CN111991373B - 一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法 - Google Patents

一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111991373B
CN111991373B CN202010995622.8A CN202010995622A CN111991373B CN 111991373 B CN111991373 B CN 111991373B CN 202010995622 A CN202010995622 A CN 202010995622A CN 111991373 B CN111991373 B CN 111991373B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aripiprazole
film
orally
particle size
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010995622.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111991373A (zh
Inventor
凌榕镔
蔡凌宇
林福祥
余勇
肖晓金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lipin Pharmaceutical Xiamen Co ltd
Original Assignee
Lipin Pharmaceutical Xiamen Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipin Pharmaceutical Xiamen Co ltd filed Critical Lipin Pharmaceutical Xiamen Co ltd
Priority to CN202010995622.8A priority Critical patent/CN111991373B/zh
Priority to US17/087,949 priority patent/US11331315B2/en
Publication of CN111991373A publication Critical patent/CN111991373A/zh
Priority to US17/552,333 priority patent/US11701352B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN111991373B publication Critical patent/CN111991373B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法，该阿立哌唑口溶膜包含10‑60重量份的结晶态的阿立哌唑和30‑95重量份的一种或多种成膜材料，其中90％的阿立哌唑的粒径≤14.3μm并均匀分散在口溶膜中，没有可见的未分散颗粒。阿立哌唑口溶膜具有优异的生物利用度，均匀性，稳定性和适口性。该阿立哌唑口溶膜通过首先将阿立哌唑颗粒研磨至所需的小粒径，然后将阿立哌唑颗粒与成膜材料在水溶液中混合成均匀的混悬液，使该混悬液消泡，并将该混悬液涂布在基材上并干燥成膜。

Description

一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法
技术领域
本发明公开了一种用于传递阿立哌唑的口溶膜制剂，含有低微米粒径的结晶态阿立哌唑颗粒。口溶膜使阿立哌唑在口腔中快速溶出，且外观均匀，膜柔韧性好。
背景技术
精神分裂症是一种具有错觉、幻觉和完全脱离他人症状的常见类型精神病。它比阿尔茨海默氏病，多发性硬化症，胰岛素依赖型糖尿病和肌肉萎缩症更为盛行。根据世界卫生组织的数据表明，在各种重性精神病的患病率中仍以精神分裂症最高，影响全球约7‰的成年人。
最早的抗精神病药物如氯丙嗪，氟哌啶醇，奋乃静和舒必利等被称为典型或第一代抗精神病药物(FGA)，该这类药物逐渐被第二代抗精神病药(SGA)取代。SGA又被称为非典型抗精神病药，其以氯氮平，奥氮平和利培酮等为代表，在安全性和耐受性方面显著优于第一代抗精神病药。但SGA的长期使用可导致体重增加，脂质和糖代谢异常趋势增加，因此导致患者对服药的依从性差。
阿立哌唑作为世界上第一个上市的多巴胺部分激动剂，能调节多巴胺水平却不完全阻滞多巴胺D2受体，又被称为“第三代抗精神病药物(TGA)”。其具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性，同时对葡萄糖、体重和催乳激素等水平影响甚微，因此能有效提高患者长期用药的顺应性。
目前上市的剂型主要为普通片剂、口崩片、胶囊剂和长效注射剂等。由于患者群体的特殊性，对普通片剂和胶囊剂的吞咽配合性差，患者顺应性低。而对口崩片来说，其具有制备工艺复杂、辅料用量大、成本高、硬度低，需要特殊包装，运输储存不便、口服后有砂砾感等缺点。长效注射剂具有生产成本高，运输保存不便，患者顺应性低等问题。
