JP2016513690A - シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達 - Google Patents

シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達 Download PDF

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Abstract

本発明は、概して、シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達に関する。クリームおよび他の局所的製剤中のシルデナフィルの経皮輸送についえはこれまでも説明されているが、プロピレングリコールはこれまで経皮増強剤として認識されていなかった。しかしながら、本発明のいくつかの態様において、プロピレングリコールのある濃度が、シルデナフィルと他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達において、驚くべき効果を発揮することができ、例えば、場合によっては、経皮送達の量を二倍にすることができる。

Description

関連出願
本出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される、Ｆｏｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．によって２０１３年３月１５日に出願された、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ５ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の米国仮特許出願第６１／７９０，９７９号に対しての利益を主張する。
本発明は、概して、シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達に関する。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤は、ペニスの海綿体を供給している血管を裏張りしている平滑筋細胞における環状ＧＭＰにおけるホスホジエステラーゼ５の分解活性を阻止するために使用される薬物である。これらの薬物は、共通して、勃起不全の処置に用いられる。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤は、共通して、経口送達される。現在、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮製剤は、ＦＤＡによって許可されていない。したがって、臨床的に有用な量のホスホジエステラーゼ５阻害剤を経皮送達するシステムおよび方法が必要である。
本発明は、概して、シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の局所的送達に関する。本発明の主題は、場合によっては、相互関係産物、特定の問題に対する代替解決法、および／または１以上のシステムおよび／または物品の複数の異なる使用を含む。
一態様において、本発明は、概して、対象の皮膚への局所的送達用組成物に向けられる。一組の実施形態によれば、組成物は、約８〜９重量％のプロピレングリコールと、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とを含む。他の組の実施形態において、組成物は、少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩と、約８〜９重量％のプロピレングリコールと、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とを含む。
他の組の実施形態において、組成物の少なくとも約８０重量％は、少なくとも約５重量％の濃度の少なくとも１つのイオン性塩と、約８〜９重量％プロピレングリコールと、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とを含む。場合によっては、組成物は酸化窒素供与体をさらに含んでもよい。
他の組の実施形態において、組成物は、水、安息香酸ナトリウム、グルコノラクトン、少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩、塩化カリウム、約８〜９重量％プロピレングリコール、キサンタンガム、ステアリン酸グルセリル、セチルアルコール、ポリソルベート界面活性剤、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、スクアラン、および／または、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩を含む、または、本質的にからなる。さらに他の組の実施形態において、組成物は、水、安息香酸ナトリウム、グルコノラクトン、少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩、酸化窒素供与体、塩化カリウム、約８〜９重量％プロピレングリコール、キサンタンガム、ステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、ポリソルベート界面活性剤、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、スクアラン、およひ／または、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩を含む、または、本質的にからなる。
さらに他の組の実施形態において、組成物は、上述した濃度の＋／−２０％以下の濃度にて、以下の化合物：約３５重量％〜約４５重量％の濃度の水；約１重量％未満の濃度の安息香酸ナトリウム；約１重量％〜約２重量％の濃度のグルコノラクトン；少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩；約４重量％〜約６重量％の濃度の塩化カリウム；約０重量％〜約１０重量％の濃度の酸化窒素供与体；約８重量％〜約９重量％の濃度のプロピレングリコール；約１重量％未満の濃度のキサンタンガム；約５重量％〜約１０重量％の濃度のステアリン酸グリセリル；約５重量％〜約１０重量％の濃度のセチルアルコール；約１重量％〜約３重量％の濃度のポリソルベート界面活性剤；約２重量％未満の濃度のミリスチン酸イソプロピル；約２重量％未満の濃度のオレイン酸；約３重量％〜約５重量％の濃度のスクアラン；および／または、約５重量％〜約１０重量％の濃度のホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩を各々含む。
特定の症状の予防または処置のための組成物を対象に投与する種々の方法が本明細書に開示される。本発明のそのような態様において、本発明は特に、特定の症状の処置または予防に用いられる組成物、ならびに、特定の症状の処置または予防のための医薬品の製造に用いられる組成物の使用も含むことが理解される。
本発明の他の利点および新規特徴は、本発明の種々の非限定的な実施形態の以下の詳細な説明より明らかになるであろう。本明細書および参考により組み込まれた文献に、矛盾および／または一貫性のない開示が含まれる場合、本明細書が、明確な間違いがない限り効する。参照により組み込まれた２つ以上の文献が、互いに矛盾および／または一貫性のない開示が含まれる場合、後に有効日を有する文献が効する。
本発明は、概して、シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達に関する。クリームおよび他の局所的製剤でのシルデナフィルの経皮送達はこれまでも説明されているが、プロピレングルコールは、これまで経皮増進剤として認識されていない。しかしながら、本発明のいくつかの態様において、ある濃度のプロピレングリコールが、例えば、場合によっては、経皮送達の量がほとんど二倍で、シルデナフィルおよび他のホスホジエステラーゼ５阻害剤の経皮送達における驚くべき効果を有することができる。
プロピレングリコールは、例えばクリームの感覚または外観を改善するために、潤滑油として、経皮製剤にて典型的に使用される。よりプロピレングリコールを含むクリームまたは他の経皮製剤は、より「滑りやすい」と感じる。プロピレングルコールは、これまで、保存剤、乾燥剤および種々の型の製剤中の水の溶解点を低下させることが可能な成分として使用されてきた。しかしながら、プロピレングリコールは、シルデナフィルまたは他のホスホジエステラーゼ５阻害剤との任意の実質的分子相互作用を有するとして認識されてきておらず、プロピレングルコールは経皮送達速度を増加させるために使用可能な成分として識別されていない。したがって、ある実施形態において、プロピレングリコール中の他の濃度と比較して、シルデナフィルを含む経皮製剤中、８〜９（重量）％プロピレングリコールの濃度が、対象の血流へのシルデナフィルの送達量をほぼ二倍にするという発見は、驚くべきことであり、予期されないものである。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤は、例えばペニスの海綿体を供給している血管を裏張りしている平滑筋細胞における環状ＧＭＰにおけるホスホジエステラーゼ５の分解活性を阻止する薬物である。勃起の生理学的工程の一部には、性的刺激の結果として、海綿体の脈管構造における酸化窒素（ＮＯ）の放出が含まれる。ＮＯは、酵素グアニレートシクラーゼを活性化し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加したレベルをもたらし、海綿体を提供する血管における平滑筋弛緩を導き、血流の増加と勃起がもたらせる。したがって、ＰＤＥ５阻害剤は、ホスホジエステラーゼ５によるｃＧＭＰの分解を阻害し、性的刺激の間、ペニスへの血流を増加させる。
したがって、本発明のある実施形態は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩を対象に送達するための組成物に関する。いくつかの実施形態において、組成物は、対象の皮膚への局所的送達のための過酷な生物物理学的環境中のホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、酸化窒素供与体をさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、（例えば、酸化窒素供与体あり、またはなしで）保存および／または送達の効果を安定化および／または促進する１つ以上の化合物をさらに含む。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤の非限定的例としては、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル（６．０のｐＫａ）、シルデナフィル（またはその類似体、例えば、アクテチルデナフィル、ヒドロキシアセチルデナフィル、またはジメチルシルデナフィル）、タダラフィル（１８のｐＫａ）、バルデナフィル（３．４、６．７、８．８および１４のｐＫａ）、ウデナフィル（１０．５３のｐＫａ）、アセチルデナフィルまたはチオメチソシルデナフィルが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物の構造を、それぞれ以下に示す。
Figure 2016513690
Figure 2016513690
Figure 2016513690
さらに、本発明の種々の態様は、対象への経皮送達または局所的塗布のためのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含む組成物に向けられる。（以上の化合物の塩または誘導体を含む）ホスホジエステラーゼ５阻害剤の塩または誘導体等の他の化合物もまた他の実施形態に含まれ、したがって、ホスホジエステラーゼ５阻害剤を用いる本明細書に記載した任意の実施形態において、これは例示のみの目的であることが理解されるべきであり、本発明の他の実施形態は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の代わりに、および／またはホスホジエステラーゼ５阻害剤に加えて、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の塩、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の誘導体等に向けられる。
いくつかの実施形態において、局所的送達（例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、例えば、シルデナフィルの局所的送達）は、驚くべき迅速な効果（約１〜５分以内）を提供する。一方で、経口送達は、効果を得るために約６０分以上を必要とする。したがって、本発明の態様は、勃起不全を処置または予防するために、対象に効果的な処置を送達するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、塗布の６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満以内に、勃起不全を処置する（例えば勃起を促進する）ために、女性または男性対象の生殖器領域（例えば、男性対象のペニス）に塗布可能な局所的組成物が提供される。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤または他の医薬剤（例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の塩または誘導体等）は、任意の好適な濃度にて存在し得る。例えば、場合によっては、医薬剤は、組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約７．５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、または、少なくとも約１０重量％の濃度にて存在し得る。ある実施形態において、医薬剤は、組成物の約１重量％以下、約２重量％以下、約３重量％以下、約４重量％以下、約５重量％以下、約６重量％以下、約７重量％以下、約８重量％以下、約９重量％以下、約１０重量％以下、約１２重量％以下、約１５重量％以下、または約２０重量％以下の濃度にて存在し得る。さらに、医薬剤は、天然形態にて、および／または１つ以上の塩として存在し得る。例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤が存在する場合、その天然の形態で、および／または、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、例えばアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィル、チオメチソシルダフィル等の、１つ以上の塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リシン塩、アルギニン塩、乳酸塩またはクエン酸塩として使用することができる。医薬剤の塩形態に対して、「組成物の重量」には、医薬剤の全塩形態、例えば薬剤それ自身ならびにナトリウム、カリウム等の任意のカウンターイオンが含まれる。医薬剤の量は、例えば当業者に公知のＨＰＬＣまたはＨＰＬＣ／ＭＳ等の技術を用いて、組成物中で決定されてもよい。
