CN105030735B - 一种盐酸美金刚口溶膜制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种刺激性口味被遮蔽、外观良好的盐酸美金刚口溶膜制剂。一种盐酸美金刚口溶膜剂，包含如下占膜剂重量百分比的各组分：a)盐酸美金刚30％～50％，优选30％‑40％；b)高分子成膜材料35％～55％；c)矫味剂3.0％～15％；d)增塑剂2％～20％；e)其他辅料0％～5％；所述其它辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。本发明的膜剂通过提高原料药含量、选用合适的矫味剂、成膜材料，并控制原料药粒径，得到了一种无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快的薄膜制剂，方便服用、提高了患者的依从性。本发明还提供一种制备上述膜剂的方法，以及其用于治疗阿尔茨海默症的用途。

Description

一种盐酸美金刚口溶膜制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种刺激性味道被遮蔽、外观良好的盐酸美金刚口溶膜制剂，属医药技术领域。本发明还涉及一种盐酸美金刚口溶膜制剂的制备方法及用途。

背景技术

老年痴呆症(阿尔茨海默症)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。国内外大量研究资料表明，每十个老年人就有一个显现不同程度的痴呆症状，严重影响人们的健康和生活质量。老年痴呆症已经成为继心血管疾病、癌症和中风后人类的第四号杀手，目前因本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。近年来，抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，相关药物的开发研究也在不断取得进展。

盐酸美金刚为NMDA受体拮抗剂，可以有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，是目前唯一一种针对中重度老年痴呆症的药物。使用本品还可使患者对护理的依赖减少，从而减轻患者家庭的经济负担和时间人员负担。目前，老年痴呆已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病同糖尿病等富贵病一样需要长期服用药物治疗，因此其随着人口老龄化加剧其用药市场逐渐扩大，因此，作为目前唯一一种治疗中重度老年痴呆患者的盐酸美金刚的市场前景被一致看好，开发前途极好。

由于老年痴呆患者日常生活能力减退和行为异常，因此治疗过程中常常出现患者拒绝服药、吞咽困难、口腔中藏药及吐药等问题，老年痴呆患者用药依从性问题普遍存在，因此，片剂、胶囊、口服液等剂型常常无法对这类患者发挥作用。

最近研究趋于聚焦在制备一种速溶口服薄膜，其包括作为药物有效成分的盐酸美金刚，以治疗阿尔茨海默症。口服薄膜制剂形式的优点是：剂量准确、易于吞咽、起效快、无需水服送等，结合了传统片剂和口服液的所有特点。然而，由于盐酸美金刚口感苦且有强烈的麻感，在该药物给药后，需要不断地摄入水来冲洗其苦味和麻感，给服药患者带来了不便。本发明人曾尝试采用明胶、阿拉伯胶、硅酸镁铝、巴西棕榈蜡、各种香精、三氯蔗糖、木糖醇和环糊精等传统矫味剂遮蔽所述刺激性口味，效果均不佳。

盐酸美金刚原料药属于BCS Ⅰ类药物，本发明人在研究过程中发现，当原料药含量少于20％时，在制备胶液过程中大部分原料药呈溶解状态，在干燥过程中原料药随水分的减少而析出，析出的晶体以附近未溶解的原料药为中心而迁移聚集，形成团聚现象，由此所制备得到的膜剂表面有冰花状斑点，外观不易被接受；且这种情况导致盐酸美金刚主药含量均匀度较差，影响临床的有效性和安全性。同时，当原料药含量少于20％时，10mg规格的膜剂单片重量会超过50mg，膜厚度较大，口腔内不易快速溶解，患者顺应性较差。因此，制备出一种口味良好的膜剂、解决盐酸美金刚在烘干过程中的分散团聚现象、提高患者顺应性等问题是该剂型需要亟待解决的技术问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题及不足之处，本发明提供了一种盐酸美金刚口腔速溶膜。该口溶膜无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快、方便服用、提高了患者的依从性。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，包含如下占膜剂重量百分比的各组分：

所述其它辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，其中所述矫味剂选自无水枸橼酸和至少一种其他甜味剂；其中所述无水枸橼酸在膜剂中的重量百分比为至少2％；所述其他甜味剂选自甘露醇、葡聚糖、蔗糖或三氯蔗糖，优选三氯蔗糖。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、明胶、阿拉伯胶、改性淀粉、鹿角菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂中的一种或几种；所述增塑剂选自聚乙二醇、丙三醇或吐温80。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述口溶膜中的组分盐酸美金刚的平均粒径在12μm以下。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述其它辅料中的色素选自色淀，其它辅料中各组分占膜剂的重量百分比如下：

