KR20110041412A - Ｐｄｅ5 억제제를 함유하는 구강 용해성 필름 - Google Patents

Ｐｄｅ5 억제제를 함유하는 구강 용해성 필름 Download PDF

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KR20110041412A
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장석훈
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한유미
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(주)씨엘팜
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Abstract

본 발명은 발기부전 치료제인 PDE5 억제제, 특히 실데나필을 높은 함량을 포함할 수 있는 발기부전 치료용 필름에 관한 것으로서, 필름형성용 주기제로 하이드록시프로필셀룰로오스를 사용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 필름은 유효성분인 PDE5 억제제를 높은 함량으로 함유하면서도 우수한 필름형성도, 식감 및 용해도를 나타낸다.

Description

ＰＤＥ5 억제제를 함유하는 구강 용해성 필름{Mouth-soluble film containing PDE5 inhibitor}
본 발명은 유효성분으로 발기부전 치료제인 5형 포스포디에스테라제(PDE5) 억제제를 포함하는, 구강(특히 설상) 용해 가식 필름(edible film)에 관한 것이다.
발기부전(erectile dysfunction)은 성교를 위하여 발기 유도나 발기 상태의 유지가 어렵거나, 조루증, 지루증 등과 같은 사정장애와 극치감을 느끼지 못하는 등 정상적인 성생활을 영위할 수 없는 상태를 의미한다. 18-75세의 미국 남성들 중 3-5%에 해당하는 인구가 만성 발기부전증을 앓고 있으며, 대다수는 55세 이상인 것으로 알려지고 있다.
실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 우데나필(udenafil) 등의 PDE5 억제제는 발기부전 치료제로 사용되는 약물들로, 이 중 시트르산 실데나필(sildenafil citrate)은 비아그라(Viagra)™ 등의 상품명으로 팔리고 있는 약이다. 실데나필은 최초 협심증 치료제로 사용하려 임상실험을 했으나, 그 임상실험에서 남성의 성기를 강직하게 하는데 탁월한 효과가 있는 것을 확인해 발기부전 치료제로 만들어지기 시작해 발기부전 치료제로 널리 사용되고 있다.
그러나 비아그라™ 등의 시판 중인 발기부전 치료제는 모두 경구투여되는 정제 또는 캡슐제 제형으로 물을 마시지 아니하면서 구강으로 투여하기에 상당한 불편함이 있다. 또한 이러한 정제 또는 캡슐제는 위장에서 붕해되고 용출된 후, 유효 약물이 위장관 혈관으로 흡수되고, 작용 부위에 도달하기까지 상당한 시간이 소요되어 신속한 효과를 원하는 발기부전 치료제 소비자의 요구를 만족시키지 못하는 불편함이 있었다.
또한 이러한 발기부전 치료제의 투여량이 가식 필름의 중량 대비 매우 크므로 식감, 용해성, 필름형성 등을 위해 가식 필름의 두께가 두꺼워질 수 밖에 없는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 과제는 물을 마시지 아니하면서도 쉽게 복용할 수 있고, 위장관을 통하지 아니하고 구강 내 점막으로 신속하게 흡수됨으로써 투여 후 10-30분 이내에 신속하게 약리 효과를 발휘할 수 있는 새로운 개념의 발기부전 치료제 제형을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 또한 짧은 시간에 구강에서 녹으면서도 필름 성형성(필름의 깨짐, 저장 안정성 등)이 우수하고, 미질이 뛰어난 발기부전 치료제 필름을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 발기부전 치료제인 PDE5 억제제를 고함량으로 포함하면서도, 필름 성형성, 식감, 용해성 등이 우수한 가식 필름을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효성분으로 5형 포스포디에스테라제(PDE5) 억제제를 높은 함량으로 포함하고, 필름형성용 기제로 하이드록시프로필셀룰로오스를 이용하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 가식 필름을 제공한다.
본 발명은 가식 필름을 형성하기 위한 기제로 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 풀루란의 혼합물을 사용할 경우 유효성분인 PDE5 억제제를 고함량 사용하면서도 가식 필름으로 갖추어야 하는 여러 가지 물성을 만족할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 즉, 가식 필름의 기제로 전분, 변성 전분 등의 다른 기제를 이용하는 것보다 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 풀루란의 혼합물을 사용하는 것이 PDE5 억제제를 높은 함량 포함하는 가식 필름을 제조하기에 더욱 용이하다.