多くのホスホジエステラーゼ５阻害剤は、簡単に商業的に入手可能である。場合によっては、ホスホジエステラーゼ５阻害剤は、ラセミ混合物、例えばタダラフィル（例えば（Ｒ，Ｒ）−タダラフィル、（Ｒ，Ｓ）−タダラフィル、（Ｓ，Ｒ）−タダラフィル、および（Ｓ，Ｓ）−タダラフィル）として得られ得る。しかしながら、他の場合において、エナンチオマーの１つが、他よりも多い量で存在してもよい。例えば、組成物内の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のホスホジエステラーゼ５阻害剤が、エナンチオマーの１つとして存在し得る。ラセミ体ホスホジエステラーゼ５阻害剤を調製する、または分離するための技術は公知であり、例えば、Ｇａｏ， ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｐａｉｒｓ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ Ｔａｄａｌａｆｉｌ ｂｙ Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｓｃｉ．，４５：５４０−５４３，２００７を参照のこと。
したがって、本発明のある態様は、以上で検討したホスホジエステラーゼ５阻害剤等の、医薬剤（例えば薬物、生物学的化合物等）等の基質の局所的送達用組成物を提供する。医薬剤を、医学的症状または疾患、および／またはそれに関連した兆候の処置において補助するために、対象、例えばヒトの皮膚に塗布してもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、医薬剤を用いて（例えば、本明細書で検討したような、医学的症状または疾患を診断された対象を処置するために）医学的症状または疾患および／または病気の処置を提供し、場合によっては、本発明は、副作用を制限する一方で、局所で、患部への有効レベルの医薬品を提供するための、最小量の医薬剤の送達を提供する。場合によっては、医薬剤の有効用量は、経口で接種した時の医薬剤の有効用量より低くてもよい。
組成物は、いくつかの実施形態において、酸化窒素供与体、例えばＬ−アルギニンおよび／または塩酸Ｌ−アルギニンをさらに含んでもよい。場合によっては、そのような酸化窒素供与体は、組成物が塗布される部位にて、局在化血流を増加させるために使用してもよく、医薬剤の送達を増強し得る。酸化窒素供与体は、組成物内に、任意の好適な濃度で存在し得る。例えば、場合によっては、酸化窒素供与体は、組成物の少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約７．５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、または少なくとも約１０重量％の濃度で存在する。場合によっては、１つ以上の酸化窒素供与体（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０等の酸化窒素供与体）を使用してもよい。場合によっては、３、５、７または１０以下の酸化窒素供与体が組成物内に存在してもよい。
本明細書で使用するところの「酸化窒素供与体」は、酸化窒素を放出する、および／または酸化窒素部位を他の分子に、直接的または間接的に、例えば、生物学的工程を経て、化学的に移すことができる化合物である。酸化窒素供与体は、酸化窒素を皮膚、および／または皮膚の表面近くでの筋肉および／または循環系の要素等の組織に放出することができる。酸化窒素供与体の非限定的例としては、アルギニン（例えば、Ｌ−アルギニンおよび／またはＤ−アルギニン）、アルギニン誘導体（例えば、塩酸Ｌ−アルギニンおよび／または塩酸Ｄ−アルギニン）、ニトログリセリン、ポリサッカライド−結合酸化窒素−求核添加物、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−置換ヒドロキシルアミン、１，３−（ニトロオキシメチル）フェニル−２−ヒドロキシ安息香酸等、および／または、これらおよび／または他の化合物の任意の組合せが挙げられる。
Ｌ−アルギニンおよび塩酸Ｌ−アルギニンに加えて、酸化窒素供与体の他の非限定的例としては、Ｄ，Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、またはＬ−アルギニンおよび／またはＤ−アルギニンのアルキル（例えば、エチル、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル等）、および／またはそれらの塩、ならびにアルギニンと他の酸化窒素供与体の他の誘導体が挙げられる。例えば、薬学的に許容可能な塩の非限定的例としては、塩酸塩、グルタミン酸塩、ブチル酸塩またはグリコール酸塩（例えば、グルタミン酸Ｌ−アルギニン、ブチル酸Ｌ−アルギニン、グリコール酸Ｌ−アルギニン、塩酸Ｄ−アルギニン、グルタミン酸Ｄ−アルギニン等）が挙げられる。酸化窒素供与体のさらに他の例としては、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチン、リンシドミン、ニプリド、グルタミン等の（しかしこれらに限定されない）Ｌ−アルギニンに基づく化合物、およびその塩（例えば、塩酸塩、グルタミン酸塩、ブチル酸塩、グリコール酸塩等）、および／またはこれらおよび／または他の化合物の任意の組合せが挙げられる。酸化窒素供与体のさらに他の非限定的例としては、Ｓ−ニトロソチオール、亜酸化窒素塩、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン、または酸化窒素シンターゼの種々の形態の基質が挙げられる。場合によっては、酸化窒素供与体は、インビボにて酸化窒素の内因性生成を刺激する化合物であってもよい。そのような化合物の例としては、Ｌ−アルギニン、酸化窒素シンターゼの種々の形態の基質、特定のサイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジル、フェノールフタレイン、ＯＨ−アルギニンまたはエンドセリン、および／またはこれらおよび／または他の化合物の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、Ｌ−アルギニンおよび／または塩酸Ｌ−アルギニンを説明する、本明細書に記載する任意の実施形態において、他の酸化窒素供与体をまた、本発明の他の実施形態において、Ｌ−アルギニンおよび／または塩酸Ｌ−アルギニンの代わりに、またはＬ−アルギニンおよび／または塩酸Ｌ−アルギニンと組み合わせて使用してもよいことが理解されるべきである。
場合によっては、組成物内の酸化窒素供与体の濃度を、ある例において、少なくとも約３時間、少なくとも約５時間、または少なくとも約８時間またはそれより長い効果的な処置の間隔を有するように調整してもよい。間隔はまた、例えば、酸化窒素供与体との組み合わせで使用した、浸透剤の濃度を制御することによって制御することができる。浸透剤は、本明細書でより詳細に検討される。特定の塗布のための実際の濃度は、わずかなルーティンの実験を用いて、例えば、死体皮膚または好適な動物モデル、皮膚移植片、合成モデル膜、ヒトモデル等にわたって、インビトロでの濃度の関数として、酸化窒素供与体の輸送量を測定することによって、当業者によって測定され得る。
特定の非限定的例として、ある実施形態において、酸化窒素は、例えば、少なくとも約０．５重量％（重量％またはｗ／ｖ）のＬ−アルギニン（任意により、本明細書で検討したような１つ以上の浸透剤、例えば、過酷な生物物理学的環境をつくり出すことが可能な浸透剤）、少なくとも約０．７５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約１０重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で、Ｌ−アルギニンを用いて提供される。Ｌ−アルギニンは、クリームまたはローション等の、好適な送達ビヒクル中に存在し得る。Ｌ−アルギニンは、その低い毒性、その高い可溶性および／またはその低コストのために、場合によっては特に有用であり得る。場合によっては、Ｌ−アルギニンＨＣｌはＬ−アルギニンに加えて、またはＬ−アルギニンの代わりに使用することができる。酸化窒素供与体の他の例は、参照により本明細書に組み込まれた、国際公開第２００５／０８１９６４号パンフレットして、２００５年９月９日に公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｂｏｄｙ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ」という表題の、２００５年２月２３日に提出された、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５７２６号明細書にて検討されている。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、皮膚に行き渡る医薬剤の流れは、組織内に構築されるにしたがって遅くなり得ることが一般に考えられる。フィックの拡散の第一法則は、内部濃度が、外側濃度と実質的に等しくなると、受動の流れが止まることを示唆する。増加した局所血流は、皮膚に行き渡る医薬剤の流れの停止を防止する、または少なくとも減少させることができる。したがって、組成物が皮膚に塗布されると、医薬剤が、流れによって分散し、組織内濃度を構築しないので、より簡単に組織内にビヒクルを存在させる。したがって、ある実施形態において、医薬剤、例えばアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィル、またはチオメチソシルデナフィル等の、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、および／またはホスホジエステラーゼ５阻害剤の塩または誘導体を、皮膚内に導入することができる。したがって、組成物を、局所および／または全身に送達することができ、最初に、ほとんどの送達が、第一局所（すなわち皮膚を通して）であり、場合によっては、医薬剤を、全身、例えば血液供給に達する際に、分布させることもできる。
組成物は、いくつかの実施形態において、ホスホジエステラーゼ５阻害剤に対する、過酷な生物物理学的環境をさらに含んでもよい。過酷な生物物理学的環境において、医薬剤（例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤等）を取り巻く環境は、医薬剤が、皮膚（例えば、過酷な生物物理学的環境内での医薬剤の化学電位および／または自由エネルギーが、皮膚内の医薬剤の化学電位および／または自由エネルギーよりも有意に大きく、したがって皮膚への電気的に好ましい輸送）に関して、化学的および／またはエネルギー的に好ましくない環境、特に海綿体であるようにし得る。
そのような組成物の例は、参照により組み込まれる、２００５年１１月３日に、国際公開第２００５／１０２２８２号パンフレットとして公開された、Ｅ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ａ Ｈｏｓｔｉｌｅ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」という表題の、２００５年４月１９日に提出された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３２２８号明細書にて検討されている。過酷な生物物理学的環境に対する他の技術は本明細書で詳細に検討される。したがって、本発明のある実施形態は、概して、酸化窒素供与体、過酷な生物物理学的環境、およびホスホジエステラーゼ５阻害剤等の医薬剤、または、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の塩、プロドラッグまたは誘導体等を含む、対象の皮膚への経皮送達のための組成物に向けられる。
本発明の過酷な生物物理学的環境は、種々の実施形態において、高イオン強度、高濃度の尿素、糖または炭化水素等の浸透圧性剤、高いｐＨ環境（例えば、約７より高い、約８より高い、約９より高い、約１０より高い、約１１より高い、約１２より高い、または約１３より高い）、低ｐＨ環境（約５未満、約４未満、約３未満、または約２未満）、高い疎水性成分、または高い親水性成分または医薬剤の化学電位および／または自由エネルギーにおける増加を引き起こす他の基質、または２つ以上のこれらおよび／または他の化合物の任意の組合せを含み得る。疎水性成分は、いくつかの実施形態において、少なくとも約１００、少なくとも約１０００、少なくとも約１０４、少なくとも約１０５、または、場合によってはそれ以上のオクタノール−水分離計数を有してもよい。同様に、親水性成分は、約０．０１未満、約１０−３未満、約１０−４未満または場合によって約１０−５未満のオクタノール−水分離計数を有してもよい。
