CN106176685A - 一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法。目的是提供一种口腔内即开始吸收、起效快、疗效好、无需饮水、方便服用的他达拉非口溶膜剂以及该膜剂的制备方法。一种他达拉非口溶膜剂，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。本发明在处方中添加了透皮吸收促进剂，同时对原料药粒径进行控制，将他达拉非微粉化，确保了药物在口腔黏膜部分的吸收，活性成分口腔内吸收更快，较片剂和其他普通膜剂起效更快。

Description

一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种活性成分为他达拉非的口溶膜剂，以及该制剂的制备方法。
背景技术
研究显示，40岁以上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍(ED)，严重的影响到其生活质量。目前针对ED发病机制，尤其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，证实一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)信号通路是ED发病的关键通路，目前该研究成果也已应用于临床，如西地那非、伐地那非、他达拉非等5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂药品的上市，均取得了显著的临床效果。
他达拉非，其化学名称为：(6R，12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(1,3-苯并二氧杂环-5-基)-吡嗪并-[2′，1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，化学结构式：
他达拉非是PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高。如无性刺激，他达拉非不发生作用。目前发现，人体内的磷酸二脂酶(PDE)有11种异构体，它们在机体的分布各异，而PDE5在阴茎海绵体和血管平滑肌细胞中有特异性高表达。他达拉非对PDE5的高度选择性是其良好安全性的基础。
截至目前，他达拉非的上市剂型仅有普通片剂，但是由于他达拉非为难溶性药物，只溶于乙醇、甲醇、丙酮等少数溶剂，普通片剂口服后生物利用度低，起效慢。此外，片剂需要用水送服，服药不便，并且会给患者以正在服药的心理暗示，容易造成患者较大的心理压力导致用药效果较差。
口溶膜(Oral Soluble Film)是一种把药物活性成分均匀分散在成膜材料中制成的口服制剂，这种口服速释剂型在制药工业中非常重要，其能在短时间内于唾液中崩解释放药物活性成分，经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道内吸收，起效快，生物利用度高。其在不需要水的情况下可在任何时间、任何地点迅速而精确的给药，不会耽误服药时间。此外，许多人在吞咽常规片剂时有困难，因此本剂型也为老年人、有吞咽功能障碍的人提供了一种安全可靠的给药途径，提高了患者的顺应性。
现有技术CN104274417A公开了一种他达拉非口腔膜剂，其在处方中添加了1％至5％的表面活性剂，并采用乙醇水溶液作为分散溶剂，实现了药物的快速释放以及在口腔部位的吸收。然而，其以乙醇水溶液作为分散溶剂，膜剂在加热干燥过程中会产生大量的乙醇蒸汽，这对于车间的通风以及防爆要求很高，生产成本增加，更重要的是其会影响到车间生产人员的身体健康。
发明内容
本发明的目的是提供一种口腔内即开始吸收、起效快、疗效好、无需饮水、方便服用的他达拉非口溶膜剂以及该膜剂的制备方法。
本发明一方面提供一种他达拉非口溶膜剂，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。
本发明在处方中添加了透皮吸收促进剂，同时对原料药粒径进行控制，将他达拉非微粉化，确保了药物在口腔黏膜部分的吸收，活性成分口腔内吸收更快，较片剂和其他普通膜剂起效更快。
本发明的他达拉非口溶膜剂，所述透皮吸收促进剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％；所述透皮吸收促进剂选自月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、吐温20、吐温80、薄荷醇、薄荷油之一或其任意组合；优选地，所述透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮。
月桂氮卓酮为非极性透皮促进剂，其对亲脂性亲水性药物均有透皮促进作用，毒性低，口服LD50>7g/kg；对皮肤刺激小，它可使角质软化，增强通透性，使药物透过皮肤屏障，提高局部或全身血药浓度，提高制剂生物利用度以及药物吸收速度。
本发明的他达拉非口溶膜剂，所述高分子成膜材料在口溶膜中的重量百分比为20～90％，优选30～60％；所述高分子成膜材料选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉之一或其任意组合；优选地，所述高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素。
本发明的他达拉非口溶膜剂，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度＜50mPa·S；优选地，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度为3～20mPa·S。
羟丙甲基纤维素选择上述范围的粘度，使得本发明的他达拉非口溶膜能够达到理想的溶化时限，保证其在口腔内快速溶化。
