KR101643797B1

KR101643797B1 - 이부프로펜을 함유하는 국소 조성물

Info

Publication number: KR101643797B1
Application number: KR1020127001786A
Authority: KR
Inventors: 에릭 토르 포셀
Original assignee: 스트러티직 사이언스 앤드 테크놀로지스, 엘엘씨
Priority date: 2009-06-24
Filing date: 2009-06-24
Publication date: 2016-07-28
Also published as: MA33454B1; IN2012DN00516A; US20150366829A1; CN102481275B; BRPI0925099A2; US20140056971A1; CA2766354C; US20140073697A1; RU2505291C2; WO2010151240A1; US8604081B2; ES2607476T3; IL217154A0; EP2445492B1; US20160136281A1; AU2009348470A1; EP2445492A1; MX2012000047A; KR20120106933A; RU2012102284A

Abstract

본 발명은 일반적으로 다양한 조성물의 경피 전달에 관한 것이다. 몇몇 측면에서, 경피 전달은 적대적인 생물물리학적 환경의 이용에 의해 용이해질 수 있다. 한 집합의 실시양태는 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염, 질산 옥시드 공여체, 및 임의로 적대적인 생물물리학적 환경을 포함하는 국소 전달 조성물을 제공한다. 몇몇 경우에, 본 조성물은 안정화 중합체, 예컨대 크산탄 검, 켈트롤^® BT 및/또는 켈트롤^® RD; 프로필렌 글리콜; 및 폴리소르베이트 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20을 이용하여 안정화될 수 있고, 이들은, 이들 중 하나 이상이 결여된 조성물에 비해, 예를 들어 승온에서, 예컨대 40℃ 이상 (약 104℉ 이상)에서 조성물에 예상치 못한 온도 안정성을 제공한다.

Description

이부프로펜을 함유하는 국소 조성물{TOPICAL COMPOSITION CONTAINING IBUPROFEN}

본 발명은 일반적으로 조성물의 경피 전달에 관한 것이다.

약물의 국소 경피 전달은 바람직하지만, 현재 기술에 의해 제한된다. 효과적인 투여량으로 성공적으로 경피 전달되는 제약 물질은 거의 없다. 예를 들어, 하전되지 않고 수소 결합을 형성하지 않는 제한된 수의 약물, 예컨대 스테로이드, 니코틴 및 니트로글리세린이 픽(Fick)의 확산 제1 법칙에 따라 약물이 전달될 피부의 외부 및 내부 사이의 농도 구배에 의존적으로 수동 확산에 의해 성공적으로 전달된 바 있다. 단순 확산을 통해 전달될 수 있는 제약 제제의 양도 또한 제한적이다. 예를 들어, 각질층 내부의 농도가 외부의 농도와 동일해지는 경우, 제약 제제의 흐름은 중단될 수 있다. 따라서, 조성물의 국소적 또는 전신성 경피 전달에서의 개선이 요구된다.

<본 발명의 개요>

본 발명은 일반적으로 조성물의 국소적 또는 전신성 경피 전달에 관한 것이며, 몇몇 실시양태에서는 적대적인 생물물리학적 환경에 의한 조성물의 경피 전달에 관한 것이다. 예로는 이부프로펜 또는 다른 제약 제제를 들 수 있다. 몇몇 경우에, 본 발명의 주제는 상호관련 생성물, 특정 문제에 대한 대안적 해결책, 및/또는 하나 이상의 시스템 및/또는 물품의 다수의 다양한 용도를 포함한다.

한 집합의 실시양태에서, 비교적 높은 온도 안정성을 갖는 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 본 발명의 조성물은 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 계면활성제를 포함할 수 있다. 안정화 중합체의 비제한적인 예로는 크산탄 검, 켈트롤(KELTROL)^® BT 및/또는 켈트롤^® RD를 들 수 있고; 폴리소르베이트 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트 20이 있다. 높은 온도 안정성을 제공하는 이러한 성분의 조합은, 이들 성분 중 임의의 둘을 포함하는 (제3 성분은 포함하지 않음) 조성물은 상기와 같은 높은 온도 안정성 특성이 결여된 것으로 나타났다는 점에서 놀라운 것이다. 이들 성분은 서로 임의의 유의한 화학적 반응에 참여하는 것으로 알려져 있지 않으므로, 이러한 성분의 조합이 본원에서 논의된 조성물의 비교적 높은 온도 안정성을 가능하게 하는 데 있어서 매우 효과적인 이유와 이들 성분 중 하나가 제거되는 경우에 높은 온도 안정성이 크게 감소하는 이유는 현재까지 알려져 있지 않다. 또한, 프로필렌 글리콜은 제약 조성물에서 안정화제로서 작용하는 것으로 알려져 있지 않다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체의 피부에 국소 전달하기 위한 조성물에 관한 것이다. 한 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 질산 옥시드 공여체, 적대적인 생물물리학적 환경, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다.

또다른 집합의 실시양태에서, 본 조성물의 약 80 중량％ 이상은 물, 하나 이상의 클로라이드 염, 질산 옥시드 공여체, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이 차지한다.

또다른 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 물, 염화나트륨, 질산 옥시드 공여체, 글리세릴 스테아레이트, 세틸 알콜, 염화칼륨, 스쿠알렌, 안정화 중합체, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다.

또다른 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 각각 언급된 농도의 ±20％를 넘지 않는 농도의 하기 화합물을 포함한다: 약 44.2 중량％ 농도의 물, 약 10 중량％ 농도의 염화나트륨, 약 7.5 중량％ 농도의 질산 옥시드 공여체, 약 7 중량％ 농도의 글리세릴 스테아레이트, 약 7 중량％ 농도의 세틸 알콜, 약 5.5 중량％ 농도의 염화칼륨, 약 5 중량％ 농도의 프로필렌 글리콜, 약 4 중량％ 농도의 스쿠알렌, 약 2중량％ 농도의 폴리소르베이트 계면활성제, 및 약 1 중량％ 농도의 이소프로필 미리스테이트, 약 1 중량％ 농도의 올레산, 약 0.8 중량％ 농도의 안정화 중합체, 약 5.0 중량％ 농도의 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염.

또다른 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 질산 옥시드 공여체, 적대적인 생물물리학적 환경, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다. 또다른 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다. 또다른 집합의 실시양태에서, 본 조성물의 약 80 중량％ 이상은 물, 하나 이상의 클로라이드 염, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이 차지한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 논의된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조에서의 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 집합의 실시양태에서, 의약용 조성물은 질산 옥시드 공여체, 적대적인 생물물리학적 환경, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다.

또다른 집합의 실시양태에서, 의약용 조성물의 약 80 중량％ 이상은 물, 하나 이상의 클로라이드 염, 질산 옥시드 공여체, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이 차지한다.

또다른 집합의 실시양태에서, 의약용 조성물은 물, 염화나트륨, 질산 옥시드 공여체, 글리세릴 스테아레이트, 세틸 알콜, 염화칼륨, 스쿠알렌, 안정화 중합체, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다.

또다른 집합의 실시양태에서, 의약용 조성물은 각각 언급된 농도의 ±20％를 넘지 않는 농도의 하기 화합물을 포함한다: 약 44.2 중량％ 농도의 물, 약 10 중량％ 농도의 염화나트륨, 약 7.5 중량％ 농도의 질산 옥시드 공여체, 약 7 중량％ 농도의 글리세릴 스테아레이트, 약 7 중량％ 농도의 세틸 알콜, 약 5.5 중량％ 농도의 염화칼륨, 약 5 중량％ 농도의 프로필렌 글리콜, 약 4 중량％ 농도의 스쿠알렌, 약 2 중량％ 농도의 폴리소르베이트 계면활성제, 및 약 1 중량％ 농도의 이소프로필 미리스테이트, 약 1 중량％ 농도의 올레산, 약 0.8 중량％ 농도의 안정화 중합체, 약 5.0 중량％ 농도의 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염.

또다른 집합의 실시양태에서, 의약용 조성물은 질산 옥시드 공여체, 적대적인 생물물리학적 환경, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다. 또다른 집합의 실시양태에서, 의약용 조성물은 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염을 포함한다. 또다른 집합의 실시양태에서에서, 의약용 조성물의 약 80 중량％ 이상은 물, 하나 이상의 클로라이드 염, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이 차지한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 실시양태 중 하나 이상을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 실시양태 중 하나 이상을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 실시양태 중 하나 이상을 촉진하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 이점 및 신규한 특징은 하기 다양한 비제한적인 본 발명의 실시양태의 구체적인 기재로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 참조로 포함된 문헌이 상충되고/거나 모순된 개시내용을 포함하는 경우, 본 명세서는 조정될 것이다. 참조로 포함된 2개 이상의 문헌이 서로 상충되고/거나 모순된 개시내용을 포함하는 경우, 유효일자가 늦은 문헌이 조정될 것이다.

