CN102920683A - 奥氮平口腔速溶膜 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥氮平口腔速溶膜剂、其制备方法及医药用途，所述膜剂包括如下重量百分比的组分：奥氮平1～30%，高分子成膜材料40～90%，增塑剂0～40%，矫味剂0～30%，其他辅料0～5%。该种剂型给药不需用水送服，能在口腔中快速融化、避免精神分裂症患者在口腔中藏药及吐药的现象，有助于提高患者用药依从性。用该发明的制备方法所获得剂型主药在亲水性基质胶液中的分散效果以及成品外观良好，主药溶出迅速、稳定性好，且产品剂量准确，在生产过程中几乎无粉尘飞扬，可解决劳动保护和环境污染问题。

Description

奥氮平口腔速溶膜
技术领域
本发明属化学制药领域，具体涉及一种奥氮平口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术
由于社会和发展的高速发展，人们在承受了越来越大的工作和生活压力的同时，精神疾病也逐渐增多。据统计，精神病在我国的疾病总负担的排名中已经跃居首位，超过了心脑血管、呼吸系统和恶性肿瘤等疾病。我国各类精神病患者人数在1亿元以上。
精神分裂症是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最为严重的一种。WHO预计精神分裂症的终身患病率为3.8‰-8.4‰，美国的研究终身患病率高达1.3%，国内12地区流行病学调查：其中精神病分裂症的终身患病率为5.6‰。该病是一种慢性病，其高复发率、高致残率是直接导致患者贫困和其家庭因病返贫的直接原因，是国家重点防治的精神疾病。目前治疗精神分裂症在选择药物时，应因人而异和因症状而异，从临床精神医学发展的方向来看，无论是阳性还是阴性症状都应首选第2代抗精神病药。世界精神卫生协会治疗规则系统推荐，一般以第2代抗精神病药物作为一线药物选用。而在阳性症状和阴性症状控制方面，第2代抗精神病药物中以奥氮平疗效最佳。
精神分裂症同时是一种常见的病因未被明确的精神疾病，据流行病学推算，我国目前约有1000万的精神分裂症患者。目前精神分裂症治疗的首选方式为药物治疗，其中非典型抗精神病药物已经成为治疗精神分裂症的首选药物。奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮五种非典型抗精神病物是我国最常使用的非典型抗精神病药物，被我国精神科医师称为精神分裂症治疗的“五朵金花”。其中奥氮平以显著的临床疗效、卓越的TTD（停药前持续服药时间）、极低的不良反应受到临床医生的广泛认可，以48%的市场份额占有率远远领先于其他非典型抗精神病药物。
传统的治疗精神病药以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表，虽然对阳性症状有一定疗效，但对阴性症状如淡漠、孤僻、少语和思维贫乏等疗效差。而且坐立不安、流涎、颤抖、动作迟缓等锥体外系反应较常见，少数病人还会出现迟发性运动障碍和恶性症状。
氯氮平是最早发现的非典型抗精神病药物，为二氮卓类化合物，是新型的抗精神病药，广泛应用于临床，主要用于各种精神分裂症和多种精神病和兴奋躁动症状，因有产生粒细胞缺乏的危险，主要用于传统的抗精神病药无效或锥外体系反应严重的患者。奥氮平化学结构与氯氮平接近，保持了氯氮平的治疗效果，尤其是对难治性的精神分裂症有一定的疗效。经国外170万例患者的临床观察，未见导致粒细胞缺乏，极少发生癫病、流涎、体位性低血压。
奥氮平是一种已上市的第2代抗精神病药物，适用于治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症。该药最早由礼来公司开发，1996年9月经过美国FDA和欧盟EMEA批准后于美国和欧洲同时上市。
精神分裂症患者急性期和双向情感障碍躁狂相时，常常出现患者拒绝服药，口腔中藏药及吐药最常见，精神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。因此，片剂和胶囊剂这种体积较大的剂型常常无法对这类患者发挥作用，对于精神分裂症患者应考虑使用易于使用的剂型。
口腔速溶膜是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是亲水性基质材料制备而得，而奥氮平在水中几乎不溶，难以分散在亲水性的胶液中，而且在刮涂烘干过程中，由于奥氮平的疏水性，在烘干过程中，奥氮平主药会发生团聚现象，影响主药的含量均匀度。因此，制备出药效良好的奥氮平速溶膜，解决奥氮平在制剂水性基质中均匀分散的问题，以及在刮涂、烘干过程中主药分散团聚等问题是该类剂型亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明旨在提供一种能够解决上述问题的剂型，实现快速崩解吸收、方便服用，提高患者用药依从性，生物利用度较高，进而间接性提高疾病控制率的目的。具体地，是要提供一种可在口腔中快速溶解的药物剂型，以克服奥氮平作为片剂存在的给药不方便等问题。
