KR20220096718A - 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 도네페질 젤리 제제 - Google Patents

도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 도네페질 젤리 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 사이클로덱스트린을 포함하는 도네페질 젤리 제제에 관한 것이다.

Description

도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 도네페질 젤리 제제 {DONEPEZIL JELLY PREPARATION COMPRISING DONEPEZIL OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 젤리 제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 도네페질 젤리 제제에 관한 것이다.
도네페질(donepezil)은 명칭이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸]피페리딘인 화합물로 노인성 치매, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료에 유용한 물질로 알려져 있다.
현재 도네페질 제제로는 도네페질 염산염 등의 형태를 함유한 경구용 의약품으로 정제(tablet), 세립제 및 구강필름 등이 시판되고 있다. 그러나 도네페질 복용이 필요한 환자는 주로 고령으로 삼키거나 씹는데 어려움을 겪는 환자가 대부분으로, 크거나 많은 캡슐, 정제를 복용하는데 어려움이 있다. 이러한 문제점들은 연하능력(swallowing ability)이 저하된 환자들에 있어 특히 심각하다. 또한 수분 섭취가 제한되는 환자들의 경우 다수의 캡슐, 정제를 한정된 양의 물과 함께 복용해야 하므로 대형 및/또는 다수의 약을 복용하는 것에 상당한 곤란함이 따른다.
뿐만 아니라, 도네페질은 특유의 자극적이고 아린 맛을 가지고 있어 정상적인 약물 복용에 어려움이 따른다. 세립제의 경우 코팅 공정 또는 취급 과정 중에 미립자 또는 도네페질 피복이 훼손되어 복용 시 아린 맛이 그대로 전달되는 문제가 있다. 또한 필름 제형은, 필름의 찢어짐과 갈라짐 및 필름 내 로딩 제제의 중량 제한 문제 등으로 도네페질 제제의 제형으로서 적합하지 않은 문제가 있다.
액제나 시럽제는 복용 편의성은 개선하였으나, 액상 제형으로 인해 도네페질의 아린 맛 차폐에 어려움이 있고, 병 포장 소분의 경우 정량 복용이 어려운 단점이 있다.
국제공개특허공보 WO 1997/25024 국제공개특허공보 WO 1997/025024 국제공개특허공보 WO 2010/113324 국내공개특허공보 WO 2019/078512 국제공개특허공보 CA 02628305 국내등록특허공보 KR 10-0415857
본 발명자들은 상기와 같은 기존 도네페질 제제의 문제를 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 고령 또는 연하곤란 환자를 대상으로 하여도 복용 편의성이 우수할 뿐만 아니라, 도네페질 특유의 아린 맛을 효과적으로 억제하고, 우수한 용출 특성을 가지는 본 발명의 도네페질 젤리 제제를 발명하였다.
본 발명은 아린 맛 차폐 효과, 우수한 용출 특성 및 복용 편의성을 가지는, 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 도네페질 젤리 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기한 특징을 가지는 도네페질 젤리 제제 제조용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 사이클로덱스트린을 포함하는 도네페질 젤리 제제를 제공한다.
상기 도네페질 젤리 제제는 산성일 수 있다.
상기 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여, 사이클로덱스트린 함량은 0.1 내지 5 중량%일 수 있다.
또한 본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 젖산칼슘 및 소르빈산칼륨을 포함하는, 도네페질 젤리 제제를 제공한다.
또한 본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 사이클로덱스트린을 포함하는 도네페질 젤리 제제 제조용 조성물을 제공한다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 유효성분의 아린 맛을 효과적으로 차폐하는 동시에 복용 편의성이 우수하여, 고령 또는 연하곤란 환자 또한 용이하게 복용할 수 있다.
또한, 본 발명의 도네페질 젤리 제제는 기존 도네페질 경구용 정제와 대비하여 동등한 용출성을 나타내므로, 기존 경구용 정제를 대체할 수 있다.