본 발명은 일반적으로 다양한 조성물의 경피 전달에 관한 것이다. 일부 측면에서, 경피 전달은 적대적인 생물물리학적 환경을 이용하여 용이해질 수 있다. 한 집합의 실시양태는 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염, 및 임의로 적대적인 생물물리학적 환경 및/또는 질산 옥시드 공여체를 포함하는 국소 전달 조성물을 제공한다. 몇몇 경우에, 본 조성물은 안정화 중합체 (예컨대, 크산탄 검, 켈트롤^® BT 및/또는 켈트롤^® RD), 프로필렌 글리콜, 및 폴리소르베이트 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20의 조합을 이용하여 안정화될 수 있으며, 이러한 조합은, 이들 중 하나 이상이 결여된 조성물에 비해, 예를 들어 승온에서, 예컨대 40℃ 이상 (약 104℉ 이상)에서 본 조성물에 예상치 못한 온도 안정성을 제공한다.

본 발명의 한 측면은 제약 제제 (예를 들어, 약물, 생물학적 화합물 등)와 같은 물질의 국소 전달을 위한 조성물을 제공한다. 제약 제제는 대상체, 예를 들어 인간의 피부에 도포되어 의학적 병태 또는 질환, 및/또는 그의 관련 증상의 치료에 도움을 줄 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 제약 제제를 이용한 의학적 병태 또는 질환 및/또는 질병의 치료를 제공하며 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 의학적 병태 또는 질환을 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료함), 몇몇 경우에 본 발명은, 부작용을 제한하면서 수행된 부위에 국소적으로 효과적인 수준의 의약을 제공하는 최소량의 제약 제제의 전달을 제공한다. 몇몇 경우에, 제약 제제의 효과적인 투여량은 경구 복용시 제약 제제의 효과적인 투여량보다 낮을 수 있다.

예를 들어, 한 집합의 실시양태에서, 제약 제제는 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이다. 이부프로펜은 경구 투여시 통증에 효과적인 제제이지만, 위 내벽을 자극할 수 있어, 궤양이 발생하거나 자극받은 상부 위장관을 갖는 경향이 있는 사람들은 통상 이부프로펜의 사용을 피할 것을 경고받는다. 따라서, 한 집합의 실시양태에서, 본 발명은 신체의 나머지, 특히 위를 피하면서 염증 또는 통증 부위에 이부프로펜의 국소 투여를 가능하게 한다. 본 조성물은 또한, 예를 들어 전달 부위에서의 국소화된 혈류를 증가시키는 데 유용할 수 있어 제약 제제의, 예를 들어 국소적 또는 전신성 전달을 향상시킬 수 있는 질산 옥시드 공여체, 예컨대 L-아르기닌을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 이러한 향상은 전달 부위에서의 적절한 농도 구배의 유지에 의해 일어날 수 있다,

또한, 몇몇 경우에 본 조성물은 제약 제제 (예를 들어, 이부프로펜)에 대해 적대적인 생물물리학적 환경을 만들도록 제제화될 수 있다. 적대적인 생물물리학적 환경에서, 제약 제제를 둘러싼 환경은 제약 제제가 피부, 특히 각질층에 비해 화학적으로 및/또는 에너지적으로 호의적이지 않은 환경에 있도록 할 수 있다 (예를 들어, 적대적인 생물물리학적 환경 내부의 제약 제제의 화학적 위치 에너지 및/또는 자유 에너지가 피부 내부의 제약 제제의 화학적 위치 에너지 및/또는 자유 에너지보다 유의하게 커서, 피부로의 에너지적으로 호의적인 수송이 이루어짐).

이러한 조성물의 예는 본원에 참조로 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2005/013228호 (2005년 4월 19일에 출원됨, 발명의 명칭 "Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile Biophysical Environment", 이. 포셀(E. Fossel), 2005년 11월 3일에 WO 2005/102282로 공개됨)에서 논의된다. 적대적인 생물물리학적 환경에 대한 다른 기술은 본원에서 상세히 논의된다. 그러나, 이러한 조성물은 종종 비교적 고온에서, 예를 들어 승온에서, 예컨대 40℃ 이상 (약 104℉ 이상)에서 약 1일 이상 동안 안정적이지 않다. 따라서, 한 집합의 실시양태에서, 비교적 높은 온도 안정성을 갖는 조성물이 본원에서 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 본 발명의 조성물은 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 안정화 중합체의 비제한적인 예로는 크산탄 검, 켈트롤^® BT 및/또는 켈트롤^® RD를 들 수 있고; 폴리소르베이트 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트 20이 있다. 추가 예는 본원에서 논의된다.

높은 온도 안정성을 제공하는 이러한 성분의 조합은, 이들 성분 중 임의의 둘을 포함하는 (제3 성분은 포함하지 않음) 조성물이 상기와 같은 높은 온도 안정성 특성을 나타내지 않는다는 점에서 놀라운 것이다. 이들 성분은 서로 임의의 유의한 화학적 반응에 참여하는 것으로 알려져 있지 않으므로, 이러한 성분의 조합이 본원에서 논의된 조성물의 비교적 높은 온도 안정성을 가능하게 하는 데 있어서 매우 효과적인 이유와 이들 성분 중 하나가 제거되는 경우에 높은 온도 안정성이 크게 감소하는 이유는 현재까지 알려져 있지 않다. 또한, 프로필렌 글리콜은 제약 조성물에서 안정화제로서 작용하는 것으로 알려져 있지 않다.

예를 들어, 한 집합의 실시양태에서, 비교적 장기간에 걸쳐, 예를 들어 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 1일 이상, 약 1주 이상, 약 4주 이상 등에 걸쳐 조성물이 상 분리를 나타내는지 여부를 측정함으로써 상기 조성물이 높은 온도 안정성을 갖는 것인지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 조성물을 1시간 이상 동안 주위 온도 및 기압에 노출시킨 후, 상기 조성물을 분석하여 조성물이 상 분리 또는 상 변화를 나타내는지 여부를 측정한다. 안정적인 화합물은 상 분리를 나타내지 않는 것인 반면에, 안정적이지 않은 화합물은 상 분리를 나타낼 수 있다. 이러한 안정성은, 예를 들어 조성물의 보관, 조성물의 운반, 보관 수명 등에 있어서 유용할 수 있다.

제약 제제 (예를 들어, 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염)는 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 제약 제제는 조성물의 약 1 중량％ 이상, 약 2 중량％ 이상, 약 3 중량％ 이상, 약 4 중량％ 이상, 약 5 중량％ 이상, 약 6 중량％ 이상, 약 7 중량％ 이상, 약 7.5 중량％ 이상, 약 8 중량％ 이상, 약 9 중량％ 이상 또는 약 10 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다. 또한, 제약 제제는 천연 형태로 및/또는 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 이부프로펜이 존재하는 경우, 그의 천연 형태 및/또는 하나 이상의 이부프로펜 염, 예를 들어 이부프로펜의 나트륨 염, 이부프로펜의 칼륨 염, 이부프로펜의 라이신 염, 이부프로펜의 아르기닌 염 등으로 사용될 수 있다. 이부프로펜은 시판된다.

본원에서 사용되는 "안정화 중합체"는 크산탄 검, 크산탄 검 유도체 및/또는 크산탄 검 동등물, 예를 들어 켈트롤^® BT 및/또는 켈트롤^® RD, 켈잔(KELZAN)^® XC, 켈잔^® XCD, 켈잔^® D, 켈잔^® CC, 크산투랄(XANTURAL)^® 180, 크산투랄^® 75 등 (이들 모두는 다양한 공급업자로부터 상업적으로 수득될 수 있음)을 포함하는 중합체이다. 몇몇 실시양태에서, 이들 및/또는 다른 중합체의 조합이 또한 가능하다. 몇몇 경우에, 안정화 중합체는 적어도 일반적으로 인간에서 사용하기에 안전한 것으로 여겨지는 것으로 선택된다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 안정화 중합체는 합성으로 생성되고/거나, 어느 정도 정제된 것이다. 안정화 중합체는 임의의 적합한 분자량, 예를 들어, 약 1×10⁶ 이상, 약 2×10⁶ 이상, 약 5×10⁶ 이상, 약 10×10⁶ 이상, 약 25×10⁶ 이상 또는 약 50×10⁶ 이상을 가질 수 있다.