場合によっては、組成物は、生物物理学的に過酷な環境を定義する。ある例において、医薬剤は、組織内に運ばれ、および／またはその電荷が誘導化によって中和され、および／または中性塩を形成することによるような方法でパッケージしてもよい。生物物理学的に過酷な環境の例としては、高イオン強度環境（例えば、尿素、糖、炭化水素および／または、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化コリン、フッ化物ナトリウム、臭化物リチウム、クエン酸ナトリウム等のイオン性塩の添加による）、ならびにこれらおよび／または他の薬剤の組合せ、例えば、高イオン性強度（例えば、約０．２５Ｍより大きい、約１Ｍより大きい、約２Ｍより大きい、約３Ｍより大きい、約５Ｍより大きい、約１０Ｍより大きい、約１５Ｍより大きい、約２０Ｍより大きい、約２５Ｍより大きい、または、場合によっては、約０．２５Ｍ〜約１５Ｍの間、約１Ｍ〜約１５Ｍの間、約５Ｍ〜約１５Ｍの間、約１０Ｍ〜約１５Ｍの間等）、高い、または低いｐＨ環境（例えば、ｐＨが約３〜約７の間、約３〜約６の間、約３〜約５の間、約４〜約８の間、約５〜約８の間、約５〜約８．５の間、約７〜約１１の間、約８〜約１１の間、約９〜約１１の間等であるように、例えば、薬学的に許容可能な酸または塩基を加えることによる）、または高い疎水性環境（例えば、環境の水含量を減少させ、脂質、油および／またはワックス含量を増加させることによる）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、組成物のイオン強度は、血液の生理学的イオン強度の２倍より大きな任意の量である。組成物のイオン強度は、ある実施形態において、組成物中に存在する１つ以上の塩の量または濃度を制御することによって、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化コリン、クエン酸ナトリウム等、および／または他の塩の量を制御することによって、簡単に制御可能である。
ポリリシン、ポリグルタミン、ポリアスパラギン酸等の他の高く荷電した分子、またはそのような高く荷電したアミノ酸のコポリマーをまた、ある実施形態において、過酷な生物物理学的環境を創生するために使用することができる。組織内に運ばれるであろう送達ビヒクルの非限定的例としては、コラーゲンのリポソームまたはエマルジョン、コラーゲンペプチドまたは皮膚または基底膜の他の成分が挙げられる。電荷の中和の非限定的例としては、フォームまたはエステル、または電気的に中性の塩中の医薬剤の送達が挙げられる。いくつかの実施形態において、過酷な生物物理学的環境には、２つ以上のこれらの条件が含まれてもよい。例えば、過酷な生物物理学的環境には、高いイオン強度と、高いｐＨ、または低いｐＨ、高疎水性環境、およびリポソームを含む高いｐＨまたは低いｐＨ、高疎水性環境等が挙げられる。
過酷な生物物理学的環境はまた、比較的高く荷電する医薬剤を、水がほとんどまたは全く含まれない、油に基づくクリームまたはローション中等の、疎水性、油性環境内へ配置することによって、いくつかの実施形態において創生されてよい。吸収をさらに、本明細書でさらに記載するように、過酷な生物物理学的環境の使用を、浸透剤の使用と組み合わせることによって補助してもよい。
したがって、本発明のいくつかの実施形態によれば、比較的高塩組成物（例えば高塩化物含量）を含む組成物が、ホスホジエステラーゼ５阻害剤（例えば、その塩を含むシルデナフィルまたは他の阻害剤）の局所的送達に対して効果的であり得る。いくつかの実施形態において、（例えば、本明細書に記載したように、少なくとも２％の塩、少なくとも５％の塩、少なくとも１０％の塩、少なくとも１５％の塩、またはそれより高い塩を有する組成物中）塩増強送達が、組成物のｐＨを、送達されている化合物を（例えば少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％またはそれを超えて）イオン化するように最適化される場合に、特に効果的である。化合物のｐＫａと、組成物のｐＨに依存して、イオン化形態は、（例えばプロトン付加によって）アニオン性またはカチオン性であり得ることが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、化合物には、それぞれ異なるｐＫａを有する種々のイオン化可能基が含まれてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つ、２つ、または３つの基が、塩増強送達のために効果的にイオン化されるために十分である。いくつかの実施形態において、イオン化可能基は、組成物のｐＨが、そのｐＫａよりも（プロトン付加により）少なくとも１ｐＨユニット、または少なくとも２ｐＨユニット（例えば１、１〜２、２〜３またはそれより多くのｐＨユニット）低く、そのｐＫａより（脱プロトン化により）アニオン性である場合、十分にイオン化される。同様に、場合によっては、イオン化可能基は、組成物のｐＨが、基のｐＫａよりも少なくとも１ｐＨユニット、または少なくとも２ｐＨユニット（例えば１、１〜２、２〜３またはそれより多くのｐＨユニット）高く、そのｐＫａよりも（脱プロトンにより）アニオン性である場合に、十分にイオン化される。いくつかの実施形態において、例えば０．１〜５重量％での、塩化マグネシウムの存在は、比較的高いｐＫａｓ（例えば８．０より高い、９．０より高い、１０．０より高い、またはそれより高い）を有する化合物を含む組成物を安定化するのを助けることが可能である。いくつかの実施形態において、組成物のｐＨは、緩衝液を使用して維持してもよい。しかしながら、本発明の組成物のｐＨは、緩衝液なしで安定させることもできる。いくつかの実施形態において、望ましいｐＨは、酸（例えば、ＨＣｌ）または塩基（例えば、ＮａＯＨ）との混合物を滴定することによって確立可能である。（例えば本明細書に記載したようなエマルジョンとして製剤した時に）得られた組成物のｐＨは、長期間（例えば数週間、数ヶ月間または１またはそれ以上の年）、（例えば、組成物が経皮送達に対して効果的であるように十分に）安定し得る。
本発明のいくつかの態様によれば、比較的高い塩濃度、例えば少なくとも約２％（例えば、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約２５〜５０重量％）が、阻害剤（例えばシルデナフィル）の経皮送達を促進する、過酷な生物物理学的環境を提供するのに有用である。いくつかの実施形態において、例えば、安定化ポリマーおよび／またはポリソルベート界面活性剤および／またはプロピレングリコール（または低分子量グリコール、またはポリエチレングリコール等のポリグリコール、または他のポリグリコールが使用可能であるが、特にエチレングリコールおよびブチレングリコール等のより小さなグリコールに対して、偶数の炭素を有するグリコールは毒性であり得、場合によっては避けられるか、除外されるべきであることが理解されるべきである）を含む、本明細書に記載したエマルジョンは、長期間効果的であり続ける、例えば少なくとも数週間または数ヶ月間、阻害剤の迅速な経皮送達を維持する形態において、高塩組成物中で阻害剤を安定化させるように、予期以上に効果的である。場合によっては、阻害剤は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩である。
いくつかの実施形態において、組成物のｐＨは、皮膚との接触に対して、許容可能なｐＨ範囲（例えば、約ｐＨ５〜約ｐＨ８の範囲内）と適合するままである一方で、阻害剤をイオン化するのに最適化される。いくつかの実施形態において、１０より低いｐＨは、シルデナフィルまたは関連する化合物等の阻害剤をイオン化するのに十分である。いくつかの実施形態において、５〜８（＋／−０．５）のｐＨが効果的である。いくつかの実施形態において、６．５（例えば＋／−０．５）のｐＨが特に有効である。いくつかの実施形態において、特にｐＨが、皮膚との直接局所的接触のために特に適合する約ｐＨ５．０〜８．０の範囲内である場合に、阻害剤のｐＫａの少なくとも約１ｐＨユニットより上または下（例えば少なくとも約２ｐＨユニットより上または下）のｐＨを使用してもよい。阻害剤は、例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩、または本明細書で検討した任意の阻害剤であってもよい。
本発明のある態様によれば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤を含む高塩組成物は、エマルジョン（例えば、本明細書に記載したような、１つ以上の安定化ポリマーおよび／またはポリソルベート界面活性剤および／またはプロピレングリコール（または他の低分子量グリコール、またはポリグリコール）を含む、例えば、油中水エマルジョンまたは水中油エマルジョン）として製剤する時に安定し得る。いくつかの実施形態において、エマルジョンおよび高塩濃度を含む組成物のｐＨは、本明細書に記載したように送達される化合物をイオン化するために選択される。したがって、一組の実施形態において、組成物は、エマルジョンとして存在してもよい。当業者によって公知のように、エマルジョンは、典型的に、第二流体相（例えば連続相）内に含まれる第一相（例えば不連続相）を含む。医薬剤（例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤）は、いずれか、または両方の相に存在し得る。さらに、本明細書に記載したもの等の他の材料が、医薬剤と同じ相中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、過酷な生物物理学的環境中、対象の薬物（または他の医薬剤）と、任意に１つ以上の安定化ポリマーと、プロピレングリコールと、および／またはポリソルベート界面活性剤と、を含むように調製してもよい。エマルジョンはまた、いくつかの実施形態において、酸化窒素供与体、例えばＬ−アルギニンおよび／または塩酸Ｌ−アルギニンを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、エマルジョンを、第一水性調製物（例えば、水相）を第二非水性調製物（例えば、油または脂質相）と混合することによって調製する。水溶性である薬物または他の医薬剤を、（例えば、第二非水性調製物との混合の前に）第一水性調製物に加えてもよい。水不溶性（または比較的水不溶性）である薬物または他の医薬剤を、（例えば、第一水性調製物との混合の前に）第二非水性調製物に加えてもよい。部分的に水溶性の薬物または他の医薬剤を、１つの相に加えるか、または混合の前に２つの相の間に分離してもよい。２つの相の間の分離は、加えられている薬物（または他の医薬剤）の量、第一および第二調製物の組成（例えば、性質および他の化学物質または薬剤の量）、ｐＨ、温度、他の物理的または化学的因子、および／またはそれらの組合せに依存するであろう。例えば、対象薬物が、水性（例えば、水または緩衝液）相中、１％レベルで可溶性であるが、薬物の２％レベルがエマルジョン中で必要とされる場合、薬物を、１％レベルにて、非水性（例えば、脂質）相に加えてもよい。いくつかの実施形態において、水相中に１％未満可溶性である薬物を、混合の前に非水性相に提供する。しかしながら、他の割合、および／または２つの相間の分離を使用してもよいことが理解されるべきである。
いくつかの実施形態において、第一および第二調製物の１つ、または両方のｐＨを、使用されている薬物の可溶性を最適化するために調整する。いくつかの実施形態において、高塩濃度が使用される。高塩濃度が、エマルジョンを破壊することを防止するために、１つ以上の乳化剤を、場合によっては使用してもよい。いくつかの実施形態において、混合時間を、適切な混合および／またはエマルジョン製剤を促進するために調整してもよい。
いくつかの実施形態において、第一および／または第二調製物の温度を、可溶性、混合および／またはエマルジョン形成を促進するために制御してもよい。いくつかの実施形態において、１つまたは両方の調製物の、および／または混合の温度は、２５℃またはそれより高く（例えば、３０℃またはそれより高く、４０℃またはそれより高く、５０℃またはそれより高く、６０℃またはそれより高く、７０℃またはそれより高く、８０℃またはそれより高く）設定してもよい。例えば、温度は、３０℃〜９０℃の間、４０℃〜８０℃の間、５０℃前後、６０℃前後、または７０℃前後であってもよい。
本発明のエマルジョンは、本発明のある実施形態において、任意の好適なフォーマット（例えば、チューブ、ポンプ作動容器、または任意の他の好適な形態）を用いてパッケージされてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、エマルジョンを、パッチまたは包帯の表面に加えてもよい。エマルジョンをまた、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアロゾル等として、対象の皮膚に塗布してもよい。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の種々の態様は、局所送達のための薬物製剤を調製する、および／または製造するための方法および組成物に関する。一組の実施形態において、本発明は概して、局所塗布のための、本明細書にて記載した１つ以上の薬物または他の医薬剤を含むエマルジョンに向けられている。いくつかの実施形態において、本発明のある態様は、過酷な生物物理学的環境中に、１つ以上の薬物（または他の医薬剤）を含むエマルジョンを調製するために有用である。いくつかの実施形態において、過酷な生物物理学的環境は、例えば、本明細書に記載したような、高塩濃度（例えば、高濃度の１つ以上の塩）である。
本発明の方法および組成物は、任意の好適な薬物または医薬剤と共に使用してもよいことが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、例えば、経口薬物は、本明細書に記載した１つ以上の組成物または方法を用いて、局所的送達のために製剤されてもよい。局所的製剤は、薬物が経口投与されるときに、効果に対して必要な全身レベルに関連した望まない副作用を引き起こすことなしに、局所で効果的な量の薬物（または他の医薬剤）を対象（例えばヒト）に対して送達するために有用であり得る。したがって、局所的製剤は、望む効果（例えば治療効果）を引き起こすのに十分であるが、経口で提供した時に、対象（例えばヒト）に投与される薬物の総量よりも低い、薬物量を送達するのに有用であり得る。
