계된다.
실시예 1: 이중 맹검 임상 연구(Double blind clinical study)
60명의 건강한 지원자가 참여한, 임상 무작위배정 연구(clinical randomised study)를 하기 설명에 따라 수행할 것이다. 이 연구는 리팍시민 800 mg BID와 함께, 리팍시민 800 mg BID 없이, 1일 1회 디클로페낙 SR 75 mg BID + 오메프라졸 20 mg에 의한 치료 후 소장 소견(small bowel finding)을 비교하는 다기관 비디오 캡슐 내시경(vido capsule endoscopy)(VCE) 연구이다.
지원자 등록을 위한 주요한 선정(inclusion) 기준은 하기를 포함한다:
- 18세 내지 65세의 남성, 또는 임산부나 수유자가 아닌 여성 대상자;
- 신체 검사 및 실험실 평가에서 정상 결과(normal finding);
- 기준선 VCE에서 1개 이하의 점막 손상(mucosal break);
- 대상자의 서명된 서면 고지 동의.
주요한 제외(exclusion) 기준은 하기를 포함한다:
- 스크리닝 전 4주 이내 또는 스크리닝 동안, 경구 및 전신성 스테로이드, 기타 NSAID(저투여량 아스피린 및 아미노살리실레이트 포함), 생물학적 제제(biological), 설파살라진(sulphasalazine), 미소프로스톨(misoprostol), 및 기타 점막 보호성 화합물, 비스포스포네이트의 사용;
- 스크리닝 전 8주 이내 또는 스크리닝 동안, 프로바이오틱스(probiotics), 프리바이오틱스(prebiotics), 리팍시민, 및 기타 항미생물제의 사용;
- 스크리닝 전 2주 이내 또는 스크리닝 동안, 위장운동 촉진 약물(prokinetic drug)의 사용;
- 알코올 남용;
- 적절한 피임의 부재 하에 임신의 위험성;
- 활성 십이지장 및/또는 위 궤양(active duodenal and/or gastric ulcer), 게실염, 감염성 위장염(infectious gastroenteritis), 장 협착 또는 장 폐색의 증거;
- 검사자의 의견에서 연구 참여를 배제시키는, 중대한 질환(significant medical condition).
최대 60명의 지원자를 하기와 같이 2개의 치료 그룹으로 무작위 배정하였다:
그룹 1: 12시간 마다 복용되는 디클로페낙 SR 75 mg 정제 1개 + 1일 1회 복용되는 오메프라졸 20 mg 캡슐 1개 + 플라시보 리팍시민 400 mg 정제 2개를 경구로 12시간 마다 투여받을 것이다.
그룹 2: 12시간 마다 복용되는 디클로페낙 SR 75 mg 정제 1개 + 1일 1회 복용되는 오메프라졸 20 mg 캡슐 1개 + 리팍시민 위내성 미립자 400 mg 정제(리팍시민 EIR) 2개를 경구로 12시간 마다 투여받을 것이다.
대상자 1인당 연구를 종료할 때까지의 총 기간은 하기로 구성되는 1개월일 것으로 예상된다:
스크리닝 기간: 잠재적 대상자는 임상 데이터에 대한 검사 및 실험실 테스트를 수행하기 위해 스크리닝 방문(V1)을 수행하고, 뒤이어 방문 2(V2)에 기준선 VCE를 받는다.
치료 기간: 적격 대상자들(eligible subjects)을 무작위 배치(randomization) 방문 (V3)에서 2개의 치료 그룹으로 무작위 배정했다. 14-일 치료 기간 동안 매일 각 대상자는 12시간마다 디클로페낙 SR 75 mg의 캡슐 1개 및 1일 1회 오메프라졸 20 mg 정제 1개, 및 12시간 마다 임상시험용 약물(investigational drug)(리팍시민-EIR 또는 매칭 플라시보(matching placebo)) 정제 2개를 투여받았다. 최종 방문(V17)은 마지막 약물 투여 후 36시간 이내에 수행했고 2차 VCE 및 임상 및 실험실 테스트 평가를 포함했다.
일차 효능 종말점 기준(primary efficacy endpoint criteria)은 VCE에 의해 평가되고, 검증된 평점 시스템(scoring system)에 의해 사정된 최종 방문에서 1개 이상의 점막 손상을 발병한 대상자의 비율이다.
이차 효능 종말점은 기준시점(baseline)부터 최종 방문까지 소장의 점막 손상의 개수의 변화 및 기준시점부터 최종 방문까지 출혈(가시적인 혈액)이 있는/없는 소장의 점막 손상의 개수의 변화이다.
고려되는 안전성 파라미터는 이상 반응(adverse event: AE), 임상 병리 파라미터(clinical laboratory parameter)(혈액학, 임상 화학, 및 요검사), 바이탈 사인(vital sign)이다.
이 연구의 예상되는 결과는 60명의 무작위 배정된 건강한 지원자(그룹당 30명)가 디클로페낙 + 오메프라졸로 치료된 그룹 중 58% 및 10%의 평가될 수 없는 대상자(non-evaluable subject)를 추정한, 0.05의 일측 유의성 수준(one-sided significance level)에서 디클로페낙 + 오메프라졸 그룹 대비 디클로페낙 + 오메프라졸 + 리팍시민 그룹에서 기준시점부터 최종 방문까지 소장의 점막 손상을 갖는 개체의 비율의 약 55% 감소를 검출하기 위해 80% 파워(power)를 제공하는 것이다.
실시예 2: 위내성 과립 리팍시민의 제조: EIR (Extended Intestinal Release) 리팍시민
참조에 의해 그 전체가 본 개시에 포함된 미국 특허출원 제11/814,628호에 기재된 바와 같이 리팍시민 미립자를 제조하였다. 유동층 장치(fluid bed apparatus), 1.8 mm 분무 제트를 갖는 18 인치의 Wurster 시스템을 갖춘, Glatt GPC 30에서, 25000 g의 리팍시민 분말 및 유동화제(fluidiser)로서 125 g의 에어로실(Aerosil)을 로딩하였다. 동시에, 교반 하의 믹서에서, 48107 g의 탈염수(demineralised water), 9281 g의 상표 Kollicoat® MAE 100 P로 판매되는 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체, 1392 g의 1,2 프로판디올, 2475 g의 활석, 557 g의 이산화티타늄 FU 및 62 g의 산화철 E 172를 이용하여 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액의 고체 성분을 고속 호모게나이저(Ultra Turrax)로 탈염수 중에서 균일하게 혼합하였다. 제조된 현탁액을 정량 펌프(peristaltic pump)로 Wurster 타입 장치에 로딩하고, 1.8 mm 노즐을 통해 1.0 내지 1.5 바(bar)의 압력에서 훈기 흐름(warm air flow)에 의해 유동층에서 현탁액 상태로 유지된 리팍시민 분말과 Aerosil® 200의 혼합물에 분무(nebulise)하였다.
적용된 조건이 표 2에 기재된다.
프로세스 파라미터 예비-가온기
(Pre-warm phase)		 코팅 용액의 적용 건조
입구 기류(air flow) (m3/시) 400 ±100 550±100 350 ±50
입구 공기 온도 (℃) 60 ±2 60±10 70 ±2
제품 온도 (℃) 32 25-27 30 ±2
제트 압력 (bar) (초기(initial phase)) 1-1.5 ±0.1
제트 속도 (g/min) 150-200
수득된 미립자에 Malvern Mastersizer 2000 장치를 이용한 광산란(Light Scattering) 기술에 의한 입도분석(granulometry)을 수행했고, 이는 300 마이크론 미만의 크기를 갖는 미립자가 91%보다 높은 비율이라는 것을 결과를 가져왔다.
리팍시민을 포함하는 미립자 조성이 표 3에 기재된다.
조성 양 (그람) 양 (%)
리팍시민 25000 64.3
실리카 (Aerosil®200) 125 0.3
메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 1:1(Kollicoat®MAE 100P) 9281 23.9
1,2 프로판디올 1392 3.6
활석(Talc) 2475 6.4
이산화티타늄 FU 557 1.4
산화철 E172 62 0.2
수득된 미립자를 X-선 회절에 의해 분석하였다. 회절도(diffractogram)는 리팍시민이 Cryst. Eng . Comm. 10, 1074-1081 (2008)에서 확인된, β 형태의 특징적인 피크를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 3: 위내성 과립 오메프라졸의 제조
오메프라졸 위내성 과립을 제조하는 방법은 하기의 3개의 단계를 포함한다:
- 미정질 셀룰로오스 코어(core)에 오메프라졸을 함유한 현탁액을 유동층 장치에서 분무하는 단계;
- 오메프라졸 로딩 코어(omeprazole loaded core)를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 필름 코팅으로 코팅하는 단계;
- 유동상 장치에서 오메프라졸 과립에 위내성 필름-코팅의 수성 현탁액을 분무하는 단계.
700 ml의 물에서 600 g 오메프라졸, 1.20 g의 건식 실리카(fumed silica) 및 60.0 g 활석을 혼합하는 것에 의해 수성 현탁액을 제조하고, 수득된 용액을 성분들이 용해될 때까지 60℃에서 교반 하에 유지시키고, 1312 g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 첨가했다; 결과적으로 수득된 현탁액을 유동층에서 분무했다.
1192.64 g의 미정질 셀룰로오스 코어를 300 rpm으로 교반된 혼합 현탁액이 채워지고, 하부 스프레이 시스템(bottom spray system)을 갖춘 유동상 장치 타입 GPCG2 셋업에 로딩하였다. 코어 코팅을 표 4의 하기 조건으로 수행하였다.
노즐 1.2 mm 유입 공기 흐름(Air IN Flow) 80 mc/h
압력 스프레이 1.5 bar 유입 공기 온도(Air IN Temperature) 58.0℃
실린더 높이 30 mm 펌프 유속(Pump Flow) 5.0 -10.0 g/min
하부 플레이트(Bottom Plate) Type B 필터 압력 70 -1875 psi
산물 필터 메쉬(Product Filter Mesh) 50 ㎛ 산물 압력(Product Pressure) 750- 1430 psi
진탕/정지 산물 필터(shaking/pause product filter)(sec) 10/65 유출 공기 온도(Air OUT Temperature) 39.0℃ - 40.0℃
공정 시간 4 h 30 min 산물 온도 42.5℃ - 44.5℃
분무 단계 후에, 과립을 55℃에서 10분 동안 건조시키고, 공기 유입 온도(air inlet temperature)를 36℃로 설정하고, 공정을 중단하고 산물을 내리기(download) 전에, 매스가 온도를 36℃ 이하로 냉각시킬 수 있게 하였다.
수득된 오메프라졸 로딩 코어의 조성이 표 5에 보고된다.
성분 양 (mg)
오메프라졸 20
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.23
건식 실리카 0.04
활석 2
미정질 셀룰로오스 43.73
흡습성이 높은 수득된 산물을 즉시 포장하고(pack) 밀봉된 용기에 보관하였다.
제2 단계는 유동층 장치에서 오메프라졸 로딩 코어를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 코팅하는 것을 포함했다.
792 g의 물 중 88 g 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 현탁액을 하부 스프레이 시스템 및 200 rpm으로 교반된 상기 현탁액을 갖춘 유동층 장치 타입 GPCG2에서 단계 1로부터 수득된 800 g의 과립에 적용하였다.
공정 파라미터가 표 6에 보고된다.
노즐 1.2 mm 유입 공기 흐름 70 mc/h
압력 스프레이 1.5 bar 유입 공기 온도 65.0℃
실린더 높이 15 mm 펌프 유속 4.6-5.5 g/min
하부 플레이트 Type B 필터 압력 30-105 psi
산물 필터 메쉬 50 ㎛ 산물 압력 650-815 psi
진탕/정지 산물 필터(sec) 10/65 유출 공기 온도 35.0℃-42.0℃
공정 시간 3h 10 min 산물 온도 42.7℃-44.7℃
과립을 65℃의 온도에서 30분 동안 건조시켰다.
제2 단계 후 일원화 과립 조성(unitary granule composition)이 표 7에 보고된다.
성분 양 (mg)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6.6
단계 1로부터의 과립 66.6
제3 단계는 오메프라졸 과립을 위내성 필름으로 코팅하는 것을 포함한다. 위내성 코팅의 현탁액을 2880 ml의 물 중 960 g의 Acryl-Eze 93F19255를 혼합하여 현탁액을 제조하고, 500 ㎛ 체(sieve) 상에서 여과시키고, 표 8에 기재된 공정 파라미터로, 유동층 장치에서 단계 2의 과립 800 g에 분무하였다.
노즐 1.2 mm 유입 공기 흐름 70 m3/h
압력 스프레이 1.5 bar 유입 공기 온도 48℃
실린더 높이 15 mm 펌프 유속 4.4-7.9 g/min
하부 플레이트 Type B 필터 압력 25-100 psi
산물 필터 메쉬 50 ㎛ 산물 압력 820-1050 psi
진탕/정지 산물 필터(sec) 10/65 유출 공기 온도 32.7℃-34.1℃
공정 시간 12h 30 min 산물 온도 33.8℃-35.7℃
분무 단계 후에, 오메프라졸 과립을 44℃에서 10분 동안 유지시키고, 그 후, 36℃에서 유지시켜 메스가 온도를 약 36℃까지 냉각시킬 수 있게 하였다. 수득된 산물을 고정 히터(static heater)에서 40℃로 12시간 동안 유지시켰다.
오메프라졸 위내성 과립의 조성이 표 9에 보고된다.
성분 양 (mg) 양 %
오메프라졸 20 17
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.23 0.2
건식 실리카 0.04 0.03
활석 2 1.7
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6.6 5.6
위내성 코팅 87.9 75
총 중량 117.13
위내성 코팅은 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 활석, 마크로골(macrogol) 800, 무수 콜로이드 실리카(colloidal silica anhydrous), 탄산나트륨, 소디움 라우릴 술페이트를 포함했다.
실시예 4: 위내성 과립 오메프라졸의 제조
오메프라졸 위내성 과립을 제조하는 방법은 하기의 3개의 단계를 포함했다::
a. 오메프라졸 로딩 코어의 제조;
b. 코팅된 오메프라졸 과립의 제조;
c. 위내성 중합체에 의한 오메프라졸 과립의 코팅.