안정화 중합체는 조성물 내에 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 안정화 중합체는 조성물의 약 0.1 중량％ 이상, 약 0.2 중량％ 이상, 약 0.3 중량％ 이상, 약 0.4 중량％ 이상, 약 0.5 중량％ 이상, 약 0.6 중량％ 이상, 약 0.7 중량％ 이상, 약 0.8 중량％ 이상, 약 0.9 중량％ 이상 또는 약 1 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 하나 초과의 안정화 중합체가 존재할 수 있으며, 각각의 안정화 중합체는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 구체적인 예로서, 특정 실시양태에서, 안정화 중합체는 켈트롤^® BT 및/또는 켈트롤^® RD로 본질적으로 이루어질 수 있다. 특정 예에서, 안정화 중합체는 고정된 비, 예를 들어 중량 기준으로 1:1 또는 3:5의 켈트롤^® BT 및/또는 켈트롤^® RD를 가질 수 있다. 또다른 예에서, 켈트롤^® BT는 조성물의 약 0.3 중량％의 농도로 존재할 수 있고, 켈트롤^® RD는 조성물의 0.5 중량％의 농도로 존재할 수 있거나, 또는 이들 중 하나 또는 둘 모두는 상기 기재된 다른 농도 중 하나로 존재할 수 있다. 또한, 이들 및/또는 다른 안정화 중합체의 조합, 예를 들어 켈트롤^® BT 및 크산탄 검, 켈트롤^® RD 및 크산탄 검 등이 다른 실시양태에서 고려된다. 몇몇 경우에, 점증제가 안정화 중합체 대신에 또는 안정화 중합체와 함께 사용될 수 있다. 여러 점증제가 상업적으로 수득될 수 있다. 점증제는 식품 산업에서 사용되는 것들을 포함하거나, 또는 GRAS 제제 (일반적으로 안전한 것으로 여겨짐), 예를 들어 알기닌, 구아 검, 로커스트 콩 검, 콜라겐, 난백, 푸셀라란, 젤라틴, 한천 및/또는 카라기난, 및 또한 이들 및/또는 다른 안정화 중합체와의 조합물이다. 따라서, 본 명세서에서, 안정화 중합체에 대한 언급은 다른 실시양태에서 또한 안정화 중합체와 함께 또는 안정화 중합체 대신에 점증제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다는 것을 알아야 한다.

프로필렌 글리콜은 상업적으로 수득될 수 있으며, 임의의 입체이성질체 또는 이성질체의 라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜은 조성물의 약 1 중량％ 이상, 약 2 중량％ 이상, 약 3 중량％ 이상, 약 4 중량％ 이상, 약 5 중량％ 이상, 약 6 중량％ 이상, 약 7 중량％ 이상, 약 8 중량％ 이상, 약 9 중량％ 이상 또는 약 10 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 다른 글리콜, 예컨대 부틸렌 글리콜이 프로필렌 글리콜과 함께 또는 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서, 프로필렌 글리콜에 대한 언급은 다른 실시양태에서 또한 프로필렌 글리콜과 함께 또는 프로필렌 글리콜 대신에 다른 글리콜을 포함하는 것으로 이해되어야 한다는 것을 알아야 한다.

또한, 폴리소르베이트 계면활성제도 조성물 내에 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 폴리소르베이트 계면활성제는 조성물의 약 1 중량％ 이상, 약 2 중량％ 이상, 약 3 중량％ 이상, 약 4 중량％ 이상, 약 5 중량％ 이상, 약 6 중량％ 이상, 약 7 중량％ 이상, 약 8 중량％ 이상, 약 9 중량％ 이상 또는 약 10 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 "폴리소르베이트 계면활성제"는 폴리소르베이트를 포함하는 계면활성제이다. 예를 들어, 상기 계면활성제는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트 또는 또다른 소르비탄 염을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 폴리소르베이트 계면활성제는 하기 분자 화학식을 갖는다.

식 중, w, x, y 및 z는 임의의 적합한 양의 정수이다. w, x, y 및 z는 또한 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다. 한 집합의 실시양태에서, w+x+y+z는 20이다 (예를 들어, 폴리소르베이트 20에서와 같음). 몇몇 경우에, 다른 중합체성 당이 폴리소르베이트 계면활성제 대신에 또는 폴리소르베이트 계면활성제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서, 폴리소르베이트 계면활성제에 대한 언급은 일례인 것으로 알아야 하며, 다른 실시양태에서 폴리소르베이트 계면활성제에 대한 언급은 폴리소르베이트 계면활성제와 함께 또는 폴리소르베이트 계면활성제 대신에 다른 중합체성 당을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

몇몇 경우에, 본 조성물은 고정된 비의 안정화 중합체 대 프로필렌 글리콜 대 폴리소르베이트 계면활성제를 가질 수 있다. 예를 들어, 이들 비는 약 1:1:1, 약 1:6:3, 약 1:6:2, 약 1:7:2, 약 1:7:3, 약 1.5:1:1, 약 1.5:6:3, 약 1.5:6:4, 약 1:6:2.5, 약 1:6.25:2.5, 약 1:6.25:2.5 등일 수 있다. 상술한 바와 같이, 이러한 비는 본 발명의 특정 실시양태에서 조성물에 온도 안정성을 제공하는 데 유용할 수 있다.

논의된 바와 같이, 본 조성물은 또한 질산 옥시드 공여체, 예를 들어 L-아르기닌 및/또는 L-아르기닌 히드로클로라이드를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 이러한 질산 옥시드 공여체를 사용하여 조성물이 도포되는 부위에서의 국소적인 혈류를 증가시킬 수 있고, 이는 제약 제제의 전달을 향상시킬 수 있다. 질산 옥시드 공여체는 조성물 내에 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 질산 옥시드 공여체는 조성물의 약 1 중량％ 이상, 약 2 중량％ 이상, 약 3 중량％ 이상, 약 4 중량％ 이상, 약 5 중량％ 이상, 약 6 중량％ 이상, 약 7 중량％ 이상, 약 7.5 중량％ 이상, 약 8 중량％ 이상, 약 9 중량％ 이상 또는 약 10 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 하나 이상의 질산 옥시드 공여체 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 등의 질산 옥시드 공여체)가 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 "질산 옥시드 공여체"는 질산 옥시드를 방출하고/거나 질산 옥시드 잔기를 직접 또는 간접적으로, 예를 들어 생물학적 과정을 통해 또다른 분자로 화학적으로 이동시킬 수 있는 화합물이다. 질산 옥시드 공여체는 질산 옥시드를 피부, 및/또는 피부 표면과 매우 인접한 조직, 예컨대 근육 및/또는 순환계 요소로 방출할 수 있다. 질산 옥시드 공여체의 비제한적인 예로는 아르기닌 (예를 들어, L-아르기닌 및/또는 D-아르기닌), 아르기닌 유도체 (예를 들어, L-아르기닌 히드로클로라이드 및/또는 D-아르기닌 히드로클로라이드), 니트로글리세린, 다당류-결합 질산 옥시드-친핵체 부가물, N-니트로소-N-치환된 히드록실아민, 1,3-(니트로옥시메틸)페닐-2-히드록시벤조에이트 등, 및/또는 이들 및/또는 다른 화합물의 임의의 조합물을 들 수 있다.