作为一种新的口服药物传递系统，口溶膜方便携带和使用，适合难以吞咽的患者服用，提高了患者的顺应性。作为一种新的剂型，对使用先前可选剂型有困难的患者具有吸引力，其独特的给药方式还可以极大程度上避免精神病人藏药和吐药，具有明显的临床使用优势。
将阿立哌唑开发成口溶膜的最大挑战为阿立哌唑的低溶解性，膜的含量均一性及膜崩解后的口感(苦味)。
有研究报道，在注射剂中使用β-环糊精包合以达到增溶的目的，然而，口溶膜的载药量有限，该方法无法满足其药物的需要量。
美国专利No.9,694,008公开了包含阿立哌唑或其药学上可接受的盐和有机酸的口服速溶膜制剂，其中：膜的pH在4.95至5.18的范围内；阿立哌唑或其药学上可接受的盐和有机酸的重量比为2∶1至66∶1。有机酸是柠檬酸。该专利用有机酸将pH控制在4.95-5.18极窄的范围内，以提高溶解度，由于需要控制极小的pH范围，难以产业化生产。不同个体的唾液水平不同，也会影响个体的药物溶出速度。
因此该领域存在一种新的、改进的阿立哌唑口溶膜需求，使它能达到理想的溶出度、均匀性、稳定性、可放大性和患者的依从性。
发明内容
本发明提供了具有改善药物均一性、溶解度和口感的阿立哌唑口溶膜。本发明通过控制阿立哌唑口溶膜中的原料药粒径分布和晶型，可使其在口腔中达到理想的溶出速度和与片剂等效的生物利用度。本发明的药物制剂具有良好的稳定性和适口性。本发明的药物制剂是通过将所述药物制剂放于受试者的口腔中，膜溶解后药物随唾液进入到胃肠道中吸收。
为尽可能地增加比表面积使得药物能够快速溶出，本发明的口溶膜选用了细粒径的阿立哌唑原料药(D90：14.3μm)。该口溶膜的处方中不需添加增塑剂、稳定剂、表面活性剂和增溶包合物。同时，该口溶膜的生产过程中不需添加有机溶剂，因而更加环保和安全。由于药物的粒径非常微小，膜片在口腔中溶散后无砂砾感，适口性好。
本发明所述阿立哌唑口溶膜包含0.5-70重量份或10-60重量份的结晶态的阿立哌唑和25-96重量份或30-95重量份的一种或多种成膜材料。其中，90％的阿立哌唑的粒径小于14.3μm，且阿立哌唑在口溶膜中均匀分散而无可见颗粒。
本发明所述阿立哌唑口溶膜包含细粒径(D90：14.3μm)的阿立哌唑或其药学上可接受的盐。其中“D90”指90％颗粒的粒径低于所述值。比如D90：14.3μm指90％颗粒的粒径低于14.3μm。
目前市售的阿立哌唑一般粒径为65-100μm。当使用粒径(D90为30-100μm)的阿立哌唑制备成口溶膜时，存在溶出慢、在口腔中溶解后有沙砾感、膜液配制过程中易发生沉降导致均一性不符合要求等问题。
阿立哌唑在本发明所述口溶膜中占比一般约为10-70重量份，优选为约10-65重量份，或约15-65重量份，或约20-65重量份，或约10-60重量份。而阿立哌唑的D90一般为约14μm，优选为约12μm或约10μm。本处所述“约”指目标值的±10％。本发明所述口溶膜中，约90％的阿立哌唑粒径分布为约0.1-14μm，或约0.1-12.4μm，或约0.1-12μm，或约0.1-10.3μm，或约0.1-10μm。
阿立哌唑在本发明所述口溶膜中处于晶型状态。发明者发现，若将阿立哌唑在口溶膜中制备成无定型，药物会在口腔中快速溶解而导致口感发苦。同时，制备成无定型后，阿立哌唑的稳定性明显变差。因此，本发明选用细粒径的晶型阿立哌唑原料药，所得口溶膜具有良好的溶出速率与适口性，且外观均一、柔韧性好。
本发明所述药物制剂选用成膜材料包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、黄原胶、果胶、共聚维酮、聚维酮、瓜尔胶、普鲁兰多糖、聚环氧乙烷、海藻酸钠和壳聚糖中的一种或多种。优选的成膜材料为聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、共聚维酮、聚维酮、普鲁兰多糖、聚环氧乙烷。更优选的成膜材料为聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。上述成膜材料的用量为约25-96重量份、30-96重量份、35-96重量份、30-95重量份、25-80重量份、30-80重量份或35-80重量份。上述成膜材料与阿立哌唑相容性好且具有良好的载药能力。
在一个实施例中，本发明所述口溶膜进一步包含了消泡剂来提高成膜液消泡效率和膜片的柔韧性。通常，消泡剂的比例为约0.1-5重量份或0.01-10重量份或0.02-5重量份，优选约0.05-5重量份、0.05-2重量份、0.05-1重量份或0.1-0.5重量份。在一个实施例中，消泡剂选自二甲硅油、西甲硅油或油醇中的一种或多种。
为增加口溶膜的识别度，可在处方中加入一种或多种色素，比如FD&C中所收载色素或D&C中所收载色素。