14 g의 HPMC를 60℃에서 예비-가열한 170 ml의 물에 첨가하여 수용액을 제조하고, 교반 하에, 500 ml의 물에 80 g 오메프라졸, 20 g 실리카, 및 60 g 활석을 첨가하여 제조된 수성 현탁액에 첨가하고, 최종 현탁액을 교반 하에 1.5 시간 동안 유지시켰다.
상기 현탁액을 하부 스프레이 시스템을 갖는, 유동층 장치 타입 GPCG2에서 1192.64 g 미정질 셀룰로오스 코어에 분무했다. 분무는 45 m3/시의 기류(air flow) 및 입구 공기 온도(air temperature in entrance) 65℃로 수행했다. 수득된 과립을 55℃의 온도에서 약 1시간 동안 건조시켰다. 공정의 수율은 96% 였고, 건조 감량(loss on drying)(LOD)은 2.1%였다.
오메프라졸 로딩 코어의 일원화(unitary) 조성이 표 10에 보고된다.
성분 양/유닛(mg) 양 (%)
오메프라졸 20.00 5.94
콜로이드성 무수 실리카 0.30 0.09
탈크(talc) 15.00 4.45
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 3.50 1.04
미정질 셀룰로오스 (Cellets® 350) 298.16 88.49
총량 339.96
제2 단계는 오메프라졸을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 코팅하는 것을 포함했고, 792 ml의 물에서 88 g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 혼합하여 제조된 현탁액을, 유동층 장치 타입 GPCG2에서 제1 단계로부터 수득된 과립 800 g에 분무하였다. 분무 단계는 45 m3/시의 입구 공기 흐름 및 65℃의 입구 공기 온도로 수행하고 수득된 과립을 25℃에서 30분 동안 건조시켰다. 제2 단계 후 과립의 조성이 표 11에 보고된다.
성분 양/단위(mg) Amount (%)
오메프라졸(단계 a) 339.96 90.1
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 37.07 9.9
제3 단계는 오메프라졸 과립을 위내성 필름 코팅으로 코팅하는 것을 포함했다. 2340 ml의 물 중 Acryl-Eze® 93F19255 660 g의 현탁액을 50 m3/시의 입구 공기 흐름 및 70℃의 입구 공기 온도로 유동층 장치에서 단계 b)의 과립 550 g에 분무하고, 결과적으로 수득된 오메프라졸 과립을 25℃에서 공기 흐름(air flow)으로 30분 동안 건조시켰다.
오메프라졸 위내성 과립의 단일 조성이 표 11에 보고된다.
성분 양/유닛(mg) Amount (%)
오메프라졸 과립(단계 2) 374.0 45.5
위내성 코팅 (Acryl-EZE) 448.00 54.5
총 중량 822.00
최종 공정의 수율은 89.2%였다.
실시예 5: 디클로페낙 속방형 과립(fast release granule)의 제조
속방형 디클로페낙 과립을 유동층 장치에서 제조했다. 1750 g의 물 중 270 g 디클로페낙, 126 g 포비돈 및 3478 g 소르비톨의 용액을 10000 g의 소르비톨이 이전에 로딩된 유동층에서 분무했다. 건조 감량(LOD)이 약 2%일 때까지 과립을 건조시켰다.
디클로페낙을 함유한 과립 조성이 표 13에 보고된다.
성분 양(mg) %(w/w)
디클로페낙 75 19
포비돈 35 0.7
소르비톨 3744 97.2
실시예 6: 디클로페낙 속방형 과립의 제조
이전에 1 mm의 메쉬에서 체질된, 1165 g의 소르비톨과 20 g 디클로페낙산(acid diclofenac)의 혼합물을 상부 스프레이 시스템(top spray system)을 갖춘 유동층 장치에 로딩하였다. 60 m3/시의 입구 공기 흐름 및 45℃의 입구 공기 온도로, 분말을 133 g 소르비톨 및 25 g PVP를 포함하는 166 ml 수용액을 이용하여 과립화시켰다.
수득된 과립을 45℃의 온도에서 10분 동안 건조시켰다.
디클로페낙 과립 단일 조성이 표 14에 보고된다.
성분 양/유닛(mg) 양(%)
디클로페낙산 25.00 1.5
폴리비닐피롤리돈 (PVP) 31.25 1.9
소르비톨 1622.50 96.6
실시예 7: 디클로페낙 과립의 제조
Hi Shear Mixer에서 디클로페낙 75 g을 16 g 미정질 셀룰로오스 및 7 g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 혼합하고; 수득된 고체 혼합물에 200 ml의 물을 첨가하고 매스를 4분 동안 과립화시켰다. 과립을 1.14 mm 체를 갖는 진동 과립기(oscillating granulator)에서 체질하였다. 과립을 약 1% 이하의 건량 손실 (LOD)까지 유동층 장치에서 건조시켰다. 디클로페낙 과립의 조성이 표 15에 보고된다.
성분 양(mg) 양(%)
디클로페낙 75 38.3
미정질 셀룰로오스 16 8.2
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 7 3.5
총 중량 98 50
실시예 8: 열-용접 백( thermo -welded bag) 중 리팍시민 및 디클로페낙을 포함하는 조성물 및 리팍시민 , 디클로페낙, 및 오메프라졸을 포함하는 조성물의 제조
표 16은 열-용접 백 중 과립인 리팍시민, 디클로페낙과 리팍시민, 디클로페낙과 오메프라졸을 포함하는 경구 현탁액을 위한 조성을 보고한다.
Figure pct00001
열-용접 백을 오메프라졸 없이, 비례적으로 소르비톨 양을 증가시켜 제조하였다.
실시예 9: 오메프라졸 , 리팍시민 및 디클로페낙을 포함하는 정제 및 리팍시 민 및 디클로페낙을 포함하는 정제의 제조
V 믹서에서 표 17에 보고된 바와 같은 모든 성분들을 혼합하는 것에 의해 정제 조성 1-10을 수득하고, 수득된 혼합물을 타정기(표tting machine)에서 압착시켰다. 정제들을 코팅 필름 또는 위내성 코팅 필름으로 코팅하고 코팅된 정제를 약 5%의 건량 손실까지 건조시켰다. 단일 정제 조성이 표 17에 보고된다.
Figure pct00002
미정질 셀룰로오스의 양을 비례적으로 증가시킨, 오메프라졸을 포함하지 않는 조성 1 내지 4 및 7 내지 10의 조성으로 정제 조성물을 제조하였다.
실시예 10: 오메프라졸 , 디클로페낙 및 리팍시민을 포함하는 캡슐 및 리팍시민 및 디클로페낙을 포함하는 캡슐의 제조
표 18은 오메프라졸, 디클로페낙 및 리팍시민을 포함하는 젤라틴 캡슐과 리팍시민 및 디클로페낙을 포함하는 캡슐의 조성을 보고하고, 조성 3 및 4는 위내성 과립 리팍시민 400 mg을 포함하고, 과립 5 및 6은 위내성 과립 리팍시민 200 mg을 포함한다.
조성
성분 1
(mg) 		2
(mg) 		3
(mg) 		4
(mg) 		5
(mg) 		6
(mg)
오메프라졸 위내성 과립 (실시예 3) 161 161 161 161 80.3 80.3
디클로페낙 속방형 과립 (실시예 5) 98 98 49
리팍시민 분말 400 400
활석 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
이산화티타늄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
락토오스 40 63.5 18 41 58.7 70.2
디클로페낙 분말 75 75 37.5
리팍시민 위내성 과립 622 622 311 311
총 중량 700 700 900 900 500 500
모든 성분을 V 믹서에서 20분 동안 혼합하고 젤라틴 캡슐에 도입했다.
실시예 11: 열-용접 백에 리팍시민 , 디클로페낙 및 오메프라졸을 포함하는 조성물의 제조
위내성 과립 또는 분말인 리팍시민을 속방형 과립 디클로페낙 또는 디클로페낙 분말 또는 디클로페낙 과립, 오메프라졸 위내성 과립 및 부형제를 V 믹서에서 혼합하였다. 모든 성분들을 그 전에 0.5 mm의 체 메쉬(sieve mesh)에서 체질하였다.
결과적으로 수득된 혼합물을 리팍시민이 400 mg인 것인 6.5 그램의 산물을 포함하는 열 용접 백으로 분할했다. 하기 표 19에서, 리팍시민, 디클로페낙 및 오메프라졸을 포함하는 경구 현탁액용 조성이 보고된다.
조성
성분 6
(mg) 		7
(mg) 		8
(mg) 		9
(mg) 		10
(mg)
리팍시민 위내성 과립 (실시예 2) 622.3 622.3 622.3
리팍시민 분말 400 400
오메프라졸 위내성 과립(실시예 4) 822.5 822.5 822.5 822.5 822.5
디클로페낙 과립 속방형(실시예 5) 3854 3854
디클로페낙 분말 75 75
디클로페낙 과립 (실시예 7) 98
패숀 프루트 향 200 200 200 200 200
소디움 사카린 40 40 40 40 40
소디움 카르복시메틸셀룰로오스 961.7 4740.7 1184 4963 4717.7
총 중량 6500 6500 6500 6500 6500
소디움 카르복시메틸셀룰로오스의 비례적 감소로, 리팍시민 800 mg, 또는 위내성 과립인 리팍시민 1244.6 mg을 포함하는, 열 용접 백을 제조하였다. 또한, 오메프라졸 없이, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 양을 비례적으로 증가시킨 열 용접 백을 제조했다.
실시예 12: 리팍시민 과립의 제조
이전에 1 mm 메쉬 상에서 체질한, 2669.5 g의 리팍시민, 160.2 g의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 8.8 g의 탈크, 1161.2 g의 미정질 셀룰로오스의 혼합물을 V 믹서에서 14 rpm으로 10분 동안 혼합했다.
수득된 혼합물을 3.15 내지 1.45 mm의 메쉬를 갖춘 건조된 과립기(granulator)에서 과립화했다.
실시예 13: 오메프라졸 , 리팍시민 및 디클로페낙을 포함하는 정제의 제조
코어 제조의 제1 단계 및 상기 코어를 위내성 필름 코팅으로 코팅하는 제2 단계를 포함하는 방법에 의해 정제를 제조하였다.
A) 정제 코어(tablets core)의 제조
20 g의 오메프라졸, 75 g의 디클로페낙 소디움, 80 g의 크로스카르멜로오스 소디움, 20 g의 글리세릴 팔미토스테아레이트, 50 g의 코포비돈 및 556.3 g의 미정질 셀룰로오스 또는 556.3 g의 칼슘 디히드로겐 포스페이트의 혼합물을 0.8 mm의 메쉬 상에서 체질하고, 실시예 6에서 제조된 리팍시민 과립 1198.8 g과 V 믹서에서 16 rpm으로 20분 동안 혼합하고, 394 mm의 사전압착(precompression) 및 280 mm의 압착으로 압착했다.
B) 필름 코팅에 의한 정제의 코팅
수득된 정제를 팬에 로딩하고 56℃의 입구 공기 온도, 200 m3/시의 공기 압력 및 21 cm의 거리 노즐(distance nozzzle)로 Acryl-EZE의 20% (w/v) 수용액으로 코팅을 수행하였다.
정제 조성이 표 20에 보고된다.
Figure pct00003
실시예 14: 리팍시민 및 소디움 염 디클로페낙을 포함하는 위내성 정제의 제조
실시예 8과 동일한 조건으로 오메프라졸을 생략한 정제를 제조하였다.
A) 정제 코어의 제조
75 g 디클로페낙 소디움, 80 g 크로스카르멜로오스 소디움, 20 g 글리세릴 팔미토스테아레이트, 50 g 코포비돈 및 576.3 g 미정질 셀룰로오스 또는 576.3 g의 이염기성 칼슘 포스페이트(biphasic calcium phosphate)의 혼합물을 0.8 mm의 메쉬 상에서 체질하고 실시예 6에서 제조된 1198.8 g의 리팍시민 과립과 혼합했다. 수득된 혼합물을 V 믹서에서 20분 동안 16 rpm으로 유지시켰다.
결과적으로 수득된 혼합물을 394 mm의 사전압착 및 280 mm의 압착으로 압착했다.
B) 필름 코팅에 의한 정제의 코팅
수득된 정제를 팬에 로딩하고 56℃의 입구 공기 온도, 200 m3/시의 공기 압력 및 21 cm의 거리 노즐로 Acryl-EZE의 20% (w/v) 수용액으로 코팅을 수행하였다. 정제 조성 3 및 4가 표 21에 보고된다.
Figure pct00004
히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 이산화 티타늄, 디소디움 에덴테이트(disodium edentate), 프로필렌 글리콜 및 적 산화철(red iron oxide) E172을 포함하는 필름 코팅을 갖는 동일한 정제 조성물을 제조하였다.
실시예 15: 리팍시민 , 오메프라졸 및 디클로페낙을 포함하는 캡슐의 제조
오메프라졸, 디클로페낙 및 리팍시민을 포함하는 젤라틴 캡슐 및 리팍시민 및 디클로페낙을 포함하는 캡슐을 모든 성분을 V 블렌더에서 20분 동안 혼합하고, 혼합된 분말을 젤라틴 캡슐 내로 도입하는 것인 방법으로 제조하였다.
표 22는 일원화 캡슐(unitary capsule) 조성을 보고한다.
Figure pct00005
실시예 16: 랫트에서 인도메타신 -유도 장질환에 대한 리팍시민 및 위내성 리 팍시민의 효과
NSAID 투여에 의해 유도된 장질환에서 리팍시민 및 위내성 리팍시민의 효능을 동물에서 전임상 연구에서 평가하였다.
총 36마리의 체중 500 내지 600 g (40-주령)의 수컷 Albino Sprague Dawley 랫트를 평가했다.
인도메타신을 이용하여, 31마리의 수컷 Albino Sprague Dawley 랫트에서 장질환을 유도시켰다. 실험 그룹을 하기와 같이 배치하였다:
- 그룹 1: 14일 동안 약물 비히클로 처리된 5 마리(정상 대조군).
- 그룹 2: 14일 동안 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 처리된 10마리 (인도메타신에 의해 궤양이 유도된(Indomethacin-ulcerated) 대조군).
