KR20130086771A

KR20130086771A - 새로운 조합의 구강내 속붕해 필름형성 조성물 및 ｐｄｅ５ 저해제가 함유된 구강내 속붕해 필름제제

Info

Publication number: KR20130086771A
Application number: KR1020120007707A
Authority: KR
Inventors: 송대근; 원용훈; 김회성; 김혜미; 유호; 최성원
Original assignee: 광동제약 주식회사
Priority date: 2012-01-26
Filing date: 2012-01-26
Publication date: 2013-08-05
Also published as: KR101383430B1

Abstract

본 발명은 구강내 속붕해 필름의 물성을 개선시킨 필름형성 조성물 및 그의 필름형 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)를 함유하는 필름형성 조성물 및 약물을 함유시킨 구강내 속붕해 필름형 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에 의한 구강내 속붕해 필름형성 조성물은 필름 물성이 매우 우수하고, 신속한 구강내 붕해속도를 나타낼 수 있는 필름제형을 제조할 수 있고, 본 발명의 구강내 속붕해 필름형 약제학적 제제는 부형제에 의해 약물 함량이 제한되는 것을 억제하며, PDE5 계열에 약물을 포함하는 구강내 속붕해 필름제제를 제조할 수 있을뿐 아니라, 약물의 복용 순응도와 복용의 편리성을 개선시킨다.

Description

새로운 조합의 구강내 속붕해 필름형성 조성물 및 ＰＤＥ５ 저해제가 함유된 구강내 속붕해 필름제제{Composition for Oral Fast Dissolving film and pharmaceutical for Oral Fast Dissolving film containing PDE5 inhibitor drugs}

본 발명은 구강내 속붕해 필름의 물성을 개선시킨 새로운 조합의 필름형성 조성물 및 PDE5 저해제 약물이 함유된 필름형 약제학적 제제에 관한 것이다.

현재 제약분야의 약제학적 제제는 다양하게 존재한다, 예를 들어 정제, 캐플릿, 캡슐 및 과립제 등 고체 형태로 경구투여 되는 것이 일반적이며, 이들 제형은 약물을 전달하기 위해 적당량의 물과 함께 통째로 삼키거나 또는 씹도록 설계된다. 또한, 액제 형태로는 현탁제 및 주사제등이 경구 또는 비경구로 투여된다.

하지만, 경구로 투여되는 제제의 경우에 소아, 노인 환자 등에 있어서 삼키거나 또는 씹는데 어려움이 종종 나타난다. 또한, 고형 제제를 액체와 함께 복용하더라도 인후 또는 식도에 걸릴 수 있기 때문에 이러한 제제를 복용하기 꺼려한다. 또한, 약물을 투여하는 시간에 식용수의 이용 가능성이 특정 환자에 대해 제한될 수 있고 특정 질병 및/또는 치료에 대해 제한될 수 있다.

이에, 최근 다양한 연구를 거듭한 결과 새로운 약물전달 체계를 갖는 제형들이 등장하고 있다. 고형제를 구강내 붕괴형태로 개발시킨 구강붕해정(ODT)도 이러한 결과물 중에 하나이다. 하지만, 구강붕해정 역시 약물을 구강에서 녹이기는 하나 일정하게 빠른 시간에 모든 약물이 붕해되지 않는 것이 일반적이고 다시금 물을 복용해야 하는 경우도 비일비재하다.

이러한 약물에 전달 체계를 새롭게 제시한 제형이 최근 많이 언급되고 있는 구강내 붕해 필름형 제제이다. 이런 필름제제는 기존의 고형제, 액제 및 구강붕해정과 다른 몇몇 장점을 제공한다.

최근 많은 연구가 되고 있는 필름제형은 약물이 붕해되는 것이 기존의 어떠한 제형보다 발전된 모습이라 할 수 있고, 필름의 물성 및 환자의 복용 순응도를 위해 다양한 기술의 구강내 필름제형을 제조하고자 많은 시도가 이루어지고 있다.