본 발명에 따른 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 우데나필(udenafil), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 실데나필 시트레이트) 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 약학적으로 허용 가능한 염으로는 말레익, 퓨마릭, 벤조익, 아스코르빅, 석시닉, 메탄설포닉, 벤젠설포닉, 톨루엔설포닉, 아세틱, 옥살릭(oxalic), 트리플루오로아세틱, 트리플루오로메틴설포닉, 프로피오닉, 타르타릭, 살리실릭, 시트릭, 글루코닉, 락틱, 만델릭, 신나믹, 아스파틱, 스테아릭, 팔미틱, 포르믹(formic), 글리콜릭, 글루타믹, 벤젠설포닉 산 등의 유기산으로부터 제조된 염과 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 하이드로플루오릭, 하이드로아이오딕, 설퓨릭(sulfuric), 포스포릭, 니트릭 산 등의 무기산으로부터 제조된 염이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 바람직하게, 본 발명에 따른 발기부전 치료용 가식 필름에 있어 PDE5 억제제는 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 시트레이트 염)이다.
바람직하게, 본 발명은 필름 총 중량 대비 필름형성용 기제인 하이드록시프로필셀룰로오스 20-60 중량% (더욱 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스 30-60 중량%) 및 유효성분인 PDE5 억제제 20-75 중량% (더욱 바람직하게는 30-65 중량%, 더욱 더 바람직하게는 40-65 중량%)를 포함하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 가식 필름을 제공하며, 필요에 따라 본 발명의 목적으로 저해하지 않는 범위 내에서 상기 하이드록시프로필셀룰로오스의 일부가 풀루란(pullulan)으로 대체될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스의 70 중량% 이하가 구강 내에서 용해되는 특성을 용이하게 유지하고, 가식성 필름의 딱딱한 정도의 유지 등의 목적에서 풀루란으로 대체될 수 있으며, 바람직하게는 50 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 30 중량% 이하가 풀루란으로 대체될 수 있다.
보다 바람직하게, 본 발명은 필름 총 중량 대비 하이드록시프로필셀룰로오스 20-60 중량% (더욱 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스 30-60 중량%); PDE5 억제제 20-75 중량% (더욱 바람직하게는 30-65 중량%, 더욱 더 바람직하게는 40-65 중량%); 점증제 0.2-5 중량%; 유화제 0.5-5 중량%; 및 선택적으로 잔량의 향료, 감미제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 가식 필름을 제공한다. 이러한 함량 범위의 가식 필름일 경우 PDE5 억제제가 높은 함량으로 포함되면서도 필름형성성, 용해성, 식감 등 여러 가지가 만족스러웠다.
상기 점증제로는 카라기난, 아라비아검, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검, 아가, 알긴산, 알긴산 나트륨 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 이러한 점증제 이외에 본 발명의 목적을 저해하지 않으면서 필름 형성에 도움이 되는 점증제가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 PDE5 억제제 함유 가식 필름에 있어 바람직한 점증제는 카라기난이다.
필름의 성형성 개선, 유효성분인 PDE5 억제제와의 혼합성 개선 등의 목적으로 사용되는 상기 유화제로는 폴리솔베이트, 글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 솔비탄지방산 에스테르, 프로필렌글리콜, 자당지방산 에스테르 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 이러한 유화제 이외에 본 발명의 목적을 저해하지 않으면서 필름 형성에 도움이 되는 유화제가 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 PDE5 억제제 함유 가식 필름에 있어 바람직한 유화제는 폴리솔베이트이다.
본 발명은 또한 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 필름 형성용 기제로 전분, 변성 전분 등을 소량 포함할 수 있으나, PDE5 억제제를 고함량 포함하기 위한 본 발명의 목적상 기제는 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 풀루란의 혼합물만을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 변성 전분은 산화 반응, 에스테르화 반응, 에테르화 반응, 가교 반응, 알파화 반응 등과 같은 하나 이상의 변성 반응을 통해 변성된 전분을 의미한다. 이러한 변성 전분은 산화전분, 아세틸아디핀산이전분, 아세틸인산이전분, 옥테닐석시닐나트륨전분, 옥테닐석시닐전분, 옥테닐 인산이전분, 인산일전분, 인산화인산이전분, 초산전분, 산화초산전분, 하이드록시에틸전분, 하이드록시프로필인산이전분 및 하이드록시프로필전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전분일 수 있다. 바람직하게는 상기 변성 전분은 산화전분, 옥테닐석시닐나트륨전분, 저점도 옥테닐석시닐전분, 산화초산전분 및 하이드록시프로필전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전분이다.
본 발명의 구강 용해 발기부전 치료용 가식 필름은 상기 성분들 이외에 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 첨가제로는 충진제, 감미제, 가소제, 산미제, 향료, 구취제거제, 색소, 청량제 등일 수 있다.