L-아르기닌 및 L-아르기닌 히드로클로라이드 이외에, 질산 옥시드 공여체의 다른 비제한적인 예로는 D,L-아르기닌, D-아르기닌, 또는 L-아르기닌 및/또는 D-아르기닌의 알킬 (예를 들어, 에틸, 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등) 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르 등) 및/또는 그의 염, 및 또한 아르기닌의 다른 유도체 및 다른 질산 옥시드 공여체를 들 수 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염의 비제한적인 예로는 히드로클로라이드, 글루타메이트, 부티레이트 또는 글리콜레이트 (예를 들어, L-아르기닌 글루타메이트, L-아르기닌 부티레이트, L-아르기닌 글리콜레이트, D-아르기닌 히드로클로라이드, D-아르기닌 글루타메이트 등을 생성함)를 들 수 있다. 질산 옥시드 공여체의 다른 예로는 L-아르기닌-기재 화합물, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, L-호모아르기닌, N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 시트룰린, 오르니틴, 린시도민, 니프리드, 글루타민 등, 및 그의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 글루타메이트, 부티레이트, 글리콜레이트 등), 및/또는 이들 및/또는 다른 화합물의 임의의 조합물을 들 수 있다. 질산 옥시드 공여체의 다른 비제한적인 예로는 S-니트로소티올, 니트리트, 2-히드록시-2-니트로소히드라진, 또는 다양한 형태의 질산 옥시드 신타제의 기질을 들 수 있다. 몇몇 경우에, 질산 옥시드 공여체는 생체내 질산 옥시드의 내인성 생성을 자극하는 화합물일 수 있다. 이러한 화합물의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, L-아르기닌, 다양한 형태의 질산 옥시드 신타제의 기질, 특정 사이토킨, 아데노신, 브라디키닌, 칼레티쿨린, 비사코딜, 페놀프탈레인, OH-아르기닌 또는 엔도텔린, 및/또는 이들 및/또는 다른 화합물의 임의의 조합물을 들 수 있다.

따라서, L-아르기닌 및/또는 L-아르기닌 히드로클로라이드를 기술하는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 다른 질산 옥시드 공여체가 또한 본 발명의 다른 실시양태의 L-아르기닌 및/또는 L-아르기닌 히드로클로라이드 대신에 또는 이들과 조합하여 사용될 수 있음을 이해해야 한다.

몇몇 경우에, 본 조성물 내 질산 옥시드 공여체의 농도는 약 3시간 이상, 약 5시간 이상 또는 특정 경우에 약 8시간 이상의 효과적인 치료 기간을 갖도록 맞추어질 수 있다. 또한, 이 기간은, 예를 들어 질산 옥시드 공여체와 함께 사용되는 침투제의 농도를 조절함으로써 조절될 수 있다. 침투제는 본원에서 상세히 논의된다. 특정 용도에 대한 실제 농도는 당업자가 단지 통상적인 실험을 이용하여, 예를 들어 사체 피부 또는 적합한 동물 모델, 피부 이식편, 합성 모델 막, 인간 모델 등을 통과한 시험관내 농도의 함수로서 질산 옥시드 공여체의 수송량을 측정함으로써 결정될 수 있다.

구체적인 비제한적인 예로서, 특정 실시양태에서, 질산 옥시드는, 예를 들어 약 0.5 중량％ (wt％ 또는 w/v) 이상, 약 0.75 wt％ 이상, 약 1 wt％ 이상, 약 2 wt％ 이상, 약 3 wt％ 이상, 약 5 wt％ 이상, 약 7 wt％ 이상, 약 10 wt％ 이상 또는 약 15 wt％ 이상의 L-아르기닌 농도로 (임의로 본원에서 논의된 하나 이상의 침투제, 예를 들어 적대적인 생물물리학적 환경을 만들 수 있는 침투제와 함께) L-아르기닌을 사용하여 제공된다. L-아르기닌은 적합한 전달 비히클, 예컨대 크림 또는 로션으로 존재할 수 있다. L-아르기닌은 몇몇 경우에 그의 낮은 독성, 그의 높은 용해도 및/또는 그의 적은 비용으로 인해 특히 유용할 수 있다. 질산 옥시드 공여체의 다른 예는 본원에 참조로 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2005/005726호 (2005년 2월 23일에 출원됨, 발명의 명칭 "Topical Delivery of a Nitric Oxide Donor to Improve Body and Skin Appearance", 이.티. 포셀(E.T. Fossel), 2005년 9월 9일에 WO 2005/081964로 공개됨)에서 논의된다.

임의의 이론에 얽매이는 것을 원치는 않지만, 일반적으로 피부를 통과하는 제약 제제의 흐름은 조직 내 축적으로 인해 느려질 수 있음을 안다. 픽(Fick)의 확산 제1 법칙은, 내부 농도가 외부 농도와 실질적으로 동일해졌을 때 수동 흐름이 멈춘다는 것을 제시한다. 증가된 국소 혈류는 제약 제제의 흐름의 중지를 막거나 적어도 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 조성물이 피부에 도포되는 경우, 제약 제제는 흐름에 의해 분산되어 조직 내 농도가 높아지지 않으므로, 제약 제제는 비히클에서 조직으로 보다 용이하게 방출된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 제약 제제, 예를 들어 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염은 피부로 투입될 수 있다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 적대적인 생물물리학적 환경은 높은 이온 강도, 높은 농도의 삼투제, 예컨대 우레아, 당 또는 탄수화물, 높은 pH 환경 (예를 들어, 약 9 초과, 약 10 초과, 약 11 초과, 약 12 초과 또는 약 13 초과), 낮은 pH 환경 (약 5 미만, 약 4 미만, 약 3 미만 또는 약 2 미만), 높은 소수성 성분 또는 높은 친수성 성분, 또는 제약 제제의 화학적 위치 에너지 및/또는 자유 에너지를 증가시키는 기타 물질, 또는 이들 및/또는 다른 화합물의 둘 이상의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 소수성 성분은 약 100 이상, 약 1000 이상, 약 10⁴ 이상, 약 10⁵ 이상 또는 몇몇 경우에 그 이상의 옥탄올-물 분배 계수를 가질 수 있다. 유사하게, 친수성 성분은 약 0.01 미만, 약 10^-3 미만, 약 10^-4 미만 또는 몇몇 경우에 약 10^-5 미만의 옥탄올-물 분배 계수를 가질 수 있다.

몇몇 경우에, 본 조성물은 생물물리학적으로 적대적인 환경을 규정한다. 다른 경우에, 제약 제제는 조직으로 운반되고/거나 그의 전하가 유도체화에 의해 및/또는 중성 염의 형성에 의해 중성화되도록 포장될 수 있다. 생물물리학적으로 적대적인 환경의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 높은 이온 강도 환경 (예를 들어, 우레아, 당, 탄수화물 및/또는 이온염, 예컨대 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화콜린, 플루오린화나트륨, 브로민화리튬 등의 첨가에 의해), 및 또한 예를 들어 높은 이온 강도 (예를 들어, 약 0.25 M 초과, 약 1 M 초과, 약 2 M 초과, 약 3 M 초과, 약 5 M 초과, 약 10 M 초과, 약 15 M 초과, 약 20 M 초과, 약 25 M 초과 등, 또는 몇몇 경우에 약 0.25 M 내지 약 15 M 사이, 약 5 M 내지 약 15 M 사이, 약 10 M 내지 약 15 M 사이 등)에서 이들 및/또는 다른 제제의 조합; 높은 또는 낮은 pH 환경 (예를 들어, pH가 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 7 내지 약 11, 약 8 내지 약 11, 약 9 내지 약 11 등이 되도록 제약상 허용되는 산 또는 염기의 첨가에 의해); 또는 높은 소수성 환경 (예를 들어, 환경 내 물 함량의 감소, 및 지질, 오일 및/또는 왁스 함량의 증가에 의해)을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이온 강도는 혈액의 생리학적 이온 강도보다 2배 더 많은 임의의 양이다.

다른 고 하전된 분자, 예컨대 폴리라이신, 폴리글루타민, 폴리아스파르테이트 등, 또는 이러한 고 하전된 아미노산의 공중합체가 또한 특정 실시양태에서 적대적인 생물물리학적 환경을 만드는 데 사용될 수 있다. 조직으로 운반되는 전달 비히클의 비제한적인 예로는 콜라겐의 리포좀 또는 에멀젼, 콜라겐 펩티드, 또는 피부 또는 기저막의 다른 성분을 들 수 있다. 전하의 중성화에 대한 비제한적인 예로는 전자적으로 중성인 에스테르 또는 염 형태의 제약 제제의 전달을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 적대적인 생물물리학적 환경은 이들 조건 중 임의의 둘 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적대적인 생물물리학적 환경은 높은 이온 강도 및 높은 pH 또는 낮은 pH, 높은 소수성 환경 및 높은 pH 또는 낮은 pH, 리포좀을 포함한 높은 소수성 환경 등을 포함할 수 있다.

적대적인 생물물리학적 환경은 또한 몇몇 실시양태에서 비교적 고 하전된 제약 제제를 소수성 오일 환경, 예컨대 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않는 오일-기재의 크림 또는 로션에 위치시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수는 적대적인 생물물리학적 환경의 이용과 침투제 (본원에 추가 기재됨)의 사용을 조합함으로써 추가로 도움을 받을 수 있다.