本发明的奥氮平膜剂，包含如下组分：
奥氮平
高分子成膜材料
赋形剂
矫味剂
所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙级纤维素（HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、玉米淀粉中的一种或以上。
所述增塑剂包括聚乙二醇（PEG）、丙三醇或吐温80中的一种或以上。
所述矫味剂包括甜味剂、芳香剂一种或以上；
所述甜味剂选自蔗糖、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦；
所述芳香剂选自按树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、薄荷醇；
所述奥氮平口腔速溶膜剂，还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂等中的一种以上。
优选的，奥氮平口腔速溶膜剂，包括如下重量百分比的组分：
Figure BDA00001751569800031
所述奥氮平口腔速溶膜，能在水中快速溶解、分散，具体指在25℃水中60秒内能完全溶解，将主药奥氮平分散开来。
所述奥氮平口腔速溶膜，能有一定的韧性，其2×10cm2膜剂的拉断力大于10牛顿。
本发明的另一目的在于提供一种制备载药量均一的奥氮平膜剂的方法，使奥氮平分散在亲水性基质胶液中，来制备含量均匀的膜剂。该方法包括如下步骤：
（1）采用碾磨、过筛或气流粉碎等方法将奥氮平粉碎，平均粒径控制在10μm以下；
（2）将奥氮平主药分散在乙醇水溶液中，搅拌均匀后，加入高分子成膜材料水溶液，然后混合均匀得到刮涂用高分子胶液；
（3）加入矫味剂，分散，若溶液中产生气泡，则在真空条件下放置脱泡；
（4）将上述高分子胶液刮涂至塑料薄膜上，干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
本发明的另一目的还在于，提供一种将所述奥氮平口腔速溶膜用于治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症等疾病的用途
本发明所提供的奥氮平口腔速溶膜有如下特征：
（1）速溶，服用方便，大约60秒内在25℃水中高分子骨架能溶解，将奥氮平主药分散开；
（2）有合适的强度、强度过强时在口腔中产生不适感、制剂过薄时会取用不便、因此要制备合适强度的制剂以方便服用；
（3）具有一定的载药量，而且载药量均一，能达到奥氮平单位剂量。
本发明所提供的非黏膜粘着性的奥氮平口腔崩解膜剂型，当其暴露于唾液中时，可在口腔中快速溶解；主药奥氮平主要通过胃肠道吸收。所述的膜剂产品具有类似奥氮平口崩片的生物利用度。
相对于那些吞咽片剂或丸剂有困难的个体而言，奥氮平口腔速溶膜能大大改善给药的依从性。奥氮平口腔速溶膜入口后无需用水送服，在唾液的作用下可在数秒内溶解，进而随着唾液进入胃内。同时避免了精神分裂症患者口腔中藏药及吐药的情况，丸剂和片剂可以含在使用者口中而不吞咽，之后再取出，此种口腔速溶膜能粘附在使用者口腔黏膜上，并快速溶解，从而限制或者完全防止使用者将其取出。
具体实施方式
下面将结合实施例来进一步解释说明本发明所涉及的奥氮平口腔速溶膜、其制备方法及用途。但是，下述实施例不应当被看作是以任意方式限制本发明。
实施例1
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800041
Figure BDA00001751569800051
*在刮涂干燥过程中除去。
工艺：
称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入200g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚氧乙烯30g，搅拌均一，加入三氯蔗糖0.5g。在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
实施例2
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800052
工艺：
1)称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入50g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，记为A。
2)称取羟丙甲纤维素30g，置于适当容器中，加入85℃-95℃蒸馏水160g，搅拌均一，冷却至完全溶解，得到胶液B。
3)将胶液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂.