충전제는 구강에서 필름이 미끈거리는 특성을 감소시키고 필름에 골격을 부여하는 역할을 한다. 또한 필름끼리 점착되는 성질도 감소시키며 끈적거림과 구강에서의 필름의 분해 속도와 약물의 용출 속도를 조절할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 충전제는 미세결정셀룰로오스, 셀룰로스중합체, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 석회석가루, 실리케이트, 점토, 활석, 이산화티타늄 및 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.
가소제는 필름의 유연성을 조절할 때 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 가소제는 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.
본 발명의 가식 필름은 감미제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 감미제는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 네오타임, 슈크랄로스, 타우마틴, 사카린, 감초추출물, 스테비오사이드, 효소처리스테비오사이드, 네오헤스페리딘 및 모넬린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 본 발명에 따른 PDE5 억제제 함유 가식 필름에 있어 바람직한 감미제는 아스파탐, 스테비아 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 가식 필름 조성물은 또한 산미제를 추가로 포함할 수 있다. 산미제는 감미제와 함께 맛을 조절하며, 구강 용해성 필름이 잘 용해될 수 있도록 침의 발생을 자극하는 역할을 할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 산미제는 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.
본 발명의 구강 용해성 발기부전 치료용 가식 필름은 또한 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 식용 필름은 구강 내에서 용해시켜 먹는 제품이므로 적절한 향을 가할 필요가 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 예를 들어, 사과, 복숭아, 포도, 딸기, 복분자, 라스베리, 체리, 자두, 유자, 파인애플, 살구, 모과 등과 같은 과일 에센스 등이 천연 향료로서 사용될 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트 오일, 계피오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다. 향료의 사용량은 통상 사용되는 향료의 형태, 종류 및 원하는 강도와 같은 다수의 인자에 따라 달라진다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 향료가 홍삼 향인 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 구강 용해성 필름을 제공한다. 실데나필 등의 PDE5 억제제의 구강 내 흡수를 위해서는 수초 내지 수십 초 동안 구강 내에 유효 성분이 머물러야 하는데 실데나필 등의 PDE5 억제제의 쓴맛이 문제가 된다. 향료로 홍삼 향을 사용할 경우 이러한 유효 성분의 쓴맛을 상당 부분 차폐하여 복용 시 거부감을 획기적으로 줄일 수 있었다.
본 발명의 필름 조성물에는 상기 향료 외에 구강 악취를 경감시키는 구취 제거제가 추가로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 구취 제거제는 금속염일 수 있다. 상기 금속염은 예를 들어, 클로라이트의 금속염, 카퍼 글루코네이트, 징크 클로라이드, 징크 시트레이트 및 징크 글루코네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 구취 제거제는 트리클로산, 알렉시딘, 헥세티딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 살리실아닐리드, 도미펜 브로마이드, 테트라데실피리디늄 크로라이드, N-테트라데실-4-에틸피리디늄 클로라이드, 옥테니딘, 요오딘, 술폰아미드, 비스비구아니드, 페놀류, 델모피놀, 옥타피놀, 클로르헥시틴, 니신제제물, 니스타틴, 상구이나린, 세틸피리디늄 클로라이드, 홍삼 추출물, 녹차 추출물, 해조 추출물, 한방추출물, 그레이프후르트 추출물, 사과 추출물, 타임오일, 티몰, 항생제, 게라니올, 카르바크롤, 시트랄, 히노키티올, 유칼립톨, 카테콜, 메틸살리실레이트 및 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 이러한 하나 이상의 구취 제거제 성분은 상기 하나 이상의 금속염과 함께 또는 독립적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 PDE5 억제제를 유효 성분으로 포함하는 구강 용해성 발기부전 치료용 가식 필름의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 필름은 (S1) PDE5 억제제; 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 유화제 등을 포함하는 액상 또는 반고상의 필름 조성물을 제조하고, (S2) 상기 필름 조성물을 성형기에 투입하여 50 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 75℃에서 필름을 성형하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 PDE5 억제제 함유 가식 필름은 PDE5 억제제를 상당량(예를 들어, 실데나필의 경우 필름 면적 2-3cm × 3-4cm 당 약 20 내지 200 mg (바람직하게는 50 내지 100 mg) 함유하면서도 그 두께가 20 ㎛ 내지 200 ㎛인 얇은 필름을 제공할 수 있다. 다만, 보다 과량의 약물을 함유할 필요가 있는 경우 필름 면적 및 두께가 보다 커질 수 있다. 이러한 구강 용해성 필름은 매우 얇은 막 상태로 적절한 범위의 인장 강도와 강인성을 유지하는 박막 필름을 형성한다. 필름의 두께가 두꺼울 경우 필름의 용해에 시간이 오래 걸리고, 사용감이 매우 떨어진다.