그 중에서도 필름제를 형성하기 위한 필름형성 고분자에 대한 연구는 필름제 기술에 있어 가장 중요한 부분이고, 많은 연구자들이 필름제를 형성시키기 위한 고분자에 대한 연구를 지속하고 있다. 하지만, 이런 고분자의 경우는 고분자 자신의 물성에 따라 약물을 주입할 경우 다양한 물성을 나타내는 경우도 있다.

현재 구강내 필름형 제제를 제조하기 위한 필름형성제로 많이 상용화 되고 있는 고분자들은 플루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도알긴산, 알긴산나트륨, 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아검, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검 및 아가 등 다양한 고분자들이 존재하고 있다. 또한, 이러한 고분자를 이용한 구강내 필름형 제제의 제조예도 기존에 많이 알려져 있다.

하지만, 이러한 종래의 구강내 필름형 제제는 약물 및 고분자로 이루어진 가장 기본적인 것이 아니라 약물 및 고분자의 혼합으로 인하여 발생되는 필름물성을 개선해야 하는 번거로움이 존재하고 있다.

상기 문제점을 해결하기 위해 대한민국 특허출원 제2007-0080677호, 제2008-0026953호, 제2005-7014063호, 제2010-7017866호, 제2010-7027980호, 제2009-0085522호, 제2002-7000868호, 제2008-7014544호, 제2001-7009145호 등에는 필름의 강도 및 인장강도를 높여 필름물성을 개선시킨 필름이 개시되어 있으나, 상기 종래기술들은 필름형성제만으로는 필름물성을 개선시킬 수 없어 필름의 물리적 성질을 개선하기 위해 안정화제, 연화제 또는 가소제 같은 부형제를 첨가하여 필름제를 형성하는 경우가 거의 대부분이다.

종래 이러한 필름형성을 위한 고분자들의 사용은 부수적인 많은 부형제를 추가하여 사용함으로 원료 및/또는 약제를 수용할 수 있는 능력에 한계가 있고, 이에 따라 실제 섭취시에 발현되는 효능 또는 효과에 한계가 있는 단점이 있었다.

그런데, 경구용 필름제형은 필름의 강도 및 유연성 등과 같은 물성뿐만 아니라 약제를 포함하더라도 물리적 물성에 영향을 주지 말아야 인체 내에 섭취되어 인체에 도움을 주는 의약품 등으로 활용될 수 있다.

이에 따라, 필름제제는 필름 물성뿐만 아니라 물리적으로 필름과 약물의 상용성이 고려된 제제가 요구되어 왔다. 하지만, 기존 필름제제들의 경우는 거의 모두 필름형성 고분자를 단일 고분자로 사용하며 다양한 부형제를 통해 필름의 물성을 개선하고 있는 것이 현실이다.

이에, 본 발명자들은 필름을 형성시키는 고분자 자체의 물성을 개선시키고 약물과 같이 사용하여도 필름형성 및 물리적 성질을 개선시킬 수 있는 필름형성제에 관한 연구를 거듭하던 중에, 특정 2종의 필름형성 고분자를 균일하게 혼합한 조성물을 구강내 필름형성제로 사용하므로써 부형제의 사용 유무와 상관없이 필름 물성(강도, 인장강도, 유연성 및 구강내 용해속도)이 개선된 매우 우수한 구강내 필름형성 고분자 조성물 및 상기 필름형성 고분자 조성물을 이용하여 PDE5 저해제 약물이 함유된 필름형 약제학적 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 구강내 속붕해 필름자체의 물성을 개선시키기 위한 부형제의 사용 유무와 상관없이 필름물성이 개선된 새로운 조합의 필름형성 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 상기 필름형성 조성물에 PDE5 저해제 약물을 함유시킨 구강내 속붕해 필름형 약제학적 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 PDE5 저해제 약물의 구강내 속붕해 필름제형을 위하여 필름물성을 개선시킨 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)로 이루어진 가식성 필름형성 조성물을 제공한다.