色淀 0％-1％

芳香剂 0％-4％

本发明的盐酸美金刚口溶膜，能在水中快速溶解、分散。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，所述口溶膜在25℃水中60秒内能完全溶解，将主药盐酸美金刚分散开来。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述口溶膜2×10cm²的膜剂的拉断力大于10牛顿，有一定的韧性。

本发明的盐酸美金刚口溶膜，具有如下优点或有益效果：

(1)速溶，服用方便，60秒内在25℃水中完全溶解，主药分散开。

(2)口味良好，完全掩盖原料药的刺激性味道，具有酸甜口味，提高患者依从性。

(3)有合适的强度及韧性，方便取用、运输和储存。

(4)表面光滑且载药量均匀。

本发明所提供的非黏膜黏着性的盐酸美金刚口腔速溶膜剂型，当其暴露于唾液中时，可在口腔中快速溶解；主药盐酸美金刚通过肠胃吸收。所述的膜剂产品具有与盐酸美金刚片剂基本相同的生物利用度。

相对于那些吞咽片剂有困难的个体而言，盐酸美金刚口腔速溶膜能大大改善给药的依从性。盐酸美金刚口腔速溶膜入口后无需用水送服，在唾液的作用下可在数秒内溶解，进而随着唾液进入胃内。同时避免了老年痴呆患者口腔中藏药、吐药及出现呛药的情况，片剂可以含在使用者口中不吞咽，之后取出，或者吞咽时出现呛药，导致窒息。此种口腔速溶膜能粘附在使用者口腔黏膜上，并快速溶解，从而限制或完全防止使用者取出。

本发明还提供一种制备上述任一项盐酸美金刚口溶膜的方法，包括如下步骤：

(1)采用研磨、过筛或气流粉碎方式将盐酸美金刚粉碎，平均粒径D50控制在12μm以下；

(2)将步骤(1)所得盐酸美金刚分散于纯化水或溶剂-水中，加入矫味剂后搅拌均匀，然后加入高分子成膜材料，混合均匀，即得到胶液；

(3)将步骤(2)所得胶液，在真空条件下离心或静止脱泡；

(4)将步骤(3)所得胶液涂至PET带上，干燥，得膜剂，将所述膜剂从PET带上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装，即得盐酸美金刚口溶膜。

通过上述方法，使得盐酸美金刚得以均匀地分散在基质胶液中，制备得到一种载药量均匀的盐酸美金刚口溶膜剂。

此外，本发明还提供一种所述盐酸美金刚口腔速溶膜剂用于治疗阿尔茨海默症的用途，其在治疗中重度至重度老年痴呆症中效果甚佳。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。

注：本文实施例、对比例和空白样品，所用原料药未加说明的均为采用气流粉碎机粉碎后的原料药，平均粒径小于12μm。当然也可以通过研磨、过筛的方式来控制粒径小于12μm。

实施例1：

本实施例中：1)采用无水枸橼酸和三氯蔗糖作为矫味剂，可有效掩盖苦味和麻感；2)主药含量30％，制备的膜剂表面无冰花状圆点；3)原料药平均粒径小于12μm，制备的膜剂表面光滑，无粗糙感；4)成膜材料采用羟丙甲纤维素，成膜性良好；5)亮蓝色淀作为着色剂，用量0.1％，外观良好。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g(30％)

羟丙甲纤维素：5.5g(55％)

二氧化钛：0.3g(3％)

甘油：0.7g(7％)

无水枸橼酸：0.2g(2％)

三氯蔗糖：0.3g(3％)

亮蓝色淀：0.01g(0.1％)

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油、加入纯化水中，充分搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

实施例2：

本实施例中，与实施例1相比：1)增加草莓香精作为芳香剂，用量2％，口味良好；2)成膜材料采用聚乙烯吡咯烷酮，用量52％，成膜性良好；3)亮蓝色淀作为着色剂，用量1％，外观良好。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g(30％)

聚乙烯吡咯烷酮：5.2g(52％)

二氧化钛：0.3g(3％)

甘油：0.7g(7％)

无水枸橼酸：0.2g(2％)

三氯蔗糖：0.3g(3％)

亮蓝色淀：0.1g(1％)

草莓香精：0.2g(2％)

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油、0.1g亮蓝色淀、0.2g草莓香精，加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.2g聚乙烯吡咯烷酮加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