实施例3
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800061
工艺：
1）称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入50g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，记为A。
2）称取羟丙基纤维素30g，置于适当容器中，加入蒸馏水160g。搅拌2h以上至胶液均一，得到胶液B。
3）将胶液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
实施例4
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800062
工艺：
称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入200g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚乙烯醇30g，搅拌均一；加入三氯蔗糖0.5g。在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂.
实施例5
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800071
工艺：
称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入200g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP），搅拌均一；加入三氯蔗糖0.5g。在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
实施例6
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800072
工艺：
1）称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入50g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，记为A。
2）称海藻酸钠30g，置于适当容器中，加入蒸馏水160g。搅拌至胶液均一，得到胶液B。
3）将胶液B加入A中，加入三氯蔗糖0.5g。在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
试验例1
溶化时限的测定
将上述6个实施例制备得到的膜剂切割成给定规格大小，进行溶化时限的测定。
取本品，剪成1cm2大小的薄膜6片，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹住，照崩解时限测定方法，观察本品完全溶解的时间。
测定结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
溶化时限（s）21 136165108193112
由上表可知，若单独使用一种高分子材料作为膜剂的成膜材料，实施例1即聚氧乙烯作为成膜材料时溶出效果表现突出，得到的膜剂能在水中快速溶解，释放出药物。
实施例7
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800091
*在刮涂干燥过程中除去。
工艺：
1)称取蔗糖12g，置于适当容器中，加入60g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:2）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚氧乙烯15g，搅拌均一得到胶液A。
2)称取羟丙甲纤维素10g，置于适当容器中，加入85℃-95℃蒸馏水200g。搅拌均一，冷却至完全溶解。然后加入聚乙烯吡咯烷酮（PVP）6g，、聚氧乙烯10g，聚乙二醇5g，搅拌至完全溶解得到胶液B。
3)将胶液B加入胶液A中，并加入三氯蔗糖0.2g、薄荷油0.5g，在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
实施例8
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800092
工艺：
1)称取葡聚糖15g，置于适当容器中，加入60g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:2）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚氧乙烯10g，搅拌均一得到胶液A。
2)称取聚氧乙烯25g，海藻酸钠10g，卵磷脂2g，置于适当容器中，加入蒸馏水140g。搅拌至完全溶解得到胶液B。
3)将胶液B加入胶液A中，并加入阿斯巴甜0.5g，在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。
实施例9
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800101
工艺：
1)称取甘露醇12g，置于适当容器中，加入60g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:2）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚氧乙烯10g，搅拌均一得到胶液A。
2)称取聚氧乙烯30g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）10g，置于适当容器中，加入蒸馏水160g。搅拌至完全溶解得到胶液B。
3)将胶液B加入胶液A中，并加入薄荷素油0.5g，在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂.
实施例10
处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg)
Figure BDA00001751569800111
工艺：
1)称取甘露醇20g，置于适当容器中，加入60g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:2）中。搅拌待完全溶解后加入奥氮平10g，搅拌均一，加入聚氧乙烯15g，搅拌均一得到胶液A。
2)称取羟丙基纤维素8g，置于适当容器中，搅拌2h以上至胶液均一，然后加入聚乙二醇20g，搅拌至完全溶解得到胶液B。
3)将胶液B加入胶液A中，并加入阿斯巴甜0.5g，甜橙油0.3g，在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，在真空条件下静置8h以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液刮涂至塑料薄膜上，在75℃至80℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂.