したがって、本発明の他の態様は、体内への医薬剤（例えば薬物、生物学的化合物等）の送達を提供し、そのような処置は、全身性である、または局在化、例えば特定の塗布に依存して、頭、１つ以上の特定の筋肉、腕、脚、生殖器等の、対象の体の特定の局所に向けられ得る。
さらに、いくつかの実施形態において、本発明の種々の態様は、経口送達の使用で必要な全身用量の画分にて、局所的に化合物を送達するための方法および製剤に関する。いくつかの実施形態において、過酷な生物物理学的環境は、局所塗布を介して、局所送達を増強するために評価され得る。治療塗布に依存して、適切な送達形状（例えば、化合物濃度の組合せ、過酷な生物物理学的環境、クリーム、パッチ等）を、効果的な治療塗布のために必要な化合物の全身量を減少させるために使用可能である。
本発明のいくつかの態様において、本発明の組成物を、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアロゾルまたは経皮パッチ等の送達ビヒクルを用いて、対象に投与する。本明細書で検討した任意のもののような方法および組成物を、いくつかの実施形態において、無菌であるか、低細菌含量を有する組成物を調製するために使用してもよい。一組の実施形態において、本発明の組成物を、対象の皮膚に塗布する包帯またはパッチ内に塗布、または埋め込んでよい。いくつかの実施形態において、パッチは、本明細書に記載したクリームまたはエマルジョンで覆われる、または埋め込まれる、任意の好適な材料からなる、皮膚接触部位を有し、この皮膚接触部位は、裏打ちによって支持されてもよく、その一側または両側が、対象の皮膚表面に接触するために、接着区画または他の形状を有してもよい。
本明細書で使用するところの「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。対象の例としては、イヌ、ネコ、ウマ、サル、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラット（例えば、Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）、マウス（例えば、Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）、モルモット、ハムスター、霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、類人猿、ゴリラ等）等の哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。そのような送達ビヒクルを、ヒト等の対象の皮膚に塗布してもよい。送達ビヒクルの例は、本明細書で検討する。
送達ビヒクルは、効果的濃度の酸化窒素供与体および／または医薬剤の皮膚内への送達を、直接的または間接的に促進することができる。例えば、送達ビヒクルは、本明細書でさらに記載するような、１つ以上の浸透剤を含んでもよい。当業者は、酸化窒素供与体および／または医薬剤を、クリーム、ゲル、液体、ローション、スプレー、エアロゾルまたは経皮パッチ等の送達ビヒクル内に組み込むためのシステムおよび技術を知っているであろう。場合によっては、送達ビヒクル内の、酸化窒素供与体および／または医薬剤の濃度を、より大きな量または濃度の浸透剤の挿入にて減少させる、または有利な効果を延長するために増加させることが可能である。一組の実施形態において、酸化窒素供与体および／または医薬剤を、（例えば、１０重量／容量％での）セオフィリン等の、アジュバントと組み合わせて使用してもよい。いくつかの実施形態において、本発明のある態様は、（例えば酸化窒素供与体と、またはなしで、そして１つ以上の安定化化合物と、またはなしで）本発明の組成物を含むパッチに関する。いくつかの実施形態において、組成物は、パッチ内に組み込まれる、クリームまたは軟膏の形態である。しかしながら、他の形状もまた使用可能である。
他の材料、例えば、緩衝液、保存剤、界面活性剤等が、送達ビヒクル内に存在してもよい。例えば、クリームは、１つ以上の水、鉱油、ステアリン酸グリセリル、スクアレン、ステアリル酸プロピレングリコール、小麦胚芽油、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ステリル、ポリソルベート６０、プロピレングリコール、オレイン酸、酢酸トコフェノール、コラーゲン、ステアリン酸ソルビタン、ビタミンＡおよびＤ、トリエタノールアミン、メチルパラベン、アロエベラ抽出物、イミダゾリジニル尿素、プロピルパラベン、ＰＮＤおよび／またはＢＨＡを含んでもよい。
特定の非限定的例として、クリームは、１つ以上（ｗ／ｖ）の、水（２０〜８０％）、白色油（３〜１８％）、ステアリン酸グリセリル（０．２５〜１２％）、スクアレン（０．２５〜１２％）、セチルアルコール（０．１〜１１％）、ステアリン酸プロピレングリコール（０．１〜１１％）、小麦胚芽油（０．１〜６％）、ポリソルベート６０（０．１〜５％）、プロピレングリコール（０．０５〜５％）、コラーゲン（０．０５〜５％）、ステアリン酸ソルビタン（０．０５〜５％）、ビタミンＡ（０．０２〜４％）、ビタミンＤ（０．０２〜４％）、ビタミンＥ（０．０２〜４％）、トリエタノールアミン（０．０１〜４％）、メチルパラベン（０．０１〜４％）、アロエベラ抽出物（０．０１〜４％）、イミダゾリジニル尿素（０．０１〜４％）、プロピルパラベン（０．０１〜４％）、ＢＨＡ（０．０１〜４％）、塩酸Ｌ−アルギニン（０．２５〜２５％）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム（０．２５〜２５％）、塩化マグネシウム（０．２５〜２５％）および／または塩化コリン（０．２５〜２５％）を有してもよい。各化合物の割合は、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等、変動可能である（または化合物は場合によっては存在しなくてもよい）。
他の実施形態において、クリームは、医薬剤、例えば本明細書に記載したもののようなホスホジエステラーゼ５阻害剤と、任意の好適な量で、１つ以上の以下の、水（例えば、２０〜８０％）、塩酸Ｌ−アルギニン（例えば、０〜２５％）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム（例えば、０〜２５％）、塩化カリウム（例えば、０〜２５％）、ステアリン酸グリエリル（例えば、０〜１５％）、セチルアルコール（例えば、０〜１５％）、スクアレン（例えば、０〜１５％）、ミリスチン酸（ｍｙｓｔｅｒａｔｅ）イソプロピル（例えば、０〜１５％）、オレイン酸（例えば、０〜１５％）、Ｔｗｅｅｎ２０（例えば、０〜１０％）、および／またはブタジエンジオール（例えば、０〜１０％）を含んでもよい。各化合物の割合は、例えば１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等、変動可能である（または化合物は場合によっては存在しなくてもよい）。
いくつかの実施形態において、クリームは、医薬剤と、医薬剤に対して過酷な生物物理学的環境を生成するのに少なくとも十分な濃度で、１つ以上のイオン性塩を含んでもよい。例えば、クリームは、１つ以上（ｗ／ｖ）の、荷電および／または水素結合エンティティ（０．００１〜３０％）、塩化コリン（１〜３０％）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム（２〜３０％）、および／または塩化マグネシウム（１〜２０％ｗ／ｖ）を含んでもよい。他の例において、クリームは、１つ以上（ｗ／ｖ）の、塩酸Ｌ−アルギニン（２．５〜２５％）、塩化コリン（１０〜３０％）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム（５〜２０％）、および／または塩化マグネシウム（５〜２０％ｗ／ｖ）を含んでもよい。さらに他の例において、クリームは、１つ以上（ｗ／ｖ）の、クレアチン（０．００１〜３０％）、イノシン（０．００１〜３０％）、塩化コリン（１〜３０％）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム（２〜３０％）、塩化マグネシウム（１〜２０％）、Ｌ−アルギニン（０．１〜２５％）、および／またはセオフィリン（０．１〜２０％）を含んでもよい。場合によっては、クリームは、塩酸Ｌ−アルギニン（０〜１２．５％ｗ／ｖ）および／またはセオフィリン（０〜１０％ｗ／ｖ）を含んでもよい。各化合物の割合は、例えば１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等、変動可能である（または化合物は場合によっては存在しなくてもよい）。これらの例において、塩化コリン、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、および／または塩化マグネシウムが、高イオン強度環境を提供するために使用可能である。
他の実施形態において、本発明は、１つ以上の、水（３５〜４５％）、安息香酸ナトリウム（１％またはそれ未満）、グルコノラクトン（１〜２％）、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム等のイオン性塩（少なくとも５％）、塩化カリウム（４〜６％）、Ｌ−アルギニンまたはＬ−アルギニンＨＣｌ等の酸化窒素供与体（５〜１０％）、プロピレングリコール（８〜９％）、キサンタンガム（１％またはそれ未満）、ステアリン酸グリセリル（５〜１０％）、セチルアルコール（５〜１０％）、ポリソルベート２０等のポリソルベート界面活性剤（１〜３％）、ミリスチン酸イソプロピル（２％またはそれ未満）、オレイン酸（２％またはそれ未満）、スクアラン（３〜５％）、および／またはホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩（５〜１０％）を含む、対象の皮膚への局所的送達用組成物に向けられる。各化合物の割合は、例えば１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％等、変動可能である（または化合物は場合によっては存在しなくてもよい）。
さらに、場合によっては、割合は、例えば、＋／−５％、＋／−１０％、＋／−１５％、＋／−２０％等まで、上記のものから変動してもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、標的部位への経皮での直接化合物送達の効果を増加させ、それによって全身曝露を有意に低下させ、可能性のある副作用を減少させる。例えば、本発明にかかる経皮送達は、化合物の効果的な送達に必要な経口用量からもたらされる全身曝露の、約１０％未満（例えば約５％未満、または約０．１％〜約１％の間、またはより少ない）の全身曝露を減少可能である。例えば、本発明にしたがって局所的に送達されるホスホジエステラーゼ５阻害剤（例えばシルデナフィル）の全身曝露は、経口製剤からもたらされる全身曝露の約０．３％であり得る。またいくつかの実施形態において、本発明の組成物は、（例えば、化合物のために使用した経口送達または他の送達技術に関して）送達される化合物の、予期外の高速の作用を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の態様は、短期間の内に、治療量の化合物の送達が必要な時に、迅速な治療のために有用である。本明細書に記載した局所的送達製剤が、化合物を、例えば経口製剤よりも迅速に、標的組織に送達可能である。局所的送達製剤はまた、化合物量における有意な全身増加なしに、治療有効量の化合物の標的化局所的送達を可能にする。しかしながら、局所的製剤は、そのように望むのであれば、全身送達のために使用可能である。
いくつかの実施形態において、組成物は抗酸化剤を含み、これは、組成物内の他の分子の酸化を減少または阻害することができる。好適な抗酸化剤の例としては、グルタチオン、ビタミンＣおよびビタミンＥ、ならびにカタラーゼ等の酵素、スーパーオキシドジスムターゼおよび種々のペルオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤は、任意の好適な濃度で存在してもよい。例えば、抗酸化剤は、組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、または少なくとも約５重量％の濃度で存在し得る。ある実施形態において、医薬剤は、組成物の約０．２重量％以下、約０．５重量％以下、約１重量％以下、約２重量％以下、約３重量％以下、約４重量％以下、または約５重量％以下の濃度で存在してもよい。
他の組の実施形態は、概して、比較的高い温度安定性を有する組成物に向けられている。例えば、組成物は、少なくとも約１日の期間、少なくとも４０℃（少なくとも約１０４°Ｆ）等の高温で安定させることができる。いくつかの実施形態において、例えば、本発明の組成物は、安定化ポリマー、プロピレングリコールおよびポリソルベート界面活性剤をさらに含んでもよい。安定化ポリマーの非限定的例としては、キサンタンガム、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤが挙げられ、ポリソルベート界面活性剤の例はポリソルベート２０である。さらなる例が本明細書で検討される。
高温安定性をつくり出す成分のそのような組合せは、任意の２つのこれらの成分（ただし第三ではない）を含む組成物が、そのような高温安定性特性を欠くことが発見されたので、驚くべきことである。これらの成分が、互いに任意の有意な化学反応に参加することは公知ではなく、高温安定性が、１つの成分が除去された時に大きく減少するので、なぜこの成分の組合せが、本明細書で検討した組成物の比較的高温の安定性を促進することにおいて、明白に効果的であるのかは現在わかってない。さらに、プロピレングリコールが、安定化剤として、医薬組成物中で働くことは知られていない。