한 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 에멀젼으로 존재할 수 있다. 당업계에 알려진 바와 같이, 에멀젼은 통상 제2 유체상 (예를 들어, 연속상) 내에 함유된 제1 상 (예를 들어, 불연속상)을 포함한다. 제약 제제 (예를 들어, 이부프로펜)는 이들 상 중 하나 또는 둘 모두에 존재할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 것과 같은 다른 물질이 제약 제제와 동일한 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 질산 옥시드 공여체, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리소르베이트 계면활성제가 존재하는 경우, 이들은 모두 제약 제제와 동일한 상, 예를 들어 불연속상 및/또는 연속상에 존재할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 일반적으로 조성물의 약 50 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 85 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상 또는 실질적으로 전부가 물, 하나 이상의 클로라이드 염, 질산 옥시드 공여체, 안정화 중합체, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이 차지하는, 국소 전달용 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 또한 다른 성분, 예를 들어 글리세릴 스테아레이트, 세틸 알콜, 스쿠알렌, 이소프로필 미리스테이트 및/또는 올레산을 포함할 수 있고, 이들은 조성물의 나머지의 일부 또는 전부를 형성할 수 있다. 이들 및/또는 다른 성분의 예는 본원에 기재되어 있다.

물은 임의의 적합한 농도, 예를 들어 조성물의 약 20 중량％ 이상, 약 25 중량％ 이상, 약 30 중량％ 이상, 약 35 중량％ 이상, 약 40 중량％ 이상, 약 45 중량％ 이상 또는 약 50 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물은 조성물의 약 40.9 중량％의 농도로 존재한다.

클로라이드 염의 비제한적인 예로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화콜린 등을 들 수 있다. 몇몇 경우에, 하나 초과의 클로라이드 염, 예를 들어 염화나트륨 및 염화칼륨이 존재할 수 있다. 클로라이드 염(들)은 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있고, 몇몇 경우에 클로라이드 염(들)은 적대적인 생물물리학적 환경을 만들 수 있다. 예를 들어, 클로라이드 염(들)은 조성물의 약 1 중량％ 이상, 약 2 중량％ 이상, 약 3 중량％ 이상, 약 4 중량％ 이상, 약 5 중량％ 이상, 약 6 중량％ 이상, 약 7 중량％ 이상, 약 7.5 중량％ 이상, 약 8 중량％ 이상, 약 9 중량％ 이상, 약 10 중량％ 이상, 약 12 중량％ 이상, 약 15 중량％ 이상, 약 17 중량％ 이상 또는 약 20 중량％ 이상의 농도로 존재할 수 있다.

비제한적인 예로서, 한 집합의 실시양태에서, 본 조성물은 물, 염화나트륨, 질산 옥시드 공여체, 글리세릴 스테아레이트, 세틸 알콜, 염화칼륨, 스쿠알렌, 안정화 중합체, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 계면활성제, 및 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염으로 본질적으로 이루어질 수 있다.

구체적인 비제한적인 예로서, 몇몇 경우에, 글리세릴 스테아레이트가 조성물의 약 7 중량％의 농도로 존재한다. 특정 경우에, 세틸 알콜이 조성물의 약 7 중량％의 농도로 존재한다. 한 집합의 실시양태에서, 스쿠알렌이 조성물의 약 4 중량％의 농도로 존재한다. 몇몇 경우에, 염화칼륨이 조성물의 약 5 중량％의 농도로 존재한다. 한 집합의 실시양태에서, 이소프로필 미리스테이트가 조성물의 약 1 중량％의 농도로 존재한다. 몇몇 경우에, 올레산이 조성물의 약 1 중량％의 농도로 존재한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 각각 언급된 농도의 ±20％를 넘지 않는 농도의 하기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다: 약 40.9 중량％ 농도의 물, 약 10 중량％ 농도의 염화나트륨, 약 7.5 중량％ 농도의 질산 옥시드 공여체, 약 7 중량％ 농도의 글리세릴 스테아레이트, 약 7 중량％ 농도의 세틸 알콜, 약 5 중량％ 농도의 염화칼륨, 약 4 중량％ 농도의 스쿠알렌, 약 0.8 중량％ 농도의 안정화 중합체; 약 1 중량％ 농도의 이소프로필 미리스테이트, 약 1 중량％ 농도의 올레산, 약 5 중량％ 농도의 프로필렌 글리콜, 약 2 중량％ 농도의 폴리소르베이트 계면활성제; 및 약 7.5 중량％ 농도의 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염.

본 발명의 몇몇 측면에서, 본 발명의 조성물은 전달 비히클, 예컨대 크림, 겔, 액체, 로션, 스프레이, 에어로졸 또는 경피 패치를 이용하여 대상체에 투여된다. 한 집합의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 대상체의 피부에 도포되는 밴드 또는 패치로 적용되거나 스며들 수 있다. 본원에서 사용되는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 대상체의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 말, 당나귀, 토끼, 소, 돼지, 양, 염소, 래트 (예를 들어, 라투스 노르베기쿠스(Rattus Norvegicus)), 마우스 (예를 들어, 무스 무스쿨루스(Mus musculus)), 기니 피그, 햄스터, 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지, 비비, 유인원, 고릴라 등) 등을 들 수 있다. 이러한 전달 비히클은 대상체, 예컨대 인간 대상체의 피부에 도포될 수 있다. 전달 비히클의 예는 본원에서 논의된다. 전달 비히클은 효과적인 농도의 질산 옥시드 공여체 및/또는 제약 제제를 직접 또는 간접적으로 피부로 전달하는 것을 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 전달 비히클은 본원에서 추가로 기재된 바와 같은 하나 이상의 침투제를 포함할 수 있다. 당업자는 질산 옥시드 공여체 및/또는 제약 제제를 전달 비히클, 예컨대 크림, 겔, 액체, 로션, 스프레이, 에어로졸 또는 경피 패치 내로 혼입시키기 위한 시스템 및 기술을 알 것이다. 몇몇 경우에, 전달 비히클 내 질산 옥시드 공여체 및/또는 제약 제제의 농도는 보다 많은 양 또는 농도의 침투제의 포함으로 인해 감소될 수 있거나 또는 유익한 효과를 연장시키기 위해 증가될 수 있다. 한 집합의 실시양태에서, 질산 옥시드 공여체 및/또는 제약 제제는 보조제, 예컨대 테오필린 (예를 들어, 10 용적 중량％)과 함께 사용될 수 있다.

다른 물질, 예를 들어 완충제, 보존제, 계면활성제 등이 전달 비히클 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 크림은 물, 광유, 글리세릴 스테아레이트, 스쿠알렌, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 밀 배아 오일, 글리세릴 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 프로필렌 글리콜, 올레산, 토코페롤 아세테이트, 콜라겐, 소르비탄 스테아레이트, 비타민 A 및 D, 트리에탄올아민, 메틸파라벤, 알로에 베라 추출물, 이미다졸리디닐 우레아, 프로필파라벤, PND 및/또는 BHA 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

구체적인 비제한적인 예로서, 크림은 물 (20-80％), 백유 (3-18％), 글리세릴 스테아레이트 (0.25-12％), 스쿠알렌 (0.25-12％), 세틸 알콜 (0.1-11％), 프로필렌 글리콜 스테아레이트 (0.1-11％), 밀 배아 오일 (0.1-6％), 폴리소르베이트 60 (0.1-5％), 프로필렌 글리콜 (0.05-5％), 콜라겐 (0.05-5％), 소르비탄 스테아레이트 (0.05-5％), 비타민 A (0.02-4％), 비타민 D (0.02-4％), 비타민 E (0.02-4％), 트리에탄올아민 (0.01-4％), 메틸파라벤 (0.01-4％), 알로에 베라 추출물 (0.01-4％), 이미다졸리디닐 우레아 (0.01-4％), 프로필파라벤 (0.01-4％), BHA (0.01-4％), L-아르기닌 히드로클로라이드 (0.25-25％), 염화나트륨 (0.25-25％), 염화마그네슘 (0.25-25％) 및/또는 염화콜린 (0.25-25％) (w/v) 중 하나 이상을 가질 수 있다. 각각의 화합물의 백분율은, 예를 들어 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 6％, 7％, 8％, 9％, 10％, 11％, 12％, 13％, 14％, 15％, 20％ 등으로 변할 수 있다 (또는 화합물은 몇몇 경우에 존재하지 않을 수 있음).