본 발명의 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)에 의한 구강내 속붕해 필름형성 조성물은 95:5 ~ 5:95 중량(w/w%) 비율로 혼합될 수 있으며, 7:3 ~ 3:7 w/w%가 바람직하다.

본 발명에 의한 필름형성 조성물은 적량의 정제수에 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)를 혼합시켜 완전히 용해시켜 제조될 수 있으며, 구강내 필름은 상기 필름형성 조성물을 필름 코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하여 제조할 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에 의한 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch) 조성물은 기존 필름형성제로 널리 알려진 다른 고분자 단독 또는 이들의 혼합 조성물(대한민국 특허출원 제2011-75179호) 보다 필름제로써 가져야할 물리적 성질인 필름의 강도, 인장강도, 유연성 및 구강내 용해속도에서 현저히 뛰어난 효과를 나타내는 특징을 갖는다.

특히, 본 발명은 구강내 속붕해 필름의 물성을 개선시키기 위해 종래기술과 같은 부형제(안정화제, 연화제 및 가소제 등)의 사용을 자제하더라도 필름의 강도, 인장강도, 유연성 및 구강내 용해속도에서 현저히 뛰어난 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명은 상기 필름형성 조성물에 PDE5 저해제 약물을 함유시킨 구강내 속붕해 필름형 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에 의한 PDE5 저해제 약물을 함유시킨 구강내 속붕해 필름형 약제학적 제제는 적량의 정제수에 약물을 완전히 용해시킨 다음 상기 필름형성 조성물과 혼합하여 용해시키고 필름 코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하여 제조할 수 있다.

특히, 본 발명은 필름의 물성을 개선시키기 위한 부형제의 첨가 유무와 무관하게 PDE5 저해제 약물의 종류 및 함량의 제한 없이 목적하는 구강내 필름제형의 제조를 가능하게 할 수 있다.

본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 통상의 필름제제에 사용되는 맛 개선제를 추가로 첨가하여 제조할 수 있으며, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 박하유, L-멘톨, 딸기향, 레몬향, 파인애플향, 아세설팜칼륨, 아스파탐, 수크랄로스 및 구연산 중에서 1종 이상 선택할 수 있다.

본 발명은 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)를 함유하는 구강내 속붕해 필름형성 조성물을 제공하여 필름의 물성을 개선시키기 위해 부형제의 첨가 유무와 무관하게 목적하는 필름을 제조할 수 있으며, 필름 물성(강도, 신장률 및 유연성)이 매우 우수하고, 신속한 구강내 붕해속도를 나타낼 수 있는 구강내 속붕해 필름을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 부형제에 의해 약물 함량이 제한되는 것을 억제하고 목적하는 구강내 속붕해 필름형 약제학적 제제의 제조를 가능하게 하며, 기타 부형제를 통한 물성 개선과 관계없이 필름제제를 제조하는데 유용하게 사용될 수 있고, 약물의 복용 순응도와 복용의 편리성을 개선시킨다.

이하, 본 발명을 실시예, 제제예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예, 제제예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 제제예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

<비교예 1 내지 4> 단일 고분자에 의한 필름의 제조

공지된 단일 고분자에 의한 필름제형을 제조하였다. 정제수에 하기 표 1의 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, HPC), 풀루란(Pullulan), 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch, Lycoat RS720, ROQUETTE)를 각각 30g로 첨가한다. 이 용액을 호모게나이저로 2,000 rpm에서 30분 동안 교반시켜 완전히 용해 시킨 후 기포 제거를 위해 상온에서 24시간 방치 시켰다. 각각의 상기 용액을 필름 코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하여 80℃에서 건조 한 후 떼어 두께 300㎛의 균일한 필름으로 제조하고 각각 비교예 1 내지 4로 하였다.

<실험예 1> 단일 고분자 필름의 물성 및 구강 내 용해속도 비교 시험

상기 비교예 1 내지 4(단일 고분자에 의한 필름 제조)에서 제조된 필름의 기계적 물성과 구강내 용해속도 비교하기 위한 시험이다.

