PT95564B - Processo para a preparacao de (+)-ibuprofen-d-aminoacido uteis como analgesicos intensificados de ataque acelerado - Google Patents

Processo para a preparacao de (+)-ibuprofen-d-aminoacido uteis como analgesicos intensificados de ataque acelerado Download PDF

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Description

Este invento refere.....se a sais cie L-arninoácido e D.....arni.....
noãcido básicos de 9( + )-ibuprofen. Estes l....-aminoácidos e D.....arni™ noácidos básicos incluem, mas não estão limitados, a L.....lisina,
L--argi.ni.na, L--hi.sti.din a e D-lisina, D.....ar gin ina, D --hi.sti.di.na. Uma encorporação deste invento sao os sais de L.....lisina e L-arginina de S(-I-)-::i..buprof en.. Urna segunda encorporação sao os sais de D.....lisina e D.....argi.ni.na de S(-l-).....ibuprofen..
Onde as formas esterecmeras particulares forem descritas neste invento, pretende.....se significar que estão substancial.....
mente livres de qualquer outra configuração estereõrnera.. Subs.....
tancialmente livre deverá ser tomado com o significado de que o ingrediente activo contém pelo menos 90 numa base ponderai, do estereómero desejado e 10 % ou menos de outros estereómeros. Preferivelmente, a razão das percentagens ponderais é melhor do que 95::5 e, mais preferivelmente, 99::1 ou melhor.. Por exempla,
S( +)--ibuprofen.....1......lisina contém pelo menos 90 %, numa base pon.....
cleral, deste estereómero e 10 % ou menos de outras configurações de i.buprofen.....1 i.si.na
S( -i-).....ibuprofen--L.....aminoácido e o S( +)-ibuprofen.....D-aminoácido exibem uma resposta analgésica intensificada de ataque rápido de longa duração, comparados com o ibuprofen.. Especificamente, os requerentes têm verificado que em humanos a S( +)-i.buprofen-L.....lisina tem um ataque mais rápido de acção analgésica, uma resposta analgésica intensificada e uma duração mais longa da acção, que a mesma dose de ibuprofen racémico na forma de ácido ou na forma de lisinato de ibuprofen racémico..
A S( + ).....ibuprofen-L-lisina também exibe um ataque mais rápido e uma resposta intensificada de duração mais longa, quando
-·. 4
,’ \ comparada com ο S( ··!· )-ibuprofen, A S( +).....ibuprofen-D-lisina produz resultados semelhan tes..
emprego de um sal estereórnero de aminoácido básico de ibuprofen que contêm apenas orna forma enanteôrnera do ácido e uma forma enanteôrnera do aminoácido básico evita a introdução no corpo humano de formas enanteõrneras que sáo menos eficazes terapeuticamente, podem ser tóxicas e que podem colocar uma carga desnecessária nos sistemas metabólicos..
Uma terceira encorporação deste invento é uma composição farmacêutica para o tratamento da dor e inflamação num indivíduo humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo a referida composição uma quantidade eficaz, analgesícarnente intensificada e de ataque rápido, de S(+).....ibuprofen.....L-arnin oácido ou S(+).....ibuprof en·-D-aminoácido e um agente de suporte farmacêu.....
ticarnente aceitável nao tóxico..
Uma outra encorporaçao é o método de tratamento de dor e de inflamação num indivíduo humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo a- administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz, analgesícarnente intensificada de ataque rápido de S (+) -ibuprofen I.... aminoácido ou ' S (+) -ibuprofen D-amino acido..
A quantidade de S( + )-ibuprof’en-L-aminoácido ou S(-l-).....
.....ibuprofen.....D.....aminoácido a ser administrada variará, dependendo da extensão da dor e/ou da inflamação e da tolerância do paciente.. Tipicamente, as quantidades variarão desde 50 mg ate 800 mg (quantidades medidas em mg de ibuprofen).. As doses preferidas sáo 50, 100, 200, 300, 400, 600 e 800 mg..
As composiçoes de S( + )-ibuprof1^rv-tiHfe)íiiõoãciclo ou
S (+) i b u p r o f e n ·· D.....a m i η o ã c i d o p o d e rn ser a d rn i n i s t r a d a s o r a 1. rn e n t e, parentericamente ou topicamente. A© composições podem conter agentes de suporte inertes, tais como lactose, amido, sulfato de cálcio, rnanitol e sacarose.. Podem tarnbêrn ser adicionados agentes ligantes, lubrificantes, agentes arornatizantes, agentes de desintegração e agentes de coloração adequados..
Os benefícios terapêuticos aumentados referidos ante.....
riorrnente para S( + )--ibuprofen-L-aminoácido e S( + )-ibuprofen—D— aminoácido podem ser demonstrados por dose oral única aleatória, estudos duplarnente cegos de comparação de S( + ) -ibuprofen-L-arniη o á e i d o o u S ().....i b u p r o f e n.....D.....a rn ::i„ η o á c i d o a o u t ras f o r rn as e s t e r e õ.....
meras de ibuprofen e seus sais ern pacientes que experimentam dor moderada ou severa que se segue â cirurgia oral.. A velocidade de ataque e a eficácia analgésica podem ser avaliadas tendo pacien.....
tes a estimar a intensidade da sua dor e o grau de alivio da dor 1/2, 1, 1—1/2, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após a dosagern.. Adicionalmente, os pacientes podem utilizar um cronometro para medir o tempo que decorre até experimentarem um alivio significativo da dor,,