또다른 실시양태에서, 크림은 제약 재재, 예컨대 이부프로펜, 및 임의의 적합한 양의 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 물 (예를 들어, 20-80％), L-아르기닌 히드로클로라이드 (예를 들어, 0-25％), 염화나트륨 (예를 들어, 0-25％), 염화칼륨 (예를 들어, 0-25％), 글리세릴 스테아레이트 (예를 들어, 0-15％), 세틸 알콜 (예를 들어, 0-15％), 스쿠알렌 (예를 들어, 0-15％), 이소프로필 미리스테이트 (예를 들어, 0-15％), 올레산 (예를 들어, 0-15％), 트윈(Tween) 20 (예를 들어, 0-10 ％) 및/또는 부탄디올 (예를 들어, 0-10％). 각각의 화합물의 백분율은, 예를 들어 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 6％, 7％, 8％, 9％, 10％, 11％, 12％, 13％, 14％, 15％, 20％ 등으로 변할 수 있다 (또는 화합물은 몇몇 경우에 존재하지 않을 수 있음).

몇몇 실시양태에서, 크림은 제약 제제, 및 제약 제제에 대해 적대적인 생물물리학적 환경을 만들기에 적어도 충분한 농도의 하나 이상의 이온 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 크림은 하전된 및/또는 수소 결합 물질 (0.001-30％), 염화콜린 (1-30％), 염화나트륨 (2-30％) 및/또는 염화마그네슘 (1-20％ w/v) (w/v) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또다른 예에서, 크림은 L-아르기닌 히드로클로라이드 (2.5-25％), 염화콜린 (10-30％), 염화나트륨 (5-20％) 및/또는 염화마그네슘 (5-20％) (w/v) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또다른 예에서, 크림은 크레아틴 (0.001-30％), 이노신 (0.001-30％), 염화콜린 (1-30％), 염화나트륨 (2-30％), 염화마그네슘 (1-20％), L-아르기닌 (0.1-25％) 및/또는 테오필린 (0.1-20％) (w/v) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 크림은 또한 L-아르기닌 히드로클로라이드 (0-12.5％ w/v) 및/또는 테오필린 (0-10％ w/v)을 함유할 수 있다. 각각의 화합물의 백분율은, 예를 들어 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 6％, 7％, 8％, 9％, 10％, 11％, 12％, 13％, 14％, 15％, 20％ 등으로 변할 수 있다 (또는 화합물은 몇몇 경우에 존재하지 않을 수 있음). 이들 예에서, 염화콜린, 염화나트륨 및/또는 염화마그네슘을 사용하여 높은 이온 강도 환경을 제공할 수 있다.

이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염이 본원에 기재되어 있지만 이는 단지 예일 뿐이며, 다른 실시양태에서 다른 제약 제제가 이부프로펜 및/또는 이부프로펜 염 대신에 또는 이에 더하여 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 제약 제제의 비제한적인 예로는 소분자 (예를 들어, 약 2,000 Da 미만, 약 1,500 Da 미만 또는 약 1,000 Da 미만의 분자량을 가짐), 펩티드 (예를 들어, 약 10개 미만, 약 15개 미만, 약 20개 미만 또는 약 25개 미만의 아미노산을 가짐), 단백질 (통상 펩티드보다 큼), 호르몬, 비타민, 핵산 등을 들 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 적합한 제약 제제의 추가 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, NSAID (비스테로이드성 소염 약물), 예컨대 아세틸살리실산, 나프록센, 셀레콕시브, 레페콕시브 등; 마취 작용을 갖는 제약 제제, 예컨대 모르핀, 코데인, 프로폭시펜, 옥시코돈, 히드로코돈 또는 다른 유사한 마취제; 발기부전 또는 성 기능이상에 관한 제약 제제, 예컨대 요힘비, 알프로스타딜, 실데나필, 시알리스, 유프리마, 바르데나필 등; 편두통에 관한 제약 제제, 예컨대 디히드로에르고타민 및 그의 염, 에르고타민 및 그의 염, 수르나트리판 및 그의 염, 리자트립탄 및 그의 염, 졸미트립탄 및 그의 염 등; 모발 치료에 관한 제약 제제, 예컨대 피나스테리드, 에플로르니틴, 미녹시딜 등; 또는 다른 제약 제제, 예컨대 니아신, 리도카인, 벤조카인, 나프록센 등을 들 수 있다. 추가 예로는 근육증강제, 예를 들어 크레아틴 또는 크레아틴 전구체 (예를 들어, 크레아틴 포스페이트), 아르기닌 및/또는 다른 질산 옥시드 공여체, 및/또는 ATP 전구체, 예컨대 이노신, 아데노신, 이노신, 아데닌, 히포크산틴, 리보스, 포스페이트 (예를 들어, 모노나트륨 포스페이트) 등, 및/또는 동화 스테로이드제, 예컨대 안드로스텐, DHEA, 안드로스텐디올, 안드로스텐디온 등을 들 수 있다. 또다른 예는 에페드라 또는 그의 성분, 예컨대 에페드린 및 슈도에페드린이다. 또다른 예는 화학요법제 또는 암 및/또는 바이러스 감염 치료제, 예를 들어 이들로 한정되지는 않지만, 타목시펜 (예를 들어, 유방암 치료용), 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 관련 분자, 시클로포스파미드 및 관련 분자, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 예컨대 탁솔, 아시클로비르 등이 있다. 예를 들어, 암 및/또는 바이러스 감염은 피부암, 유방암, 음경암, 고환암 또는 다른 국소암, 또는 바이러스 감염, 예컨대 헤르페스일 수 있다.

본 발명의 특정 측면에서, 제약 제제는 침투제, 즉, 제약 제제의 피부로의 수송을 침투제 없이 수송하는 것에 비해 증가시키는 제제와 배합될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 침투제는 적대적인 생물물리학적 환경을 규정하고/거나 이들과 조합될 수 있다. 침투제의 예로는 올레오레진 캡시컴 또는 그의 구성성분, 또는 탄화수소 쇄가 부착된 헤테로시클릭 고리를 함유한 특정 분자를 들 수 있다.

침투제의 비제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥사머 등); 지방산 및 알콜 (예를 들어, 에탄올, 올레산, 라우르산, 리포좀 등); 항콜린작용제 (예를 들어, 벤질로늄 브로마이드, 옥시페노늄 브로마이드); 알칸온 (예를 들어, n-헵탄); 아미드 (예를 들어, 우레아, N,N-디메틸-m-톨루아미드); 지방산 에스테르 (예를 들어, n-부티레이트); 유기산 (예를 들어, 시트르산); 폴리올 (예를 들어, 에틸렌 글리콜, 글리세롤); 술폭시드 (예를 들어, 디메틸술폭시드); 테르펜 (예를 들어, 시클로헥센); 우레아; 당; 탄수화물 또는 기타 제제를 들 수 있다. 다른 실시양태에서, 침투제는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 염을 포함한다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면은 제약 제제 (예를 들어, 약물, 생물학적 화합물 등)의 체내 전달을 제공하며, 이러한 치료는 구체적인 용도에 따라, 예를 들어 신체의 특정 위치, 예컨대 머리, 하나 이상의 특정 근육, 생식기 등에 대해 전신성이거나 또는 국소적일 수 있다.