1) 인장강도 시험

인장 시험(tensile strength test)은 구강내 속붕해 필름의 강도(Strength)와 신장률(Elongation)로부터 기계적 물성을 비교하기 위한 것이다.

상기 비교예 1 내지 4 에서 제조된 필름의 시편(試片)(시편 크기 기준 : ASTM D638 type Ⅳ)을 인장기(AG-5000g, Shimadzu, Japan)로 필름의 강도(Strength)와 신장률(Elongation)을 측정(측정 조건 : Cross-head speed - 10mm/min)하였다.

인장 실험을 통해 신장률은 아래의 식을 이용하여 구하였다.

신장률(Elongation, %) = △L/L X 100

△L : 늘어난 시편의 길이

L : 초기 시편의 길이

2) 유연성 시험

필름의 유연성을 확인하기 위한 실험이다. 상기 비교예 1 내지 4 에서 제조된 필름을 각각 건조기에(80℃, 2시간) 넣어 필름 내에 수분을 완벽히 제거하고, 상기 필름들을 반으로 접었을 때의 각을 측정하였다.

3) 구강 내 용해속도 비교시험

제조된 필름의 구강내 용해속도를 알아보기 위한 실험이다. 성인 5명을 대상으로 구강 내에 상기 비교예 1 내지 4 에서 제조된 필름을 25mm X 32mm 의 크기로 각각 절단하여 구강에 넣고 타액에 의해 필름이 완전히 용해되는 시간을 측정하여 평균한 값을 구하여 측정하였다.

4) 시험 결과

비교예 1 내지 4 에서 제조된 필름에 대한 인장강도(필름강도, 신장률), 유연성 및 구강 내 용해속도를 측절한 시험결과를 표 2에 나타내었다.

5) 평가

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 단일 고분자의 필름형성제에 의한 구강내 속붕해 필름(비교예 1 내지 4) 중에서 비교예 1 내지 3은 비교적 필름강도 또는 신장률에서는 좋은 결과를 나타내었으나 필름의 유연성 및 구강내 용해속도에서는 비교적 좋지 않았다. 반면, 비교예 4의 경우는 필름의 강도는 다소 떨어지나 필름의 신장률, 유연성 및 구강내 용해속도에서 비교적 우위의 결과를 나타냄을 알 수 있었다.

특히, 비교예 1 내지 3은 유연성 측정을 위해 힘을 가하는 즉시 부러져 유연성이 거의 없으며, 이것은 필름제 형성 후 작은 힘에도 필름제형이 깨질 수 있다는 것을 의미하고 이는 외부적인 힘에 노출될 경우 제제형태로의 역할이 불가능한 것을 의미한다.

이에 본 발명자들은 본 발명 이전에 출원한 특허출원 제2011-75179호에서 착안하여 유연성 및 구강내 용해속도가 가장 좋은 필름형성 고분자인 히드록시프로필 피 스타치를 기준으로 상기 비교예 1 내지 3에서 쓰인 필름형성 고분자의 조합을 고려하였고, 하기 실시예 1 및 비교예 5 내지 6과 같이 각각의 고분자 조합의 구강내 필름 제형을 제조하였다.

<실시예 1> 본 발명의 필름형성 조성물에 의한 필름의 제조

풀루란(Pullulan) 15g 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch, Lycoat RS720, ROQUETTE) 15g을 혼합한 필름형성 조성물(조성비=50:50 w/w%) 30g을 적량의 정제수에 넣어 homogenizer로 2,000 rpm에서 1시간 동안 교반시켜 완전히 용해시킨 후 기포 제거를 위해 상온에서 24시간 방치시켰다. 상기 용액을 필름 코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하고 80℃에서 건조시켜 두께 300㎛의 균일한 필름을 제조하였다.