实施例3：

本实施例中，与实施例2相比：1)增加草莓香精作为芳香剂，用量4％，口味良好；2)成膜材料采用聚氧乙烯，用量51％，成膜性良好；3)亮蓝色淀不添加。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3..0g(30％)

聚氧乙烯：5.1g(51％)

二氧化钛：0.3g(3％)

甘油：0.7g(7％)

无水枸橼酸：0.2g(2％)

三氯蔗糖：0.3g(3％)

草莓香精：0.4g(4％)

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油、0.4g草莓香精，加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.1g聚氧乙烯加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

实施例4：

本实施例中，与实施例1相比：1)采用PEG400作为增塑剂，用量20％，成膜性良好；2)采用葡聚糖和无水枸橼酸作为矫味剂，矫味剂用量3％，口味无麻无苦。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g(30％)

羟丙甲纤维素：4.4g(44％)

二氧化钛：0.3g(3％)

PEG400：2.0g(20％)

无水枸橼酸：0.2g(2％)

葡聚糖：0.1g(1％)

亮蓝色淀：0.01g(0.1％)

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.1g葡聚糖、0.3g二氧化钛、2.0gPEG400、0.01g亮蓝色淀加入纯化水中，充分搅拌分散均匀。称取4.4g羟丙甲纤维素，加入溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

实施例5

本实施例中，与实施例1相比：1)主药含量增加至40％，成膜性良好；2)增塑剂甘油用量减少至2％，成膜性良好；3)成膜材料羟丙甲纤维素用量50％，成膜性良好。

处方量为800片(规格5mg)或400片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：4.0g(40％)

羟丙甲纤维素：5.0g(50％)

二氧化钛：0.3g(3％)

甘油：0.2g(2％)

无水枸橼酸：0.2g(2％)

葡聚糖：0.3g(3％)

纯化水：25.0g

称取4.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g葡聚糖、0.3g二氧化钛、0.2g甘油、加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.0g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

实施例6：

本实施例中，与实施例1相比：1)主药含量50％，制备的膜剂表面无冰花状圆点；2)成膜材料用量35％，成膜性良好；3)成膜材料采用羟丙甲纤维素，成膜性良好。

处方量为1000片(规格5mg)或500片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：5.0g(50％)

羟丙甲纤维素：3.5g(35％)

二氧化钛：0.3g(3％)

甘油：0.7g(7％)

无水枸橼酸：0.2g(2％)

三氯蔗糖：0.3g(3％)

纯化水：25.0g

称取5.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油、加入纯化水中，搅拌分散均匀。称取3.5g羟丙甲纤维素加入溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

空白对照：

本空白对照与实施例比较不加入矫味剂，制备的膜剂口感麻且苦。

根据本发明制备含有三氯蔗糖的口溶膜制剂。

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙甲纤维素：5.7g

二氧化钛：0.3g

甘油：1.0g

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.3g二氧化钛、1.0g甘油搅拌分散均匀，称取5.7g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

对比例1

本对比例采用苹果酸和三氯蔗糖作为矫味剂，制备的膜剂口感麻，不能有效掩盖味道。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙甲基纤维素：5.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

苹果酸：0.2g

三氯蔗糖：0.3g

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g苹果酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

对比例2

本对比例采用酒石酸和三氯蔗糖作为矫味剂，口感麻，不能有效掩盖口味。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙甲基纤维素：5.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

酒石酸：0.2g

三氯蔗糖：0.3g

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g酒石酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

对比例3

本对比例采用枸橼酸钠和三氯蔗糖作为矫味剂，口感麻，不能有效掩盖口味。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙甲基纤维素：5.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

枸橼酸钠：0.2g

三氯蔗糖：0.3g

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g枸橼酸钠、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

对比例4

本对比例采用安赛蜜和三氯蔗糖作为矫味剂，口感麻，不能有效掩盖口味。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙甲基纤维素：5.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

安赛蜜：0.2g

三氯蔗糖：0.3g

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g安赛蜜、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

对比例5

本对比例采用阿斯巴甜和樱桃香精作为矫味剂，口感麻，不能有效掩盖口味。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙基纤维素：5.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

阿斯巴甜：0.2g

樱桃香精：0.3g

纯化水：25.0g

称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g阿斯巴甜、0.3g樱桃香精、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

以上对比例表明传统矫味剂不能有效掩盖盐酸美金刚原料药的口味。

对比例6

本对比例采用未经过粉碎处理的盐酸美金刚作为原料药，制备的膜剂表面粗糙，含量均匀度较差。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：3.0g