为提高口溶膜的口感，可在处方中加入一种或多种矫味剂，比如蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜菊糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、乙酰磺胺酸钾、薄荷油、薄荷醇、橙味香精、菠萝香精、樱桃香精、苹果香精、香蕉香精、蓝莓香精、桃子香精、芒果香精或葡萄香精。其中，优选三氯蔗糖和薄荷醇。处方中上述矫味剂的比例为约0.01-5重量份，优选约0.05-2重量份。
本发明所述口溶膜不包含增塑剂或增溶剂，增溶剂例如表面活性剂。通常，口溶膜中会加入增塑剂来增加柔韧性和加入表面活性剂来增加难溶性药物的溶解度。由于本发明采用细粒径(D90：14μm)的阿立哌唑原料药，因此处方中不加增塑剂或表面活性剂，原料药在成膜液中也有较好的溶解度，同时所制备成的膜片也具有较好的柔韧性。
本发明所述口溶膜不包含有机溶剂。有时有机溶剂会用来提高阿立哌唑的溶解度。由于本发明采用细粒径(D90：14μm)的阿立哌唑原料药，因此无需使用有机溶剂，原料药在成膜液中也有较好的溶解度。在一个实施例中，所述口溶膜不包含有机酸，比如柠檬酸。
在一种情况下，本发明所述阿立哌唑口溶膜中，所有组分的总和为100份。
本发明所述阿立哌唑口溶膜中，所有组分的总和为100份时，各组分的重量份数可用％w/w表示。
本发明还提供了一种制备阿立哌唑口溶膜的方法，所述方法包括：(a)将阿立哌唑经过珠磨、气引式粉碎或胶体磨工艺处理，使得90％的阿立哌唑颗粒粒径低于14.3μm，或者低于14μm；(b)将步骤(a)中的阿立哌唑和一种或多种成膜材料加入水中，通过均质机进行均质混合处理(均质转数高于1500rpm)，并可选用进一步使用框式刮壁搅拌进行混合处理，得到均一的混悬液；(c)对混悬液进行消泡；(d)将消泡后的混悬液均匀涂布在基材上，并干燥成膜。
在上述步骤(a)中，初始阿立哌唑原料药(通常D90：50-100μm)通过微粉化工艺处理后其粒径可达到D90：14.3μm并同时能保持晶型状态。使用常规齿式粉碎(tooth mill)、切刀式粉碎(knife mill)和高压均质研磨工艺(High-Pressure Homogenization)无法达到目标粒度分布要求，而使用珠磨(bead milling)、气引式粉碎(air-guided crushing)和胶体磨(colloidal milling)工艺能将D90降至14.3μm并能保持原始的晶型。其中优选的研磨工艺为珠磨工艺，主轴转数≥3000rpm(比如3000-6000rpm)，研磨循环次数≥3次。
通过特殊的研磨工艺可以解决溶出慢、口腔中的沙砾感和稳定性问题，但是由于阿立哌唑在细粒径的情况下具有较强的静电吸附作用，容易吸附聚集成团块，且阿立哌唑为难溶性非离子化合物，尤其在细粒径的情况下具有较大的表面张力，很难有效均匀地混悬至水溶液中。本发明通过步骤(b)解决了上述问题。
在上述步骤(b)中，细粒径的阿立哌唑、一种或多种成膜材料以及消泡剂(可选)被加入到水中，通过均质混合技术制成均一的成膜混悬液。通常不同的混合技术会导致不同的混合均匀度效果，使用常规桨式搅拌混合工艺(paddle blending)、框式刮壁搅拌混合工艺(plate and frame blending)及桨式+框式刮壁搅拌混合工艺均无法达到目标的混合均匀度要求，适用于本发明的混合工艺为均质混合工艺(homogenization blending)或均质混合工艺+框式刮壁搅拌混合工艺，该工艺能够使得活性成分阿立哌唑亚微米晶体颗粒聚集的团块能够在均质过程中充分分散，形成均一的混悬溶液，实现在不加表面活性剂或乳化剂的情况下将阿立哌唑细粒径晶体颗粒均匀地分散到水溶液中，从而为制剂提供较好的均匀度。其中，优选的均质转数为至少1500rpm(比如1500-4000rpm或1500-3000rpm)和优选的均质时间为至少3min(比如3-20min)。
在上述步骤(c)中，对步骤(b)所得的均质混悬液进行消泡处理。阿立哌唑在处方中处于晶体颗粒状态，其比重较大，在静置消泡过程会发生缓慢沉降，而通过传统的增加助悬剂或增稠剂虽然能够减缓沉降速率，但同时也减缓了气泡上升的速率，增加了消泡时间。本发明的药物制剂制备的配液过程中使用了消泡剂提高溶液的表面张力加快气泡的破裂，并使用了真空消泡工艺，通过使溶液处于真空状态，相比于常压下气泡体积增大，可加速气泡在溶液中的上升速率，缩短消泡时间。本发明通过加入特殊的消泡剂(比如二甲硅油、西甲硅油或油醇)结合真空消泡工艺，在保持良好的成膜性和稳定性的基础上，实现了消泡时间缩短8h以上，进一步降低了活性成分在成膜液中沉降风险的同时，提高生产效率，降低生产成本。
在上述步骤(d)中，将消泡后的混悬液均匀涂布在基材上，并干燥成膜。之后药膜将被切割和包装。
本发明的口溶膜具有以下优势：
a.保持阿立哌唑原有的晶型和结晶度不变，保持了该晶型化合物原有的稳定性，在制剂中无需添加任何稳定剂即可实现良好的稳定性。
b.极大地提高了制剂的溶出速度，在5min内溶出度可≥85％，甚至≥95％。
c.由于阿立哌唑粒径小，在配液-静置消泡-涂布干燥成膜的工艺过程中避免了原料药的沉降，使制剂获得极好的均匀度。
d.提高了载药量，结合均质工艺，在无需添加任何增塑剂的情况下提高载药量至60％w/w。