필름 형태의 발기부전 치료제를 복용함에 있어 물 없이 복용이 가능하고, 설상에서 용해되어 구강 점막을 통하여 혈관으로 직접 흡수되므로 10-30분 사이에 빠른 효능 확인이 가능할 뿐만 아니라, 정제 등에 비해 더 적은 양(예를 들어, 1/2 내지 1/4의 양)으로도 동일한 효과를 나타낼 수 있다. 또한 본 발명의 발기부전 치료용 필름은 필름 성형성, 성상 안정성(깨짐, 무뎌짐 등)이 우수하고, 구강 내 용해성 및 미질이 뛰어날 뿐만 아니라, 복용감이 우수하다. 특히 본 발명은 발기부전 치료제인 PDE5 억제제, 특히 실데나필을 높은 함량으로 포함할 수 있는 발기부전 치료용 필름을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<발기부전치료제를 포함하는 식용필름의 제조>
하기 표 1의 성분과 함량비(중량%)를 갖는 구강용해용 필름을 제조하였다. 구체적으로, 물을 약 60℃ 이상으로 가열하고 감미료, 결정셀룰로오스, 유화제, 풀루란 등을 10% 용액을 제조하였다. 그 후 용액의 온도를 약 45℃로 냉각시켰다. 여기에 PDE5 억제제, 멘톨, 향료, 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 투입하여 녹여 용액을 혼합하고, 필름을 적당한 크기로 제조한 후 건조하여 발기부전 치료용 가식 필름을 제조하였다.
성분 제조예1 제조예2 제조예3 제조예4 제조예5 제조예6
결정셀룰로오스
(목화솜 추출 셀룰로오스)		 3.6 2.4 2.4 2.4 1.6 1.3
검류(카라기난) 1.0 0.7 0.7 0.7 0.4 0.4
유화제(폴리솔베이트) 1.0 0.7 0.7 0.7 0.8 0.8
착향료(멘톨) 4.7 3.2 3.2 3.2 2.1 1.9
착향료(페퍼민트오일) 5.7 3.9 3.9 3.9 2.5 1.8
감미료(아스파탐) 4.7 3.2 3.2 3.2 2.1 1.9
감미료(효소처리스테비아) 1.0 0.7 0.7 0.7 0.4 0.4
　
글리세린 - - - 1.6 1.6 1.5
실데나필(PDE-5) 24.1 48.1 48.0 48.0 60.1 65.0
하이드록시프로필셀룰로오스 27.1 18.6 37.2 35.6 28.4 25.0
플루란 27.1 18.6 - - - -
<식용필름의 평가>
상기 제조된 제조예1 내지 6의 발기부전치료제 함유 구강용해용 필름의 필름형성도, 식감 및 구강(설상) 용해성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표에서 ◎는 아주 좋음, ○은 좋음, △은 보통을 의미한다.
제조예1 제조예2 제조예3 제조예4 제조예5 제조예6
필름형성도 ◎ ◎ ◎ ◎ ○ △
식감 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ○
용해도 ◎ ◎ ○ ◎ ◎ ○
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 발기부전치료제인 실데나필을 매우 고함량 포함하면서도 필름형성도, 식감 및 구강 용해도가 매우 뛰어났다. 즉, 지금까지 알려진 방법으로는 발기부전치료제인 유효성분의 함량이 필름 총 중량 대비 15~30 중량% 수준이었으나, 본 발명에 따른 처방을 이용하여서는 약 60 중량%까지 필름형성도, 식감 및 용해도에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 그 함량을 늘릴 수 있었다.

Claims (6)

  1. 유효성분으로 5형 포스포디에스테라제(PDE5) 억제제를 포함하고, 필름형성용 기제로 하이드록시프로필셀룰로오스를 이용하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 필름.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필셀룰로오스의 함량은 필름 총 중량 대비 20-60 중량%이며, PDE5 억제제의 함량은 30-75 중량%인 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 필름.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 우데나필(udenafil), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 필름.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 PDE5 억제제는 실데나필인 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 필름.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 하이드록시프로필셀룰로오스의 일부가 풀루란(pullulan)으로 대체된 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 필름.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 필름은 필름 총 중량 대비 하이드록시프로필셀룰로오스 20-60 중량%; PDE5 억제제 20-75 중량%; 점증제 0.2-5 중량%; 유화제 0.5-5 중량%; 및 잔량의 감미제, 향료 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 발기부전 치료용 필름.
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