<비교예 5 내지 6> 고분자 혼합 조성물에 의한 필름의 제조

하기 표 3에 기재된 고분자 조성물 30g을 각각 적량의 정제수에 넣어 혼합한 다음, 이 용액을 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하고 각각 비교예 5 내지 6으로 하였다.

<실험예 2> 복합 고분자 필름의 물성 및 구강 내 용해속도 비교 시험

상기 비교예 5 내지 6 및 실시예 1에서 제조된 필름의 기계적 물성과 구강 내 용해속도 비교하기 위해 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 5 내지 6에서 제조된 필름에 대하여 인장강도(필름강도, 신장률), 유연성 및 구강 내 용해속도를 측정하여 표 4에 함께 나타내었다.

놀랍게도, 본 발명에 의한 실시예 1의 필름형성 조성물은 종래 기술에 의한 필름의 물성과는 달리 예상치 못한 결과를 얻었다. 즉, 필름형성제인 여러 가지의 고분자 조합 중 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))로 이루어진 구강내 속붕해 필름형성 조성물은 필름의 강도, 신장률, 유연성 및 구강내 용해속도 모두에서 만족할 만한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

반면, 비교예 5의 HPMC 및 히드록시프로필 피 스타치를 조합한 경우에는 필름의 유연성 및 신장률에서 좋은 결과를 나타내지 않음을 확인하였고, 또한 HPC 및 히드록시프로필 피 스타치를 조합한 비교예 6의 경우에는 신장률에서는 비교적 좋은 결과를 얻었지만, 그 외 필름의 강도, 유연성 및 구강내 용해속도에서는 현저하게 좋지 않은 결과를 나타냄을 표 4의 결과 값을 통해 확인할 수 있었다.

실시예 1의 필름형성 조성물은 필름의 물성을 개선시키기 위한 부형제를 첨가하지 않았음에도 불구하고 매우 놀랄만한 필름의 강도, 신장률, 유연성 및 구강내 용해속도를 나타내어 실시예 1에서 선택된 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch, Lycoat RS720, ROQUETTE)로 이루어진 구강내 속붕해 필름형성 조성물에 대한 다양한 조성비에서 필름의 물성 개선 여부를 살펴보았다.

<실시예 2 내지 3> 본 발명의 고분자 조성비율에 의한 필름의 제조

하기 표 5에 기재된 조성비를 갖는 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))로 이루어진 필름형성 조성물 30g 을 적량의 정제수에 넣어 혼합하여, 상기 용액을 실시예 1과 동일한 방법으로 가식성 필름을 제조하여 각각 실시예 2 및 3으로 하였다.

<비교예 7 내지 12> 고분자 조성비율에 의한 필름의 제조

하기 표 5에 기재된 조성비를 갖는 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))로 이루어진 필름형성 조성물 30g 을 적량의 정제수에 넣어 혼합하여, 상기 용액을 실시예 1과 동일한 방법으로 가식성 필름을 제조하여 각각 비교예 7 내지 12로 하였다.

<실험예 3> 본 발명의 필름의 물성 및 구강 내 용해속도 측정

상기 실험예 1과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 실시예 2 내지 3 및 비교예 7 내지 12에서 제조된 필름에 대하여 인장강도(필름강도, 신장률), 유연성 및 구강 내 용해속도를 측정하여 표 5에 함께 나타내었다.

상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))의 필름 조성물은 70:30 ~ 30:70 중량비(w/w%)를 갖는 실시예 2 내지 3에서 현저히 뛰어난 필름 물성(강도, 신장률 및 유연성)을 보였다.

반면에, 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))의 함량이 95:5 ~ 80:20의 중량비(w/w%)를 갖는 비교예 7 내지 9의 경우는 구강내 붕해속도에서 예상외로 좋지 않은 결과를 나타내었으며, 특히 필름의 유연성이 매우 좋지 않았는데 80:20의 중량비(w/w%)를 갖는 조성물에서 90°의 유연성(접히는 각도)을 나타내어 70:30 중량비(w/w%)에서 임계점을 나타냄을 시사한다.