本发明的他达拉非口溶膜剂，所述药学上可接受的其他辅料包括增溶剂，所述增溶剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选2～10％；所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、司盘40、司盘60、吐温20、吐温80之一或其任意组合，优选十二烷基硫酸钠。
通过对他达拉非原料药进行微粉化，同时在处方中添加增溶剂，增加原料药的溶解度，有利于活性成分的快速释放和吸收；增溶剂配合透皮吸收促进剂，加快活性成分在口腔黏膜部位的吸收速度。
本发明的他达拉非口溶膜剂，所述药学上可接受的其他辅料还包括增塑剂、矫味剂、崩解剂和着色剂之一或其任意组合；
所述增塑剂在口溶膜中的重量百分比为0～30％，优选10～20％，选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、聚山梨酯之一或其任意组合，优选聚乙二醇、甘油或其组合；
所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，在口溶膜中的重量百分比为0.5～5％；所述甜味剂选自葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇之一或其任意组合；所述香料香精选自薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、甜橙香精、混合浆果香精以及苹果、梨、桃、葡萄、草莓、樱桃、菠萝、杏的水果香精之一或其任意组合；
所述崩解剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％，选自微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳之一或其任意组合，优选交联羧甲基纤维素纳；
所述着色剂选自色淀、色素和FD&C染料之一或其混合。
优选地，本发明的他达拉非口溶膜剂，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料羟丙基甲基纤维素、透皮吸收促进剂月桂氮卓酮；药学上可接受的其他辅料主要包括：增溶剂十二烷基硫酸钠、增塑剂聚乙二醇400、崩解剂交联羧甲基纤维素纳；其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为20％～50％；他达拉非的D90粒径≤15μm。
本发明的他达拉非口溶膜剂，具有一定的韧性，2cm×6cm面积的该口溶膜剂的拉断力＞10牛顿。
本发明的他达拉非口溶膜剂，所述膜剂厚度≤100μm，优选膜剂厚度≤80μm，所述膜剂在37±2℃水中60秒内能够完全分散溶化。
本发明的他达拉非口溶膜剂，其中，药物活性成分一部分能够被口腔黏膜快速吸收，一部分随唾液进入胃肠道吸收，可以更快的达到起效浓度，改善疗效；而且由于剂型新颖，患者用药的隐私性较好，可以在任何时间、任何地点服药，不会引起周围人群的关注和产生正在服药的心理暗示，大大改善了ED患者的治疗效果，提高了患者的生活质量。
本发明另一方面提供一种他达拉非口溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)采用碾磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，将D90粒径控制在≤25μm；
2)将透皮吸收促进剂和其他辅料在搅拌状态下加入到纯化水中，在0～90℃条件下充分搅拌均匀；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)向步骤3)所得分散体系中加入高分子成膜材料，充分搅拌得到含药胶液，对所述含药胶液进行脱气处理；
5)将步骤4)所得含药胶液进行涂布，干燥，切割，即得所述他达拉非口溶膜剂。
优选地，上述制备方法中，所述步骤5)中的干燥温度为20～90℃，优选50～60℃。
依据本发明制备的膜剂环境友好，用药方便，隐私性好，其在服药后较普通片剂起效更快，且在制备过程中未采用任何有机溶剂，安全、环保。
附图说明
图1本发明的他达拉非口溶膜与市售他达拉非片的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
试验例1溶化时限的测定
溶化时限是膜剂的一项重要质量指标，药物在口中溶化的快慢将影响药物的临床使用顺应性及吸收的充分性。按照《中国药典》2010年版二部对口服制剂及膜剂的一般要求，将本发明的膜剂产品的溶化时限定为小于60秒。
将两片不锈钢筛网(筛网内径2.0mm)固定于金属支架上，浸入100ml烧杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约50ml，调节不锈钢筛网高度使下表面距离烧杯底部不得小于10mm，不锈钢筛网上表面没入水面下；将烧杯置于振荡器中，振荡频率为每分钟30次。取本发明的膜剂产品1片夹在两片不锈钢筛网的中间，置于上述装置中，本膜剂能够在60秒内全部溶化并通过筛网。
试验例2拉伸性能的测试
口溶膜应具备较好的物理性能，以满足生产、运输、储存以及临床取用的要求。拉断力是材料受拉伸荷重的极限强度，拉断力大，表明膜的强度高；采用智能电子拉力试验机(XLW型，济南兰光机电技术有限公司)，设定长度60mm、宽度20mm、厚度60μm、速度100mm/min，在此条件下测定产品的物理性能，测试结果表明，本膜剂产品的拉断力大于10N。
试验例3他达拉非原料药粒径及十二烷基硫酸钠(SDS)对他达拉非的增溶效应的影响
上述测定结果表明，原料微粉化以及增溶剂的添加有助于提高他达拉非的溶解度，由此更有利于活性成分在口腔及胃肠道的快速释放和吸收，对于改善患者的生活质量非常有益。
本发明的他达拉非口溶膜剂的优选的制备方法如下：
1)采用碾磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，D90粒径控制在≤25μm的所需粒径；