e.改善口感，膜中聚合物在口腔中溶解后，有效成分粒径极细，不会在口腔和咽喉中产生任何异物感或不适感。
f.所述口溶膜柔韧性好，不添加增塑剂也不会发生膜片发脆的问题。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1：阿立哌唑口溶膜(30-100μm粒径的晶型膜)
本实施例将阿立哌唑(D90为65.5μm)制备成膜剂，可用于口服给药，实施处方如下所示：
Figure BDA0002692506140000081
制备方法：按处方将阿立哌唑分散于溶剂中，再加入处方中的各成分，通过搅拌桨搅拌至完全分散。静置消除气泡；将成膜液传送到传送带上，经刮涂刀涂布成厚度均一的药膜后，于50-80℃下干燥，溶剂在干燥过程中挥发，成膜后，将膜取出，切割成适合的大小和形状，并包装。
根据上述处方制备的阿立哌唑口腔膜成膜性好，易从基材膜上撕下，外观平整，色泽均一，药膜上均匀分散着活性成分阿立哌唑结晶性粉末颗粒，X射线粉末衍射测定显示阿立哌唑处于结晶状态。
溶出试验显示药膜溶解后药物颗粒游离出来后再溶解，5min溶出度为41％，溶出较慢。
表1溶出结果(晶型状态阿立哌唑口溶膜)
Figure BDA0002692506140000082
同时试验了不同粒径范围(D90为30-100μm)的阿立哌唑，并检测溶出。结果显示阿立哌唑在膜中均为结晶状态，外观有可见一些药物颗粒，且溶出均较慢(5min溶出度为23％-72％)。
实施例2：阿立哌唑口溶膜(无定型膜)
本实施例按照实施例1所述制备方法，处方中溶剂将纯化水改为二氯甲烷，处方中使用到的阿立哌唑为晶型状态，由于在处方中使用到二氯甲烷溶剂，制备成膜后，阿立哌唑在最终形成的膜剂中处于无定型状态。
Figure BDA0002692506140000091
根据上述处方和制备方法制备的阿立哌唑口溶膜外观平整，色泽均一，药膜上无可见的结晶性颗粒。对所得样品进行X射线粉末衍射测定显示该样品中阿立哌唑处于无定型状态。同时溶出实验显示药膜溶解后药物随之溶解，3分钟溶出度即可达到97％。
表2溶出结果(无定型阿立哌唑口溶膜)
Figure BDA0002692506140000092
样品的加速稳定实验结果显示，阿立哌唑样品中的杂质(RS)F在加速稳定性3个月后显著增加并超出标准限度(≤0.3％)要求(见表3)。同时因处于无定型状态，溶解性好，在口腔中阿立哌唑能够随着膜的溶解一起快速溶解，服用时有明显的苦味，适口性不佳。且生产中需要使用到有机溶剂二氯甲烷，因此制备成无定型不是一个理想的方法。
表3样品稳定性结果(无定型阿立哌唑口溶膜)
Figure BDA0002692506140000093
注:杂质F:USP Aripiprazole Related Compound F RS,C23H27Cl2N3O3
杂质G:USP Aripiprazole Related Compound G RS,C23H25Cl2N3O
实施例3：阿立哌唑研磨工艺
该实验是为了测试通过不同研磨工艺制备的阿立哌唑的粒度分布情况。
试验取初始粒径分布为(D90：173.3μm)的阿立哌唑原料药，使用齿式粉碎、切刀式粉碎、高压均质研磨工艺、气引式粉碎工艺、胶体磨研磨工艺和珠磨工艺处理样品，工艺参数和所得到样品的粒度分布见表4所示。结果显示试验的几种研磨工艺中，珠磨工艺所得到的样品粒径最小D90：1.3μm，气引式粉碎工艺、胶体磨研磨工艺也可以得到较细粒径的样品(D90<10μm)。
表4不同研磨工艺得到的阿立哌唑粒径分布
Figure BDA0002692506140000101
实施例4：阿立哌唑珠磨工艺
本实验试验了使用珠磨工艺在不同工艺参数条件下研磨得到的阿立哌唑的粒度分布。
取初始粒径分布为(D90：56.2μm)的阿立哌唑原料药，使用珠磨工艺进行研磨，不同工艺参数(不同的主轴转速和研磨循环次数)下得到的样品粒径分布见表5所示，主轴转速≥3000rpm，研磨次数≥3次，可获得理想的粒径大小(D90≤8.3μm)。在较低主轴转速下1500rpm，通过较多的研磨次数≥5个循环，也可以获得理想的粒度大小(D90≤14.3μm)。
表5不同研磨工艺得到的阿立哌唑粒径分布
Figure BDA0002692506140000111
实施例5：阿立哌唑口溶膜(粒径分布D90为0.5-18.6μm)
本实施例按照实施例1所述制备方法，将通过珠磨工艺得到的不同粒径大小的阿立哌唑(D90:0.5μm,1.3μm,4.7μm,10.2μm,12.4μm,14.3μm和18.6μm)制备成膜剂，实施处方如下所示：
Figure BDA0002692506140000112
根据上述处方和制备方法制备的阿立哌唑口溶膜外观平整，色泽均一，药膜上有可见的未完全分散均匀的团块颗粒。对所得样品进行X射线粉末衍射测定显示该样品中阿立哌唑处于晶型状态。
同时对这些样品测定溶出，结果显示，当粒径分布D90≤14.3μm时，阿立哌唑溶出迅速，5分钟溶出度≥86％(86％-100％)。
表6溶出结果
Figure BDA0002692506140000113
对根据实施例5-2制备的膜进行了加速稳定性实验，结果见表7所示，所有杂质在加速期内均完全符合验收标准。
