CN115025067A - 口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法,所述的他达拉非口溶膜剂,包括如下重量百分比的组份:他达拉非40~55%,卵磷脂10~25%,口溶膜25~50%,其他辅料0~10%,各个组份的百分比之和为100%;本发明克服了现有技术中他达拉非制剂溶解性差、溶出较慢、载药量低等缺陷,给药方便、质量稳定,无需用水送服,制得的较高载药量的膜不仅外观均匀,含量均匀,尺寸较小,强度和韧性较好,而且溶化迅速,起效快。
Description
技术领域
本发明涉及一种他达拉非口溶膜剂。
背景技术
他达那非是一种选择性的磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂,主要治疗男性勃起功能障碍(ED)。2002年11月获欧盟批准,2003年2月在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家上市,2003年11月获美国FDA批准上市,2005年5月被批准在我国上市。其选择性强,不良反应少,作用持续时间长于西地那非、伐地那非,且药动学参数受酒精和食物影响较小。
.目前他达那非的上市产品为薄膜包衣片剂。但是由于他达拉非为难溶性药物,普通片剂口服后生物利用度低,起效慢。此外,片剂需要用水送服,服药不便,并且会给患者以正在服药的心理暗示,容易造成患者较大的心理压力导致用药效果较差。将其制成口溶膜剂无需用水送服,使用方便,可在任何时间地点迅速给药,不会耽误服药时间,提高患者用药的顺应性;起效迅速;体积小,便于携带,可以为患者提供临床用药新选择。膜剂作为一种新型药物制剂,近年来逐渐受到关注,其特别适用于儿童、老年人和因消化道疾病等致使吞咽困难的患者,还特别适用于出差旅行等不方便取得水的患者,而采用的口溶膜是否能够与特定的活性成分配伍,如本发明涉及的他达那非配伍,并获得预期的效果,所采用的口溶膜种类的选择将直接影响治疗效果。
首先,他达拉非不溶于水,如何将药物均匀分散在水溶性膜载体中,从而保证制剂具有良好的外观且含量均匀是制备的重点和难点。
其次,他达拉非水中溶解度较低,属于BCSⅡ类药物,药物在胃肠道中的溶出度对生物利用度的影响较大,为了能够迅速起效,药物必须迅速从制剂中释放出来,而且如果药物溶出较慢,还有可能引起较大的个体差异。
另外,膜剂的尺寸和厚度应适宜,他达拉非口溶膜的剂量为每片膜中含主药10mg或20mg,因此需要较大的载药量。
中国专利CN104902873A公开了一种溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物,其包含的活性成分颗粒90%以上粒径小于1μm。中国专利CN106176685A公开了一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法,需要采用碾磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎,将粒径控制在25μm以下,并加入透皮吸收促进剂促进药物的溶出和吸收。但是对活性成分的研磨等粉碎处理,操作复杂,难以控制,且研磨过程中的湿和热均有可能影响药物的稳定性。
中国专利CN106389392A公开了一种他达拉非的口腔溶膜剂及其制备方法,载药量为5~20%;中国专利CN107106508A公开了一种他达拉非的口腔分散膜及其制备方法,载药量为20%。膜剂中药物的含量较小,因此制得的膜会偏大或偏厚,不利于服用的顺应性。
中国专利CN104739809A公开了一种能提供高载药量的水不溶性药物的膜剂及其制备方法,以较高分子量的羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素为成膜材料,载药量可达50~80%,但药物溶化较慢,有可能影响服药的顺应性,较已上市的片剂相比溶出也较慢,15min溶出约80%的药物。
中国专利CN105611918A公开了一种含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法,以普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮为组合成膜材料,与片剂显示出生物等效性,并具有较好的稳定性。但膜的尺寸较大,为7.5cm2,可能影响服药的顺应性,而且与已上市的片剂相比溶出也较慢,5min的药物溶出度小于70%。
发明内容
本发明的目的是公开一种口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法,以克服现有技术存在的缺陷,满足临床应用的需要。
本发明所述的他达拉非口溶膜剂,包括如下重量百分比的组份:
各个组份的百分比之和为100%;
所述的口溶膜,包括高分子成膜材料,所述的高分子成膜材料为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物,所述的羟丙基淀粉的取代度为2~7%,优选3~5%,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1~6:1;
所述其他辅料可为本领域常规辅料,如甜味剂、香精和着色剂的一种或多种。