한 집합의 실시양태에서, 제약 제제는 의학적 병태 또는 질환, 및 그의 관련 증상의 치료를 돕기 위해 투입된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 제약 제제를 이용한 의학적 병태 또는 질환 및/또는 질병의 치료를 제공하며 (예를 들어, 의학적 병태 또는 질환을 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료함), 몇몇 경우에 본 발명은 부작용을 제한하면서 수행된 부위에 국소적으로 효과적인 수준의 의약을 제공하는 최소량의 제약 제제의 전달을 제공한다. 몇몇 경우에, 제약 제제의 효과적인 투여량은 경구 복용시 제약 제제의 효과적인 투여량보다 낮을 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태는 통증, 예를 들어 편두통으로 인한 통증, 관절염으로 인한 통증, 기타 두통, 관절 통증, 근육 통증 및 기타 유형의 통증의 치료 방법을 제공한다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 조성물은 신체의 특정 위치, 예를 들어 통증 부위에 국소적으로 도포될 수 있다. 또한, 특정 경우에, 본원에 기재된 조성물은 통증, 또는 본원에서 논의된 다른 질환 또는 병태 치료용 의약의 제조에서 사용될 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 논의된 조성물 중 하나 이상을 포함하는 키트에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 "키트"는 통상 본 발명의 조성물 중 하나 이상, 및/또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 본 발명과 관련된 다른 조성물을 포함하는 패키지 또는 어셈블리를 정의한다. 키트의 조성물은 각각 액체 형태 (예를 들어, 용액) 또는 고체 형태 (예를 들어, 건조 분말)로 제공될 수 있다. 특정 경우에, 조성물 중 일부는, 예를 들어 키트와 함께 제공될 수 있거나 또는 제공될 수 없는 적합한 용매 또는 다른 종의 첨가에 의해 (예를 들어, 활성 형태로) 구성될 수 있거나 또는 다르게 가공될 수 있다. 본 발명과 관련된 다른 조성물 또는 성분의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 샘플 및/또는 대상체에 대한 특정 용도를 위해 조성물 또는 성분을 사용, 투여, 변형, 조립, 보관, 포장, 준비, 혼합, 희석 및/또는 보존하기 위한 용매, 계면활성제, 희석제, 염, 완충제, 유화제, 킬레이트제, 충전재, 항산화제, 결합제, 벌크제, 보존제, 건조제, 항균제, 바늘, 주사기, 포장재, 튜브, 병, 플라스크, 비커, 디쉬, 프릿, 필터, 링, 클램프, 랩, 패치, 용기 등을 들 수 있다.

몇몇 경우에, 본 발명의 키트는, 설명서가 본 발명의 조성물과 관련된 것임을 당업자가 인지하는 방식으로 본 발명의 조성물과 함께 제공되는 임의의 형태의 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 설명서는 본 조성물 및/또는 키트와 관련된 다른 조성물의 사용, 변형, 혼합, 희석, 보존, 투여, 조립, 보관, 포장 및/또는 준비에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 또한, 설명서는 예를 들어 샘플 및/또는 대상체에 대한 특정 용도를 위한 조성물의 전달 및/또는 투여에 관한 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는, 이러한 설명서를 함유하는 적합한 매체, 예를 들어 임의의 방식으로 제공되는 서면 또는 출판 통신, 구두 통신, 가청 통신 (예를 들어, 전화 통신), 디지털 통신, 광통신, 시각 통신 (예를 들어, 비디오테프, DVD 등) 또는 전자 통신 (인터넷 또는 웹-기반 통신 포함)으로서 당업자가 인지할 수 있는 임의의 형태로 제공될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 논의된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 실시양태를 판촉하는 방법, 예를 들어 상기에서 논의된 바와 같은 조성물의 제조 또는 사용을 판촉하는 방법, 상기에서 논의된 바와 같은 키트를 판촉하는 방법 등에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 "판촉하는"은, 이들로 한정되지는 않지만, 본원에서 논의된 바와 같은 본 발명의 시스템, 장치, 기기, 물품, 방법, 조성물, 키트 등과 관련된 판매, 광고, 배치, 라이센싱, 계약, 지시, 교육, 연구, 수입, 수출, 협상, 재무, 대부, 무역, 매각, 전매, 분배, 수리, 교체, 보험, 소송, 특허 등의 방법을 비롯한 모든 사업 방법을 포함한다. 판촉 방법은, 이들로 한정되지는 않지만, 개인 집단, 기업 (공적 또는 사적), 합자 회사, 주식 회사, 기업 합동, 계약상 또는 하위-계약상 대리인, 교육 기관, 예컨대 단과 대학 및 종합 대학, 연구 기관, 병원 또는 다른 임상 기관, 정부 기관 등을 비롯한 임의의 집단에 의해 수행될 수 있다. 판촉 활동은 본 발명과 명확하게 관련된 임의의 형태의 통신 (예를 들어, 서면, 구두 및/또는 전자 통신, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 이메일, 전화, 인터넷, 웹-기반 통신 등)을 포함할 수 있다.

한 집합의 실시양태에서, 판촉 방법은 하나 이상의 설명서를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "설명서"는 교육용 유틸리티의 구성요소 (예를 들어, 사용법, 안내서, 경고문, 표지, 알림, FAQ 또는 "자주 하는 질문" 등)을 정의할 수 있으며, 통상 본 발명 및/또는 본 발명의 포장에 관한 또는 이와 관련된 서면 설명서를 포함한다. 또한, 설명서는, 이러한 설명서가, 예를 들어 본원에서 논의된 바와 같은 본 발명와 관련된 것임을 사용자가 명확히 인지할 임의의 방식으로 제공되는, 임의의 형태 (예를 들어, 구두, 전자, 가청, 디지털, 광학, 시각 등)의 교육용 통신을 포함할 수 있다.

하기 문헌이 본원에 참조로 포함된다: 국제 특허 출원 제 PCT/US98/19429호 (1998년 9월 17일에 출원됨, 발명의 명칭 "A Delivery of Arginine to Cause Beneficial Effects", 이. 포셀, 1999년 3월 25일에 WO 99/13717로 공개됨); 국제 특허 출원 제PCT/US2005/005726호 (2005년 2월 23일에 출원됨, 발명의 명칭 "Topical Delivery of a Nitric Oxide Donor to Improve Body and Skin Appearance", 이. 포셀 등, 2005년 9월 9일에 WO 2005/081964로 공개됨); 국제 특허 출원 제PCT/US2005/013228호 (2005년 4월 19일에 출원됨, 발명의 명칭 "Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile Biophysical Environment", 이. 포셀, 2005년 11월 3일에 WO 2005/102282로 공개됨); 및 국제 특허 출원 제PCT/US2005/013230호 (2005년 4월 19일에 출원됨, 발명의 명칭 "Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow", 이. 포셀, 2005년 11월 3일에 WO 2005/102307로 공개됨).

또한, 미국 특허 출원 일련 번호 제08/932,227호 (1997년 9월 17일에 출원됨, 발명의 명칭 "Topical Delivery of Arginine of Cause Beneficial Effects", 이.티. 포셀, 2002년 4월 11일에 2002/0041903으로 공개됨); 미국 특허 출원 일련 번호 제10/201,635호 (2002년 7월 22일에 출원됨, 발명의 명칭 "Topical Delivery of L-Arginine to Cause Beneficial Effect", 이.티. 포셀, 2003년 2월 6일에 2003/0028169로 공개됨); 미국 특허 출원 일련 번호 제10/213,286호 (2002년 8월 5일에 출원됨, 발명의 명칭 "Topical and Oral Arginine to Cause Beneficial Effects", 이.티. 포셀, 2003년 1월 23일에 2003/0018076으로 공개됨); 미국 특허 제5,895,658호 (1999년 4월 20일에 허여됨, 발명의 명칭 "Topical Delivery of L-Arginine to Cause Tissue Warming", 이.티. 포셀; 미국 특허 제5,922,332호 (1999년 7월 13일에 허여됨, 발명의 명칭 "Topical Delivery of Arginine to Overcome Pain", 이.티. 포셀; 미국 특허 제6,207,713호 (2001년 3월 27일에 허여됨, 발명의 명칭 "Topical and Oral Delivery of Arginine to Cause Beneficial Effects", 이.티. 포셀; 및 미국 특허 제6,458,841호 (2002년 10월 1일에 허여됨, 발명의 명칭 "Topical and Oral Delivery of Arginine to Cause Beneficial Effects", 이.티. 포셀)가 본원에 참조로 포함된다.

하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하고자 하는 것이나, 본 발명의 전체 범위를 예시하지는 않는다.

실시예 1

본 실시예는 이부프로펜을 포함하는 본 발명의 경피 제제를 제조하는 한 방법을 예시한다. 최종 조성은 하기 표 1에 나타나 있다. 물론, 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 하기에 열거된 백분율 이외의 백분율도 또한 가능하다는 것을 당업자는 알 것이다.