表7加速稳定性试验结果
Figure BDA0002692506140000121
注:杂质F:USP Aripiprazole Related Compound F RS,C23H27Cl2N3O3
杂质G:USP Aripiprazole Related Compound G RS,C23H25Cl2N3O
实施例6：混合工艺
由于阿立哌唑在细粒径的情况下具有较强的静电吸附作用，容易吸附聚集成团块，且阿立哌唑为难溶性非离子化合物，在细粒径的情况下具有较大的表面张力，较难有效均匀地混悬至水溶液中。本实施例试验了不同的混合工艺，并评估不同工艺下的混合均匀度。
本实施例除了混合工艺外，按照实施例5-2所述制备方法，将阿立哌唑(D90为1.3μm)制备成膜剂，实施处方如下所示：
Figure BDA0002692506140000122
使用桨式搅拌混合工艺、框式刮壁搅拌混合工艺、桨式+框式刮壁搅拌混合工艺和均质混合工艺+框式刮壁搅拌混合工艺进行混合。均质混合工艺的原理为：通过转子的高速且稳定的旋转，在定子与转子之间的间隙中形成高的液体剪切，摩擦，挤压和碰撞，从而使固体颗粒均匀地分散在液体中，均质混合工艺为本发明优选的混合工艺。
混合均匀度的检测结果见表8所示。混合均匀度是混合后悬浮液的均匀性。在该实施例中，在混合完成之后，立即从混合罐的不同位置采集10个样品，分别检测每个样品的阿立哌唑含量，并计算其相对标准偏差(RSD)。
RSD由以下公式计算：
Figure BDA0002692506140000131
其中S为标准偏差，
Figure BDA0002692506140000132
为所有样品检测结果的算数平均值，xi为各个样品的检测结果值，n为总样品数。
表8中的混合结果显示，使用均质混合工艺+框式刮壁搅拌混合工艺可以达到理想的混合均匀度，且得到的膜外观均一。
表8混合均匀度结果
Figure BDA0002692506140000133
实施例7：均质混合工艺
本实施例除了混合工艺采用均质混合+框式刮壁搅拌混合外，按照实施例5-2所述制备方法，将阿立哌唑(D90为1.3μm)制备成膜剂，实施处方如下所示：
Figure BDA0002692506140000141
不同工艺参数下得到的样品含量均匀度结果见表9所示，均质速度在≥1500rpm，均质分散时间≥3min，混合均匀度可满足RSD≤3.0％的要求。
表9混合均匀度结果
Figure BDA0002692506140000142
实施例8：阿立哌唑口溶膜(不同粒径成膜性)
本实施例除了混合工艺采用均质混合+框式刮壁搅拌混合外，按照实施例5的方法制备具有不同粒径(粒径D90：0.5-56.4μm)阿立哌唑的阿立哌唑口溶膜，实施处方如下所示：
Figure BDA0002692506140000143
使用同处方和工艺，不同粒径下所制备成的膜的性能差异较大，结果见表10所示，粒径越细所制备出来的膜的性能更好，当粒径D90在10.2μm及以下，在大载药量下依然可以得到均一，柔韧性良好的膜。
表10不同粒径阿立哌唑的口溶膜制备情况
Figure BDA0002692506140000151
实施例9：阿立哌唑口溶膜(加消泡剂)
本实施例除了混合工艺采用均质+框式刮壁搅拌混合外，按照实施例5-3所述制备方法，将阿立哌唑(D90:4.7μm)制备成膜剂，实施处方如下所示：
Figure BDA0002692506140000152
使用相同处方和工艺，不同消泡剂下消泡效率及所制备成的膜的性能有所差异。结果见表11所示，使用二甲硅油、西甲硅油和油醇有着较好的消泡效果，且不影响成膜性，而使用胶态二氧化硅消泡效果不佳，使用月桂酸和棕榈酸使得膜变得柔软和变粘。
表11不同消泡剂消泡效果
Figure BDA0002692506140000153
实施例10：阿立哌唑口溶膜(不同的粒径下的生物利用度对比)
本实施例除了混合工艺采用均质混合+框式刮壁搅拌混合外，按照实施例5的方法制备具有不同粒径(粒径D90:0.5μm,10.2μm和23.5μm)阿立哌唑的阿立哌唑口溶膜，实施处方如表12所示：
表12阿立哌唑口溶膜处方
Figure BDA0002692506140000161
在志愿者上进行药代试验，分成4组，分别给予(i)阿立哌唑口溶膜组实施例10-1、10-2、10-3，剂量为10mg的阿立哌唑口溶膜；和(ii)阿立哌唑片剂，口服，剂量为10mg，阿立哌唑片
Figure BDA0002692506140000163
被用作比较的标准。分别于每次给药前(0min)及给药后0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，3.5h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，48h，72h，96h，144h，192h，240h取血，并采用LC-MS/MS法测定血浆中阿立哌唑浓度，计算所制备的口溶膜的生物利用度，结果见表12所示。实施例10-1、10-2、10-3所制备的口腔贴膜的生物利用度分别为口服片剂的64％、94％和108％，Tmax分别为3.5h，3.0h，2.3h，口服片剂的Tmax为2.8h。