羟丙甲纤维素：5.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

无水枸橼酸：0.2g

三氯蔗糖：0.3g

纯化水：25.0g

采用未经过粉碎处理的盐酸美金刚原料药，平均粒径29μm。称取3.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取5.5g羟丙甲纤维素加入分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

对比例7

本对比例原料药含量20％，制备的膜剂表面有冰花状圆点，外观较差，且含量均匀度较差。

处方量为600片(规格5mg)或300片(规格10mg)

处方：

盐酸美金刚：2.0g

羟丙甲纤维素：6.5g

二氧化钛：0.3g

甘油：0.7g

无水枸橼酸：0.2g

三氯蔗糖：0.3g

纯化水：25.0g

原料药粉碎后，用量减少至20％。称取2.0g盐酸美金刚加入25.0g纯化水中，搅拌分散均匀，再分别称取0.2g无水枸橼酸、0.3g三氯蔗糖、0.3g二氧化钛、0.7g甘油加入纯化水中，搅拌分散均匀，称取6.5g羟丙甲纤维素加入搅拌分散均匀的溶液中，充分搅拌溶解形成胶液，胶液通过抽真空离心脱泡。将胶液注入涂布机，涂膜。按规格剪裁，包装。

实验例1:对刺激性口味被遮蔽的盐酸美金刚口腔速溶膜的评估。

根据本发明的实施例1-3，评估了通常用作稳定剂、PH调节剂而非矫味剂的无水枸橼酸和一种调味剂对盐酸美金刚刺激性口味的遮蔽效果的能力；对比例1-5评估了常作为矫味剂的香精、甜味剂及其组合对盐酸美金刚口溶膜刺激性口味遮蔽效果的能力。所述药物的刺激性口味通过与没有加入矫味剂的空白对照进行比较而评估。选择10名25-45岁的成年男女作为评估者，并对所述膜剂进行口服给药。服用所述药物后立即(0秒钟)和药物被完全溶解后1min测定口味水平，评估口味的标准如下所示，总分加起来取平均值，并记录在表1中，分数越高标示刺激性口味越重。

表1对实施例1-3及对比例1-5的刺激性口味程度的评估表

注：评估刺激性口味的标准为0：没有刺激性口味 1：最低刺激性口味 2：轻微的刺激性口味 3：较大刺激性口味 4：刺激性口感很强 5：难以忍受的刺激性口味

如上表所示，对比例4和5使用了公知的矫味剂，即三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、樱桃香精作为他们的成分，口味在0秒钟和完全溶解1min后有轻微的降低，然而，该改变值是最低的，这表明安赛蜜、阿斯巴甜，樱桃香精不能完全消除盐酸美金刚的刺激性味道。

另一方面，采用本发明的实施例1-3得到了意想不到的效果，在一般药物中通常作为稳定剂和PH调节剂的无水枸橼酸和任一种甜味剂在0s和溶解1min后几乎均消除了盐酸美金刚的刺激性口味。

相反，对比例1-3表明，通常在药物中用作稳定剂和PH调节剂的苹果酸、酒石酸和枸橼酸钠在0s和完全溶解后1min对盐酸美金刚的口味有降低作用，但不能有效消除。

因此证明，与含有传统的调味剂的膜制剂相比，本发明的口服薄膜制剂对苦味遮蔽的效果更佳；并且还证明，并不是所有常规使用的稳定剂、PH调节剂都具有作为刺激性口味遮蔽的能力。

实验例2：溶化时限的测定

将上述6个实施例制备的得到的膜剂切割成既定规格大小，进行溶化时限的测定。

取本品，剪成6cm²大小的薄膜6片，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢筛网夹住，浸入100ml烧杯中，杯内盛有温度37℃±1℃的水约50ml，调节不锈钢筛网高度使下表面距离烧杯底部不得小于10mm，不锈钢筛网上表面没入水下面，将烧杯置于振荡器中，震荡频率为每分钟30次。观察记录本品完全溶化并通过筛网的时间。测定结果如表2：

表2实施例1-5的膜剂溶化时限的测定结果

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						溶化时限(S)	26	39	25	39	37

由上表可知，使用羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮作为膜剂的成膜材料，溶出效果表现突出，得到的膜剂在水中快速溶解，释放出药物。