所述的甜味剂为本领域常规的,优选的为三氯蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜菊素、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种;
所述的香精可为本领域常规,如甜杏香精、甜橙香精、草莓香蕉、柠檬香精、薄荷香精或菠萝香精的一种或多种;
所述的着色剂如二氧化钛或食用色素的一种或多种;
本发明还涉及一种口溶膜,其特征在于,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物;
所述的羟丙基淀粉的取代度为2~7%;
PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1~6:1。
所述的他达拉非口溶膜的制备方法,包括下述步骤:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10~20%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入所述的口溶膜、其他辅料和水,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品;
水的重量用量为他达拉非重量的1.5~4倍;
所述的浆料为一种具有粘稠度且流动性好的溶液;
本发明中,所述的浆料一般为均匀的浆液。所述浆料在进行涂布制膜前,一般进行静置消泡。
本发明中,所述涂布制膜的方式可为本领域常规,例如可采用本领域常规涂膜机进行涂布后,干燥、分切。
所述涂布制膜过程中,铺膜厚度可为0.3~0.5mm,例如0.4mm。所述工艺干燥的温度可为80~120℃。所述涂布制膜过程中,涂膜速度可为40~200cm/min,例如50cm/min。
本发明克服了现有技术中他达拉非制剂溶解性差、载药量低的缺陷,给药方便、质量稳定,无需用水送服,迅速溶化,起效快。
首先,由于他达拉非的水溶性较差,直接将药物加入高分子成膜材料的水溶液中,原料颗粒会容易聚集或沉降,制得的膜中可见结块颗粒,外观不佳,还有可能影响制剂的含量均匀度。通过碾磨、过筛或气流粉碎等物理方法控制药物的粒径,操作过程复杂繁琐,还有可能影响药物的稳定性。加入十二烷基硫酸钠、吐温80等表面活性剂,可以在一定程度上增加药物的溶解度,但是制备的药膜中仍可见结块颗粒,影响制剂的外观和含量均匀度。发明人经过大量实验发现,将他达拉非加入到卵磷脂的乙醇溶液中,充分搅拌,由于卵磷脂具有两性分子结构,碳氢链非极性端具有亲脂性,可以与他达拉非形成药物-磷脂复合物,含磷酸根及胆碱基的极性端具有亲水性,使药物的溶解度增加,再加入其余组份混合后,药物均匀分散在浆液中,制得的膜均匀细腻,未见结块颗粒,有效解决了制剂的外观和含量均匀度问题。将卵磷脂配成10~20%的乙醇溶液与药物混合,可以完全润湿药物固体颗粒,在搅拌过程中逐渐形成药物-磷脂复合物,提高药物的溶解度和分散均匀性。卵磷脂在处方中的比例为10~25%。卵磷脂用量太少,则无法完全润湿药物,从而无法有效提高他达拉非的溶解度和分散均匀性;卵磷脂用量太大,相应的高分子成膜材料的比例就要降低,从而影响成膜性和膜的物理强度。
其次,ED患者服药需要具有一定的隐蔽性,因而膜的尺寸应适当小一些,1~4cm2较好;厚度也应适宜,太薄不利于服药,太厚则不易快速溶化,会影响服用顺应性,厚度50~100μm较好。这样每片膜剂的重量大约20~40mg。他达拉非口溶膜的剂量为每片膜中含主药10mg或20mg,因此需要载药量达到约50%。而口溶膜载药量通常为1~25%,载药量越高,膜的强度和韧性越差。所以增加膜的载药量是研究的难点和重点。发明人对成膜材料的最大载药量进行了研究,发现聚乙烯醇(PVA)的载药量比羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等其他成膜材料大,可以达到50%(w/w)左右,因此选择PVA作为主要的成膜材料。
为了提高患者的顺应性,口溶膜在口腔中应能迅速溶化,我们对膜的溶化时间进行测定发现,PVA膜的溶化时间较长,需要约2min。发明人经过大量实验发现,将PVA与取代度为2~7%的羟丙基淀粉配合使用时,制得的载药量约50%的膜不仅强度和韧性较好,又可迅速溶化。其中,PVA和羟丙基淀粉的比例为5:1~6:1。羟丙基淀粉的比例过大,膜的强度和韧性变差;羟丙基淀粉的比例过小,膜的溶化时间延长。羟丙基淀粉随着取代度的增大,淀粉分子中羟丙基数量增加,使得羟丙基淀粉的成膜性能提高,溶化减慢。因此,羟丙基淀粉的取代度2~7%为佳,取代度过大,膜的溶化时间延长;取代度过小,影响膜的强度和韧性。
综上所述,本发明克服了现有技术中他达拉非制剂溶解性差、溶出较慢、载药量低等缺陷,给药方便、质量稳定,无需用水送服,制得的较高载药量的膜不仅外观均匀,含量均匀,尺寸较小,强度和韧性较好,而且溶化迅速,起效快。
附图说明
图1为溶出曲线图。
具体实施方式
实施例中:
含量均匀度采用美国药典USP40-NF35报道的他达拉非片含量测定方法检测;
溶化时间采用中国药典崩解时限检查法(通则0921)检查方法检测;
溶出曲线采用美国药典USP40-NF35报道的他达拉非片含量测定方法检测;
实施例1
处方:
所述的口溶膜,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物,所述的羟丙基淀粉的取代度为2.3%,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为6:1;
制备方法:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为20%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入口溶膜、其他辅料和水,其中水的重量用量为他达拉非重量的2倍,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例2
羟丙基淀粉的取代度为3.5%,其他处方工艺同实施例1。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例3
羟丙基淀粉的取代度为4.6%,其他处方工艺同实施例1。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例4
羟丙基淀粉的取代度为5.5%,其他处方工艺同实施例1。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例5
羟丙基淀粉的取代度为6.8%,其他处方工艺同实施例1。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例6
处方:
他达拉非 40%
卵磷脂 12%
口溶膜 48%
所述的口溶膜,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物,所述的羟丙基淀粉的取代度为4.6%,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1;
制备方法:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为20%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入口溶膜、其他辅料和水,其中水的重量用量为他达拉非重量的4倍,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例7
处方:
所述的口溶膜,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物,所述的羟丙基淀粉的取代度为6.8%,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5.25:1;
制备方法:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入口溶膜、其他辅料和水,其中水的重量用量为他达拉非重量的1.5倍,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例8
处方:
所述的口溶膜,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物,所述的羟丙基淀粉的取代度为3.5%,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5.75:1;
制备方法:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为15%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入口溶膜、其他辅料和水,其中水的重量用量为他达拉非重量的2倍,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
实施例9
处方:
所述的口溶膜,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物,所述的羟丙基淀粉的取代度为5.5%,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1;
制备方法:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入口溶膜、其他辅料和水,其中水的重量用量为他达拉非重量的2倍,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品。
该处方和工艺,制得的浆料外观均匀,浆料经涂膜干燥后,膜外观均匀光洁,未见结块颗粒,性状符合要求。
对比实施例1
羟丙基淀粉的取代度为1.5%,其他处方工艺同实施例3。
对比实施例2
羟丙基淀粉的取代度为7.9%,其他处方工艺同实施例3。
对比实施例3
PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为4.5:1;其他处方工艺同实施例3。
对比实施例4
PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为6.5:1;其他处方工艺同实施例3。
效果实施例1物理性能考察
取实施例1~5和对比实施例1~2的膜,观察膜的强度和韧性。结果见表1。
表1处方中含不同取代度的羟丙基淀粉的样品物理性能观察结果