Outros modelos de dor incluem dor pós.....operatória, dor colicativa uterina de pós-parto e dismenorreia. 0 desenho de todos os estudos é aleatório, duplarnente cego e, em aditamento, os estudos de dismenorreia são de um desenho que atravessa quatro períodos menstruais.. Em todos os estudos, os pacientes avaliaram o seu grau de alivia da dor em instantes que começam 1/2 hora após a dosagem.. Pode ser utilizado um cronometro para rnedir o tempo que decorre até ao alivio significativo da dor.. Os tamanhos das amostras nos estudos são suficientes para demonstrar o aumento da eficácia do S( + ).....ibuprofen-L-aminoácido ou do 3( + )-íbuprofen.....D.....aminoácido e para deteotar diferenças significativas
-? ->
Λ 7 na velocidade da actividade analgésica entrp- ^(^l-ibuprofen-L--aminoácido ou S( + )--ibuprof en--D“.aminoãcido e outras 'Fornias esterecrneras de ibuprcfen e seus sais»
S(+).....ibuprcfen pode ser preparado seguindo os processos descritos na U, S. Patent 4 851 444.. Alternativamente, o
S(-l-).....itauprofen pode ser preparado seguindo o método de resolução dado no pedido co-pendente da Patente dos E. U„ A„ com o número de série 331 145 registado em 31 de Março de 1989, sendo os seus conteúdos aqui incorporadas por referência. Os L......aminoácidos e
D.....aminoácidos estão comercialmente disponíveis na Sigma Chemical
Company ou na Aldrich Chemical Company, ou os sais de S( + ).....ibu··profen.....I........amino e os sais de S(+).....ibuprofen-D-aminoácido podem ser preparados seguindo o processo da 1,1.. 3. Patent 4 279 920,, mas substituindo os enan teúrneros particulares pelas misturas racémicas descritas naquela patente.
Os seguintes exemplos ilustram o presente invento, a sua incorporação em composiçoes farmacêuticas e métodos de tratamento e, como tal, nao são para serem considerados como limitantes do invento estabelecido nas reivindicações aqui apensas.
·„ t, '· s' i ' >- - EXEMPLO 1
Composições......Farmacêuticas.....Típicas.....que.....Con têm um......Composto do.......Invento
A:: Capsulas Cheias a Seco que; Contêm 200 mg cie
I b u p r o f e η ρ o r C á ρ s u I a
Ingredientes Quantidade por Cápsula (rng)
3 (+) - 11;:> u p r o f e n -· 1.... -1 i s 1 n a 342 rng
Álcool SD 3A anidro
Põ impalpável de estearato de magnésio IMF 2, 00 rng
Cápsula de gelatina dura ttO 90, 0 rng
440 rng
B:: Comprimido Revestido por Filme gue Contém 200 mg
de Ibuprofen por Comprimido
Ingredientes
Quantidade por Comprimido (mg)
S( i-)-Ibuprofen -L-lisina
Povidona USP
Avicel PH.102
Álcool SD 3A anidro
à g u a p u r i f i c a d a
Põ impalpável de estearato de magnésio MlPeso do núcleo do comprimido
342 mg
17, 0 mg
18, 0 mg mg rng
Hidroxipropilrnetilcelulose LJSP 6CPS 4, 00 rng
Hidroxipropileelulose LF IMF·’ W/<0, 3% sílica 4, 00 1 Π í;*|
Di óxido de t it a ηio USP IL, 60 rng
T a 1 c o U S P pur i f i c a d o 0, 40 rng
P e s o d o o o rn p r iro i d o r e v e s t í d o (t e ó r i c o ) 391 rng
0 peso actual (408 mg) inclui 5 % de ingrediente activo durante a granulação hidratação
C:: Solução Injectãvel
Ingredientes Quantidade
(rng)
S(+)-Ibuprofen.....L-lisina 27,, 3 mg
Man itcl 27., 3 rng
Água para injecção q_ ,b.. p. 1., 0 ml
*
Equivalente a 16,, 0 mg de conteúdo de ácido 1:
ibuprcfen»
As fórmulas anteriores podern ser diluídas em injecção de cloreto de sódio para infusão lenta..
D:: Supositório
Ingredientes
S \ +) ··· I b u p r o f e n ·-· I... ····· 1 i s i n a Polietileno-glicol' Tocoferol ou 131 IA ou BHT
Quantidade (mg) :1.:3(30 mg 1631 mg rng
Equivalente a 800 mg de conteúdo de ácido livre de ibuprofen.. A droga nesta forma pode ser variada desde *
mg até 800 mg de; ibuprofen e o glicol necessário ou veiculo gorduroso modificado para se produzir um supositório de cerca de 3 até 3., 2 g„
Um veículo ceroso ou gorduroso tal como manteiga de cacau, Suppoeire ou Wipepsol pode também ser empregue..
EXEMPLQ....2
ÊEÊEÍlãllãSlo.....de......Sl+i-itiuprof eri-L-lisina
Um frasco de três tubuladuras de 500 ml equipado com agitador mecânico e termómetro foi carregado com l-I^O (42 ml) e L-lisiria (37, 5 g~ 0,25 rnol).. A mistura foi agitada até se obter uma solução. Foi feita uma solução de 8(+).....ibuprofen em etanol absoluto (52,6 g; 0,25 rnol; em 250 ml de etanol) e adicionada â lisína aquosa durante 5 minutos a uma temperatura .< 35 °C„ A solução resultante foi filtrada através de urn funil de vidro sinterizado (frita média) para remover qualquer material insolúvel...
filtrado foi transferido para um frasco de três tubuladuras de 3000 ml equipado com agitador mecânico, funil de adição e termómetro. A esta solução límpida foi adicionado
575 ml de etanol durante 5 minutos a 2.0.....25 °C. Ma solução turva foi espalhado sal de L......lisina de S( +)--ibuprofen (50 mg) e juntou·····
-se um adicional de 400 rnl de etanol durante 10 minutos. A suspensão resultante foi curada a 20.....25 °C durante 1 hora com agitação, arrefecida até 0.....5 °C e mantida durante 1 hora. 0 produto foi filtrado, lavado com etanol a 5 ±5° C (2x1 mmol) e seco em vácuo (50 °C) para se obter 74 g (84 %) do composto rne n c i on a d o em t i t u 1 o..
as ] θ +14, 9 ° (C = '1, m e t a η o 1)..
EXEMPLO......2
EíCe£?ara£ao.....d^JLͱ±^
Este eornposto pode ser preparado seguindo o Exemplo 2.., mas substituindo uma quantidade equivalente de L-lisina por