例えば、一組の実施形態において、組成物は、比較的長期間にわたり、例えば、少なくとも１時間、少なくとも約２時間、少なくとも１日、少なくとも約１週間、少なくとも約４週間等にわたり、組成物が相分離を示すかどうかを判断することによって、高温安定性を有するものであると判断されてよい。例えば、いくつかの実施形態において、組成物を、少なくとも１時間、周辺温度および圧に曝露し、次いで、組成物を、組成物が相分離または相における変化を示すかどうか判断するために解析する。安定化合物は、相分離を示さないものであり、一方で不安定化合物は相分離を示し得る。そのような安定性は、例えば、組成物の保存、組成物の輸送、保存可能期間等のために有用であり得る。
本明細書で使用するところの、「安定化ポリマー」は、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体および／またはキサンタンガム等価物を含むポリマー、例えば、その全てが、種々の供給業者より市販されている、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）ＸＣ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）ＸＣＤ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）Ｄ、ＫＥＬＺＡＮ（登録商標）ＣＣ、ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０、ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）７５等である。いくつかの実施形態において、これらおよび／または他のポリマーの組合せも可能である。場合によっては、安定化ポリマーは、少なくとも一般に、ヒトでの使用に対して安全であると見なされる物として選択される。さらに、ある実施形態において、安定化ポリマーは、合成で生成され、および／またはある程度まで精製されたものである。安定化ポリマーは、任意の好適な分子量、例えば、少なくとも約１００万、少なくとも約２００万、少なくとも約５００万、少なくとも約１０００万、少なくとも約２５００万、または少なくとも約５０００万を有してもよい。
安定化ポリマーは、組成物内で、任意の好適な濃度で存在してもよい。例えば、安定化ポリマーは、組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．４重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．６重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約０．９重量％、または少なくとも約１重量％の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態において、安定化ポリマーは、組成物の約０．１重量％以下、約０．２重量％以下、約０．４重量％以下、約０．６重量％以下、約０．８重量％以下、約１重量％以下、約２重量％以下、約３重量％以下、約４重量％以下、約５重量％以下、約７重量％以下、約１０重量％以下、約１２重量％以下、約１５重量％以下、または約２０重量％以下の濃度で存在してもよい。場合によっては、１つより多くの安定化ポリマーが存在してもよく、各安定化ポリマーは、任意の好適な量で存在してもよい。
特定の例として、ある実施形態において、安定化ポリマーは、本質的に、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤからになる。ある例において、安定化ポリマーは、固定比のＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴおよび／またはＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤ、例えば、重量比で１：１または３：５を有してもよい。他の例において、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴは、約０．３重量％の濃度で存在してよく、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤは、組成物の約０．５重量％の濃度で存在してよく、これらの１つまたは両方は、上述の他の濃度の１つにて存在してもよい。これらおよび／または他の安定化ポリマーの組合せ、例えば、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＢＴとキサンタンガム、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤとキサンタンガム等も他の実施形態において考察される。場合によっては、増粘剤を、安定化ポリマーの代わりに、または一緒に使用可能である。多くの増粘剤が市販されている。増粘剤には、食品業界にて使用される物が含まれ、またはＧＲＡＳ剤（一般に安全であると認識される）、例えば、アルギニン、グアーガム、ローカストビーンガム、コラーゲン、卵白、フルセララン、ゼラチン、寒天および／またはカラゲーナン、ならびにこれらおよび／または他の安定化ポリマーの組み合わせである。したがって、本明細書において、他の実施形態において、安定化ポリマーに対する参照は、安定化ポリマーと一緒の、または安定化ポリマーの代わりの増粘剤をも含むと理解されるべきである。
プロピレングリコールは市販されており、任意の立体異性体または異性体のラセミ混合物として存在してもよい。任意の好適な濃度で存在してもよい。例えば、プロピレングリコールは、組成物の少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、または少なくとも約１０重量％の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、組成物の約２重量％以下、約４重量％以下、約６重量％以下、約８重量％以下、約１０重量％以下、約１２重量％以下、約１５重量％以下、約２０重量％以下、または約２５重量％以下の濃度で存在してもよい。場合によっては、ブチレングリコール等の他のグリコールを、プロピレングリコールと一緒に、またはプロピレングリコールの代わりに使用可能である。したがって、本明細書において、他の実施形態でプロピレングリコールに対する参照は、プロピレングリコールと一緒、またはプロピレングリコールの代わりに、他のグリコール（例えば、本明細書に記載したような、低分子量グリコール、またはポリグリコール）も含まれると理解されるべきである。
プロピレングリコールは市販されており、任意の立体異性体または異性体のラセミ混合物として存在することができる。任意の好適な濃度にて存在してもよい。例えば、プロピレングリコールは、組成物の少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、または少なくとも約１０重量％の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、組成物の約２重量％以下、約４重量％以下、約６重量％以下、約８重量％以下、約９重量％以下、約１０重量％以下、約１２重量％以下、約１５重量％以下、約２０重量％以下、または、約２５重量％以下の濃度で存在してもよい。言及したように、一組の実施形態において、プロピレングリコールは、８〜９重量％の濃度で存在する。場合によっては、ブチレングリコール等の他のグリコールを、プロピレングリコールと一緒に、またはプロピレングリコールの代わりに使用可能である。したがって、本明細書において、他の実施形態で、プロピレングリコールに対する参照は、プロピレングリコールと一緒、またはプロピレングリコールの代わりに、他のグリコール（例えば、本明細書に記載したような、低分子量グリコール、またはポリグリコール）も含まれると理解されるべきである。
加えて、ポリソルベート界面活性剤も、組成物内で、任意の好適な濃度で存在可能である。例えば、場合によっては、ポリソルベート界面活性剤は、組成物の少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、または少なくとも約１０重量％の濃度で存在してもよい。いくつかの実施形態において、ポリソルベート界面活性剤は、組成物の約２重量％以下、約４重量％以下、約６重量％以下、約８重量％以下、約１０重量％以下、約１２重量％以下、約１５重量％以下、約２０重量％以下、または約２５重量％以下の濃度で存在してもよい。本明細書で使用するところの、「ポリソルベート界面活性剤」は、ポリソルベートを含む界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、または他のソルビタン塩を含んでもよい。場合によっては、ポリソルベート界面活性剤は、分子式
Figure 2016513690
 を有し、式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは任意の好適な正整数である。ｗ、ｘ、ｙおよびｚはまたそれぞれ独立して同じであるか、異なってもよい。一組の実施形態において、ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは（例えば、ポリソルベート２０のように）２０である。場合によっては、他の重合性糖が、ポリソルベート界面活性剤の代わりに、またはポリソルベート界面活性剤と一緒に使用可能である。したがって、本明細書において、ポリソルベート界面活性剤への参照が例示であることが理解されるべきであり、他の実施形態において、ポリソルベート界面活性剤への参照は、ポリソルベート界面活性剤と一緒に、またはポリソルベート界面活性剤の代わりに、他の重合性糖を含んでもよいことが理解されるべきである。
場合によっては、組成物は、安定化ポリマー対プロピレングリコール対ポリソルベート界面活性剤の固定比を有してもよい。例えば、これらの比は、約１：１：１、約１：６：３、約１：６：２、約１：７：２、約１：７：３、約１．５：１：１、約１．５：６：３、約１．５：６：４、約１：６：２．５、約１：６．２５：２．５、約１：６．２５：２．５等であってもよい。上述のように、そのような比は、本発明のある実施態様において、組成物に対して、温度安定性を提供することにおいて有用であり得る。
本発明のある態様において、医薬剤を、浸透剤、すなわち浸透剤がない状態での輸送に比べて、皮膚への医薬剤の輸送を増加させる剤と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、浸透剤は、過酷な生物物理学的環境を定義する、および／または過酷な生物物理学的環境と組み合わせることができる。浸透剤の例としては、オレオレジンカプシカムまたはその構成物、または炭化水素鎖が結合するヘテロ環状環を含む特定の分子が挙げられる。
浸透剤の非限定的例としては、カチオン性、アニオン性、または非イオン性界面活性剤（例えば、硫酸ドデシルナトリウム、ポリオキサマー等）、脂肪酸およびアルコール（例えば、エタノール、オレイン酸、ラウリン酸、リポソーム等）、抗コリン性剤（例えば、臭化ベンジルニウム、臭化オキシフェノニウム）、アルカノン（例えば、ｎ−ヘプタン）、アミド（例えば、尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド）、脂肪酸エステル（例えば、ｎ−ブチレート）、有機酸（例えば、クエン酸）、ポリオール（例えば、エチレングリコール、グリセロール）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、テルペン（例えば、シクロヘキセン）、尿素、糖、炭水化物または他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、浸透剤には、例えば、本明細書に記載したような塩が含まれる。
一組の実施形態において、医薬剤が、医学的症状または疾患、およびそれに関連した兆候の処置において補助するために導入される。いくつかの実施形態において、本発明は、（例えば医学的症状または疾患と診断された対象を処置するために）医薬剤を使用する、医学的症状または疾患および／または病気の処置を提供し、場合によっては、本発明は、副作用を制限する一方で、局所的に、患部に効果的レベルの医薬品を提供するための、最小量の医薬剤の送達を提供する。場合によっては、医薬剤の効果的用量は、経口で接種した時の医薬剤の効果的用量より低くてもよい。本発明の他の実施形態は、勃起不全を処置するための方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、組成物は、体の特定の局所、例えばペニスに局所的塗布されてもよい。また、ある例において、本明細書に記載したような組成物は、勃起不全、または本明細書で検討したような、他の疾患または症状の処置のための医薬品の調製にて使用されてもよい。