또한, 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))의 함량이 20:80 ~ 5:95의 중량비(w/w%)를 갖는 비교예 10 내지 12에서는 필름의 강도가 예상치 못하게 떨어지는 결과를 확인할 수 있었다. 특히, 20:80의 중량비(w/w%)를 갖는 조성물에서 약물과 같이 제제시에 필름을 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하고 건조 후에 떼어내려 할 때, 필름이 스테인리스스틸 기제에 들러붙어 떨어지지 않아, 필름의 강도(kgf/mm²)가 2.0은 필름 제형으로 제조할 수 있는 임계점을 나타냄을 시사한다.

그러므로 본 발명에 의한 필름형성 고분자 조성물은 필름의 물성을 개선시키기 위해 부형제의 부가 유무와 무관하게 목적하는 구강내 속붕해 필름제형을 제조할 수 있으며, 부형제에 의해 약물 함량이 제한되는 것을 염려하지 않고 목적하는 구강내 속붕해 필름제형의 제조를 가능할 것으로 예측되었다.

또한, 본 발명은 상기 본 발명에 의한 필름형성 고분자 조성물과 약물 함량의 제한 없이 목적하는 구강내 속붕해 필름제형을 제조할 수 있는지를 알아보았다.

PDE5 저해제의 다양한 약물 즉, 바데나필, 실데나필, 미로데나필, 유데나필, 아바나필 및 타다나필은 약물의 유효 함량 차이가 있는 약물이다. 상기 약물들의 유효 함량에 대해 구강내 속붕해 필름제형을 제조하여 필름 물성(강도, 신장률 및 유연성) 및 구강내 붕해속도를 평가하였다.

<제제예 1> 실데나필 시트르산의 구강내 속붕해 필름 제제

(1) 적량의 정제수에 필름제의 맛을 내기 위해 적량의 수산화나트륨을 넣어 완전히 용해한다.

(2) 상기 (1)의 용액에 제제 총 중량 대비 실데나필 시트르산염 46.82 중량(w/w%)을 넣어 2,000rpm으로 5분간 혼합한다.

(3) 상기 (2)의 용액에 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물을 제제 총 중량대비 33.33 중량(w/w%)을 넣어 30분간 2,000rpm으로 혼합한다.

(4) (3)의 용액에 추가로 맛을 내기 위한 적량의 탄산수소나트륨을 넣고 5분간 혼합한다.

(5) 제조된 용액의 기포를 제거하기 위하여 상온에서 24시간 방치하고, 이 용액을 필름코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하여 80℃에서 건조 한 후 떼어 두께 300㎛, 크기 25 mm * 32 mm의 균일한 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 2> 미로데나필 염산염의 구강내 속붕해 필름 제제

주성분 미로데나필 염산염 56.50 중량%(w/w) 및 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물 33.33 중량%(w/w)를 사용하여 제제예 1과 동일한 방법으로 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 3> 유데나필의 구강내 속붕해 필름 제제

주성분 유데나필 56.50 중량%(w/w) 및 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물 33.33 중량%(w/w)를 사용하여 제제예 1과 동일한 방법으로 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 4> 바데나필 염산염의 구강내 속붕해 필름 제제

주성분 바데나필 염산염 23.41 중량%(w/w) 및 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물 33.33 중량%(w/w)를 사용하여 제제예 1과 동일한 방법으로 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 5> 타다나필의 구강내 속붕해 필름 제제

주성분 타다나필 23.41 중량%(w/w) 및 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물 33.33 중량%(w/w)를 사용하여 제제예 1과 동일한 방법으로 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 6> 아바나필의 구강내 속붕해 필름 제제

주성분 아바나필 75.46 중량%(w/w) 및 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물 20.03 중량%(w/w)를 사용하여 제제예 1과 동일한 방법으로 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 7> 부형제를 첨가한 실데나필 시트르산의 구강내 속붕해 필름 제제

(1) 적량의 정제수에 적량의 아스파탐을 넣어 온도를(80℃) 가해 완전히 용해한다.