2)将透皮吸收促进剂和其他辅料在搅拌状态下加入到纯化水中，在0～90℃条件下充分搅拌均匀；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)向步骤3)所得分散体系中加入高分子成膜材料，充分搅拌得到含药胶液，对所述含药胶液进行脱气处理；
5)将步骤4)所得含药胶液进行涂布，50～60℃干燥，切割，即得所述他达拉非口溶膜剂。
实施例1：原料药粒径对产品质量的影响
注：*：处方中使用但在最终产品中去除。
由上述各组分制备的膜剂呈暗黄色，平整性及可折叠性、塑性及韧性均良好，拉断力均在12-16N内，满足切割、包装、运输及临床使用的要求。溶化时限均在20至25秒内，未显现出显著差异，放在口中实际溶化时间约为10至15秒，无黏附感，口感良好。
上述结果表明：他达拉非原料药D90粒径在10至25μm范围内对产品的物理性能及溶化时限无显著影响。
实施例2：原料药、成膜剂、增塑剂用量对产品质量的影响
注：*：处方中使用但在最终产品中去除。
由上述各组分制备的膜剂平整性及可折叠性、塑性及韧性良好，拉断力均在11-19N内，满足切割、包装、运输及临床使用要求。溶化时限均在20至30秒内，无显著差异，在口中溶化时间约为10至20秒，无黏附感，口感良好。
上述结果表明，原料药比例在20-50％范围，成膜剂比例在30-60％，增塑剂比例在10-20％范围内时，产品在塑性、韧性以及溶化时限等方面特性良好。
实施例3增溶剂和透皮吸收促进剂对产品质量的影响
注：*：处方中使用但在最终产品中去除。
由上述各组分制备的膜剂平整性及可折叠性、塑性及韧性良好，拉断力均在13-17N内，满足切割、包装、运输及临床使用要求。溶化时限均在20至30秒内，无显著差异，在口中溶化时间约为10至20秒，无黏附感，口感良好。
上述结果表明，增溶剂比例在2-10％、透皮吸收促进剂比例在0.5-5％范围内时，产品物理性能及溶化时限均符合要求。
实施例4：SDS作为增溶剂和透皮吸收促进剂对产品质量影响
注：*：处方中使用但在最终产品中去除。
由上述各组分制备的膜剂平整性及可折叠性、塑性及韧性良好，拉断力均在13-17N内，满足切割、包装、运输及临床使用要求。溶化时限均在20至28秒内，无显著差异，在口中溶化时间约为10至21秒，无黏附感，口感良好。
上述结果表明，SDS既作为增溶剂又作为透皮吸收促进剂，比例在2.5-15％范围内时，产品物理性能以及溶化时限均符合要求。
实施例5：崩解剂对产品质量影响
注：*：处方中使用但在最终产品中去除。
由上述各组分制备的膜剂平整性及可折叠性、塑性及韧性良好，拉断力均在12-19N内，满足切割、包装、运输及临床使用要求。溶化时限均在15至20秒内，在口中溶化时间约为5至10秒，与其他实施例相比，缩短了产品的溶化时限和在口中的溶化时间。产品无黏附感，口感良好。
实施例6：甘油作为增塑剂对产品质量影响
注：*：处方中使用但在最终产品中去除。
以甘油作为增塑剂，制备的膜剂的平整性及可折叠性、塑性及韧性良好，拉断力均在15-20N内，满足切割、包装、运输及临床使用要求。溶化时限均在18至24秒内，在口中溶化时间约为10至15秒。产品无黏附感，口感良好。
试验例4膜剂体外溶出度测定
照溶出度测定法，在含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中测定膜剂与他达拉非片的溶出度，对比结果参见说明书附图的图1。
根据图1可知，无论是原料药为最大粒度或增溶剂为最低用量时，制备的膜剂相对于片剂均可以更迅速地释放，可以预见，当继续减小原料药粒度或增加增溶剂用量时，制备的膜剂相比于片剂同样具有更快释放的优势。
试验例5药物口腔吸收试验
将产品8与产品12放在口腔内含化15min后吐出，在0、10、20、30和60min采集血液样品并采用液相色谱测定其中的他达拉非浓度，测定结果见下表。
从上表结果可知，透皮吸收促进剂的添加有助于活性成分在口腔部位的快速吸收，据此可以推测在胃肠道同样存在此类作用，这有助于药物更快起效。
试验例6动物体内血药浓度达峰时间对比
以产品1、4、5、8、9、12、18作为受试制剂，每个实验选取健康Beagle犬8只，随机分成两组，每组雌雄各半，采用单剂量、双周期、双交叉给药方案，分别口服给予本发明的他达拉非口溶膜剂和他达拉非片剂(进口片剂，商品名Cialis)。别于给药前(0h)和给药后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，30，48h采血，测定犬血浆中他达拉非的血药浓度，计算达峰时间。
犬单次双交叉口服他达拉非膜与他达拉非片后血药浓度达峰时间
药代参数 他达拉非片 产品1 产品4 产品5 产品8 产品9 产品12 产品15 产品18
Tmax/h 2.00 1.50 1.75 1.99 1.94 1.73 1.81 1.73 1.69
根据上表数据，对比产品1、4、5和片剂的Tmax可知：原料药粒径越小，膜剂在体内的Tmax越小，当原料药D90粒径为25μm时，Tmax为1.7小时，明显小于片剂的2小时。
对比产品8、9、12、15和片剂的Tmax，当不添加增溶剂和透皮吸收促进剂时，Tmax为1.94小时，与片剂无特别明显差异，当以SDS作为增溶剂，以月桂氮卓酮作为透皮吸收促进剂即使均为最低用量时，Tmax缩短至1.73小时。当以SDS既作为增溶剂又作为透皮吸收促进剂时，Tmax为1.81小时，表明月桂氮卓酮的透皮促进效果优于SDS。
当崩解剂为最高用量时，产品18的Tmax为1.69小时，与产品4无显著差异，表明崩解剂用量对产品在体内的溶出和吸收无显著影响。
综上，原料药D90粒径控制在≤25μm，当处方中添加增溶剂、以水为分散溶剂、配合透皮吸收促进剂的使用，可以显著提高产品的体内吸收速度，缩短膜剂的血药浓度达峰时间，加快药物起效，从而显著改善患者的生活质量。
试验例7产品稳定性考察