在处方相同的条件下,羟丙基淀粉取代度1.5~7.9范围内,随着羟丙基淀粉取代度增大,膜的强度和韧性逐渐增大。
由表1可知,羟丙基淀粉取代度1.5(对比实施例1)的膜,成型性差,易碎裂。对比实施例2和实施例1~5的膜物理性能较好,均可以满足使用的要求。
取实施例3和对比实施例3~4的膜,观察膜的强度和韧性。结果见表2。
表2 PVA和羟丙基淀粉不同比例的处方样品物理性能观察结果
处方 | 对比实施例3 | 对比实施例4 | 实施例3 |
膜的物理性能 | 膜较脆,易碎 | 膜的强度和韧性较好 | 膜的强度和韧性较好 |
由表2可知,PVA和羟丙基淀粉的比例小于5:1时,膜的性能较差,易碎。
效果实施例2溶化时间
取实施例1~5和对比实施例1~2的膜,测定膜的溶化时间。结果见表3。试验结果表明,羟丙基淀粉的取代度在2.3~6.8%范围内时,膜的溶化较快,均在30s左右完全溶化并通过筛网;羟丙基淀粉取代度过大时,膜的溶化时间明显延长。
表3处方中含不同取代度的羟丙基淀粉的样品溶化时间测定结果
处方 | 溶化时间(n=3) |
实施例1 | 24±2s |
实施例2 | 28±3s |
实施例3 | 31±3s |
实施例4 | 33±2s |
实施例5 | 35±4s |
对比实施例1 | 22±2s |
对比实施例2 | 55±3s |
取实施例3和对比实施例3~4的膜,测定膜的溶化时间。结果见表4。试验结果表明,PVA和羟丙基淀粉的比例为5:1~6:1时,膜的性能较好,溶化较快,羟丙基淀粉的比例过小时,膜的溶化时间明显延长。
表4 PVA和羟丙基淀粉不同比例的处方样品溶化时间测定结果
处方 | 溶化时间(n=3) |
实施例3 | 31±3s |
对比实施例3 | 23±3s |
对比实施例4 | 62±6s |
效果实施例3含量均匀度
取实施例3和实施例6~9的膜,剪成宽约0.5cm的小片,置100ml量瓶中,加流动相适量,浸泡并时时充分振摇,使他达拉非完全溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,放置,取上清液经0.22μm滤膜滤过,取续滤液作为供试品溶液,照高效液相色谱法测定含量,平行10份,计算含量均匀度。结果见表5。
表5的结果表明,将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10~20%的乙醇溶液,再加入水浆料中,可得到含量均匀的膜。
表5含量均匀度
考察项目 | 含量(%) | SD(%) | 含量均匀度 |
实施例3 | 100.3 | 1.02 | A+2.2S=2.5 |
实施例6 | 100.2 | 1.74 | A+2.2S=4.0 |
实施例7 | 100.7 | 1.60 | A+2.2S=4.2 |
实施例8 | 101.3 | 1.55 | A+2.2S=4.7 |
实施例9 | 99.7 | 1.77 | A+2.2S=4.2 |
效果实施例4溶出曲线
取实施例1和实施例6~9的膜各6片,照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法),以0.5%SDS水溶液1000ml为溶剂,转速为每分钟50转,依法操作,经1、2、3、5、10和15min时,各取溶液1ml滤过,精密量取续滤液20μL,照高效液相色谱法测定;计算出不同时间的溶出量,溶出曲线见图1。图1的结果表明,本发明的他达拉非口溶膜,溶出迅速,5min溶出达80%以上。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂,其特征在于,所述的口溶膜为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物。
3.根据权利要求2所述的他达拉非口溶膜剂,所述的羟丙基淀粉的取代度为2~7%。
4.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂,其特征在于,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1~6:1。
5.根据权利要求1所述的他达拉非口溶膜剂的制备方法,其特征在于,所述其他辅料为甜味剂、香精和着色剂的一种或多种。
6.根据权利要求1~5任一项所述的他达拉非口溶膜剂的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10~20%的乙醇溶液,搅拌,分散,再加入所述的口溶膜、其他辅料和水,混合,获得浆料,涂布制膜;干燥、分切,即可获得产品。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,水的重量用量为他达拉非重量的1.5~4倍。
8.口溶膜,其特征在于,为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉的混合物。
9.根据权利要求8所述的口溶膜,所述的羟丙基淀粉的取代度为2~7%。
10.根据权利要求9所述的他达拉非口溶膜剂,其特征在于,PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1~6:1。
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