- 그룹 3: 14일 동안 위내성 리팍시민 25 mg/kg BID로 병용-처리된 인도메타신에 의해 궤양이 유도된 7마리.
- 그룹 4: 14일 동안 위내성 리팍시민 50 mg/kg BID로 병용-처리된 인도메타신에 의해 궤양이 유도된 7마리
- 그룹 5: 14일 동안 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID와 병용-처리된 인도메타신에 의해 궤양이 유도된 7마리.
구체적으로, 그룹 1 내지 5를 하기와 같이 처리하였다:
- 그룹 1은 14일 동안 1% 메토셀(methocel) (0.25 ml/랫트) 및 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)를 투여받았다.
- 그룹 2는 14일 동안 위내(intragastric) 경로로 1% 메토셀에 현탁된 인도메타신 1.5 mg/kg BID를 0.25 ml/랫트의 용량으로 투여받았다.
- 그룹 3은 인도메타신 투여 1시간 전에, 1일 2회 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (25 mg/kg; 7마리 랫트/그룹)을 투여받았다.
- 그룹 4는 인도메타신 투여 1시간 전에, 1일 2회 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (50 mg/kg; 7마리 랫트/그룹)을 투여받았다.
- 그룹 5는 인도메타신 투여 1시간 전에, 1일 2회 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)에 현탁된 리팍시민 다형체 알파(50 mg/kg; 7마리 랫트/그룹)을 투여받았다.
마지막 투여 후 24시간 경과시, 랫트를 안락사시키고, 헤모글로빈 수준의 평가를 위해 혈액 시료를 수집하였다.
전체 장관(whole intestinal tract)을 제거하고 공장 및 회장에서 조직 미엘로퍼옥시다아제 (MPO) 수준의 평가 및 장 손상의 조직학적 분석을 위해 처리했다.
장 손상의 조직학적 평가는 Anthony A, et al., "Early histological features of small intestinal injury induced by 인도메타신," Aliment. Pharmacol. Ther . 1993; 7:29-39에 기재된 바와 같이 수행하였다. 제거 후, 전체 장관에 즉시 10% 포르말린을 주사하고 동일한 정착제(fixative) 용액에 방치했다. 30분 후에, 장간막 대측 경계(anti-mesenteric border)를 따라 개방하고, 분변물(fecal content)을 세척하여 제거하고, 10% 포르말린에 24시간 동안 고정시켰다. 조직 시료를 하기에 기재된 바와 같이 채취하고 소장의 총 길이를 측정하였다.
구체적으로, 하기 조직 시료를 채취하였다:
- 회장: 회맹판막(ileo-cecal valve)에 인접한 조직 1cm를 제거하고 1.5 내지 2 cm의 회장의 2개의 표본(specimen)을 이 모서리(edge) 및 제1 회장 시료로부터 5 cm 떨어진 곳에서 채취했다.
- 근위 공장(Proximal jejunum): 1.5 내지 2 cm의 2개의 표본을 소장 전체 길이의 37.5%의 근위 말단 및 원위 말단 모두로부터 5 cm 떨어진 곳에서 채취했다.
- 원위 공장(Distal jejunum): 1.5 내지 2 cm의 2개의 표본을 소장 전체 길이의 81%의 근위 말단 및 원위 말단 모두로부터 5 cm 떨어진 곳에서 채취했다.
고정 후에, 조직을 파라핀 블록에 포매시키고, H&E (hematoxylin and eosin)에 의한 염색을 위해, 연속적인 일련의 3-㎛ 절편으로 절단했다. 처리에 대해 알지 못하는(blind), 두 명의 관찰자가 조직학적 손상을 평가했다. 각 절편에 병변의 점수를 부과했다(타입 1 내지 3)(표 23).
조직학적 손상의 정량적 평가를 조직 절편의 총 길이 대비 병변의 총 길이의 백분율로 표현했다.
공장 및 회장의 타입 1, 2, 및 3 병변의 조직학적 모습을 보여주는, 대표적인 사진이 도 1에 도시된다.
표 23. 인도메타신-유도 현미경적 장손상(microscopic intestinal damage)의 단계
타입 조직학적 특징
1 - 점막(tunica mucosa)에 한정된 손상
- 탈상피(De-epithelization)
- 융모의 상당한 형태적 변형
2 - 근육층 또는 장막의 비후화를 동반한, 점막하층(submucosa)으로의 염증 세포의 침윤
- 점막의 형태적 아키테처는 보존됨
3 - 손상이 장벽(intestinal wall)의 완전한 비후화를 수반함
- 막(tunicae)의 형태적 패턴이 상실됨
- 염증 반응이 전반적으로 장막까지 확장되고 두께의 유의한 증가를 동반함
조직 미엘로퍼옥시다아제 수준(MPO)을 다형핵(polymorphonuclear) 세포에 의한 점막 침윤의 정도 및 그에 의해 인도메타신에 의해 유발된 장질환의 중증도를 판단하기 위한 정량적 지표로 추정하였다. 장 조직의 표본(30 mg)을 폴리트론 호모게나이저(QIAGEN, Milan, Italy)를 이용하여 얼음 상에서, 0.6 mL의 얼음-냉각(ice-cold) 용해 완충액(200 mM NaCl, 5 mM EDTA, 10 mM Tris, 10% 글리세린, 1 mM PMSF, 1 ㎍/ml 류펩틴 및 28 ㎍/ml 아프로티닌(pH 7.4))에서 균질화시켰다. 균질액(homogenate)을 1,500 g로 4℃에서 15분 동안 2회 원심분리하였다. 상층액을 1:5로 희석하고, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)(Hycult Biotech, Uden, Netherlands)에 의해 MPO 농도를 결정하기 위해 이용했다. 모든 시료를 수집 후 2일 이내에 분석했다. 결과물은 장 조직 밀리그램 당 MPO 나노그램으로 표현했다.
전술된 바와 같이 수집된 랫트 혈액 시료에 대해 Quantichrom Hemoglobin 분석 키트(Bioassay Systems, Hayward, CA, USA)를 이용하여 헤모글로빈 분석을 수행하고, g/dL로 표현했다.
처리 기간(14일)의 종료시, 4 마리의 랫트가 인도메타신 처리 그룹(그룹 2)에서 사망했고, 따라서, 40%의 랫트 사망률을 보였다. 대조적으로, 인도메타신과 위내성 리팍시민 25 mg/kg 및 50 mg/kg 또는 리팍시민 알파 50 mg/kg BID의 병용 투여는 사망과 연관되지 않았다. 100%의 생존자 비율은 또한 비히클 대조군 (그룹 1)에서 기록되었다.
도 2 및 도 3에서, 장 손상의 현미경적 평가의 결과가 보고된다. 대조군(그룹 1) 동물로부터 수득된 공장 표본에서, 현미경 관찰은 타입 1, 2, 및 3의 어떠한 병변도 보이지 않았다(도 2). 14일 동안 인도메타신 (1.5 mg/kg BID)의 투여는 타입 1, 2, 및 3 병변의 다양한 정도와 연관되었다 (도 2).
평균 값은 인도메타신 그룹에서 추정된 것들과 유의성 있게 다르지 않았으나, 위내성 리팍시민 25 mg/kg 및 50 mg/kg 또는 리팍시민 다형제 알파 50 mg/kg BID는 타입 1 병변의 정도를 감소시켰다. 대조적으로, 인도메타신 단독에 비해, 리팍시민은 타입 2 병변을 유의성 있게 감소시켰다. 타입 3 병변의 경우, 리팍시민-처리 실험군과 인도메타신 단독 처리 그룹을 비교할 때, 유의성 있는 차이가 검출되지 않았다 (도 2).
회장에서, 인도메타신 투여는 타입 1 및 2 병변의 발생과 연관되었으나, 타입 3 병변의 경우, 대조군 동물 대비, 유의성 있는 차이가 검출되지 않았다 (도 3). 위내성 리팍시민 25 mg/kg, 위내성 리팍시민 50 mg/kg 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID에 의한 처리는 타입 1 병변의 유의성 있는 감소를 가져왔으나, 타입 2 병변의 발생에 대해 유의성 있는 차이는 확인되지 않았다 (도 3). 타입 3 병변은 대조군과 나머지 약물 처리 그룹의 비교에 의해 유의하게 다르지 않았다 (도 3).
조직 미엘로퍼옥시다아제(MPO) 수준의 결과가 도 4에 보고된다. 14일 동안 인도메타신 (1.5 mg/kg BID)으로 처리된 랫트로부터의 공장 표본에서 검출된 조직 미엘로퍼옥시다아제 수준(MPO)은 대조군 대비, 유의성 있게 증가하였다 (도 4). 인도메타신의 존재 시, 위내성 리팍시민 25 mg/kg 또는 50 mg/kg BID는 MPO 수준의 유의성 있는 감소를 가져왔으나, 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID는 어떠한 관련 있는 효과도 보이지 않았다(도 4). 회장에서, 인도메타신은 조직 MPO 수준의 유의성 있는 증가를 유발했고, 이는 위내성 리팍시민 25 mg/kg, 위내성 리팍시민 50 mg/kg 또는 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID에 의해 둔화되었다 (도 4).
혈액 헤모글로빈 결과가 도 5에 보고된다. 14일 동안 인도메타신 (1.5 mg/kg BID)으로 처리된 동물은 혈액 헤모글로빈 농도의 유의성 있는 감소를 보였다. 위내성 리팍시민으로 처리된 동물에서, 헤모글로빈 수준은 두 투여량 모두에서 대조군 동물과 유의성 있게 다르지 않았고, 반면에, 리팍시민 다형체 알파 50 mg/kg BID로 처리된 랫트에서, 이 수준들은 감소되었다 (도 5).
표 24는 단독 또는 위내성 리팍시민 및 리팍시민 다형체 α와 조합된 인도메타신의 사망률, 혈액 헤모글로빈 수준, 및 조직 미엘로퍼옥시다아제 수준에 대한 효과를 보여준다.
처리 그룹
대조군 인도메타신 1.5 mg/kg BID 인도메타신 + 위내성 리팍시민 ( EIR ) 25 mg/kg BID 인도메타신 + 위내성 리팍시민 (EIR) 50 mg/kg BID 인도메타신 + Rifaximin alpha 50 mg/kg BID
사망률 (%) 0
(0/5)		 40
(4/10)		 0
(0/7)		 0
(0/7)		 0
(0/7)
헤모글로빈 (g/dl) 16.1±0.2 13.5±0.7* 15.8±0.1 16.1±0,7 14.0±0,4*
공장 MPO
(ng/mg tissue)		 3,1±0,1 22.0±0.9* 11.8±0.9*,a 11.8±0.5*,a 17.4±0,0*
회장 MPO
(ng/mg tissue)		 2.8±0.1 26.8±0.5* 9.8±0.3*,a 15.6±0.3*,a 12.0±0.2*,a
* = 대조군 대비 P< 0.05
a = 대조군 대비 P< 0.05
전술된 결과를 고려할 때, 만성 인도메타신 투여가 장 손상의 발생, 조직 다핵형 세포의 조직 침윤 및 소화 혈액 상실(digestive blood loss)과 연관되었다.
일부 경우에, 회장 및 공장에서 기록된 손상의 각 타입(1, 2, 및 3)에 대해 유의했으나, 위내성 리팍시민 25 및 50 mg/kg BID의 투여는 인도메타신 처리 랫트(사망률: 40%) 대비, 감소된 사망률(사망률: 0%)과 연관되었고, 인도메타신-처리 동물 대비, 유의성 있게 감소된 조직 MPO 수준 및 조직학적 손상의 전반적 개선과 연관되었다.
NSAID 장 손상의 치료 또는 예방에서, 위내성 리팍시민 (EIR 리팍시민)의 투여는 위내성이 아닌 리팍시민에 비해 더 효과적이었다.
리팍시민은 리팍시민이 존재하지 않는 대조군보다 더 효과적이다. 리팍시민 알파는 인도메타신-유도 장질환에 대응(counteract)하는데 있어서 위내성 리팍시민보다 덜 효과적인 것으로 보인다.
위내성 리팍시민은 인도메타신 유도 손상의 예방에 효과적이고, 인간의 동등 투여량 보정 계수(human equivalent dose correction factor)를 이용하여, 동물에서 사용된 총 1일 투여량을 인간과 비교하거나, mg/kg 투여량으로 비교할 수 있다. 예를 들면, 위내성 리팍시민 (14일 동안 1일 3 mg/kg은 0.5 mg/kg의 인간의 동등 투여량에 해당함)의 경우, 인간의 동등 투여량의 범위는 8 mg/kg 내지 16 mg/kg이다.
인간의 동등 투여량의 측면에서 동물 모델에서 투여된 유효한 리팍시민 투여량은 임상 시험에서 사용된 투여량(27 mg/kg) 대비 더 낮거나 (8 mg/kg) 또는 약간 더 낮고(16 mg/kg), 헤모글로빈 수준, MPO 및 조직학적 손상이 인간에서 평가되더라도, 동일한 결과가 예상된다.
실시예 17: 랫트에서 인도메타신 및 디클로페낙-유도 장질환에 대한 위내성 리팍시민의 효과
체중 500 내지 600 g (40-주령)의 수컷 Albino Sprague Dawley 랫트 총 142마리를 평가했다.
66마리의 수컷 Albino Sprague Dawley 랫트에서 인도메타신을 이용하여 장질환을 유도하고, 54마리의 수컷 Albino Sprague Dawley 랫트에서는 오메프라졸의 존재 또는 부재 하에 디클로페낙을 이용하여 장질환을 유도했다.
인도메타신을 이용한 장질환의 유도는 그룹 1 내지 7에서 하기와 같이 수행했다:
그룹 1: 14일 동안 약물 비히클로 처리된 10 마리(정상 대조군).
그룹 2: 14일 동안 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 처리된 15마리 (인도메타신에 의해 궤양이 유도된 대조군).
그룹 3: 14일 동안 1일 1회 오메프라졸 0.7 mg/kg로 병용-처리된 인도메타신 1.5 mg/kg BID에 의해 궤양이 유도된 15마리.
그룹 4: 14일 동안 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 병용-처리된 인도메타신 1.5 mg/kg BID에 의해 궤양이 유도된 12마리.