Claims (9)

  1. lã. Processo para a preparação cie um composto que é
    S ( +) -ibuprofen L-arninoácido ou substancialmente livre de qualquer •f e n -·· a m i η o ã c i d o, car act er i z a d o por' (S )·····ibuprofen com um 1........aminoácido separação do produto..
    S (+ )-ibuprofen-D-aminoáeido, outro estereõmero de ibupro(compreender o tratamento do ou com um D.....amino.....ácido, e a
  2. 2®.. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte.....
    rizado por o L—amirioãcido ser escolhido de entre L—lisina,
    L.....arginina ou L.....histidina e o D.....aminoácido ser escolhido de entre
    D.....1 i s i n a, D - a r g in i na o u D.....h i s t i d i na..
  3. 3®.
    rizado por' o D.....lis ina.
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteL.....aminoácido ser L.....lisina e o D-aminoácido ser
  4. 4®. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte.....
    rizado por se preparar S( + ) •-ibuprof en.....L-lisina.
  5. 5®, rizado por o D····· ar gin ina.
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-·· L— a mino ácido ser . L.....ar gin ina e o D.....aminoácido ser
  6. 6®. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão ponderai de S(+)“ibuprofen-L.....aminoácido ou
    3( + ).....ibuprof en.....D-aminoácido para outros estereõineros deste sal ser de pelo menos 95::5..
  7. 7®. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a razão ponderai de S( + )--ibuprofen-L-arninoacido ou
    S ( +) -· i b u p r o f e n.....D.....a rn ::i„ η o á o ::i„ cl o p ara ser cie pelo menos 99::1,,
  8. 8Ê„ Processo para a preparação cie uma composição farmacêutica para poteneiar uma resposta analgésica intensificada cie ataque rãpiclo nurn organismo humano em necessidade de tal tratamento, carcaterizaclo por se incluir na referida, composição uma quantidade eficaz, analgesieamente intensificadora, de ataque rápido, de S( + )-ibuprof en.....L-aminoácido ou S( + )--í bupr o fen.....D-ami·noãcido, substânciãlmente livre de qualquer outro estereõrnero de ibuprofen.....aminoãcido, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável não toxico..
  9. 9Ê„ Processo de acordo com a reivindicação 9, carac.....
    terizado por o L-aminoãcido ser L......lisina e o D.....aminoãcido ser
    D.....lisina,.
    lOã. Método de tratamento da dor num indivíduo humano ern necessidade de tal tratamento, caracterizado por compreender a administração a um tal organismo de uma quantidade eficaz, analgesieamente intensificadora, de ataque rápido, de S(+).....ibu.....
    p r o f e n.....L......a m i η o ã c í d o o u S ( +) - i b u p r o f e n.....D.....a rn i η o á c i d o, s u b st a n c ia I ·mente livre de qualquer outro estereomero de ibuprofen.....arninoáci.....
    do, sendo a gama de dosagem de 50 mg a 800 mg, 'medido em mg de ibuprofen.
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