(2) 상기의 용액에 필름제의 맛을 내기 위해 적량의 수산화나트륨을 넣어 완전히 용해한다.

(3) (2)의 용액에 제제 총 중량 대비 실데나필 시트르산염 46.82 중량(w/w%)을 넣어 2,000rpm으로 5분간 혼합한다.

(4) (3)의 용액에 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물을 제제 총 중량대비 33.33 중량(w/w%) 및 적량의 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린을 넣어 30분간 2,000rpm으로 혼합한다.

(5) (4)의 용액에 추가로 맛을 내기 위한 적량의 탄산수소나트륨을 넣고 5분간 혼합한다.

(6) 제조된 용액의 기포를 제거하기 위하여 상온에서 24시간 방치하고, 이 용액을 필름코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하여 80℃에서 건조 한 후 떼어 두께 300㎛, 크기 25 mm * 32 mm의 균일한 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제예 8> 부형제를 첨가한 타다나필의 구강내 속붕해 필름 제제

주성분 타다나필 23.41 중량%(w/w) 및 실시예 1에서 제조된 필름형성 조성물 33.33 중량%(w/w)를 사용하여 제제예 7과 동일한 방법으로 필름제형의 제제를 제조하였다.

<제제 비교예 1> 실데나필 시트르산의 구강내 속붕해 필름 제제(비교예 10 사용)

비교예 10을 사용하여 제제예 1과 동일한 방법으로 실데나필 시트르산의 구강내 속붕해 필름 제제를 제조하였다.

그런데, 제조된 용액의 기포를 제거하기 위하여 상온에서 24시간 방치하고, 이 용액을 필름코팅기를 사용하여 스테인리스스틸 기제에 캐스팅하여 80℃에서 건조 한 후 떼어내려 하자 필름이 스테인리스스틸 기제에 들러붙어 떨어지지 않았다. 따라서, 비교예 10으로부터 본 발명에 따른 필름제형 조성물은 약물의 포함 유무와 관계없이 Strength 측정값이 2.0 이하로 진행된 필름제제의 경우는 제품으로 사용이 불가능함을 알 수 있다.

<실험예 4> 본 발명에 따른 필름제제의 물성 및 구강 내 용해속도 측정

상기 실험예 1과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 제제예들에서 제조된 약물 함유 구강내 속붕해 필름제제에 대하여 인장강도(필름강도, 신장률), 유연성 및 구강 내 용해속도를 측정하여 표 6에 나타내었다.

상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch(Lycoat RS720, ROQUETTE))로 이루어진 가식성 필름형성 조성물을 사용하여 다양한 PDE5 저해제 약물을 함유한 구강내 속붕해 필름 제제는 상기 제제예 1 내지 8과 같이 추가의 부형제 부가 유무와 무관하게 인장강도(필름강도, 신장률), 유연성 및 구강 내 용해속도 모두 현저한 효과를 나타내는 구강내 속붕해 필름제형을 제조할 수 있으며, PDE5 계열의 약물의 종류 및 함량의 제한 없이 필름의 강도, 신장률, 유연성 및 구강내 용해속도 등 모든 물성에서 매우 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims

풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)가 7:3 ~ 3:7 중량(w/w%) 비율로 혼합됨을 특징으로 구강내 속붕해 필름형성 조성물.
풀루란(Pullulan) 및 히드록시프로필 피 스타치(Hydroxypropyl Pea Starch)가 7:3 ~ 3:7 중량(w/w%) 비율로 혼합되며, 약물을 함유하는 구강내 속붕해 필름형 제제.
제 2 항에 있어서, 약물은 PDE5 저해제 중에서 선택됨을 특징으로 하는 구강내 속붕해 필름형 제제.
제 3 항에 있어서, PDE5 저해제는 바데나필, 실데나필, 미로데나필, 유데나필, 아바나필, 타다나필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 구강내 속붕해 필름형 제제.