将产品2、产品10和产品17分别置于40℃和75％相对湿度条件下6个月，对产品关键质量指标进行检测，结果如下表：
注：*：进行了研究，未将此项定入质量标准。
“ND”：未检测到。
上述结果表明，依据本发明，以羟丙甲纤维素E5和E15为成膜剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂、月桂基氮卓酮为透皮吸收促进剂、以聚乙二醇400(产品2)或甘油(产品10)为增塑剂、以交联羧甲基纤维素纳(产品17)为崩解剂，制备的他达拉非口溶膜质量稳定，安全可靠，可以满足临床使用。

Claims (10)

1.一种他达拉非口溶膜剂，其特征在于，包括活性成分他达拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促进剂和药学上可接受的其他辅料，其中，他达拉非在口溶膜中的重量百分比为10～50％，优选20％～50％；他达拉非的D90粒径≤25μm，优选≤20μm，更优选≤15μm。
2.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述透皮吸收促进剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％；所述透皮吸收促进剂选自月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、十四烷基硫酸钠、吐温20、吐温80、薄荷醇、薄荷油之一或其任意组合；优选地，所述透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮。
3.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料在口溶膜中的重量百分比为20～90％，优选30～60％；所述高分子成膜材料选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉之一或其任意组合；优选地，所述高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求3所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度＜50mPa·S；优选地，所述羟丙基甲基纤维素选自20℃条件下溶液浓度2％(W/V)时，其粘度为3～20mPa·S。
5.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括增溶剂，所述增溶剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选2～10％；所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、司盘40、司盘60、吐温20、吐温80之一或其任意组合，优选十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求5所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料还包括增塑剂、矫味剂、崩解剂和着色剂之一或其任意组合；
所述增塑剂在口溶膜中的重量百分比为0～30％，优选10～20％，选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、聚山梨酯之一或其任意组合，优选聚乙二醇、甘油或其组合；
所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，在口溶膜中的重量百分比为0.5～5％；所述甜味剂选自葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇之一或其任意组合；所述香料香精选自薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、甜橙香精、混合浆果香精以及苹果、梨、桃、葡萄、草莓、樱桃、菠萝、杏的水果香精之一或其任意组合；
所述崩解剂在口溶膜中的重量百分比为0～20％，优选0.5％～5％，选自微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳之一或其任意组合，优选交联羧甲基纤维素纳；
所述着色剂选自色淀、色素和FD&C染料之一或其混合。
7.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，2cm×6cm面积的所述口溶膜剂的拉断力＞10牛顿。
8.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂，其特征在于，所述膜剂厚度≤100μm，优选膜剂厚度≤80μm，所述膜剂在37±2℃水中60秒内能够完全分散溶化。
9.一种权利要求1～8中任一项所述的他达拉非口溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)采用碾磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，将D90粒径控制在≤25μm；
2)将透皮吸收促进剂和其他辅料在搅拌状态下加入到纯化水中，在0～90℃条件下充分搅拌均匀；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)向步骤3)所得分散体系中加入高分子成膜材料，充分搅拌得到含药胶液，对所述含药胶液进行脱气处理；
5)将步骤4)所得含药胶液进行涂布，干燥，切割，即得所述他达拉非口溶膜剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的干燥温度为20～90℃，优选50～60℃。
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