结果表明通过控制粒径可以有效提高阿立哌唑在体内的生物利用度，同时可以缩短达峰时间(Tmax)，当粒径D90≤10.2μm，阿立哌唑口溶膜的生物利用度能够达到与原研药阿立哌唑片生物等效。
表13不同实施例处方生物利用度试验结果
Figure BDA0002692506140000162
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (12)

1.一种阿立哌唑口溶膜，其特征在于：包括10-60重量份的结晶态的阿立哌唑和30-95重量份的一种或多种成膜材料，其中90％的阿立哌唑的粒径≤10.2μm，并且阿立哌唑均匀地分散在口溶膜中，没有可见的未分散颗粒；所述口溶膜不包含有机溶剂，所述口溶膜不包含有机酸。
2.根据权利要求1所述的阿立哌唑口溶膜，其特征在于：所述成膜材料选自羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，共聚维酮，聚维酮，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素或其组合。
3.根据权利要求2所述的阿立哌唑口溶膜，其特征在于：还包含0.1-5重量份的消泡剂。
4.根据权利要求3所述的阿立哌唑口溶膜，其特征在于：所述消泡剂选自二甲硅油，西甲硅油，油醇或其组合。
5.根据权利要求1所述的阿立哌唑口溶膜，其特征在于：不含有增塑剂或增溶剂。
6.一种阿立哌唑口溶膜的制备方法，其特征在于：所述阿立哌唑口溶膜包括10-60重量份的结晶态的阿立哌唑和30-95重量份的一种或多种成膜材料，其中90％的阿立哌唑的粒径≤14.3μm，并且阿立哌唑均匀地分散在口溶膜中，没有可见的未分散颗粒；所述口溶膜不包含有机溶剂，所述口溶膜不包含有机酸；
所述制备方法包括以下步骤：
(a)通过珠磨工艺将阿立哌唑起始原料研磨至90％的阿立哌唑的粒径≤14.3μm；所述珠磨工艺的主轴转数≥3000rpm，研磨循环次数≥3次；或者所述珠磨工艺的主轴为1500rpm，研磨循环次数≥5次；
(b)通过以至少1500rpm的速度均质混合以及框式刮壁搅拌混合，将步骤(a)得到的阿立哌唑与一种或多种成膜材料混合在水溶液中，以制备均匀的混悬液；
(c)混悬液消泡；
(d)将消泡后的混悬液涂布在基材上并干燥该混悬液以形成膜。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：其中在步骤(b)中，所述水溶液还包含消泡剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：其中，所述消泡剂包括二甲硅油，西甲硅油，油醇或其组合。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述成膜材料选自羟丙甲纤维素，聚乙烯醇，共聚维酮，聚维酮，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素或其组合。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：90％的所述阿立哌唑的粒径位于0.1-12.4μm。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：90％的所述阿立哌唑的粒径位于0.1-10.3μm。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：不含有增塑剂或增溶剂。
CN202010995622.8A 2020-09-21 2020-09-21 一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法 Active CN111991373B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010995622.8A CN111991373B (zh) 2020-09-21 2020-09-21 一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法
US17/087,949 US11331315B2 (en) 2020-09-21 2020-11-03 Aripiprazole oral soluble film
US17/552,333 US11701352B2 (en) 2020-09-21 2021-12-15 Process for preparing aripiprazole oral soluble film

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010995622.8A CN111991373B (zh) 2020-09-21 2020-09-21 一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111991373A CN111991373A (zh) 2020-11-27