本発明のある態様は、経口投与した時に、望む局所的効果を得るために必要な、ホスホジエステラーゼ５阻害剤の全身レベルに関連した（副作用が、ＦＤＡの承認拒絶を引き起こした男性および女性における）副作用を減らす、または避けることに関連する。いくつかの実施形態において、本発明の種々の態様を、１つ以上のホスホジエステラーゼ５阻害剤の局所的製剤を提供することによって、男性および／または女性における性機能不全を処置するために使用可能である。局所的製剤を使用して、効果的経口投与に必要な用量に関連する高い全身レベルを引き起こすことなしに、（例えば男性または女性生殖器に局所的で塗布することによって）効果的である局所的レベルを提供することが可能である。本発明のいくつかの態様は、効果を有するために、経口投与に対して３０分間〜１時間またはそれを超えて待つことと異なり、局所的塗布後約５分以内（例えば約３０分未満、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、または約５分未満）効果的である、局所的送達製剤を提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書で検討した１つ以上の組成物を含むキットに向けられている。本明細書で使用するところの「キット」は、典型的に、本発明の組成物および／または本発明に関連した組成物、例えば、本明細書に記載したようなもの、の１つ以上を含むパッケージまたはアセンブリを定義する。キットのそれぞれの組成物は、液体形態（例えば、溶液中）、または固体形態（例えば、乾燥粉末）で提供することができる。ある場合において、いくつかの組成物は、例えば、キットに提供されてよく、またはされなくてもよい、好適な溶媒または他の種の添加によって、（例えば、活性形態に）構成可能であるか、または処理可能であり得る。本発明に関連した他の組成物または成分の例としては、例えば、試料および／または対象に対して、特定の使用のための組成物成分を、使用する、投与する、改良する、構築する、保管する、包装する、調製する、混合する、希釈する、および／または保存するための、溶媒、界面活性剤、希釈液、塩、緩衝液、エマルジョン、キレート剤、充填剤、抗酸化剤、結合剤、嵩高剤、保存剤、乾燥剤、抗菌剤、針、注射器、包装材、管、瓶、フラスコ、ビーカー、皿、フリット、フィルタ、リング、クランプ、ラップ、パッチ、容器等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のキットは、場合によっては、当業者が本発明の組成物と関連付けられていると認識するよう本発明の組成物と関連して提供される任意の形態の取扱説明書を含み得る。例えば、当該取扱説明書は、当該キットと関連付けて当該組成物および／または他の組成物を使用する、改良する、混合する、希釈する、保存する、投与する、構築する、保管する、包装する、および／または、調製するための取扱説明書を含み得る。場合によっては、当該取扱説明書は、例えば、試料および／または対象に対して、例えば特定の使用ための当該組成物を送達する、および／または、投与するための取扱説明書も含み得る。係る取扱説明書を格納する好適な媒体として当業者が認識可能な任意の形態、例えば、任意の様式で提供される、書面または出版、口述、可聴式（例えば、電話による）、デジタル式、光学式、可視式（例えば、ビデオテープ、ＤＶＤ等）、または、（インターネットまたはウェブ経由の通信を含む）電気的通信で当該取扱説明書を提供してもよい。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書にて検討するように、本発明の１つ以上の実施形態を促進させる方法、例えば、上記にて検討したような組成物の生成または使用を促進させる方法、上記にて検討したようなキットを促進させる方法等に向けられている。本明細書にて使用した「促進した」は、本明細書にて検討したような本発明のシステム、機器、器具、物品、方法、組成物、キット等と関連付けて販売する、宣伝する、付与する、認可する、契約する、導入する、教育する、研究する、輸入する、輸出する、交渉する、資金調達する、貸し付ける、売買する、提供する、再販売する、配給する、修理する、交換する、保証する、告訴する、特許を取得する等の方法を含むがこれらに限定されない事業をおこなう全ての方法を含む。個人的な集まり、事業体（公共または民間）、合資会社、企業、企業合同、委託業者または再委託業者、単科大学、総合大学等の教育機関、研究機関、病院または他の医療機関、政府機関等を含むがこれに限定されない任意の集合体が、促進方法を実施することができる。促進活動としては、本発明と明確に関連付けられた（例えば、書面、口述、および／または、これらに限定されないが、例えば、ｅメール、電話、インターネット、ウェブ経由の電気的通信等の）任意の形式の伝達手段が挙げられる。
一組の実施形態において、当該促進方法は１つ以上の取扱説明書を含み得る。本明細書にて使用される「取扱説明書」は、（例えば、指示、指導、警告、標識、注記、ＦＡＱ、すなわち、「よくある質問」等）教育的有用性の構成部分を定義することができ、かつ、本発明に関するまたは関連付けられた、および／または、本発明のパッケージングを用いた書面による取扱説明書を典型的に含むことができる。取扱説明書は、ユーザーが、当該取扱説明書が、例えば本明細書にて検討したように本発明と関連付けられていると明確に認識するよう任意の様式で提供される（例えば、口述、電気的、可聴式、デジタル式、光学式、可視式等）任意の形式の教育的伝達手段も含むことができる。
以下の文献が、参照により本明細書に組み込まれる。１９９９年３月２５日に国際公開第９９／１３７１７号パンフレットとして公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ａ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」という表題の、１９９８年９月１７日に提出された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１９４２９号明細書、２００８年１１月１３日に、米国特許出願公開第２００８／０２８０９８４号明細書として公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ａ Ｈｏｓｔｉｌｅ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」という表題の、２００６年１０月１９日に提出された米国特許出願第１１／５８７，３２３号明細書、および２００９年４月２３日に、米国特許出願公開第２００９／０１０５３３６号明細書として公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ Ｌｏｃａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ」という表題の、２００６年１０月１９日に提出された、米国特許出願第１１／５８７，３２８号明細書。
また参照により、２００５年９月９日に、国際公開第２００５／０８１９６４号パンフレットとして公開された、Ｅ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｂｏｄｙ ａｎｄ Ｓｋｉｎ Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ」という表題の、２００５年２月２３日に提出された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５７２６号明細書、２００５年１１月３日に、国際公開第２００５／１０２２８２号パンフレットとして公開された、Ｅ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｅｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ａ Ｈｏｓｔｉｌｅ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」という表題の、２００５年４月１９日に提出された、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３２２８号明細書、２００５年１１月３日に、国際公開第２００５／１０２３０７号パンフレットとして公開された、Ｅ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ Ｌｏｃａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ」という表題の、２００５年４月１９日に提出された、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３２３０号明細書、２００２年４月１１日に、第２００２／００４１９０３号明細書として公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｏｆ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」という表題の、１９９７年９月１７日に提出された、米国特許出願第０８／９３２，２２７号明細書、２００３年２月６日に第２００３／００２８１６９号明細書として公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」という表題の、２００２年７月２２日に提出された、米国特許出願第１０／２０１，６３５号明細書、２００３年１月２３日に第２００３／００１８０７６号明細書として公開された、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」という表題の、２００２年８月５日に提出された、米国特許出願第１０／２１３，２８６号明細書、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｗａｒｍｉｎｇ」という表題の、１９９９年４月２０日に付与された米国特許第５，８９５，６５８号公報、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｐａｉｎ」という表題の、１９９９年７月１３日に付与された米国特許第５，９２２，３３２号公報、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる、「Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」という表題の、２００１年３月２７日に付与された米国特許第６，２０７，７１３号公報、および、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｔｏ Ｃａｕｓｅ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ」という表題の、２００２年１０月１日に付与された、米国特許第６，４５８，８４１号公報が、本明細書に組み込まれる。
さらに、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ」という表題の、２０１０年１２月２９日に提出された、米国特許仮出願第６１／４２７，９９９号明細書、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題の、２０１０年１２月２９日に出願された、米国特許仮出願第６１／４２８，２１３号明細書、Ｅ．Ｔ．Ｆｏｓｓｅｌによる「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ」という表題の、２０１２年７月５日国際公開第２０１２／０９２５２８号明細書として公開された、２０１１年１２月２９日に出願された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１１／０６７９９３号パンフレットが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、本発明のある実施形態を示すが、本発明の完全な範囲を例示する意図はない。
実施例１
本仮説例は、シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルを含む、本発明の経皮製剤を調製する一方法を例示している。最終組成物を表１に示す。当然、当業者は、本発明の他の実施形態にしたがって、以下で示されたもの以外の割合もまた可能であることを理解するであろう。
Figure 2016513690
本実施例にて製剤を調製するために、塩化ナトリウム、塩化カリウム、Ｌ−アルギニンおよびシルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィルを水中で混合し、ついで迅速に混合しながら７４℃まで加熱した。分離容器中、残りの構成成分を一緒に混合し、７４℃まで加熱した。次に、他の構成成分を迅速に混合しながら７４℃にて水相に加えた。次に、混合物を、混合を続けながら室温まで冷却した。この時点で、エマルジョンが、比較的薄い一貫性をもって形成された。次に、エマルジョンを、室温にて高速で均質化して、一貫性を厚くした。
実施例２
本実施例は、本発明の一実施形態における、局所的シルデナフィル組成物の使用を説明する。
勃起不全の６６歳の男性に、１０％塩化ナトリウム、５％塩化カリウムおよび２．５％塩化マグネシウムを加えた油／水エマルジョン中、５％シルデナフィルを含むクリームを与えた。ｐＨは６．５であった。性行為を開始する１５分前に、ペニスに１グラムのクリームを塗布し、吸収されるまで穏やかに擦り込んだ。性行為を実施するに際して、彼は完全かつ機能的な勃起を得ることができ、性行為は首尾よく終わるまで及んだ。
シルデナフィルに対して使用した局所的組成物の配合を、以下の表２で示す（％重量として表す）。各成分の相対量は、いくつかの実施形態において、（例えば、約１０％まで）変動可能であることが理解されるべきである。本局所的組成物は、他の阻害剤（例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アセチルデナフィルまたはチオメチソシルデナフィルを含むが、これらに限定されないホスホジエステラーゼ５阻害剤の１つ以上の例）に対して使用してもよいことが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、活性化合物（例えば、シルデナフィル）を、水相と混合する前に、油相に加えてもよい。しかしながら、他の化合物を、油相との混合の前に、水相に加えてもよい。
Figure 2016513690
 実施例３
本実施例は、本発明のある実施形態にかかる組成物の調製を例示する。１〜４と番号を付した４つの異なるクリームに対する構成成分を、構成成分の添加の順番と共に表３に示す（同じ数字の構成成分を、同時、または、ほぼ同時に投与した）。特に、クリーム製剤は、プロピレングリコールの量に応じて変わる。表３中の割合は、すべて重量パーセントである。各成分の相対量は、いくつかの実施形態において（例えば、約＋／−１５％または約＋／−１０％まで）変動可能であることも理解されるべきである。当業者はまた、以下にリストしたもの以外の割合もまた、本発明の他の実施形態にしたがって可能であることを理解するであろう。
Figure 2016513690
構成成分を、混合物の連続オーバヘッド撹拌をしながら加えた。キサンタンガムとプロピレングリコールを除く水相構成成分を、およそ７０℃まで加熱した。キサンタンガムを水相に加える前に、まずプロピレングリコールで固着した。次に、水相を７０℃まで加熱し、水和キサンタンに混合した。さらに、脂質成分をおよそ７０℃で加えた。最後に、混合物を周辺温度まで冷却し、ｐＨを５．０４まで調節した。
実施例４
本実施例は、４匹のミニブタの皮膚への、実施例３で得た製剤１〜４の塗布を例示している。驚くべきことに、製剤中のプロピレングリコールの量は、皮膚に送達されたシルデナフィルの量において、劇的な効果を有する。プロピレングリコールは、クリームの感覚を改善するために潤滑油として使用したが、これまでは、皮膚を介したシルデナフィルの送達を促進するために有用であると認識されていなかったので、これは驚異である。さらに、約８．５重量％の濃度が、より多く、または、より少ないプロピレングリコールを含む他の製剤とは異なり、皮膚中に輸送され得るシルデナフィルの量を劇的に二倍とすることは、予想されなかった。
先述の実施例にて説明した４つのクリームをそれぞれ、本実施例にて４匹のミニブタに塗布した。以上で留意したように、４つのクリームはそれぞれ同じ量のシルデナフィルを含むが、プロピレングリコール量は異なった。（他の構成成分は、各製剤中のプロピレングリコールの異なる量を構成するためにわずかにオフセットであった。）各ブタに、６日間、一日一回クリームを擦り込んだ。７日目に、各ブタからの血液をサンプリングし、各ブタ内のシルデナフィルの量を、薬物動態試験を介して測定した。各ブタ内のシルデナフィルの濃度は以下のようであった。
Figure 2016513690
これらのデータから分かるように、各４つのクリーム中のシルデナフィル濃度が５％であるが、８．５％プロピレングリコールを含むクリームは、他のプロピレングリコールの濃度と比較して、驚くほど高い量のシルデナフィルを示した。８．５％でのそのようなほぼ２倍のシルデナフィルの経皮送達は、プロピレングリコールの物理的特性に基づいて予測されていなかった。
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載し、例示したが、当業者は、機能を実施するため、および／または、本明細書に記載した結果および／または１つ以上の利点を得るための、様々な他の手段および／または構造を簡単に想像するであろうし、そのような変更および／または改変のそれぞれが、本発明の範囲内であると見なされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載する全てのパラメータ、寸法、材料および構成が例示的なものであることを意味することと、実際のパラメータ、寸法、材料および／または構成が、本発明の教示が使用される特定の適用または適用群に依存することとを簡単に理解するであろう。当業者は、単なるルーティンの実験を使用して、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または解明可能であろう。したがって、上記実施態様は、例示の目的のみで提示されることと、付随する請求項およびそれに対する等価物の範囲内で、本発明は、特に記載され、請求される以外、実施されてよいことが理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載された個々の特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の各々に向けられている。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法が、相互に矛盾しない場合、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の組合せが、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で定義され、使用される全ての定義が、辞書による定義、参照により組み込まれた文献中の定義、および／または、定義された用語の一般の意味にわたり効することが理解されるべきである。
本明細書および特許請求の範囲にて使用するところの不定詞「ａ」および「ａｎ」は、反することが明確に示唆されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書中および特許請求の範囲中にて使用するところの用語「および／または」は、そのように結合された要素、すなわち、いくつかの場合に連動的に存在し、他の場合で選言的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」にて列記された多数の要素は、同じ様式にて解釈されるべきであり、すなわち「１つ以上」の要素がそのように結合される。他の要素は、これらの特に同定されたそのような要素に関連する、または関連しないいずれかで、「および／または」節によって特に同定された要素以外任意に存在してもよい。したがって、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」への参照は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のオープンエンドな語とともに使用する場合、１つの実施形態において、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、他の実施形態において、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態において、ＡとＢ両方（任意に他の要素を含む）等を意味し得る。
本明細書中および特許請求の範囲中にて使用するところの「または」は、以上で定義したように、「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内で項目分離されている場合、「または」または「および／または」は、両方を含んでいる、すなわち、多数の要素または要素のリストと、任意に追加のリストされていない項目の、少なくとも１つの包含、しかし１つ以上のも含むと解されるべきである。「ただ１つの」または「実際に１つの」等の、反することを明確に示唆する用語のみ、または特許請求の範囲で使用される場合に、「からなる」は、多数の要素または要素のリストの実際の１つの要素の包含を意味するであろう。一般に、本明細書で使用するところの用語「または」は、「いずれか」、「１つの」、「ただ１つの」、または「実際１つの」等の排他的用語によって先行される場合に、他を排他することを示唆している（すなわち、「１つまたは他であるが、両方ではない」として解釈されるのみであるべきである）。特許請求の範囲で使用される時に、「本質的にからなる」は、特許法の領域で使用されるようなその通常の意味を有するべきである。
本明細書中および特許請求の範囲中にて使用するところの、１つ以上の要素のリストに対する参照にて、用語「少なくとも１つ」は、要素のリスト内の任意の１つ以上の要素から選択される、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、しかし、要素のリスト内に特にリストされたそれぞれ、そしてあらゆる要素の少なくとも１つを含む必要はなく、要素のリスト中の要素の任意の組合せを除外する必要はない。本定義はまた、要素が任意に、特に同定されたそのような要素に関連する、または関連しないいずれかで、用語「少なくとも１つの」が引用する要素のリスト内で特に同定された要素以外が存在することを可能にする。したがって、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または等価に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」または等価に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態において、Ｂが存在しない、（そして任意にＢ以外の要素を含む）少なくとも１つ、任意に１より多くを含むＡ、他の実施形態において、Ａが存在しない、（そして任意にＡ以外の要素を含む）少なくとも１つ、任意に１より多くを含むＢ、さらに他の実施形態において、任意に１つより多くを含む、少なくとも１つのＡと、任意に１つより多くを含む、少なくとも１つのＢ（そして任意に他の要素を含む）等を意味し得る。
明確に反することが示唆されない限り、１つより多くの工程または行為を含む、本明細書で主張された任意の方法において、方法の工程または行為の順番は、方法の工程または行為が引用される順番に制限される必要はない。
特許請求の範囲において、ならびに、上記明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」等の全ての移行句は、オープンエンドであり、すなわち含むを意味するが、制限はしないことを理解すべきである。移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のみが、米国特許商標庁審査便覧第２１１１条０３項に記載のように、それぞれクローズまたはセミクローズであるべきである。

Claims (90)

  1. 対象の皮膚への局所的送達用組成物であって、
    少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩と、
    約８〜９重量％のプロピレングリコールと、
    ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とを含む、組成物。
  2. 前記イオン性塩、前記プロピレングリコール、前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩が、送達ビヒクル内に含まれる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記送達ビヒクルが、クリームである、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記送達ビヒクルが、ゲルである、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記送達ビヒクルが、ローションである、請求項２に記載の組成物。
  6. 前記送達ビヒクルが、経皮パッチ内に含まれる、請求項２に記載の組成物。
  7. 酸化窒素供与体をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンを含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニン塩を含む、請求項７または８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンＨＣｌを含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 前記酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約０．５重量％の濃度で存在する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 前記酸化窒素供与体が、前記組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 酸化窒素供与体を含むパッケージをさらに含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物であって、
    該パッケージが、リポソーム、コラーゲンのエマルジョン、コラーゲンペプチド、およびそれらの組合せからなる群より選択される、組成物。
  14. 前記イオン性塩が、塩化ナトリウムを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 前記塩化ナトリウムが、少なくとも約５重量％の濃度である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記イオン性塩が、クエン酸ナトリウムを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
  17. 前記クエン酸ナトリウムが、少なくとも約５重量％の濃度である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 少なくとも約０．２５Ｍのイオン強度を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 少なくとも約１Ｍのイオン強度を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 前記対象がヒトである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
  21. キサンタンガムをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
  22. ポリソルベートをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
  23. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項２２に記載の組成物。
  24. ホスホジエステラーゼ５阻害剤を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
  25. ホスホジエステラーゼ５阻害剤の塩を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
  26. ホスホジエステラーゼ５阻害剤のナトリウム塩を含む、請求項２５に記載の組成物。