实验例3：拉伸性能的测试

取实施例1-6制备的未经切割的盐酸美金刚口腔速溶膜适量，裁取2.0×10.0cm²尺寸的样品6个进行测定。首先测定膜剂厚度，然后测定拉伸性能。

将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使样品与上下夹具的中心连线重合、夹具松紧适宜，两夹具间距离为60mm。以100±10mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度。测定结果如表3：

表3实施例1-6的膜剂拉伸性能测试结果

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							拉伸强度(N)	12	13	11	16	14	13

由上述数据可知，上述实施例得到的膜剂拉伸强度均大于10N。

实验例4：含量均匀度的测定和外观的比较(结果见表4)：

表4含量均匀度的测定和外观的比较

如上表所述，对比例6采用原料药为未经气流粉碎机粉碎，其平均粒径为29μm，药含量分为30％(w/w)，其制备膜剂表面粗糙，有较大颗粒，含量均匀度较差。这表明，原料药未经过气流粉碎，其制备的膜剂含量均匀度差，外观不易被患者接受。对比例7采用粉碎过的原料药制备膜剂，原料药平均粒径为12μm，含量为20％(w/w)，所制备盐酸美金刚口腔速溶膜表面呈现冰花状圆点，外观不能被患者接受，含量均匀度差，不能保证患者用药的安全性。

另一方面，采用本发明的实施例1和实施例6，分别采用气流粉碎机粉碎过的原料药，平均粒径12μm，含量分别为30％和50％(w/w)，其制备的口腔速溶膜剂外表光滑，含量均匀度良好，在患者依从性和用药安全性均符合要求。

因此证明，原料药平均粒径小于12μm，含量范围30％-50％(w/w)制备的膜剂含量均匀度良好，外观光滑，易被患者接受，增加了患者依从性和用药安全性。

实验例5生物利用度比较

考察了盐酸美金刚口溶膜(受试制剂，10mg/片，实施例1中制备)与盐酸美金刚片(参比制剂，10mg/片，丹麦灵北药厂)和盐酸美金刚口服液(参比制剂，2mg/mL，美国森林制药)在比格犬体内的相对生物利用度。试验采用三周期交叉试验设计，周期间清洗期为5天。收集给药后不同时间点血浆样本，采用完全确证后的LC-MS/MS法分析血浆中美金刚浓度。获得结果如表5所示：

表5盐酸美金刚口溶膜主要药动学参数比较

注：*自制品为盐酸美金刚口溶膜 **参比制剂1为盐酸美金刚口服溶液 ***参比制剂2为盐酸美金刚片

试验结果：双单侧t检验显示ln(AUC_0-t)、ln(C_max)和t_1/2的p值均大于0.05，非参数检验显示T_max在制剂间亦无统计学差异，待测制剂相对于参比制剂1的相对生物利用度为111.2923±19.4714％，相对于参比制剂2的相对生物利用度为104.7854±18.7979％，提示三种制剂在比格犬体内具有相似的药代动力学行为。

Claims (7)

1.一种盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，包含如下占膜剂重量百分比的各组分：

所述高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯中的一种；

所述矫味剂选自无水枸橼酸和至少一种其他甜味剂，其中所述无水枸橼酸在膜剂中的重量百分比为至少2％，所述其他甜味剂选自三氯蔗糖，

所述增塑剂选自聚乙二醇、丙三醇或吐温80，

所述口溶膜中的组分盐酸美金刚的平均粒径在12μm以下，

所述其他辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂中的组分盐酸美金刚占膜剂重量的30％-40％。

3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，所述其他辅料中的色素选自色淀，其他辅料中各组分占膜剂的重量百分比如下：

色淀 0％-1％

芳香剂 0％-4％。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂能在水中快速溶解、分散。

5.根据权利要求4所述的盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂在25℃水中60秒内能完全溶解，将主药盐酸美金刚分散开来。

6.根据权利要求5所述的盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂2×10cm²的膜剂的拉断力大于10牛顿。

7.一种制备权利要求1-6任意一项所述盐酸美金刚口溶膜剂的方法，包括如下步骤：

(1)采用研磨、过筛或气流粉碎方式将盐酸美金刚粉碎，平均粒径D50控制在12μm以下；

(2)将步骤(1)所得盐酸美金刚分散于纯化水或溶剂-水中，加入矫味剂、增塑剂后搅拌均匀，然后加入高分子成膜材料，混合均匀，即得到胶液；

(3)将步骤(2)所得胶液，在真空条件下离心或静止脱泡；

(4)将步骤(3)所得胶液涂至PET带上，干燥，得膜剂，将所述膜剂从PET带上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装，即得盐酸美金刚口溶膜剂。