그룹 5: 14일 동안 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 병용-처리된 인도메타신 (1.5 mg/kg BID) 및 오메프라졸 (0.7 mg/kg/day) 처리된 12마리.
그룹 6: 14일 동안 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 병용-처리된 오메프라졸-처리된 12마리 (오메프라졸 대조군).
그룹 7: 1주 동안 위내성 리팍시민, 50 mg/kg BID로 예비-처리되고, 뒤이어 14일 동안 위내성 리팍시민(50 mg/kg BID)과 병용-처리된 인도메타신에 의해 처리된 12마리.
디클로페낙을 이용한 장질환의 유도를 그룹 8 내지 11에서 하기와 같이 수행했다:
그룹 8: 디클로페낙 4 mg/kg BID로 처리된 15마리 (디클로페낙에 의해 궤양이 유도된 대조군).
그룹 9: 디클로페낙 4 mg/kg BID 및 오메프라졸 0.7 mg/kg 1일 1회 처리된 15마리(디클로페낙 및 오메프라졸에 의해 궤양이 유도된 대조군).
그룹 10: 14일 동안 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 병용-처리된 디클로페낙-처리된 12마리.
그룹 11: 14일 동안 위내성 리팍시민 (50 mg/kg BID)으로 병용-처리된 디클로페낙- 및 오메프라졸-처리된 12마리.
그룹 1 내지 11을 하기와 같이 처리하였다:
그룹 1은 14일 동안 1% 메틸셀룰로오스 (0.3 ml/랫트) 및 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)를 투여받았다.
그룹 2: 14일 동안 비-단식(non-fasted) 랫트를 1% 메틸셀룰로오스에 현탁되고, 0.3 ml/랫트의 용량(volume)으로 위내 경로로 투여하여 인도메타신 1.5 mg/kg BID로 처리하였다.
그룹 3: 14일 동안 비-단식 랫트를 1% 메틸셀룰로오스에 현탁되고, 0.3 ml/랫트의 투여량으로 위내 경로로 투여하여 인도메타신 1.5 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg 1일 1회로 처리하였다.
그룹 4는 인도메타신 투여 1시간 전에, 1일 2회 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (50 mg/kg; 12마리 랫트/그룹)을 투여받았다.
그룹 5는 인도메타신 투여 1시간 전에, 1일 2회 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (50 mg/kg; 12마리 랫트/그룹) + 1일 1회 오메프라졸 0.7 mg/kg을 투여받았다.
그룹 6은 1일 1회 오메프라졸 0.7 mg/kg 투여 1시간 전에, 1일 2회 1% 메틸셀룰로오스 (1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (50 mg/kg; 12마리 랫트/그룹)을 투여받았다.
그룹 7은 1주 동안 위내성 리팍시민 50 mg/kg BID의 예비 처리, 및 뒤이어 14일 동안 인도메타신 투여 1시간 전에 위내성 리팍시민 50 mg/kg BID와 인도메타신의 병용-투여를 받았다.
그룹 8: 14일 동안 비-단식 랫트를 1% 메틸셀룰로오스에 현탁되고, 0.3 ml/랫트의 투여량으로 위내 경로로 투여하여 디클로페낙 4 mg/kg BID로 처리하였다.
그룹 9: 14일 동안 비-단식 랫트를 1% 메틸셀룰로오스에 현탁되고, 0.3 ml/랫트의 투여량으로 위내 경로로 투여하여 디클로페낙 4 mg/kg BID + 오메프라졸 0.7 mg/kg 1일 1회로 처리하였다.
그룹 10은 디클페낙 투여 1시간 전에, 1% 메틸셀룰로오스(1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (50 mg/kg; 12마리 랫트/그룹)을 투여받았다.
그룹 11은 디클페낙 투여 1시간 전에, 1% 메틸셀룰로오스(1 ml/랫트)에 현탁된 위내성 리팍시민 (50 mg/kg; 12마리 랫트/그룹) 1일 2회 + 오메프라졸 0.7 mg/kg 1일 1회를 투여받았다.
마지막 투여량의 24시간 후, 랫트를 안락사시키고, 헤모글로빈 수준의 평가를 위해 혈액 시료를 수집하였다.
전체 장관을 제거하고, 공장 및 회장에서 조직 호중구 침습의 지표인 조직 미엘로퍼옥시다아제 (MPO) 수준, 지질 과산화의 지표인 조직 말론디알데히드 (MDA) 수준 및 장 손상의 조직학적 분석의 평가를 위해 장 조직 표본을 처리했다.
Quantichrom Hemoglobin 분석 키트 (Bioassay Systems, Hayward, CA, USA)를 이용하여 전술된 바와 같이 수집된 혈액 시료에 대해 헤모글로빈 분석을 수행하고, g/dL로 표현했다.
Fornai et al., NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same, J Pharmacol Exp Ther January 2014 348:86-95에 기재된 바와 같이 MPO를 평가하고 다형핵 세포에 의한 장 벽 침윤의 정도를 추정하는 정량적 지표로 가정하였다.
30 mg 장 조직의 표본을 200 mM NaCl, 5 mM EDTA, 10 mM Tris, 10% 글리세린, 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 1 ㎍/ml 류펩틴 및 28 ㎍/ml 아프로티닌으로 구성된 pH 7.4, 얼음-냉각 용해 완충액 0.6 mL에서 폴리트론 호모게나이저(QIAGEN, Milan, Italy)를 이용하여 얼음 상에서 균질화시켰다. 균질물(homogenate)을 1.500 g로 41 mM ph15 min에서 2회 원심분리시켰다. 상층액을 1:5 희석시키고, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)(Hycult Biotech, Uden, Netherlands)에 의해 MPO 농도의 결정을 위해 이용했다. 모든 시료를 실시예 15에 기재된 바와 같이 분석했다. 결과를 장 조직 밀리그램 당 MPO 나노그램으로 표현했다.
Fornai et al., NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same? J Pharmacol Exp Ther January 2014 348:86-95에 의해 기재된 바와 같이 막 지질 과산화의 정량적 추정치를 얻기 위해 장 조직 중 MDA 농도를 결정했다. 이 목적을 위해, 장 조직을 절제하고, 칭량하고, 겸자(forcep)로 다지고, 폴리트론 호모게나이저(QIAGEN, Milan, Italy)를 이용하여, Tris-HCl 20 mM, pH 7.4로 구성된 차가운 완충액 2 ml에서 균질화시키고, 4℃에서 10분 동안 1,500 g로 원심분리했다. 상층액의 분량(aliquot)을 후속 분석 절차에서 이용했다. 비색 분석 키트 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, U.S.A.)를 이용하여 점막 MDA 농도를 추정했다. 결과를 장 조직 밀리그램 당 MPO 나노그램으로 표현했다.
이전에 Fornai et al., NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same? J Pharmacol Exp Ther January 2014 348:86-95에 의해 기재된 바와 같이, 장 손상의 조직학적 평가를 수행하였다.
제거 후, 전체 장관에 즉시 10% 포르말린을 주사하고 동일한 정착제 용액에 방치했다. 30분 후에, 장간막 대측 경계를 따라 개방하고, 분변물을 세척하여 제거하고, 10% 포르말린에 24시간 동안 고정시켰다. 어떠한 편향도 배제시키기 위해 조직 시료를 하기에 기재된 바와 같이 채취하였다:
소장의 전체 길이를 측정하였다. 구체적으로:
- 근위 공장(proximal jejunum): 1.5 내지 2 cm의 2개의 표본을 소장 전체 길이의 37.5%의 근위 말단 및 원위 말단 모두로부터 5 cm 떨어진 곳에서 채취했다.
- 원위 공장(distal jejunum): 1.5 내지 2 cm의 2개의 표본을 소장 전체 길이의 81%의 근위 말단 및 원위 말단 모두로부터 5 cm 떨어진 곳에서 채취했다.
- 회장: 회맹판막에 인접한 조직 1cm를 제거하고 1.5 내지 2 cm의 회장의 2개의 표본을 이 모서리 및 제1 회장 시료로부터 5 cm 떨어진 곳에서 채취했다.
공장 및 회장의 절편을 파라핀 블록에 포매시키고, 3개의 연속적인 일련의 7-8 ㎛ 절편(3 consecutive serial 7-8 ㎛ sections)으로 절단했다. 슬라이스를 블록의 두 개의 상이한 지점으로부터 잘랐다: 표면에서 2개 및 보다 깊은 수준에서 3개. 각 슬라이스를 H&E (hematoxylin and eosin)에 의한 염색을 위해 슬라이드 위에 배치했다. 처리에 대해 알지 못하는(blind), 두 명의 관찰자가, Fornai et al. NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same? J Pharmacol Exp Ther January 2014 348:86-95에 의해 제안된 평점 시스템(score system)에 따라 조직학적 손상을 평가했다.
장 손상을, 공장 및 회장의 타입 1, 2, 및 3 병변의 조직학적 모습에 대해 도 1의 도시를 참조한, 표 27에 보고된 바와 같이 분류했다.
결과를 평균 ± 평균의 표준 오차(S.E.M.)로 나타냈다. 데이터의 통계적 유의성은 일원 분산분석(ANOVA) 및 뒤이은 Student-Newman-Keuls 검정에 의한 사후 분석(post hoc analysis)에 의해 평가했고, 0.05 미만의 P 값을 유의한 것으로 간주했다. 모든 통계 절차는 GraphPad Prism 3.0 소프르웨어 (GraphPad Prism, San Diego, CA, USA)를 이용하여 수행했다.
처리 기간의 종료시, 인도메타신으로 처리된 그룹은 표 25 및 26에 보고된 바와 같이 13.3%의 사망률을 보였다. 인도메타신 + 오메프라졸 처리 그룹(그룹 3), 위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비처리를 갖는 인도메타신 + 위내성 리팍시민 처리 그룹 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민 처리 그룹(그룹 4)에서, 사망률은 더 낮아서, 각각 6.7, 8.3 및 8.3% 였고, 표 26에 보고된 바와 같이, 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민 처리(그룹 5) 또는 오메프라졸 및 위내성 리팍시민 처리 (그룹 6) 동물에서는 사망이 관찰되지 않았다. 표 25 및 26에 보고된 바와 같이, 46.7%에 해당하는 가장 두드러진 사망률은 디클로페낙으로 처리된 동물 (그룹 8)에서 관찰되었다. 디클로페낙 및 오메프라졸로 처리된 동물 (그룹 9) 또는 디클로페낙 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 10)에서, 사망률은 디클로페낙 단독으로 처리된 그룹에 비해, 훨씬 낮아서, 각각 6.7% 및 13.3% 였고, 디클로페낙 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민 (그룹 11)으로 처리된 동물은 모두 생존했다 (표 26).
표 25: 사망률, 혈액 헤모글로빈 및 조직 염증 및 산화 파라미터에 대한 인도메타신 및 디클로페낙의 효과
처리 그룹
대조군 인도메타신 디클로페낙
사망률 (%) 0 13.3 * 46.7 *
헤모글로빈 (g/dl) 16 11.6 * 11.3 *
공장 MPO (ng/mg 조직) 9.74 24.84 * 20.37 *
MDA (nmol/mg 조직) 28.23 66.15 * 69.44 *
회장 MPO (ng/mg 조직) 7.48 21.42 * 19.35 *
MDA (nmol/mg 조직) 20.63 54.47 * 67.1 *
* 대조군 대비 P<0.05
표 26: 처리 그룹의 사망률
처리 투여량
( mg / Kg /일) 		동물 수 사망률
(%)
대조군 (그룹 1) - 10 (0/10) 0
인도메타신 (그룹 2) 3 15 (2/15) 13.3
인도메타신 + 오메프라졸 (그룹 3) 3+0.7 15 (1/15) 6.7
인도메타신+ 위내성 리팍시민 (7일 처리)
(그룹 7)		 3+100 12 (1/12) 8.3
인도메타신 + 위내성 리팍시민 (그룹 4) 3+100 12 (1/12) 8.3
인도메타신 + 오메프라졸 +
위내성 리팍시민 (그룹 5)		 3+0.7+100 12 (0/12) 0
오메프라졸 + 위내성 리팍시민 (그룹 6) 0.7+100 12 (0/12) 0
디클로페낙 (그룹 8) 8 15 (7/15) 46.7
디클로페낙 + 오메프라졸 (그룹 9) 8+0.7 15 (1/15) 6.7
디클로페낙 + 위내성 리팍시민 (그룹 10) 8+100 12 (2/12) 13.3
디클로페낙 + 오메프라졸 +
위내성 리팍시민 (그룹 11)		 8+0.7+100 12 (0/12) 0
14일 동안 인도메타신 (1.5 mg/kg BID) 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID)으로 처리된 동물은 혈액 헤모글로빈 농도의 유의성 있는 감소를 보였다 (표 25).
도 6에 도시된 바와 같이, 오메프라졸의 동시 투여는 감소된 헤모글로빈 농도에 영향을 미치지 않았다.
도 6a 및 6b에 도시된 바와 같이, 위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비 처리 후 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 4) 또는 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 5)에서, 인도메타신 + 오메프라졸 (그룹 3) 대비 헤모글로빈 수준은 유의성 있게 증가했고, 반면에, 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트에서, 헤모글로빈 수준은 인도메타신 단독으로 처리된 그룹에서 관찰된 수준과 유의성 있게 달랐다. 유사하게, 디클로페낙 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 10) 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 11)에서, 도 6에 도시된 바와 같이, 헤모글로빈의 농도는 디클로페낙 단독으로 처리된 동물보다 더 높았다. 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트(그룹 6)에서, 혈액 헤모글로빈 수준에 유의성 있는 변화가 없었다 (도 6a 및 도 6b).
대조군 랫트로부터 절제된 공장 표본에서 MPO 수준은 표 25에 보고된 바와 같이 9.74 ng/mg 조직이었다. 표 25에 보고된 바와 같이, 14일 동안 인도메타신 (1.5 mg/kg BID) 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID)으로 처리된 동물에서, MPO 수준은 각각 유의성 있게 24.84 및 20.37 ng/mg 조직까지 증가했다. 회장에서, 대조군 동물의 MPO 수준은 7.48 ng/mg 조직이었다.
표 25에 보고된 바와 같이, 14일 동안 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 디클로페낙 4 mg/kg BID의 투여는 각각 21.42 및 19.35 ng/mg 조직까지의 MPO의 유의성 있는 증가와 연관되었다.