성분	％w/w
물	40.9
염화나트륨	10.0
L-아르기닌 히드로클로라이드	7.5
이부프로펜 (나트륨 염)	7.5
글리세릴 스테아레이트 (SE)	7.0
세틸 알콜	7.0
염화칼륨	5.0
스쿠알렌	4.0
크산탄 검	0.8
이소프로필 미리스테이트	1.0
올레산	1.0
프로필렌 글리콜	5.0
폴리소르베이트-20	2.0

본 실시예에서 상기 제제를 제조하기 위해서, 염화나트륨, 염화칼륨, L-아르기닌 및 이부프로펜을 물에서 혼합한 후, 빠르게 혼합하면서 74℃로 가열하였다. 별개의 용기에서, 나머지 성분들을 함께 혼합하고, 74℃로 가열하였다. 이어서, 나머지 성분들을 74℃에서 빠르게 혼합하면서 수성상에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 계속 혼합하면서 실온으로 냉각시켰다. 이 시점에, 비교적 점조도가 낮은 에멀젼이 형성되었다. 이어서, 상기 에멀젼을 실온에서 고속으로 균질화하여 점조도를 높였다.

본 발명의 몇몇 실시양태가 본원에 기재 및 예시되어 있지만, 당업자는 본원에 기재된 기능을 수행하고/거나 본원에 기재된 결과 및/또는 이점 중 하나 이상을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조물을 용이하게 구상할 것이며, 이러한 변화 및/또는 변형은 각각 본 발명의 범주에 속하는 것으로 여겨진다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질 및 배열이 예시적인 것이며, 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 배열은 본 발명의 교시 내용이 이용되는 구체적인 용도 또는 용도들에 따라 달라질 것임을 쉽게 알 것이다. 당업자는 단지 통상적인 실험을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 여러 동등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시양태는 단지 예로서 제공된 것이며, 첨부된 특허청구범위 및 그의 동등물의 범주 내에서 본 발명은 구체적으로 기재 및 청구된 바와 다르게 수행될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 둘 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법이 서로 모순되지 않는 한, 본 발명의 범주에 포함된다.

본원에서 정의 및 사용되는 모든 정의는 사전적 정의, 참조로 포함된 문헌에서의 정의 및/또는 정의된 용어의 일반적인 의미를 제어하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 부정 관사 "a" 및 "an"은 달리 명확히 나타내지 않는 한 "하나 이상의"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 "및/또는"은 등위 접속된 요소 중 "하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다 (즉, 상기 요소는 몇몇 경우에는 연결되어 존재하고, 다른 경우에는 분리되어 존재함). "및/또는"으로 열거된 여러 요소도 동일한 방식으로, 즉, 등위 접속된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소 이외에 다른 요소가, 구체적으로 식별되는 요소와의 관련 여부에 상관 없이 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 개방형 언어, 예컨대 "포함하는"과 함께 사용시 한 실시양태에서는 A만을 나타낼 수 있고 (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또다른 실시양태에서는 B만을 나타낼 수 있고 (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또다른 실시양태에서는 A 및 B 모두를 나타내는 것일 수 있다 (임의로 다른 요소를 포함함).

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목의 분리시 "또는"이나 "및/또는"은 포괄적인 것으로서, 즉, 다수의 요소 중 적어도 하나 뿐만 아니라 하나 초과, 및 임의로 열거되지 않은 추가 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 이와 반대로 명확히 나타낸 용어, 예컨대 "~ 중 단 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나" 또는 특허청구범위에서 사용시 "~로 이루어진"은 다수의 요소 중 정확히 하나의 요소의 포함을 나타낼 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 배타적인 용어, 예컨대 "~ 중 어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 단 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나"가 따르는 경우 양립할 수 없는 대체물 (즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 다는 아님)을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. "~로 본질적으로 이루어진"이 특허청구범위에서 사용되는 경우, 특허법 분야에서 사용되는 일반적인 의미를 가질 것이다.

하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 "하나 이상"은 요소의 목록 내 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 요소를 의미하지만, 요소의 목록에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 하나 이상을 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록 내 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 상기 정의는 또한, 구체적으로 식별되는 요소와의 관련 여부에 상관 없이, 어구 "하나 이상"이 나타내는 요소의 목록 내에서 구체적으로 식별되는 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있음을 용인한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 하나 이상" (또는 이와 동등하게 "A 또는 B 중 하나 이상" 또는 이와 동등하게 "A 및/또는 B 중 하나 이상")은 한 실시양태에서 B가 존재하지 않는 하나 이상의 (임의로 하나 초과 포함) A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함)를 나타내고; 또다른 실시양태에서는 A가 존재하지 않는 하나 이상의 (임의로 하나 초과 포함) B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함)를 나타내고; 또다른 실시양태에서는 하나 이상의 (임의로 하나 초과 포함) A 및 하나 이상의 (임의로 하나 초과 포함) B (및 임의로 다른 요소를 포함함)를 나타내는 것 등일 수 있다.

달리 명확히 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에서 청구된 임의의 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 작용의 순서는 방법의 단계 또는 작용이 열거된 순서로 반드시 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

상기 명세서에서 뿐만 아니라 특허청구범위에서, 모든 연결 어구, 예컨대 "포함하는", "비롯한", "지닌", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는", "~로 이루어진" 등은 개방형인 것으로, 즉, 제한됨이 없는 포함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 연결 어구 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"만이 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼, 섹션 2111.03에 명시된 바와 같이, 각각 폐쇄형 또는 반-개방형 연결 어구일 수 있다.

Claims

L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염으로부터 선택되는 질산 옥시드 공여체;
이온염을 포함하는 적대적인 생물물리학적 환경;
크산탄 검을 포함하는 안정화 중합체;
프로필렌 글리콜;
폴리소르베이트 20을 포함하는 폴리소르베이트 계면활성제; 및
이부프로펜 또는 이부프로펜 염
을 포함하는, 대상체의 피부에 국소 전달하기 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 각각의 L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염, 이온염, 크산탄 검, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 20, 및 이부프로펜 또는 이부프로펜 염이 전달 비히클 내에 함유된 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 이상 동안 40℃의 온도에 노출시 안정적인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1주 이상 동안 40℃의 온도에 노출시 안정적인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 4주 이상 동안 40℃의 온도에 노출시 안정적인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 크림인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 겔인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 로션인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 경피 패치 내에 함유된 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질산 옥시드 공여체가 L-아르기닌을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질산 옥시드 공여체가 L-아르기닌 염을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질산 옥시드 공여체가 L-아르기닌 HCl을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질산 옥시드 공여체가 조성물의 0.5 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질산 옥시드 공여체가 조성물의 5 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질산 옥시드 공여체가 조성물의 7 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 이부프로펜 또는 이부프로펜 염을 각질층을 통해 통과시킬 수 있는 것인 조성물.
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제1항에 있어서, 이온염이 조성물의 5 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제18항에 있어서, 이온염이 조성물의 7 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제18항에 있어서, 이온염이 조성물의 10 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 염화콜린을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 염화마그네슘을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 염화칼슘을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 0.25 M 이상의 이온 강도를 갖는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 1 M 이상의 이온 강도를 갖는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 9 이상의 pH를 갖는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 5 미만의 pH를 갖는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적대적인 생물물리학적 환경이 1000 이상의 옥탄올-물 분배 계수를 갖는 성분을 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 대상체에 도포되는 경우, 적대적인 생물물리학적 환경이 질산 옥시드 공여체를 조성물로부터 대상체의 피부로 이동시킬 수 있는 것인 조성물.
제29항에 있어서, 대상체가 인간인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 리포좀, 콜라겐의 에멀젼, 콜라겐 펩티드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 질산 옥시드 공여체를 함유하는 패키지를 더 포함하는 조성물.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화 중합체가 조성물의 0.5 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화 중합체가 조성물의 0.8 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 조성물의 3 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 조성물의 5 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트 계면활성제가 폴리소르베이트 20인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트 계면활성제가 소르비탄 모노라우레이트 잔기를 포함하는 폴리소르베이트인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트 계면활성제가 조성물의 1 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트 계면활성제가 조성물의 2 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트 계면활성제가 하기 화학식을 갖고, 여기서 w+x+y+z가 20인 조성물.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 안정화 중합체 대 프로필렌 글리콜 대 폴리소르베이트 계면활성제의 중량 비가 1:6.25:2.5인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이부프로펜을 포함하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이부프로펜 염을 포함하는 조성물.
제49항에 있어서, 이부프로펜의 나트륨 염을 포함하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이부프로펜 또는 이부프로펜 염이 조성물의 1 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이부프로펜 또는 이부프로펜 염이 조성물의 3 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이부프로펜 또는 이부프로펜 염이 조성물의 5 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 이부프로펜 또는 이부프로펜 염이 조성물의 7 중량％ 이상의 농도로 존재하는 것인 조성물.
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