试验例2 拉伸性能的测试
取实施例7-10制备的未经切割的奥氮平口腔速溶膜适量，裁取100mm×20mm尺寸的试样5个，试样的边缘须平滑、无缺口和损伤。首先进行膜剂厚度测定，然后在拉断力测定仪上进行拉伸性能的测试。
将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使试样与上下夹具的中心连线重合、夹具松紧适宜，两夹具间距为60mm。以100±10mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和拉伸率。
测定结果如下表：
实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
拉伸强度（N）11 13 16 14
拉断率（%）6.14.25.24.1
由上表可知：上述实施例得到的膜剂拉伸强度均大于10N（100mm×20mm大小膜）。
试验例3 溶化时限的测定
将实施例7-10制备得到的膜剂切割成给定规格大小，进行溶化时限的测定。
取本品，剪成1cm2大小的薄膜6片，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹住，照崩解时限测定方法，观察本品完全溶解的时间。
测定结果如下：
实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
溶化时限（s）44 53 56 55
由上表可知，上述实施例得到的膜剂能在水中快速溶解。释放出药物。
试验例4 口感的认可度实验
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者口感情况，按照1到5分来评价味觉，1为不能接受味道，2为勉强接受，3为接受，4为味道良好，5为美味。
具体结果如下：
评定者1 评定者2 评定者3 评定者4 评定者5
实施例7 3  4  3  4  4
实施例8 2  3  3  2  2
实施例9 1  3  2  2  3
实施例10   3  4  2  3  4
由上表可知，奥氮平口腔速溶膜在加入矫味剂后，口味可以接受，认可度较高。
试验例5 生物利用度比较
考察了奥氮平口腔速溶膜（受试制剂，5mg/片，实施例7中制备）和奥氮平口腔崩解片（参比制剂，5mg/片，美国礼来公司）在比格犬体内的相对生物利用度。试验采用双周期交叉试验设计，两周期间清洗期为7天。收集给药后不同时间点血浆样本，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中奥氮平的浓度，计算药动学参数，获得结果如下：
药动学参数 口腔速溶膜
（5mg/片） 口腔崩解片
（5mg/片）
Tmax（h）1.64±0.48 1.36±0.24
Cmax（ng/ml）22.3±5.4 20.9±4.8
AUC0-t（ng·h/ml）102±24 89.1±23.7
AUC0-∞（ng·h/ml）103±25 90.2±23.8
t1/2（h）3.27±0.39 2.95±0.66
F（%）117.6±26.0/
通过实验结果可以看出，比格犬给予奥氮平口腔速溶膜和口腔崩解片后，血浆浓度达峰时间约为1.5h，给予口腔速溶膜后的相对生物利用度为117.6%（几何均值为115.4%）。经配对t检验，奥氮平的药动学参数在受试制剂和参比制剂间无统计学差异（P>0.05）。

Claims (9)

1.奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：
Figure FDA00001751569700011
2.根据权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，
所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)和\或玉米淀粉；
所述增塑剂选自聚乙二醇（PEG）、丙三醇和\或吐温80；
所述矫味剂选自甜味剂和\或芳香剂；；
所述甜味剂选自蔗糖、甘露醇、葡聚糖、三氯蔗糖和\或阿斯巴坦；
所述的其他辅料、包括色素、抗氧化剂和\或防腐剂；
还包括选自按树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油和\或薄荷醇的芳香剂。
3.根据权利要求2所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，包括如下重量比的组分：
Figure FDA00001751569700012
4.根据权利要求1～3任意一项所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，能在水中快速溶解、分散。
5.根据权利要求4所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，在25℃水中60秒内能完全溶解，将主药奥氮平分散开来。
6.根据权利要求5所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，能有一定的韧性，其2×10cm2膜剂的拉断力大于10牛顿。
7.根据权利要求6所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，所述组分奥氮平的平均粒径在10μm以下。
8.一种制备权利要求1～7任意一项所述奥氮平口腔速溶膜的方法，包括如下步骤：
（1）采用碾磨、过筛或气流粉碎等方法将奥氮平粉碎，平均粒径控制在10μm以下；
（2）将奥氮平主药分散在乙醇水溶液中，搅拌均匀后，加入高分子成膜材料水溶液，然后混合均匀得到刮涂用高分子胶液；
（3）加入矫味剂，分散，若溶液中产生气泡，则在真空条件下放置脱泡；
（4）将上述高分子胶液刮涂至塑料薄膜上，干燥，将膜剂从塑料薄膜上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
9.根据权利要求1～8任意一项所述奥氮平口腔速溶膜剂在制备治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症等疾病的药物中用途。
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