인도메타신 + 오메프라졸로 처리된 랫트의 공장에서, MPO 수준은 대조군 값에 비해 훨씬 더 높았으나, 인도메타신 단독에 비해 더 낮았다.
도 7a에 도시된 바와 같이, 위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비 처리 및 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 4) 또는 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 5) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 동물에서, MPO의 공장 수준은 대조군 랫트에서 관찰된 것들과 유사했다.
위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비 처리 및 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 4) 또는 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 5) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트의 회장에서, 도 7b에 도시된 바와 같이 인도메타신 단독으로 처리된 동물 대비, MPO 농도의 유의성 있는 감소가 있었다. 도 7c에 도시된 바와 같이, 디클로페낙으로 처리된 랫트에서, 오메프라졸의 병용-투여는 공장 MPO 수준에서 유의성 있는 변화를 초래하지 않았으나, 디클로페낙 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물, 디클로페낙 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 또는 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물에서, MPO 농도는 대조군 동물에서 검출되는 것과 유사했다. 도 7d에 도시된 바와 같이, 회장에서 MPO 수준의 유사한 패턴이 관찰되었다.
표 26에 보고된 바와 같이, 대조군 랫트의 공장에서, MDA 농도는 28.23 nmol/조직 mg이었다. 표 26에 보고된 바와 같이, 14일 동안 인도메타신 (1.5 mg/kg BID) 또는 디클로페낙 (4 mg/kg BID)으로 처리된 동물은 각각 66.15 및 69.44 nmol/조직 mg의 공장 MDA 수준의 유의성 있는 증가를 보였다.
표 26에 표시된 바와 같이, 회장에서, 대조군 동물 중 MDA 수준은 20.63 nmol/조직 mg이었다. 표 26에 보고된 바와 같이, 인도메타신 또는 디클로페낙에 의한 처리는 각각 MDA 수준의 54.47 및 67.1 nmol/조직 mg까지의 유의성 있는 증가를 가져왔다.
인도메타신으로 처리된 랫트에서, 오메프라졸의 병용 투여는 공장 및 회장 모두에서 MDA 수준을 변화시키지 않았다 (도 8a 및 도 8b). 위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비 처리 및 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 4) 또는 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 5) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 동물에서, 공장 및 회장 모두에서 MDA 수준의 유의성 있는 감소가 관찰되어, 도 8a 및 8b에 도시된 바와 같이, 대조군 동물로부터의 장 조직에서 관찰되는 것들과 유사한 값에 도달했다.
도 8c 및 도 8d에 도시된 바와 같이, 디클로페낙 + 오메프라졸로 처리된 랫트의 공장 및 회장에서 검출된 MDA 수준은 디클로페낙 단독으로 처리된 동물에서 관찰된 것들과 유사했다. 도 8c 및 8d에 도시된 바와 같이, 디클로페낙 및 위내성 리팍시민, 디클로페낙 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트에서, 공장 및 회장 중 MDA 농도는 대조군 랫트의 것보다 훨씬 더 높았으나, 디클로페낙으로 처리된 그룹에서 수득된 값들에 비해 감소되었다.
표 27에 보고된 바와 같이, 대조군 동물로부터 수득된 공장 및 회장에서, 현미경 검사는 타입 1, 2, 및 3의 병변 중 어느 것도 보이지 않았다. 표 27에 보고된 바와 같이, 14일 동안 인도메타신 1.5 mg/kg BID 또는 디클로페낙 4 mg/kg BID의 투여는 공장 및 회장 모두에서 타입 1, 2, 및 3 병변의 다양한 정도의 발생과 연관되었다.
인도메타신으로 처리된 랫트의 공장에서, 오메프라졸의 병용 투여는 타입 1, 2, 및 3 병변의 유의성 있는 감소와 연관되었다.
도 9에 도시된 바와 같이, 위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비 처리 및 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 4) 또는 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 5) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 동물 (그룹 6)에서, 공장의 병변은 인도메타신 단독으로 처리된 그룹 대비, 유의성 있게 감소되었거나 없었다.
인도메타신 + 오메프라졸로 처리된 랫트로부터의 회장에서, 타입 1, 2, 및 3 병변의 비율은 인도메타신 단독으로 처리된 동물에서 관찰된 것들과 유사했다.
도 10에 도시된 바와 같이, 위내성 리팍시민에 의한 1주의 예비 처리 및 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 7) 또는 인도메타신 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 4) 또는 인도메타신 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 5) 또는 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 랫트 (그룹 6)에서, 회장의 병변은 인도메타신 단독으로 처리된 그룹 대비, 유의성 있게 감소되었거나 없었다.
디클로페낙 + 오메프라졸로 처리된 랫트에서, 공장(jejunal) 타입 2 병변은 디클로페낙 단독으로 처리된 동물에서 관찰된 것과 비교하여 훨씬 더 많았고, 반면에, 타입 1 및 3 병변에 대해서는 차이가 검출되지 않았다.
도 11에 도시된 바와 같이, 디클로페낙 및 위내성 리팍시민으로 처리된 그룹 (그룹 10) 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 그룹 (그룹 11)에서, 모든 타입의 병변이 디클로페낙 단독으로 처리된 랫트 대비, 유의성 있게 감소되었고, 반면에 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 동물의 공장에서는 병변이 관찰되지 않았다.
디클로페낙 + 오메프라졸로 처리된 동물 (그룹 9)로부터 절제된 회장은 디클로페낙 단독으로 처리된 동물에서 관찰된 것들과 유사한 타입 1, 2, 및 3의 비율을 보였다.
도 12에 도시된 바와 같이, 디클로페낙 및 위내성 리팍시민으로 처리된 그룹 (그룹 10) 또는 디클로페낙 + 오메프라졸 및 위내성 리팍시민으로 처리된 그룹 (그룹 11)에서, 모든 타입의 병변은 디클로페낙 단독으로 처리된 랫트에서 관찰된 것에 비해 유의성 있게 감소되고, 반면에, 오메프라졸 + 위내성 리팍시민으로 처리된 동물로부터의 회장에서는 병변이 관찰되지 않았다.
표 27: 인도메타신 - 및 디클로페낙-유도 소장 손장의 현미경적 분석
처리 그룹
병변의 타입 (%) 대조군 인도메타신 디클로페낙
공장 타입 1 병변 0 36* 24.6*
타입 2 병변 0 18* 4.2*
타입 3 병변 0 4.6* 0.8*
회장 타입 1 병변 0 28.3* 26*
타입 2 병변 0 11.8* 8.8*
타입 3 병변 0 5.2* 3*
* 대조군 대비 P<0.05
50 mg/kg 투여량의 위내성 리팍시민 BID 투여는 조직 염증 및 산화 스트레스 파라미터, 및 단독이거나 또는 PPI와 조합된 NSAID에 의해 유발된 조직학적 손상 점수의 유의성 있는 증가와 연관되었다
사용된 위내성 리팍시민의 투여량은 1일 16 mg/kg의 인간 동등 투여량에 해당하고, 실시예 18에서 사용된 27 mg/kg의 인간 투여량과 비교된다.
랫트 실험에서 손상을 유도하기 위해 사용된 디클로페낙 및 오메프라졸의 투여량은 각각 2.5 mg/kg 및 0.33 mg/kg의 인간 투여량에 비교되는, 1.29 mg/kg 및 0.11 mg/kg의 인간 동등 투여량에 해당한다.
결과는 (이 경우 PPI의 부재 하에) NSAID 투여의 개시 1주 전부터 NSAID의 각 일일 투여 전 1시간까지 투여되는 경우, 위내성 리팍시민의 투여(50 mg/kg, 1일 16 mg/kg의 인간 동등 투여량에 해당함)가 조직 염증 및 산화 스트레스 파라미터, 및 인도메타신에 의해 유발된 조직학적 손상 점수의 유의성 있는 개선과 연관된다는 것을 보여주었다. 임상 연구에서, 리팍시민은 디클로페낙과, 또는 디클로페낙 + 오메프라졸과 병용 투여되었다.
인간 동등 투여량의 측면에서, 실시예 18에서 사용된 리팍시민의 유효량은 임상 시험에서 사용된 투여량 (27 mg/kg) 대비 약간 더 낮으나 (16 mg/kg), 회장 및 공장에서의 조직학적 결과 및 헤모글로빈 수준 및 MPO 결과의 측면에서 랫트 연구의 결과가 손상 및 염증 및/또는 심혈관 질환의 척도로 이용될 수 있어, 인간에게, 이러한 테스트가 또한 임상 연구에서 수행되는 경우, 유사한 결과가 수득될 것으로 예상된다.
Watanabe 등 (2013)은 최근에 PPI가 장기간 NSAID를 복용하는 류마티스 관절염 환자에서 소장 손상을 악화시킨다는 것을 보고했다. 또한, 디클로페낙 또는 디클로페낙 + PPI의 사용이 대조군 대비 헤모글로빈 수준을 감소시키는 랫트에서도 관찰되는 바와 같이, 중증 손상(severe damage)을 갖는 환자들은 손상이 없는 환자들에 비해 훨씬 더 낮은 헤모글로빈 수준을 가졌다. 이는 장 손상을 심지어 악화시킬 수 있는, PPI와 조합으로 14일 동안 투여된 NSAID에 의해 유도된 점막 손상의 예방을 위해 위내성 리팍시민이 효과적이라는 것이 최초로 입증된 것이다. 실시예 17에서 NSAID와 조합된 오메프라졸의 투여는 일부 예외는 있었으나, 장 손상의 평가된 파라미터에 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다.
실시예 18: 건강한 지원자에서 디클로페낙 SR 75 mg 정제 BID + 오메프라졸 20 mg 캡슐 1일 1회( OD )에 의해 유발되는 소장 병변의 예방에 대한 리팍시민의 효능
건강한 지원자에서 디클로페낙 SR 75 mg 정제 BID + 오메프라졸 20 mg 캡슐 1일 1회(OD)에 의해 유발된 소장 병변의 예방에서 리팍시민 위내성 미립자 800 mg (2 x 400 mg 정제) 1일 2회 (BID)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 임상, 무작위 배정, 단일 센터 연구에 60명의 건강한 지원자가 참여했다. VCE(video capsule endoscopy)를 통해 소장 소견을 평가했다. 참여한 지원자의 인구통계학적 데이터 및 기타 기준시점 데이터가 표 28에 기재된다.
표 28: 인구통계학 및 기타 기준시점 데이터 - mFA(modified Full Analysis Set), PP(Per Protocol) 분석 세트 및 안전성 세트
인구통계학적 데이터 위내성 리팍시민
N=30 		플라시보
N=30
성별
남성 - n(%) 17 (56.7) 18 (60.0)
여성 - n(%) 13 (43.3) 12 (40.0)
인종
백인종 - n(%) 29 (96.7) 30 (100.0)
아시아계 - n(%) 1 (3.3) 0 (0.0)
연령 (년)
평균±SD 27.7±7.8 26.9±4.4
중앙값 (범위) 26.0
(18-50) 		26.0
(19-39)
체중 (kg)
평균±SD 71.16±10.78 170.48±1.25
중앙값 (범위) 69.75
(51.5-102.4) 		69.85
(52.6-91.3)
본 연구에서 지원자 등록을 위한 주요 선정 기준은 하기를 포함했다:
- 18세 내지 64세의 남성, 또는 임산부나 수유자가 아닌 여성 대상자;
- 신체 검사 및 실험실 평가에서 정상 소견(normal finding);
- 기준선 VCE에서 1개 이하의 점막 손상(mucosal break);
- 대상자의 서명된 서면 고지 동의.
주요한 제외(exclusion) 기준은 하기를 포함한다:
- 스크리닝 전 4주 이내 또는 스크리닝 동안, 경구 및 전신성 스테로이드, 기타 NSAID(저투여량 아스피린 및 아미노살리실레이트 포함), 생물학적 제제, 설파살라진, 미소프로스톨, 및 기타 점막 보호성 화합물, 비스포스포네이트의 사용;
- 스크리닝 전 8주 이내 또는 스크리닝 동안, 프로바이오틱스(probiotics), 프리바이오틱스(prebiotics), 리팍시민, 및 기타 항미생물제의 사용;
- 스크리닝 전 2주 이내 또는 스크리닝 동안, 위장운동 촉진 약물(prokinetic drug)의 사용;
- 알코올 남용;
- 적절한 피임의 부재 하에 임신의 위험성;
- 활성 십이지장 및/또는 위 궤양(active duodenal and/or gastric ulcer), 게실염, 감염성 위장염, 장 협착 또는 장 폐색의 증거;
- 검사자의 의견에서 연구 참여를 배제시키는, 중대한 질환(significant medical condition).
30명의 건강한 대상자를 두 개의 처리군 각각에 무작위 배정하였다:
그룹 1: 14일 동안, 경구 경로에 의한, 12시간 마다 복용되는 디클로페낙 SR 75 mg 정제 1개 + 1일 1회 복용되는 오메프라졸 20 mg 캡슐 1개 + 플라시보 리팍시민-매칭(rifaximin-matching) 정제 2개 경구.
그룹 2: 14일 동안, 경구 경로에 의한, 12시간 마다 복용되는 디클로페낙 SR 75 mg 정제 1개 + 1일 1회 복용되는 오메프라졸 20 mg 캡슐 1개 + 리팍시민 위내성 미립자 400 mg 정제 2개.
본 연구는 하기로 구성된 약 5주의 지속 기간을 가졌다:
스크리닝 기간: 잠재적 대상자가 임상 데이터에 대한 검사(clinical investigation) 및 실험실 테스트(laboratory test)를 수행하기 위한 스크리닝 방문, 및 뒤이은 방문 2에서의 기준시점 VCE를 포함한다.
치료 기간: 적격 대상자들(eligible subjects)을 무작위 배치(randomization) 방문에서 2개의 치료 그룹으로 무작위 배정했다. 14-일 치료 기간 동안 매일 각 대상자는 리팍시민 또는 리팍시민-매칭 플라시보와 함께 디클로페낙 및 오메프라졸을 투여받았다.
최종 방문: 마지막 약물 투여 후 36시간 내에 수행했고, VCE, 임상 평가 및 실험실 테스트를 포함했다.