  27. ホスホジエステラーゼ５阻害剤のクエン酸塩を含む、請求項２５または２６のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  29. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、アバナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、ロデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、ミロデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、タダラフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  33. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、バルデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  34. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、ウデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  35. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、アセチルデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  36. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、チオメチソシルデナフィルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
  37. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩が、組成物の少なくとも約１重量％の濃度で存在する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
  38. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩が、組成物の少なくとも約５重量％の濃度で存在する、請求項３７に記載の組成物。
  39. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物を、対象に塗布する工程を含む、方法。
  40. 対象の皮膚への局所的送達用組成物であって、
    該組成物の少なくとも約８０重量％は、
    少なくとも約５重量％の濃度の少なくとも１つのイオン性塩と、
    約８〜９重量％のプロピレングリコールと、
    ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とを含む、組成物。
  41. 水をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
  42. 安息香酸ナトリウムをさらに含む、請求項４０または４１のいずれか１項に記載の組成物。
  43. グルコノラクトンをさらに含む、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
  44. 前記イオン性塩が、塩化ナトリウムである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
  45. 前記イオン性塩が、クエン酸三ナトリウムである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
  46. 塩化カリウムをさらに含む、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
  47. 酸化窒素供与体をさらに含む、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
  48. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンを含む、請求項４７に記載の組成物。
  49. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンＨＣｌを含む、請求項４７または４８のいずれか１項に記載の組成物。
  50. キサンタンガムをさらに含む、請求項４０〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
  51. ステアリン酸グリセリルをさらに含む、請求項４０〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
  52. セチルアルコールをさらに含む、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
  53. ポリソルベート２０をさらに含む、請求項４０〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
  54. ミリスチン酸イソプロピルをさらに含む、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
  55. オレイン酸をさらに含む、請求項４０〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
  56. スクアランをさらに含む、請求項４０〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
  57. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルである、請求項４０〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
  58. 請求項４０〜５７のいずれか１項に記載の組成物を、対象に塗布する工程を含む、方法。
  59. 対象の皮膚への局所的送達用組成物であって、
    約８〜９重量％のプロピレングリコールと、
    ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とを含む、組成物。
  60. 対象の皮膚への局所的送達用組成物であって、
    水と、
    安息香酸ナトリウムと、
    グルコノラクトンと、
    少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩と、
    塩化カリウムと、
    酸化窒素供与体と、
    約８〜９重量％のプロピレングリコールと、
    キサンタンガムと、
    ステアリン酸グリセリルと、
    セチルアルコールと、
    ポリソルベート界面活性剤と、
    ミリスチン酸イソプロピルと、
    オレイン酸と、
    スクアランと、
    ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とから本質的になる、組成物。
  61. 前記イオン性塩が、塩化ナトリウムである、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記イオン性塩が、クエン酸ナトリウムである、請求項６０に記載の組成物。
  63. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンを含む、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
  64. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンＨＣｌを含む、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
  65. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
  66. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
  67. 前記水が、前記組成物の約３５〜４５重量％で存在する、請求項６０〜６６のいずれか１項に記載の組成物。
  68. 前記安息香酸ナトリウムが、前記組成物の約１重量％未満で存在する、請求項６０〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
  69. 前記グルコノラクトンが、前記組成物の約１〜２重量％で存在する、請求項６０〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
  70. 前記塩化カリウムが、前記組成物の約４〜６重量％で存在する、請求項６０〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
  71. 前記酸化窒素供与体が、前記組成物の約５〜１０重量％で存在する、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
  72. 前記キサンタンガムが、前記組成物の約１重量％未満で存在する、請求項６０〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
  73. 前記ステアリン酸グリセリルが、前記組成物の約５〜１０重量％で存在する、請求項６０〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
  74. 前記セチルアルコールが、前記組成物の約５〜１０重量％で存在する、請求項６０〜７３のいずれか１項に記載の組成物。
  75. 前記ポリソルベート界面活性剤が、前記組成物の約１〜３重量％で存在する、請求項６０〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
  76. 前記ミリスチン酸イソプロピルが、前記組成物の約２重量％未満で存在する、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
  77. 前記オレイン酸が、前記組成物の約２重量％未満で存在する、請求項６０〜７６のいずれか１項に記載の組成物。
  78. 前記スクアランが、前記組成物の約３〜５重量％で存在する、請求項６０〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
  79. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩が、前記組成物の約５〜１０重量％で存在する、請求項６０〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
  80. 請求項６０〜７９のいずれか１項に記載の組成物を、対象に塗布する工程含む、方法。
  81. 対象の皮膚への局所的送達用組成物であって、
    以下の化合物の各々：
    約３５重量％〜約４５重量％の濃度の水；
    約１重量％未満の濃度の安息香酸ナトリウム；
    約１重量％〜約２重量の濃度のグルコノラクトン；
    少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩；
    約４重量％〜約６重量％の濃度の塩化カリウム；
    約０重量％〜約１０重量％の濃度の酸化窒素供与体；
    約８重量％〜約９重量％の濃度のプロピレングリコール；
    約１重量％未満の濃度のキサンタンガム；
    約５重量％〜約１０重量％の濃度のステアリン酸グリセリル；
    約５重量％〜約１０重量％の濃度のセチルアルコール；
    約１重量％〜約３重量％の濃度のポリソルベート界面活性剤；
    約２重量％未満の濃度のミリスチン酸イソプロピル；
    約２重量％未満の濃度のオレイン酸；
    約３重量％〜約５重量％の濃度のスクアラン；ならびに
    約５重量％〜約１０重量％の濃度のホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩
    を記載の濃度の＋／−２０％以下の濃度で含む、組成物。
  82. 前記イオン性塩が、塩化ナトリウムである、請求項８１に記載の組成物。
  83. 前記イオン性塩が、クエン酸ナトリウムである、請求項８１に記載の組成物。
  84. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンを含む、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
  85. 前記酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニンＨＣｌを含む、請求項８１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
  86. 前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルである、請求項８１〜８５のいずれか１項に記載の組成物。
  87. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項８１〜８６のいずれか１項に記載の組成物。
  88. 前記酸化窒素供与体が、約５重量％〜約１０重量％の濃度にて存在する、請求項８１〜８７のいずれか１項に記載の組成物。
  89. 請求項８１〜８８のいずれか１項に記載の組成物を、対象に塗布する工程を含む、方法。
  90. 対象の皮膚への局所的送達用組成物であって、本質的に、
    水と、
    安息香酸ナトリウムと、
    グルコノラクトンと、
    少なくとも約５重量％の濃度のイオン性塩と、
    塩化カリウムと、
    約８〜９重量％のプロピレングリコールと、
    キサンタンガムと、
    ステアリン酸グリセリルと、
    セチルアルコールと、
    ポリソルベート界面活性剤と、
    ミリスチン酸イソプロピルと、
    オレイン酸と、
    スクアランと、
    ホスホジエステラーゼ５阻害剤および／またはその塩とからなる組成物。
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