CN111991373B true CN111991373B (zh) 2022-04-08

Family

ID=73474685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010995622.8A Active CN111991373B (zh) 2020-09-21 2020-09-21 一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
US (2) US11331315B2 (zh)
CN (1) CN111991373B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117529309A (zh) * 2022-06-16 2024-02-06 江苏慧聚药业股份有限公司 药物组合物及依匹哌唑口溶膜

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101596181A (zh) * 2009-07-03 2009-12-09 重庆健能医药开发有限公司 一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物
CN105030735A (zh) * 2015-08-01 2015-11-11 齐鲁制药有限公司 一种盐酸美金刚口溶膜制剂及其制备方法和用途
WO2016190714A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Orally fast dissolving film formulation including aripiprazole and method for producing the same
CN107638423A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 中国药科大学 一种盐酸特比萘芬长效喷膜剂的经皮递送体系
CN111150729A (zh) * 2020-01-16 2020-05-15 全越 一种成膜组合物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0202312D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Disperse Technologies Plc Polyaphron fuel compositions
EP2238976B1 (en) 2009-04-03 2012-06-27 Hexal AG Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
US10646452B2 (en) * 2013-03-15 2020-05-12 New Jersey Institute Of Technology System and method for fabrication of uniform polymer films containing nano and micro particles via continuous drying process
CN103690516A (zh) 2013-12-13 2014-04-02 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿立哌唑口腔膜剂及其制备方法
CN103784426B (zh) 2014-02-19 2015-11-18 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法
CN109106696A (zh) * 2018-09-25 2019-01-01 北京普瑞博思投资有限公司 吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法
CN111939140A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 安浩医药科技(上海)有限公司 阿立哌唑口腔速溶膜剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101596181A (zh) * 2009-07-03 2009-12-09 重庆健能医药开发有限公司 一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物
WO2016190714A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Orally fast dissolving film formulation including aripiprazole and method for producing the same