전화 추적 조사(follow-up)를 최종 방문 1주 후에 수행했다.
일차 효능 종말적 기준은 VCE에 의해 평가되고, 표 29에 보고된, 검증된 평점 시스템(scoring system)에 의해 사정된 최종 방문에서 1개 이상의 점막 손상을 발병한 대상자의 비율이다.
카테고리 점수 카테고리 설명
0 정상
1 점출혈 ( Petechiae )/적색 반점 (융모를 보존한 진홍색 점막의 경계가 표시된, 통상적으로 원형인 영역)
2 적은 수의 미란 (n=1-4)
3 보다 많은 수의 미란 (>4)
4 큰 미란 및/또는 궤양
이차 효능 종말점은 기준시점(baseline)부터 최종 방문까지 소장의 점막 병변의 개수의 변화 및 기준시점부터 최종 방문까지 출혈(가시적인 혈액)이 있는/없는 소장의 점막 병변의 개수의 변화이다.
고려되는 안전성 파라미터는 이상 반응(adverse event: AE), 임상 병리 파라미터(clinical laboratory parameter), 예를 들면, 혈액학, 임상 화학, 및 요검사, 및 바이탈 사인(vital sign)이다.
디클로페낙 + 오메프라졸에 의한 2-주 치료의 종료시, 소장에서 1개 이상의 점막 손상을 발병한 대상자의 비율은 리팍시민 그룹에서 6명으로 20%에 해당한 것 대비, 플라시보 그룹에서 13명으로, 43.3%에 해당하여 두배였다. 구체적으로, 병변을 발병하지 않은 대상자의 비율 대비, 병병을 발병한 대상자의 비율은 플라시보 그룹에서 43.3% vs 56.7%보다 리팍시민 그룹에서 20% vs 80%로 훨씬 낮아서, 표 30에 보고된 바와 같이, 14-일 치료 동안 디클로페낙에 의해 유발된 점막 손상에 대한 리팍시민의 보호 작용을 강하게 시사했다.
위내성 리팍시민
(N=30) 		플라시보
(N=30)
하나 이상의 점막 병변을 발병한 개체 [n (%)] 6 (20.0) 13 (43.3)
점막 병변을 발병하지 않은 개체 [n (%)] 24 (80.0) 17 (56.7)
로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)은 0.3269의 오즈비(odds raito)(OR) [95% CI 0.1035, 1.0322] (Chi-square p-값=0.0566)로 디클로페낙-유도 점막 병변에 대한 리팍시민 보호의 경향을 확인했다. 성별을 고정 효과(fixed effect)로 및 연령을 공변량(covariat)으로 포함한 하부그룹(subgroup) 분석에서, 치료 간의 차이는 통계적으로 유의했다 (OR 0.3074 [95% CI 0.0950, 0.9948]; p-값=0.0490).
기준시점 대비, 병변의 총수의 변화는 리팍시민 그룹에서보다 플라시보 그룹에서 더 컸다 (1.2±2.3 vs. 0.3±0.7). 최종 평가에서 검출된 모든 점막 병변은 출혈이 없는 병변이었다. 출혈을 동반한 병변은 관찰되지 않았다 (표 31). 음이항 회귀(negative binomial regression)에 의한 통계 분석의 결과는 명확하게 병변(치료 효과 OR -1.4137 [95% CI -2.4935, -0.3339]) 및 출혈 없는 병변 (치료 효과 OR -1.4404 [95% CI -2.5266, -0.3541])의 총수의 기준시점 대비 평균 변화에 대한 리팍시민의 보호 효과를 나타냈다. 이 효과는 통계적으로 유의했다 (총 병변 및 출혈 없는 병변 각각에 대한 p-값=0.0103 및 0.0094).
점막 병변 - 평균±SD (Min-Max)
전체 병변 출혈 동반 출혈 없음
리팍시민
N=30 		플라시보
N=30 		리팍시민
N=30 		플라시보
N=30 		리팍시민
N=30 		플라시보
N=30
0.3±0.7
(0-2)		 1.2±0.3 (0-10) 0.0±0.0
(0-0)		 0.0±0.0
(0-0)		 0.3±0.7
(0-2)		 1.3±0.3
(0-10)
특히, 2-주 치료의 종료 시 최종 방문에서, 큰 미란/궤양(카테고리 4)는 플라시보 그룹에서 30%에 해당하는 9명의 대상자에서만 검출되었다. 리팍시민 그룹에서는 큰 미란/병변이 관찰되지 않았다. 플라시보 그룹에서 관찰된 모든 큰 미란/궤양은 출혈 없는 병변이었다.
환자 수 - n (%)
카테고리 점수 위내성 리팍시민 N=30 플라시보 N=30
기준 시점 처리 후 기준 시점 처리 후
0 (정상) 11　(37%) 10　(33%) 13　(43%) 6　(20%)
1 (점출혈/적색 반점) 17　(57%) 14　(47%) 14　(47%) 11　(37%)
2 (소수의 미란; n=1-4) 2　(7%) 6　(20%) 3　(10%) 4　(13%)
3 (보다 많은 수의 미란; n >4) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
4 (큰 미란 및/또는 궤양) 0 (0%) 0　(0%) 0 (0%) 9　(30%)
이 연구에서, 디클로페낙-유도 점막 병변에 대한 리팍시민의 보호 효과가 명확하게 관찰되었다. 일차 효능 결과는 플라시보 그룹에 비해 리팍시민 그룹에서 더 적은 수의 대상자가 연구 동안 소장에서 1개 이상의 점막 병변을 발병했다는 것을 보여주었다. 한편, 기준시점 대비 변화에 대한 이차 분석의 결과는 병변 및 출혈없는 병변의 총 수에서 통계적으로 유의한 변화를 보여, 디클로페낙-유도 위장 손상에 대한 리팍시민의 보호 작용을 확인했다.
실시예 19: 건강한 지원자에서 디클로페낙 SR 75 mg 정제 BID + 오메프라졸 20 mg 캡슐 OD와 병용-투여된 리팍시민 위내성 미립자의 리팍시민의 안전성
위장 손상에 대한 리팍시민의 보호 효과에 대한 경향은 또한 연구 동안 리팍시민 및 플라시보 그룹에서 보고된 TEAE(treatment-emergent adverse event)의 수에도 반영된다. 실제로, 플라시보 그룹에 비해, 리팍시민 그룹에서, 약간 더 적은 수의 TEAE가 발생했다.
전체적으로, 97건의 TEAE가 보고되었다: 리팍시민 그룹에서 67.7%에 해당하는 21명의 대상자가 44건의 TEAE를 경험했고, 플라시보 그룹에서 73.3%에 해당하는 22명의 대상자가 44건의 TEAE를 경험했다. 보고된 TEAE 중 66건, 14명의 대상자에서 리팍시민에 의한 26건 및 18명의 대상자에서 플라시보에 의한 40건이 조사자에 의해 치료-관련된 것으로 인정되었고 표 33에 보고되었다. 특히, TEAE에 대한 가장 일반적인 관련 기관 분류(related system organ class)인 위장 장애가 리팍시민의 경우 35.5%에 해당하는 11명의 대상자 및 플라시보의 경우 53.3%에 해당하는 11명의 대상자에 의해 보고되었다. 가장 빈번한 관련된 TEAE (>5%)는 구역(nausea), 상복부 통증(upper abdominal pain), 설사 및 복부 팽만(abdominal distension)이었다. 리팍시민 그룹에서만 두통이 31명의 대상자 중 3명에 의해 보고되었다. 복통, 소화불량(dyspepsia) 및 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라아제가 >5%의 빈도로 플라시보 그룹에서만 보고되었다. 연구 동안 사망이나 SAE는 없었다. 바이탈 사인이나 실험실 파라미터(laboratory parameter)에 있어서 임상적으로 중요한 변화는 관찰되지 않았다.
기관 분류(System Organ Class) 위내성 리팍시민-N=31 * Placebo-N=30
선호되는 용어(Preferred term) N
AE		 N (%)
개체		 N
AE		 N (%)
개체
모든 관련 TEAE -모든 SOC 26 14 (45.2) 40 18 (60.0)
위장 장애 19 11 (35.5) 28 16 (53.3)
구역(Nausea) 6 6 (19.4) 8 6 (20.0)
상복부 통증(Abdominal pain upper) 6 5 (16.1) 2 2 (6.7)
설사 3 3 (9.7) 4 3 (10.0)
복부팽만 2 2 (6.5) 2 2 (6.7)
복통 0 0 (0.0) 6 4 (13.3)
소화불량 0 0 (0.0) 2 2 (6.7)
고창 1 1 (3.2) 1 1 (3.3)
이상 위장음(Gastrointestinal sounds abnormal) 1 1 (3.2) 1 1 (3.3)
구순염 0 0 (0.0) 1 1 (3.3)
구강 장애(Oral disorder) 0 0 (0.0) 1 1 (3.3)
신경계 장애 4 3 (9.7) 1 1 (3.3)
두통 4 3 (9.7) 0 0 (0.0)
어지럼증 0 0 (0.0) 1 1 (3.3)
일반적 장애 및 주사부위 상태 2 2 (6.5) 1 1 (3.3)
피로 2 2 (6.5) 0 0 (0.0)
부종 0 0 (0.0) 1 1 (3.3)
검사(Investigations) 0 0 (0.0) 4 3 (10.0)
알라닌 아미노트랜스퍼라아제 증가 0 0 (0.0) 2 2 (6.7)
아스파테이트 아미노트랜스퍼라아제 증가 0 0 (0.0) 1 1 (3.3)
C-반응성 단백질 증가 0 0 (0.0) 1 1 (3.3)
피부 및 피하조직 장애 1 1 (3.2) 6 2 (6.7)
습진 0 0 (0.0) 3 1 (3.3)
식은 땀 1 1 (3.2) 0 0 (0.0)
발진 0 0 (0.0) 3 1 (3.3)
* 플라시보 그룹의 1명의 대상자는 800 mg의 총 리팍시민 투여량에 대해, 실수로 (플라시보 대신에) 2개의 리팍시민 정제를 투여받았다. 이 대상자는 플라시보 및 리팍시민 모두의 안전성 분석에 포함시켰다.
위장 손상에 대한 리팍시민의 보호에 대한 경향이 또한 본 연구 동안 보고된 치료후 발행한 이상 반응(treatment-emergent adverse event: TEAE)의 건수에 반영된다. 구체적으로, 위장 장애가 리팍시민 그룹보다 플라시보 그룹에서 보다 높은 빈도로 일어났다. 전체적으로, 안전성 결과는 임상시험 제품(investigational product)의 유리한 내약성(tolerability) 프로파일을 확인한다.
전술된 실시예는 당업자에게 본 개시의 물질, 조성물, 시스템 및 방법의 구체예를 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 주기 위해 제공되고, 본 발명자들이 그들의 개시로 간주하는 것을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
이와 관련하여, 요약으로, 제1 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하는 방법이 기재되고, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 NSAID 투여와 조합으로, 하나 이상의 항생제의 유효량 및 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
제2 구체예에 따라, 제1 구체예의 방법이 기재되고, 상기 장질환은 장관의 질환이다.
제3 구체예에 따라, 제1 또는 제2 구체예의 방법이 기재되고, 상기 NSAID 투여는 적어도 1주, 적어도 10일, 또는 적어도 2주의 지속기간(duration)을 갖는다.
제4 구체예에 따라, 제1 내지 제3 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제 및 상기 하나 이상의 위산 억제제의 조합 투여(combined administration)의 시기 및 투여량은 상기 개체에서 NSAID 장질환을 예방하기 위한 유효량의 항생제 및/또는 위산 억제제를 상기 개체에게 제공하도록 선택된다.
제5 구체예에 따라, 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린, 마그네슘 살리실레이트, 디푸니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, ASA 마그네슘 살리실레이트, salicyl salicylate, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, COX-2 억제제 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 혼합물 중 하나 이상이다.
제6 구체예에 따라, 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜 , 나프록센, 이부프로펜 및 이들의 혼합물 중 하나 이상이다.
제7 구체예에 따라, 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙이다.
제8 구체예에 따라, 제1 내지 제7 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제는 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, 베타-락탐, 카르바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 린코사미드, 마크롤리드, 폴리펩티드, 테트라사이클린, a 2,4-디아미노피리미딘 클래스 항생제, 페니실린, 네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 파로모마이신, 티미다졸, 클라리트로마이신, 아목시실린, 술파살라진; 올살라진; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트, 암피실린, 클린다마이신, 리팜피신, 클로람페니콜, 스펙티노마이신, 플루오로퀴놀론, 및 세팔로스포린, 리파마이신 항생제 및 리팍시민으로부터 선택된다.
제9 구체예에 따라, 제1 내지 제7 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제는 리팍시민을 포함한다.
제10 구체예에 따라, 제9 구체예의 방법이 기재되고, 리팍시민은 위내성 리팍시민이다.
제11 구체예에 따라, 제1 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 or 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 그의 유도체로부터 선택된다.
제12 구체예에 따라, 제1 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제13 구체예에 따라, 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제는 리팍시민이고, 상기 NSAID는 디클로페낙이며, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제14 구체예에 따라, 제1 내지 제13 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 항생제 및 상기 NSAID는 1일 2회 투여된다.
제15 구체예에 따라, 제1 내지 제14 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 위산 억제제는 1일 1회 투여된다.
제16 구체예에 따라, 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 투여는 20 mg 내지 1200 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회 또는 2회; 및 5 mg 내지 50 mg의 오메프라졸을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다.
제17 구체예에 따라, 제16 구체예의 방법이 기재되고, 상기 리팍시민의 양은 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600, mg, 800 mg 또는 1100 mg이다.
제18 구체예에 따라, 제1 내지 제4 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 투여는 20 mg 내지 1200 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여하는 것을 포함한다.
제19 구체예에 따라, 제18 구체예의 방법이 기재되고, 상기 리팍시민의 양은 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1100 mg으로부터 선택된다.
제20 구체예에 따라, 제1 내지 제19 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID 투여는 1주 이상 내지 1개월, 2개월의 치료 기간 동안, 또는 NSAID에 의한 치료가 필요한 것인 모든 기간 동안 수행된다.
제21 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환(enteropathy)을 치료 및/또는 예방하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 제1 내지 제20 구체예 중 어느 하나에 따른 방법에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 위산 억제제를 포함하는 것인 시스템이 기재된다.
제22 구체예에 따라, 제21 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 항생제는 저 흡수성 항생제(low absorbed antibiotic)이다.
제23 구체예에 따라, 제21 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 항생제는 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, 베타-락탐, 카르바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 린코사미드, 마크롤리드, 폴리펩티드, 테트라사이클린, a 2,4-디아미노피리미딘 클래스 항생제, 페니실린, 네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 파로모마이신, 티미다졸, 클라리트로마이신, 아목시실린, 술파살라진; 올살라진; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트, 암피실린, 클린다마이신, 리팜피신, 클로람페니콜, 스펙티노마이신, 플루오로퀴놀론, 및 세팔로스포린, 리파마이신 항생제 또는 리팍시민으로부터 선택된 하나 이상이다.
제24 구체예에 따라, 제21 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 항생제는 리팍시민이다.
제25 구체예에 따라, 제24 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 리팍시민은 위내성 리팍시민이다.
제26 구체예에 따라, 제1 내지 제26 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제 또는 미소프로스톨이다.
제27 구체예에 따라, 제21 내지 제25 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 or 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 그의 유도체 중 하나 이상이다.
제28 구체예에 따라, 제21 내지 제25 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제29 구체예에 따라, 제21 내지 제28 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 항생제 및 위산 억제제는 복수투여량(multidosage) 조성물, 예를 들면, 사쉐, 과립, 펠렛, 캡슐 및/또는 정제로 투여된다.
제30 구체예에 따라, 통증 또는 염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 통증 또는 염증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 항생제의 유효량 및 하나 이상의 위산 억제제의 유효량과 조합된 하나 이상의 NSAID의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이 기재된다.
제31 구체예에 따라, 제30 구체예의 방법이 기재되고, 하나 이상의 NSAID의 유효량의 투여는 1주 이상, 10일 이상, 또는 2주 이상 동안 수행된다.
제32 구체예에 따라, 제30 또는 제31 구체예의 방법이 기재되고, 상기 투여는 상기 개체에게 NSAID를 1일 2회 이상 투여하는 것에 의해 수행되고, 상기 투여는 상기 NSAID 및 제1 항생제 또는 위산 억제제를 1일 1회 이상 투여하고, 상기 NSAID 및 제2 항생제 또는 위산 억제제를 1일 1회 이상 투여하는 것을 포함한다.
제33 구체예에 따라, 제32 구체예의 방법이 기재되고, 상기 제1 항생제 또는 상기 제2 항생제 또는 둘 모두는 비-흡수성 항생제(non-absorbed antibiotic)이다.
제34 구체예에 따라, 제30 내지 제33 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센, 이부프로펜 및 이들의 혼합물 중 하나 이상이다.
제35 구체예에 따라, 제30 내지 제34 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙이다.
제36 구체예에 따라, 제30 내지 제35 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 제1 항생제 또는 상기 제2 항생제 또는 둘 모두는 리팍시민이다.
제37 구체예에 따라, 제30 내지 제36 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제38 구체예에 따라, 제30 내지 제37 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 투여는:
- 20 mg 내지 1200 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회 또는 2회;
- 50 mg 내지 100 mg의 양의 디클로페낙을 1일 1회 또는 2회 및
- 10 mg 내지 40 mg의 양의 오메프라졸을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다.
제39 구체예에 따라, 제30 내지 제38 구체예 중 어느 하나의 방법에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 하나 이상의 NSAID의 유효량, 및 항생제 및 위산 억제제 중 하나 이상의 유효량을 포함하는, 통증 또는 염증을 치료 또는 예방하는 시스템이 기재된다.
제40 구체예에 따라, 제39 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID 및 항생제 또는 위산 억제제 중 하나 이상의 유효량은 다투여량 조성물로 투여된다.
제41 구체예에 따라, 제34 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID, 상기 하나 이상의 항생제 및 상기 하나 이상의 위산 억제제는 사쉐, 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제로부터 선택된 제형의 다투여량 조성물로 투여된다.
제42 구체예에 따라, 하나 이상의 NSAID의 유효량 및 하나 이상의 항생제의 유효량을 포함하는, 통증 또는 염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서, 통증 또는 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 기재된다.
제43 구체예에 따라, 제42 구체예의 약제학적 조성물이 기재되고, 하나 이상의 위산 억제제를 더 포함한다.
제44 구체예에 따라, 제42 내지 제43 구체예 중 어느 하나의 약제학적 조성물이 기재되고, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
제45 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 NSAID 투여를 받는 개체에게 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제와 조합으로, 유효량의 리팍시민을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법이 기재된다.
제46 구체예에 따라, 제45 구체예의 방법이 기재되고, 상기 리팍시민의 유효량은 1일 20 mg 내지 3300 mg이다.
제47 구체예에 따라, 제45 또는 제46 구체예의 방법이 기재되고, 상기 투여는 20 mg 내지 1200 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여하는 것을 포함한다.
제48 구체예에 따라, 제47 구체예의 방법이 기재되고, 상기 리팍시민은 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1100 mg으로부터 선택된 양이다.
제49 구체예에 따라, 제45 내지 제48 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 투여는 100 mg 내지 1100 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 또는 보다 빈번하게 투여하는 것에 의해 수행된다.
제50 구체예에 따라, 제45 내지 제49 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 투여는 400 mg 내지 800 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 또는 보다 빈번하게 투여하는 것에 의해 수행된다.
제51 구체예에 따라, 제45 내지 제50 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 리팍시민은 위내성 형태이다.
제52 구체예에 따라, 제45 내지 제51 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 방법은 오메프라졸을 10 mg 내지 40 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 더 포함한다.
제53 구체예에 따라, 제38 내지 제45 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 장질환은 장관의 질환이다.
제54 구체예에 따라, 제45 내지 제53 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID의 투여는 1주 이상, 10일 이상, 또는 2주 이상의 지속기간을 갖는다.
제55 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 제45 내지 제54 구체예 중 어느 하나에 따른 방법에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 유효량의 리팍시민, 및 유효량의 NSAID 및 유효량의 위산 억제제 중 하나 이상을 포함하는 것인 시스템이 기재된다.
제56 구체예에 따라, 제55 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 리팍시민 및 NSAID는 단일 통합 투여 제형에 포함된다.
제57 구체예에 따라, 제55 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 리팍시민 및 NSAID는 별개 투여 제형에 포함된다.
제58 구체예에 따라, 제55 내지 제57 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 리팍시민은 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1100 mg 중 하나 이상의 투여량으로 포함된다.
제59 구체예에 따라, 제55 내지 제58 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 리팍시민은 위내성 형태이다.
제60 구체예에 따라, 제55 내지 제59 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID는 5 내지 1500 mg의 투여량으로 포함된다.
제61 구체예에 따라, 제55 내지 제60 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸을 10 mg 내지 40 mg 중 하나 이상의 투여량으로 포함하고, 상기 투여량은 1일 1회 또는 2회 투여된다.
제62 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 NSAID 투여와 조합으로, 하나 이상의 PXR 효능제의 유효량 및 하나 이상의 위산 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
제63 구체예에 따라, 제62 구체예의 방법이 기재되고, 상기 장질환은 장관의 질환이다.
제64 구체예에 따라, 제62 또는 제63 구체예의 방법이 기재되고, 상기 NSAID 투여는 1주 이상, 10일 이상 또는 2주 이상의 지속기간을 갖는다.
제65 구체예에 따라, 제62 내지 제64 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 PXR 효능제와 상기 하나 이상의 위산 억제제의 조합 투여의 시기 및 투여량은 상기 개체에서 상기 NSAID 장질환을 예방하기 위한 유효량의 PXR 효능제 및/또는 위산 억제제를 제공하도록 선택된다.
제66 구체예에 따라, 제62 내지 제65 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린, 마그네슘 살리실레이트, 디푸니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, ASA 마그네슘 살리실레이트, 소디움 살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, COX-2 억제제 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이다.
제67 구체예에 따라, 제62 내지 제66 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜 , 나프록센, 이부프로펜 및 이들의 혼합물 중 하나 이상이다.
제68 구체예에 따라, 제62 내지 제67 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙이다.
제69 구체예에 따라, 제62 내지 제68 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 PXR 효능제는 PCN, 리팜피신, 리팍시민, RU486, SR12813, 탁솔, 하이퍼포린, 5β-프레그난-3,20-디온, 리소콜산, 메티라폰, 클로트리마졸, 페노바르비탈, 스피로노락톤, 트랜스-노나클로르, 니페디핀, 리토나비르, 타목시펜, 4-히드록시타목시펜, 트로글리타존, 로바스타틴, 글루테티미드, 비스페놀 A, 디에틸헥실프탈레이트, 노닐-페놀, 프레그네놀론, 프레네놀론의 17α-히드록실화 유도체, 프로게스테론, 프로게스테론17α-히드록실화 유도체, 에스트라디올, 및 코르티코스테론으로부터 선택된다.
제70 구체예에 따라, 제62 내지 제69 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 유도체로부터 선택된다.
제71 구체예에 따라, 제62 내지 제70 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제72 구체예에 따라, 제62 내지 제71 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 PXR 효능제 및 상기 NSAID는 1일 2회 투여된다.
제73 구체예에 따라, 제62 내지 제72 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 위산 억제제는 1일 1회 투여된다.
제74 구체예에 따라, 제62 내지 제73 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID 투여는 1주 내지 2개월의 치료 기간 동안 수행된다.
제75 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 제61 내지 제73 구체예 중 어느 하나에 따른 방법에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 하나 이상의 PXR 효능제 및 하나 이상의 위산 억제제를 포함하는 것인 시스템이 기재된다.
제76 구체예에 따라, 제75 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 PXR 효능제는 PCN, 리팜피신, 리팍시민, RU486, SR12813, 탁솔, 하이퍼포린, 5β-프레그난-3,20-디온, 리소콜산, 메티라폰, 클로트리마졸, 페노바르비탈, 스피로노락톤, 트랜스-노나클로르, 니페디핀, 리토나비르, 타목시펜, 4-히드록시타목시펜, 트로글리타존, 로바스타틴, 글루테티미드, 비스페놀 A, 디에틸헥실프탈레이트, 노닐-페놀, 프레그네놀론, 17α-히드록실화 유도체, 프로게스테론, 프로게스테론17α-히드록실화 유도체, 에스트라디올, 및 코르티코스테론로부터 선택된 하나 이상이다.
제77 구체예에 따라, 제74 또는 제75 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제 또는 미소프로스톨이다.
제78 구체예에 따라, 제75 내지 제77 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 or 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 유도체 중 하나 이상이다.
제79 구체예에 따라, 제75 내지 제78 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제80 구체예에 따라, 제75 내지 제79 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, PXR 효능제 및 위산 억제제는 복수투여량 조성물, 예를 들면, 사쉐, 과립, 펠렛, 캡슐 및/또는 정제로 투여된다.
제81 구체예에 따라, 필요로 하는 개체에서 통증 또는 염증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개체에게 하나 이상의 PXR 효능제의 유효량 및 하나 이상의 위산 억제제의 유효량과 조합으로 하나 이상의 NSAID의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
제82 구체예에 따라, 제81 구체예의 방법이 기재되고, 하나 이상의 NSAID의 유효량을 투여하는 것은 1주 이상, 10일 이상, 또는 2주 이상 동안 수행된다.
제83 구체예에 따라, 제81 내지 제82 구체예의 방법이 기재되고, 상기 투여는 상기 개체에게 NSAID를 1일 2회 이상 투여하는 것에 의해 수행되고, 상기 투여는 상기 NSAID 및 제1 PXR 효능제 또는 위산 억제제를 1일 1회 이상 투여하는 것 및 상기 NSAID 및 제2 PXR 효능제 및 위산 억제제를 1일 1회 이상 투여하는 것을 포함한다.
제84 구체예에 따라, 제81 내지 제83 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센, 이부프로펜 및 이들의 혼합물 중 하나 이상이다.
제85 구체예에 따라, 제81 내지 제84 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고 상기 NSAID는 디클로페낙이다.
제86 구체예에 따라, 제81 내지 제85 구체예 중 어느 하나의 방법이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제87 구체예에 따라, 제81 내지 제86 구체예 중 어느 하나에 따른 방법에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 하나 이상의 NSAID의 유효량, 및 PXR 효능제 및 위산 억제제 중 하나 이상의 유효량을 포함하는 통증 또는 염증을 치료 또는 예방하기 위한 시스템이 기재된다.
제88 구체예에 따라, 제87 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID 및 PXR 효능제 또는 위산 억제제 중 하나 이상의 유효량은 복수투여량 조성물로 투여된다.
제89 구체예에 따라, 제87 또는 제88 구체예의 시스템이 기재되고, 상기 복수 투여량 조성물은 사쉐, 과립, 펠렛, 캡슐 또는 정제로부터 선택된 제형이다.
제90 구체예에 따라, 통증 또는 염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서, 통증 또는 염증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 하나 이상의 NSAID의 유효량 및 하나 이상의 PXR 효능제의 유효량을 포함하는 것인 조성물이 기재된다.
제91 구체예에 따라, 제90 구체예의 약제학적 조성물이 기재되고, 하나 이상의 위산 억제제를 더 포함한다.
제92 구체예에 따라, 제90 또는 제91 구체예의 약제학적 조성물이 기재되고, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
제93 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 NSAID 투여를 받는 개체에게 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제와 조합으로, PXR 효능제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법이 기재된다.
제94 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 제93 구체예에 따른 방법에서 동시, 조합 또는 순차적 사용을 위한 PXR 효능제 및 유효량의 NSAID와 유효량의 위산 억제제 중 하나 이상을 포함하는 것인 시스템이 기재된다.
제95 구체예에 따라, 제94 구체예의 시스템이 기재되고, PXR 효능제 및 NSAID는 단일 통합 투여 제형에 포함된다.
제96 구체예에 따라, 제94 구체예의 시스템이 기재되고, PXR 효능제 및 NSAID는 별개 투여 제형에 포함된다.
제97 구체예에 따라, 제94 내지 제96 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID는 5 내지 1500 mg의 투여량으로 포함된다.
제98 구체예에 따라, 제94 내지 제97 구체예 중 어느 하나의 시스템이 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 10 mg 내지 40 mg의 하나 이상의 투여량으로 오메프라졸을 포함하고, 상기 투여량은 1일 1회 또는 2회 투여된다.
제99 구체예에 따라, NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하기 위한 키트로서, 상기 키트는 (i) 하나 이상의 항생제의 치료적 유효량, (ii) 하나 이상의 위산 억제제의 치료적 유효량 및 (iii) 하나 이상의 NSAID의 치료적 유효량을 포함하는 하나 이상의 투여량을 포함한다.
제100 구체예에 따라, 제99 구체예의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID는 아세트아미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린, 마그네슘 살리실레이트, 디푸니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, ASA 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, COX-2 억제제 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이다.
제101 구체예에 따라, 제99 또는 제100 구체예의 키트가 기재되고, 상기 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센 및 이부프로펜 중 하나 이상이다.
제102 구체예에 따라, 제99 또는 제101 구체예의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제는 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, 베타-락탐, 카르바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 린코사미드, 마크롤리드, 폴리펩티드, 테트라사이클린, a 2,4-디아미노피리미딘 클래스 항생제, 페니실린, 네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 파로모마이신, 티미다졸, 클라리트로마이신, 아목시실린, 술파살라진; 올살라진; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트, 암피실린, 클린다마이신, 리팜피신, 클로람페니콜, 스펙티노마이신, 플루오로퀴놀론, 및 세팔로스포린, 리파마이신 항생제 및 리팍시민으로부터 선택된다.
제103 구체예에 따라, 제99 내지 제102 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제는 리팍시민을 포함한다.
제104 구체예에 따라, 제99 내지 제103 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 or 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 그의 유도체로부터 선택된 양성자 펌프 억제제이다.
제105 구체예에 따라, 제99 내지 제104 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제106 구체예에 따라, 제99 내지 제105 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 항생제는 리팍시민이고, 상기 하나 이상의 NSAID는 디클로페낙이며, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 오메프라졸이다.
제107 구체예에 따라, 제99 내지 제106 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 키트는 상기 하나 이상의 투여량을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 위한 설명서를 더 포함한다.
제108 구체예에 따라, 제107 구체예의 키트가 기재되고, 상기 설명서는 상기 항생제 및 상기 NSAID가 1일 2회 투여되는 것으로 나타낸다.
제109 구체예에 따라, 제107 또는 제108 구체예의 키트가 기재되고, 상기 설명서는 상기 위산 억제제가 1일 1회 투여되는 것으로 나타낸다.
제110 구체예에 따라, 제107 또는 제109 구체예의 키트가 기재되고, 상기 설명서는 20 mg 내지 1200 mg의 양의 리팍시민을 1일 1회 또는 2회; 및 5 mg 내지 50 mg의 오메프라졸을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 것으로 나타낸다.
제111 구체예에 따라, 제107 또는 제109 구체예의 키트가 기재되고, 상기 항생제는 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600, mg, 800 mg 및 1100 mg으로 구성된 군으로부터 선택된 양의 리팍시민을 포함하는 투여량 제형의 리팍시민이다.
제112 구체예에 따라, 제107 또는 제108 구체예의 키트가 기재되고, 상기 설명서는 리팍시민을 20 mg 내지 1200 mg의 양으로 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여하는 것으로 나타낸다.
제113 구체예에 따라, 제112 구체예의 키트가 기재되고, 상기 리팍시민의 양은 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1100 mg으로부터 선택된다.
제114 구체예에 따라, 제107 내지 제113 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 항생제, NSAID, 및 위산 억제제는 별개의 독립된 투여 제형으로 제공된다.
제115 구체예에 따라, 제107 내지 제113 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 하나 이상의 NSAID 및 상기 하나 이상의 PPI는 단일 투여 제형(single dosage form)으로 제공된다.
제116 구체예에 따라, 제107 내지 제115 구체예 중 어느 하나의 키트가 기재되고, 상기 투여 제형은 캡슐, 정제, 다층 정제, 분말, 과립, 및 사쉐(sachet)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 문헌은 본 개시가 관련된 분야의 당업자의 기술 수준을 나타낸다.
배경기술, 요약, 상세한 설명 및 실시예에서 인용된 각 문헌(특허, 특허 출원, 저널 논문(journal articles), 초록, 실험실 매뉴얼, 서적, 또는 기타 개시)은 이로써 참조에 의해 본 개시에 포함된다. 이 개시에서 인용된 모든 참조문헌은 각 문헌이 개별적으로 그 전체가 참조에 의해 포함된 것처럼 동일한 정도까지 참조에 의해 포함된다. 그러나, 인용문헌과 본 개시 간에 모순이 발생하는 경우, 본 개시가 우선한다.
본 개시에서 사용된 용어 및 표현은 설명의 측면에서 사용되고, 한정의 측면으로 사용되지 않으며, 그러한 용어 및 표현의 사용에 표시되고 기재된 특징의 균등물 또는 그의 부분을 배제시킬 의도는 없으나, 다양한 변형이 청구된 개시의 범위 내에서 가능한 것으로 인정된다. 따라서, 본 개시가 구체예, 대표적인 구체예, 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었으나, 본 명세서에서 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에 의해 이용될 수 있고, 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 개시의 범위 내에 속하는 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 개시에서 사용된 전문용어는 단지 특정한 구체예를 설명하기 위한 것이고, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태, "하나의("a", "an" 및 "the")"는 그 내용이 명확하게 달리 의미하지 않는 한, 복수형(plural referents)을 포함한다. 용어 "복수형(plurality)"은 내용이 명확하게 달리 의미하지 않는 한, 두 개 이상을 의미한다. 달리 정의되지 않으면, 본 개시에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 포함되는 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
마쿠쉬 그룹 또는 기타 그룹핑이 본 개시에서 이용되는 경우, 그룹의 모든 개별적인 구성물(member) 및 그 그룹의 모든 조합 및 가능한 하부조합(subcombination)은 개별적으로 본 개시에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 기재되지 않으면, 본 개시에서 기재되거나 또는 예시된 성분 또는 물질의 모든 조합이 본 개시를 실시하기 위해 이용될 수 있다. 당업자는 구체적으로 예시된 것들과 다른 방법, 장치 요소, 및 물질이 과도한 실험 없이, 본 개시의 실시에서 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러한 방법, 장치 요소, 및 물질의 모든 당해 분야에서 공지된 기능적 균등물(all art-known functional equivalents)이 이 개시에 포함되도록 의도된다. 명세서에 범위, 예를 들면, 온도 범위, 빈도(frequency) 범위, 시간 범위 또는 조성 범위가 주어진 경우, 모든 중간 범위 및 모든 하위범위(subrange)가 본 개시에 포함되도록 의도된다. 본 개시에서 개시된 범위 또는 그룹의 개별적인 구성물 중 하나 또는 그 이상이 이 개시의 청구항으로부터 배제될 수 있다. 본 명세서에 예시적으로(illustratively) 기재된 개시는 적절하게 본 개시에 구체적으로 개시되지 않은 요소 또는 요소들, 한정 또는 한정들의 부재 하에 실시될 수 있다.
본 개시의 다수의 구체예가 기재되었다. 본 개시에서 제공된 특정한 구체예는 본 발명의 유용한 구체예의 예이며 본 설명에 기재된 장치, 장치 성분, 방법 단계들의 다수의 변형을 이용하여 본 개시가 수행될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 본 발명을 위해 유용한 방법 및 장치는 다수의 선택적 조성물 및 가공 요소 및 단계들을 포함할 수 있다.
특히, 본 개시의 원리 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 기타 구체예들이 하기 청구항의 범위 내에 속한다.

Claims (36)

  1. NSAID 투여를 받는 개체에서 장질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 리팍시민 및 선택적으로 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제를 포함하는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 NSAID는 디클로페낙, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린, 마그네슘 살리실레이트, 디푸니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, ASA 마그네슘 살리실레이트, 아세틸살리실산, 살리실 살리실레이트, 아세트아미노펜, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, COX-2 억제제 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물 중 하나 이상인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 아세틸살리실산 및 이들의 혼합물 중 하나 이상인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSAID는 디클로페낙인 것인 택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가적인 항생제는 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, 베타-락탐, 카르바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 린코사미드, 마크롤리드, 폴리펩티드, 테트라사이클린, 2,4-디아미노피리미딘 클래스 항생제, 페니실린, 네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 파로모마이신, 티미다졸, 클라리트로마이신, 아목시실린, 술파살라진, 올살라진, 메살라민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 암피실린, 클린다마이신, 리팜피신, 클로람페니콜, 스펙티노마이신, 플루오로퀴놀론, 및 세팔로스포린 및 리파마이신 항생제로부터 선택되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor)이고, 오메프라졸, 일라프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머(tautomer), 다형체(polymorph), 전구 약물, 또는 유도체로부터 선택되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위산 억제제는 오메프라졸인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 NSAID 투여를 받는 개체는 디클로페낙 투여를 받는 개체인 것인 오메프라졸과 조합된 리팍시민.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 NSAID 투여를 받는 개체는 아세틸살리실산 투여를 받는 개체인 것인 오메프라졸과 조합된 리팍시민.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민은 1일 20 mg 내지 3300 mg의 양으로 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민은 20 mg 내지 1200 mg의 양으로 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 또는 그보다 빈번하게 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민은 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 550 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1100 mg으로부터 선택된 양으로; 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 또는 그보다 빈번하게 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  13. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민은 100 mg 내지 1100 mg의 양으로 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 또는 그보다 빈번하게 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  14. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민은 400 mg 내지 800 mg의 양으로 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 또는 그보다 빈번하게 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민은 미가공(raw) 리팍시민, 다형성 리팍시민 또는 무정형 리팍시민 또는 이들의 혼합물인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민은 위내성 형태 또는 위내성 미립자(gastroresistant microgranule)의 형태인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장질환은 장관의 질환(condition of intestinal tract), NSAID-유도 장질환, 위장 손상(gastrointestinal damage), 또는 장 손상(bowel lesion)인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSAID 투여를 받는 개체는 2주 이상, 2개월 이상, 2개월 내지 6개월, 1년 또는 평생 동안 NSAID 투여를 받은 개체인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민, 및/또는 상기 하나 이상의 추가적인 항생제 및/또는 상기 하나 이상의 위산 억제제는 NSAID와 동시에, 순차적으로, 또는 조합으로 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민, 상기 NSAID, 및 선택적으로 상기 위산 억제제는 복수투여량(multidosage) 조성물에 포함되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리팍시민, 상기 NSAID, 상기 추가적인 항생제 및/또는 위산 억제제는 복수투여량 조성물에 포함되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수투여량 조성물은 사쉐(sachet), 과립, 캡슐, 또는 정제로부터 선택되는 것인 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  23. 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수투여량 조성물은 경구 투여용인 것인 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  24. 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 유효량의 NSAID 및 선택적으로 유효량의 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 유효량의 추가적인 항생제와 조합된 유효량의 리팍시민을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 리팍시민의 일일 투여량은 20 mg 내지 3300 mg의 양인 것인 약제학적 조성물.
  26. 청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 리팍시민은 위내성 형태 또는 위내성 미립자의 형태인 것인 약제학적 조성물.
  27. 청구항 24 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 NSAID는 디클로페낙, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린, 마그네슘 살리실레이트, 디푸니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, ASA 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 아세트아미노펜, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 메페남산, 메클로페남산, 톨페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 니메술리드, 리코펠론, 인도메타신, COX-2 억제제 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상인 것인 약제학적 조성물
  28. 청구항 24 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 항생제는 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, 베타-락탐, 카르바페넴, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 린코사미드, 마크롤리드, 폴리펩티드, 테트라사이클린, 2,4-디아미노피리미딘 클래스 항생제, 페니실린, 네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 파로모마이신, 티미다졸, 클라리트로마이신, 아목시실린, 술파살라진, 올살라진, 메살라민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 암피실린, 클린다마이신, 리팜피신, 클로람페니콜, 스펙티노마이신, 플루오로퀴놀론, 세팔로스포린, 및 리파마이신 항생제로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  29. 청구항 24 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 위산 억제제는 5 내지 2000 mg의 양으로 포함되는 것인 약제학적 조성물.
  30. 청구항 24 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제이고, 란소프라졸, 일라프라졸, 오메프라졸, 테나토프라졸, 라베프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 또는 네파프라졸 또는 그의 유리 염기, 유리 산, 염, 수화물, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 토토머, 다형체, 전구 약물, 또는 유도체로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  31. 청구항 24 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화되는 것인 약제학적 조성물.
  32. 청구항 1에 있어서, 통증 및/또는 염증 및/또는 심혈관 질환의 치료에서 사용되고, 상기 NSAID는 10일 이상 동안 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 NSAID는 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 급성 통풍, 건염, 건막염, 활액낭염과 같은 관절 질환, 골절(fracture), 요통, 염좌(sprains), 근육 염좌(strains), 탈구(dislocations), 정형외과 수술, 치과 수술 및 기타 소수술(minor surgery)을 포함한 외상(trauma)으로부터 초래된 기타 통증 질환(painful condition), 신경병증 통증(당뇨병성 신경병증 통증, 삼차 신경통(trigeminal nevralgia), 횡단성 척추염(transverse myelitis), 좌골신경통(sciatica)), 만성 근막동통(chronic myofascial pain), 장기적 치료를 필요로 하는 근육 통증의 치료를 위해 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 투여되는 NSAID는 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센, 이부프로펜 및 이들의 혼합물인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 NSAID는 혈소판 응집, 불안정 협심증, 의심되는 또는 진단된 급성 심근경색증(suspected or diagnosed acute myocardial infarction)과 같은 심혈관질환의 치료, 반복성 심근경색증, 혈관 수술(예를 들면, PTCA, CABG) 후 질환(condition)의 예방, 초기 증상 기간 동안 일과성 허혈증(transient ischemic attacks) 및 뇌졸중의 예방, 다중 위험 인자를 가진 환자에서 관상 동맥 혈전의 예방을 위해 투여되는 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 투여되는 NSAID는 아세틸살리실산인 것인 선택적으로 하나 이상의 위산 억제제 및/또는 추가적인 항생제와 조합된 리팍시민, 또는 조성물.
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