또한 본 발명의 도네페질 젤리 제제는 적은 양의 감미제 사용으로도 아린 맛 차폐 효과가 우수하여 건강에 유익할 뿐 아니라, 휴대성이 우수하고 물 없이도 복용 가능하여 복용 장소에 구애 받지 않는 장점이 있다.
또한 본 발명의 도네페질 젤리 제제는, 파우치에 1회 복용량을 봉입하면 정확한 투여량을 오차 없이 복용할 수 있다.
도 1은 도네페질 젤리 제제의 관능 평가 결과이다.
도 2는 도네페질 젤리 제제의 성상 사진이다.
도 3 및 도 4는 도네페질 젤리 제제와 경구용 정제의 비교용출동등성 평가 결과 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 본 출원에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함하는 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 젤리 제제에 포함되는 성분들의 함량 단위인 "중량%(wt%)"는 젤리 제제 총 중량을 100 중량%로 한 경우 이 중에서 해당 성분의 함유량을 의미하는 것이다. 또한, 젤리 제제 제조용 조성물에 포함되는 성분들의 함량 단위인 "중량%(wt%)"는 젤리 제제 제조용 조성물 총 중량을 100 중량%로 한 경우 이 중에서 해당 성분의 함유량을 의미하는 것이다.
본 발명에서의 젤리 제제 제조용 조성물은 그 성분의 변화 없이 성상만 달리하여 젤리 제제가 되므로, 본 발명에서의 젤리 제제 제조용 조성물에서의 각 성분들의 함량은 상응하는 젤리 제제에서의 대응 성분들 각각의 함량과 실질적으로 동일하다.
본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 사이클로덱스트린을 포함하는 도네페질 젤리 제제를 제공한다.
상기 젤리 제제는 산성일 수 있으며, 보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에서 상기 젤리 제제의 pH는 2 내지 4일 수 있다. 더욱 구체적으로 상기 젤리 제제의 pH는 바람직하게는 pH 2.5 내지 3.5일 수 있다. 젤리 제제의 pH가 상기한 범위 내에 포함되는 경우 젤리 성상이 보다 안정적으로 형성되고, 물과 젤리가 따로 분리되는 상 분리 현상이 일어나지 않으며, 다시 가열하는 경우 용해가 발생하여 재 가공성이 있으며, 식감이 보다 우수할 수 있다.
본 발명에서 도네페질이란 화학적 명칭이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸]피페리딘인 화합물을 의미한다.
또한 본 발명에서 도네페질이란 다양한 형태의 도네페질을 포함하는 것으로, 예를 들어 자유염기(free base) 형태인 도네페질; 무정형 도네페질 또는 결정형 도네페질 등의 결정다형체; 무수물; 또는 용매화물의 형태일 수 있다.
본 발명에서 도네페질의 "약학적으로 허용되는 염"으로는 도네페질과 염을 형성할 수 있는 것이면 특별히 한정하지 않으며, 구체적으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염으로서 염산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 및 톨루엔설폰산염 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염을 들 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여, 상기 도네페질염산염 함량은 0.048 내지 4.79 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%, 보다 바람직하게는 0.125 내지 0.25 중량%일 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서, 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여 도네페질염산염수화물의 함량은 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%, 보다 바람직하게는 0.130 내지 0.261 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우 도네페질의 석출 안정성 및 젤리 제제의 복용 편의성이 우수하고, 생산공정 측면에서 유리할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 사이클로덱스트린을 포함한다.
상기 사이클로덱스트린은 구체적으로 α, β 및 γ 사이클로덱스트린으로부터 선택되는 1종일 수 있으며, 보다 구체적으로는 β 사이클로덱스트린일 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여 상기 사이클로덱스트린 함량은 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.5 중량%일 수 있다. 사이클로덱스트린 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우, 관능 평가 개선 효과 및 사이클로덱스트린 자체의 석출 발생이 없어 바람직할 수 있다.
특히, 사이클로덱스트린은 원료 자체의 아린 맛 차폐 효과를 제공함으로써, 이를 적절히 사용하는 경우 도네페질염산염의 아린 맛을 효과적으로 차폐하고, 맛 개선을 위한 감미제 사용을 줄일 수 있어 더욱 바람직할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 점증제, 보존제, pH 조절제, 부형제, 감미제, 항료 및 용제로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함할 수 있다. 이하에서 각각에 대해 구체적으로 설명하기로 한다.
점증제
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 점증제를 더 포함할 수 있다. 상기 점증제는 젤리의 점도를 조절하는 역할을 할 수 있으며, 구체적인 예로는 카라기난, 펙틴, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 구아검, 아라빅검 및 젤란검 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시예로서 점증제로 펙틴을 사용할 수 있으며, 이 경우 유효성분과의 배합성, 젤리의 성상 및 외관이 보다 우수할 수 있으며, 경구용 정제와의 용출 특성을 유사하게 하여 바람직할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제가 점증제를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 점증제 함량은 0.6 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.7 내지 2 중량%, 보다 바람직하게는 1.05 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우 젤리의 외관이 우수하며, 경구용 정제와 보다 유사한 용출 특성을 나타내므로 바람직할 수 있다.
보존제
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 보존제를 더 포함할 수 있다. 상기 보존제의 구체적인 예로는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸, 소르빈산(sorbic acid), 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 벤조산 및 벤조산나트륨 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으며, 바람직하게는 소르빈산칼륨 및 벤조산나트륨으로부터 선택되는 1종 이상, 보다 바람직하게는 소르빈산칼륨을 들 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제가 보존제를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 보존제 함량은 0.01 내지 0.2 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.2 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 이내인 경우 젤리 제제의 보존성이 우수할 뿐만 아니라, 보존제의 사용이 적어 건강상 유익한 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예로서 보존제로 소르빈산칼륨, 후술하는 부형제로서 젖산칼슘을 사용하는 경우 둘의 중량비는 1: 0.07 내지 1: 40 일 수 있으며, 바람직하게는 1: 0.7 내지 1: 20 일 수 있다. 이 경우 보존제 사용량이 적음에도 현저히 우수한 보존력을 나타낼 수 있다.
pH 조절제
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 pH 조절제를 더 포함할 수 있다. 상기 pH 조절제는 젤리의 pH를 조절하는 역할을 할 수 있으며, 젤리의 점도와 외관 형성, 유지에 중요한 역할을 할 수 있다. 상기 pH 조절제는 구체적으로 시트르산, 시트르산수화물, 시트르산나트륨수화물, 인산, 사과산(malic acid) 아디핀산, 암모니아수, 염산, 탄산나트륨, 희 염산, 글리신, 글루코노-δ-락톤, 글루콘산, 결정 인산 2수소나트륨, 숙신산, 아세트산, 아세트산암모늄, 아세트산나트륨 수화물, 디이소프로판올아민, 타르타르산, D-타르타르산, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 이산화탄소, 락트산, 락트산나트륨액, 빙초산, 푸마르산 1나트륨, 푸마르산, 프로피온산나트륨, 붕산, 붕산암모늄, 붕사, 말레산, 무수 시트르산, 무수 인산 1수소나트륨, 무수 인산 2수소나트륨, 메글루민, 메탄술폰산, 모노에탄올아민, 황산, 황산알루미늄칼륨 수화물, 인산 3나트륨, 인산 2칼륨, 인산 2수소칼륨 및 인산 2수소나트륨 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 본 발명의 일 실시예로서 인산을 사용하는 경우 급격한 pH 변화를 막고, 젤리 성상을 우수하게 하여 바람직할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제가 pH 조절제를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 pH 조절제 함량은 0.02 내지 0.22 중량%, 바람직하게는 0.07 내지 0.17 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우 젤리의 성상 및 식감이 우수할 수 있다.
부형제
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제의 구체적인 예로는 폴록사머(Poloxamer), 젖산칼슘 및 염화나트륨으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다.
상기 폴록사머는 젤리 제제를 용기나 파우치에서 용이하게 분리하도록 하는 역할을 할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 일 실시예로서 폴록사머 188을 들 수 있다.
본 발명의 젤리 제제가 폴록사머를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 폴록사머 함량은 0.005 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량%일 수 있다.
상기 젖산칼슘은 젤리 제제 제조 시 젤리가 적절한 형상을 가지도록 역할을 할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예로서 보존제와 함께 사용되는 경우 젤리 제제의 보존성을 현저히 향상시킬 수 있다.
본 발명의 젤리 제제가 젖산칼슘을 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 젖산칼슘 함량은 0.005 내지 0.14 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.07 중량%, 보다 바람직하게는 0.02 중량% 내지 0.04 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우 젤리의 외관 및 성상이 우수할 수 있으며, 인체 내에서 적절하게 분해되어 경구용 정제와의 용출 동등성을 확보할 수 있다. 또한 젤리의 굳기가 적당하고 식감 및 목 넘김이 우수하여 기호성을 향상시킬 수 있다.
상기 염화나트륨은 관능성을 향상시키는 역할을 할 수 있다. 본 발명의 젤리 제제가 염화나트륨을 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 염화나트륨 함량은 0.05 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%일 수 있다.
감미제
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 감미제를 더 포함할 수 있다. 상기 감미제는 구체적으로 말티톨, 자일리톨, 수크랄로오스, 백당, 이성화당, 소르비톨 및 과당 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있다. 바람직하게는 말티톨, 자일리톨 및 수크랄로오스로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 말티톨, 자일리톨 및 수크랄로오스를 조합하여 사용할 수 있다. 이 경우 갈변현상을 일으키는 문제가 없고, 제품의 품질에 영향을 주지 않을 뿐만 아니라 백당 등에 비해 효과적으로 아린 맛 차폐가 가능할 수 있다. 또한 청량감이 우수하여 맛과 향을 현저히 개선할 수 있으며, 혈당을 급격히 올리는 단순당이 없고 칼로리가 낮아 보다 바람직할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제가 감미제를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 감미제 함량은 5 내지 45 중량%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우 도네페질 아린 맛 차폐가 우수하고 단맛이 적절하여 기호성이 보다 우수할 수 있다.
본 발명의 실시예로서 감미제로 말티톨, 자일리톨 및 수크랄로오스를 혼합하여 사용하는 경우, 그 중량비는 1~2: 1~2: 0.0005~0.1 일 수 있으며 이 경우 아린 맛 및 쓴맛 차폐에 보다 효과적일 수 있다.
향료
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 적절한 향을 가하기 위해 향료를 더 포함할 수 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공 향료 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일, 과일의 농축액 등일 수 있다. 상기 식물의 오일은 스피어민트오일, 계피 오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한, 상기 과일의 농축액은 각종 과일의 농축액으로서 구체적으로 사과 농축액 등일 수 있다. 상기 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 귤, 복숭아, 청포도, 사과, 라임, 포도, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초콜릿, 커피, 코코아, 솔잎, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서 향료로 청포도 향을 사용할 수 있으며, 이 경우 도네페질 아린 맛 차폐를 증진하는 효과가 있어 더 우수한 기호성을 제공할 수 있으므로 바람직할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제가 향료를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 향료 함량은 0.005 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.3 중량%일 수 있다. 함량이 상기한 범위 내에 포함되는 경우 도네페질의 아린 맛 차폐 효과 및 기호성이 보다 우수할 수 있다.
용제
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 용제를 더 포함할 수 있다. 상기 용제는 각 성분의 혼합을 용이하게 하는 역할을 하며, 구체적으로는 정제수, 농글리세린, 글리세린, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있으며 이에 한정하지 않는다. 각 성분의 혼합 균일성, 젤리의 성상 안정성 개선 측면에서는 바람직하게는 정제수, 농글리세린 및 프로필렌글리콜로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제가 용제를 포함하는 경우, 상기 젤리 제제 총 중량에 대하여 용제 함량은 50 내지 85 중량%일 수 있다. 상기한 범위 이내인 경우 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있어 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서 용제로 정제수 및 다른 용제를 함께 사용하는 경우, 정제수 외 다른 용제의 함량은 2 내지 10 중량%, 보다 구체적으로는 4 내지 7 중량%일 수 있으며, 정제수 함량은 젤리 제제 총 100 중량%에 대하여 잔량일 수 있다.
일 실시예로서 본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 젖산칼슘 및 소르빈산칼륨을 포함하는, 도네페질 젤리 제제를 제공한다.
이 경우 보존제인 소르빈산칼륨의 사용을 현저히 줄이면서도 우수한 보존력을 나타낼 수 있어 바람직할 수 있다.
본 발명의 젤리 제제 총 중량에 대하여 상기 소르빈산칼륨 함량은 0.01 내지 0.2 중량%, 상기 젖산칼슘 함량은 0.005 내지 0.14 중량%일 수 있다.
부형제로 젖산칼슘 및 보존제로 소르빈산칼륨을 포함하는 것 외에 상술한 점증제, 보존제, pH 조절제, 부형제, 감미제, 향료 및 용제에 관한 내용을 동일하게 적용할 수 있다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 상기한 성분들 외에 필요에 따라 젤리 분야, 제제 분야에서 사용되는 가용화제, 차광제, 항산화제 및 전해질 화합물 등으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 더 포함하는 것도 가능하다.
또한 본 발명은 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 사이클로덱스트린을 포함하는, 도네페질 젤리 제제 제조용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은, 본 발명의 도네페질 젤리 제제를 제조하는 과정에서 젤리 제형이 되기 전의 각 성분이 혼합된 성분 혼합물을 의미하는 것으로, 그 구성 및 성분의 함량은 본 발명의 젤리 제제와 동일하다 할 수 있다.
즉, 본 발명은 본 발명의 도네페질 젤리 제제 및 그 제조용 조성물도 포함한다.
본 발명의 일 실시예로서 도네페질 젤리 제제 제조용 조성물은,
(A) 농글리세린 용제에 점증제를 넣어 분산시킨 뒤, 사이클로덱스트린 외의 부형제, 감미제 및 정제수를 넣어 70 내지 90℃로 가온 수화시켜 제1상을 제조하는 단계;
(B) 상온(15~25℃)의 정제수에 도네페질염산염수화물 및 사이클로덱스트린을 분산시킨 제2상을 제조하는 단계;
(C) 정제수에 pH 조절제, 보존제 및 추가의 감미제를 넣고 교반 용해하여 제3상을 제조하는 단계; 및
(D) 상기 제1상과 제3상을 혼합 교반한 뒤 제2상을 넣고 교반하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
상기 제1상, 제2상 및 제3상의 제조 순서는 설명 편의를 위한 것일 뿐 그 순서를 변경하여 제조하는 것도 가능하다.
상기 (D) 단계 제2상을 넣고 교반 시 향료를 넣고 교반하는 것도 가능하며, 교반이 완료된 조성물은 감압 조건 하에서 탈포를 진행할 수 있다. 이후 최종 조성물 100 중량%가 되도록 정제수를 보충하는 것도 가능하다.
상기 조성물로 반제품을 제조하고, 이를 적절한 용기(파우치)에 1회 투여량을 적량 투입하여, 상온 또는 냉장 조건에서 굳혀 젤리 제제를 제조할 수 있다.
상기 1회 투여량은 젤리 제제 4 내지 20g, 바람직하게는 4 내지 8g으로 선정하는 것이 복용 편리성 및 의약품 제조 공정에 우수할 수 있다. 또, 일회용 용기에 넣어진 젤리 제제 제조용 조성물의 경우, 1회당 투여량과 동일량을 봉입하면, 복용자가 1회 투여량을 틀리는 일없이 정확하게 복용하는 것이 가능하다는 장점이 있다.
또한, 특정 형상의 일회용 파우치에 투여량과 동일량인 4 내지 20g, 바람직하게는 4 내지 8g의 도네페질 젤리 제제를 포장하면 우수한 휴대성 및 정량 복용 편리성을 제공할 수 있어 바람직할 수 있으나, 반드시 이에 한정하는 것은 아니다.
각 성분은 설명의 편의를 위해 상위 개념으로 분류하였으나, 각 성분의 상위 개념이 가지는 통상적인 역할로 각 성분들의 역할까지 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않으며, 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
<제조예> 도네페질 젤리 제제 제조
실시예 1 내지 23 및 비교예 1의 도네페질 젤리 제제를 하기 표 각각에 기재된 성분을 이용하여 제조하였다.
제1상: 농글리세린 용제에 점증제를 넣어 분산시킨 뒤, 정제수 30 중량%, 사이클로덱스트린 외의 부형제 및 감미제를 넣고 70 내지 90℃로 가온하며 수화시켰다.
제2상: 상온(15~25℃)의 정제수 10 중량%에 도네페질염산염수화물 및 사이클로덱스트린을 분산시켰다 (사이클로덱스트린을 사용하지 않는 비교예의 경우 제외하였다).
제3상: 정제수에 pH 조절제, 보존제 및 추가의 부형제를 넣고 교반 용해하였다.
상기 제1상과 제3상을 혼합 교반한 뒤 제2상 및 향료를 넣고 교반하였다. 교반이 완료된 반제품은 감압조건 하에서 탈포를 진행한 후, 잔량의 정제수를 투입하여 최종 100 중량%가 되도록 하였다.
이렇게 제조된 젤리 제제 조성물을 상온 또는 냉장(5℃ 내지 15℃ 미만)에서 굳혀 젤리 제제를 제조하였다.
<실시예 및 비교예>
하기 실시예 및 비교예에서, 도네페질염산염수화물(제조원: USV), LM-펙틴(CP Kelco), 젖산칼슘(PURAC), 염화나트륨(DOMINION), 폴록사머 188(BASF), β-사이클로덱스트린 (대상), 농글리세린(LG Household&Health care), 말티톨(삼양), 자일리톨(FUTASTE PHARMACEUTICAL), 수크랄로오스(SHANDONG KANBO BIOCHEMICAL TEC), 백당(CJ 제일제당), 소르빈산칼륨(MERCK), 벤조산나트륨(EMERALD PERFORMANCE), 인산(CARLO EBBA), 청포도 향(성천)을 사용하였다.
<실험예>
실험예 1. 도네페질 젤리 제제 관능 평가
실시예 1 내지 6의 도네페질 젤리 제제를 하기 표 1에 기재된 각각의 성분 구성을 이용하여 제조하였으며, 제조방법은 상기 제조예의 방법을 이용하였다.
Figure pat00001
관능평가는 성인 20명을 대상으로, 젤리의 맛, 향, 조직감 및 기호도에 대해 평가하였고, 복용 편의성 및 식감, 넘김성 등을 종합적으로 평가하고자 젤리 전체를 한 입에 다 넣는 방법으로 실시하였다. 평가는 하기 표 2의 기준에 따라 실시하였고, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
Figure pat00002
도 1의 결과를 통해 알 수 있듯이, 실시예 1 내지 6의 젤리는 모두 우수한 향을 나타내었으며, 실시예 1의 경우 아린맛 및 쓴맛 차폐가 가장 우수하였다.
실험예 2. 도네페질 젤리 제제 아린 맛 평가
실시예 1, 7 내지 9 및 비교예 1의 도네페질 젤리 제제(pH 3.3)를 하기 표 3에 기재된 각각의 성분 구성을 이용하여 제조하였으며, 제조방법은 상기 제조예의 방법을 이용하였다.
Figure pat00003
관능평가는 성인 20명을 대상으로, 젤리의 아린 맛에 대해 평가하였고 표 2의 기준에 따라 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pat00004
상기 표 4의 결과를 통해 알 수 있듯이, 실시예 젤리 제제의 경우 우수한 아린 맛 차폐 효과를 나타냈으나, 비교예 젤리 제제는 아린 맛을 전혀 차폐하지 못함을 확인하였다.
실험예 3. 도네페질 젤리 제제 성상 평가
실시예 1, 10 내지 13의 도네페질 젤리 제제를 하기 표 5에 기재된 각각의 성분 구성을 이용하여 제조하였으며, 제조방법은 상기 제조예의 방법을 이용하였다.
Figure pat00005
완성된 젤리 제제의 성상을 육안으로 평가하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2를 통해 확인할 수 있듯이 특히 실시예 1, 10 및 11에서 보다 견고한 젤리 성상이 형성된 것을 확인할 수 있다.
실험예 4. 도네페질 젤리 제제 용출 평가
실시예 1, 14 내지 19의 도네페질 젤리 제제(pH 2.5~ 3.5)를 하기 표 6에 기재된 각각의 성분 구성을 이용하여 제조하였으며, 제조방법은 상기 제조예의 방법을 이용하였다.
Figure pat00006
상기 제조한 젤리 제제와 경구용 정제와의 비교용출동등성 평가 시험을 하기의 방법과 같이 실시하였으며, 용출 시험 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
<비교용출동등성 시험방법>
실시예 1, 14 내지 19의 젤리 제제(4g)와 도네페질 경구용 정제와의 비교 용출동등성을 평가하였다.
­ 시험기기: 용출시험기 (HANSON, Vision Elite 8)
­ 시험방법: 대한민국약전 용출시험법 제2법
­ 장치회전속도: 50 rpm
­ 시험액: pH 4.0 시험액 (의약품동등성 시험기준 별표 5의 2 pH 4.0 아세트산염 완충액)
­ 시험시간: 30분
­ 시험온도: 37±0.5℃
­ 경구용 정제: 아리셉트정 10mg (에자이㈜)
­ 평가기준: 식약처 고시 의약품동등성 시험기준(제21조)에 근거하여 시판 경구용 정제와 평균 용출률이 ±15% 이내인 경우 동등한 것으로 판단.
도 3 및 도 4를 통해 확인할 수 있듯이, 본 발명 실시예 1 및 14 내지 19의 젤리 제제는 경구용 정제용 동등한 수준의 용출률을 나타내므로, 경구용 정제를 대체할 수 있는 제제임을 확인하였다.
실험예 5. 도네페질 젤리 제제 보존력 평가
실시예 1 및 20 내지 22의 도네페질 젤리 제제(pH 2.5~3.5)를 하기 표 7에 기재된 각각의 성분 구성을 이용하여 제조하였으며, 제조방법은 상기 제조예의 방법을 이용하였다.
Figure pat00007
보존력 평가는 하기의 보존력 시험방법에 따라 실시하였으며, 그 결과는 하기 표 9에 나타내었다.
<보존력 시험방법>
­ 시험방법: 대한민국약전 일반정보 보존력시험
­ 시험액: 인산완충액(pH 7.2), 1% tween 80
­ 배지정보: 대두카제인소화한천배지(TSA), 사부로포도당한천배지(SDAC)
­균주 정보:
Figure pat00008
­적합성 평가 기준:
Figure pat00009
­ 시험방법: 시험하고자 하는 젤리 10g 에 g 당 105~106 CFU 개의 생균수(하기 표 8)가 되도록 접종하고, 인산완충액(pH 7.2)으로 103 배 희석한 후 이 액 0.1 mL를 배지에 도말하여 일정 시간 배양하였다. 0일차, 14일차, 28일차에 각 시험을 진행 후 균수를 counting 하여 결과를 표 9에 나타내었다.
Figure pat00010
Figure pat00011
* TNTC: 셀 수 없이 많이 자람 (Too numerous to count)
* CFU: 집락형성단위 (Colony-forming unit)
상기 표 9를 통해 확인할 수 있듯이, 보존력 평가 결과 실시예 1, 20 내지 22의 경우 모두 우수한 보존력 결과를 나타내는 것을 확인하였다. 특히, 실시예 1, 20 및 21의 경우 진균 모두에 대해서도 우수한 보존력 결과를 나타내었다. 특히, 실시예 21은 보존제로서 0.05 중량% 수준으로 매우 소량의 소르빈산칼륨을 사용하였음에도 우수한 보존력을 나타내었으며, 동일한 중량%의 소르빈산칼륨을 사용한 실시예 22와 비교하였을 때 젖산칼슘과 소르빈산칼륨이 함께 사용된 실시예 21이 보다 우수한 보존력을 나타냄을 확인하였다.
실험예 6. 파우치 포장재질에 따른 함량 시험 및 실용량 시험
실시예 1 및 23의 도네페질 젤리 제제를 하기 표 10에 기재된 각각의 성분 구성을 이용하여 제조하였으며, 제조방법은 상기 제조예의 방법을 이용하였다.
Figure pat00012
상기 제조된 실시예 1 및 23의 젤리 제제를 포장 파우치(EAA 계열, PE 계열)에 넣고 도네페질 함량 시험 및 실용량 시험을 진행하였다.
함량 시험 및 실용량 시험은, 최초 젤리 제제 대비 파우치 용기에서 꺼낸 후 젤리 제제 유효성분 또는 실용량의 손실이 발생하는지 확인하였다.
구체적으로 함량 시험은 파우치 1포 당 유효성분 도네페질염산염의 함량 변화를 확인하였다. 실용량 시험은 파우치에서 꺼낸 젤리의 실용량을 측정하여, 파우치에서의 배출성을 확인 하였으며, 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
Figure pat00013
상기 표 11을 통해 알 수 있듯이, EAA(Ethylene Acrylic Acid) 계열과 PE(Polyethylene) 계열 모두 실용량 회수율에서 100%에 근접하는 우수한 배출성이 확인되었으며, 도네페질염산염의 함량 평가 결과에서는 PE 계열이 더 우수한 결과를 나타내었다. 즉, 본 발명의 도네페질 젤리 제제는 폴록사머 등 젤리 배출을 용이하게 하는 성분의 포함 여부와 무관하게 용기 또는 파우치로부터 용이하게 배출할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 도네페질 젤리 제제는 고령 환자나 연하곤란 환자의 복용 편리성, 제품 안정성 및 경구용 정제와의 용출 동등성을 개선한 것으로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다.

Claims (12)

  1. 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및
    사이클로덱스트린을 포함하는, 도네페질 젤리 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여,
    상기 사이클로덱스트린 함량은 0.1 내지 5 중량%인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 젤리 제제는 산성인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    점증제, 보존제, pH 조절제, 부형제, 감미제, 향료 및 용제로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는, 도네페질 젤리 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 점증제는 펙틴인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 보존제는 벤조산나트륨 및 소르빈산칼륨으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 부형제는 젖산칼슘인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여,
    상기 젖산칼슘 함량은 0.005 내지 0.14 중량%인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 감미제는 말티톨, 자일리톨 및 수크랄로오스인 것인, 도네페질 젤리 제제.
  10. 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및
    사이클로덱스트린을 포함하는, 도네페질 젤리 제제 제조용 조성물.
  11. 도네페질, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물;
    젖산칼슘 및 소르빈산칼륨을 포함하는, 도네페질 젤리 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 도네페질 젤리 제제 총 중량에 대하여,
    상기 소르빈산칼륨 함량은 0.01 내지 0.2 중량%인 것인, 도네페질 젤리 제제.
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