CN105030735A (zh) * 2015-08-01 2015-11-11 齐鲁制药有限公司 一种盐酸美金刚口溶膜制剂及其制备方法和用途
CN107638423A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 中国药科大学 一种盐酸特比萘芬长效喷膜剂的经皮递送体系
CN111150729A (zh) * 2020-01-16 2020-05-15 全越 一种成膜组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US11701352B2 (en) 2023-07-18
US20220105089A1 (en) 2022-04-07
US20220088009A1 (en) 2022-03-24
US11331315B2 (en) 2022-05-17
CN111991373A (zh) 2020-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2421525T3 (en) DICLOFENACFORMULATION
EP3578266A1 (en) Abiraterone acetate formulation
JP6092629B2 (ja) リファキシミン使用準備済懸濁液
WO2010093944A2 (en) Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
CN105030735B (zh) 一种盐酸美金刚口溶膜制剂及其制备方法和用途
JP2021169504A (ja) アプレピタント経口液体製剤
SG175768A1 (en) A novel formulation of meloxicam
EP4061331A1 (en) Oral film composition comprising levothyroxine
Gupta et al. Enhancement of dissolution rate of rapidly dissolving oral film of meclizine hydrochloride by complexation of Meclizine hydrochloride with ß-cyclodextrine
TWI820673B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
CN111991373B (zh) 一种阿立哌唑口溶膜及其制备方法
WO2006109737A1 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
CN115400099A (zh) 卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用
TWI820674B (zh) 布瑞哌唑物口腔薄膜劑、其製備方法及用途
JP7168133B1 (ja) 経口フィルム製剤
TWI835118B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
WO2015101639A1 (en) Orodispersible film
WO2022083063A1 (zh) 雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用
CN114432272B (zh) 口溶膜、消旋卡多曲口溶膜剂及其制备方法
CN114886877B (zh) 奥氮平氟西汀复方口溶膜及其制备方法
CN115025067B (zh) 口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法
WO2023240971A1 (zh) 药物组合物及依匹哌唑口溶膜
CN117860732A (zh) 含有盐酸奈必洛尔的药物组合物及其制备方法
CN117180231A (zh) 吡仑帕奈口腔速溶膜
CN116650448A (zh) 一种莱博雷生口腔膜剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Building A6, 2010 wengjiao West Road, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province, 361000

Applicant after: Lipin Pharmaceutical (Xiamen) Co.,Ltd.

Address before: Building A6, 2010 wengjiao West Road, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province, 361000

Applicant before: Lipin Pharmaceutical (Xiamen) Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant