KR20140037876A - 펙소페나딘을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 액체 충전 조성물로서 적절한 용매 시스템 중의 펙소페나딘 염산염의 약학적 제형에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 약학적 제형을 제조하는 방법 및 환자의 알러지 반응 치료용 약물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

펙소페나딘을 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING FEXOFENADINE}
본 발명은 경구 투여용 펙소페나딘 염산염(HCl)의 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 펙소페나딘 염산염 및 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하고, 선택적으로 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 개선된 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 약학적 조성물의 제조를 위한 공정 및 알러지 반응 치료용 약물의 제조를 위한 이러한 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
수용액에서 낮은 용해도를 갖는 펙소페나딘은, 환자에게 효과적으로 투여하기 위해, 이러한 화합물을 제형화하는데 어려운 문제가 있다. 잘 설계된(well-designed) 제형은 흡수되기 쉬운 형태로, 바람직한 흡수 부위에 대해, 치료 유효량의 소수성 화합물이 최소한으로 존재할 수 있어야 한다. 소수성 치료제의 전달이 수성 생리적 환경, 예를 들어 위액 및 장액(intestinal fluid)과 상호작용을 필요로 하는 경우에는, 심지어 이 최소한의 기능도 달성하기 어렵다. 또한, 위장 기능 및 음식 섭취가 상이하기 때문에, 상이한 개인에서의 약물 흡수는 유의적으로 다를 수 있다. 따라서, 투여량을 결정하고 제어하기는 상당히 어렵다.
펙소페나딘 [(+)-4-[1-하이드록시-4-[4(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐-부틸]-α, α-디메틸 벤젠 아세트산]은 제2 발생(second generation) 히스타민 H1 수용체 길항제(항 히스타민) 테르페나딘의 활성 대사 산물이다. 펙소페나딘은 생체외 모델(in-vitro model)에서, 심지어 더 많은 투약량에서 완전히 진정되지 않은 상태(non-sedating)가 나타날 수 있으므로 특별하다. 유출 수송체(efflux transporter) P-당단백질은 펙소페나딘을 수송하는 것으로 알려져 있고, 펙소페나딘 약물 동력학의 중요한 결정 요소로 간주된다. 펙소페나딘이 p-당단백질의 기질 및 여러 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP)이기 때문에, 약물과 음식의 병용 투여는 경구 생체 이용률에 유의적인 영향을 가질 것이다. 또한, 경구 투여가능한 형태에서 펙소페나딘 제형의 또 다른 과제는 펙소페나딘의 낮은 용해도, 특히 위 조건에서의 낮은 용해도(pH 1.2 수용성 버퍼 용액의 ml당 0.2 mg의 펙소페나딘 HCl의 용해도)이다.
또한, 경구 약학적 조성물에서 펙소페나딘의 제형의 또 다른 문제는 치료에 나쁜 또는 심지어 적합하지 않은, 불쾌하고 강하고 쓴 맛 또는 뒷맛(after taste)이고, 따라서 치료 효능에 부정적 영향을 미친다.
상기를 고려할 때, 경구 투여되는 약물의 흡수를 개선하는 것은 난용성 약물의 낮은 생체 이용률의 문제를 해결하는 중요한 부분이다.
지금까지, 많은 방법들, 예를 들어 용해성 염 또는 에스테르로 전환하는 것, 입자 크기를 감소시키는 것 및 약물 용해를 개선하기 위해 표면적을 향상시키는 것, 가용화제 등의 첨가하는 것이, 난용성 약물의 생체 이용률을 개선하기 위해 사용되였다. 또한, 활성 성분이 약물 투여를 위한 용해성 염으로 전환될 수 있지만, 위장관(gastrointestinal tract)에서의 pH 변화로 인해 상기 용해성 염은 난용성 형태로 되돌아 갈 수 있으며, 약물의 침전물을 초래한다.
또한, 펙소페나딘 염산염은 P-당단백질 대사 경로의 관여에 기한 1차 통과 대사(first pass metabolism)로 인해 감소된 경구 생체 이용률(최대 33%)에 직면한다.
그런 이유로, 안정한 조성물을 갖지만 매우 빠른 약리 작용을 달성하기 위해, 약물의 생물학적 이용률을 최대로 가속화하기 위해, 상기 감소된 생체 이용률의 결점을 피하고 동시에 흡수 속도를 증가시킬 필요가 있다.
미국특허 제4,929,605호는 피페리디노알칸올 화합물 및 피페리디노알칸올 화합물의 흡수 및 생체 이용률을 증가시키기 위한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80(트윈(Tween) 80)을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물을 개시한다. 이 특허는 펙소페나딘 염산염 및 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 액체 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 개시하거나 제안하지 않는다. 또한, 이 특허는 피페리디노알칸올 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 저장 안정성 및 유통 기한을 개선하는 기술적 과제에 관해서는 언급하지 않는다.
국제특허 제99/08690호는 P-당단백질 억제제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜(PEG 400 또는 PEG 1000) 또는 폴리소르베이트의 경구 병용 투여에 의해 펙소페나딘 염산염의 생체 이용률을 개선하기 위한 방법을 개시한다. 이 특허는 펙소페나딘 염산염 및 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 액체 혼합물을 포함하는 임의의 약학적 조성물을 개시하지 않는다. 또한, 본 발명자는 펙소페나딘 염산염과 비이온성 친수성 계면활성제만의 조합이 시간이 흘러도 안정하지 않고, 펙소페나딘 염산염의 분해가 나타나고, 본 발명에 따른 조성물보다 더 낮은 생체 이용률을 갖는다는 것을 관찰하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 펙소페나딘 염산염의 용해도 및 생체 이용률을 개선시키고 시간이 흘러도 안정한 경구 투여가능한 액체 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
출원인은 펙소페나딘 염산염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 개선된 액체 조성물을 제공함으로써 이 목적을 달성할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
본 발명에 따른 펙소페나딘 염산염 조성물의 용해도 및 생체 이용률이 이미 공지된 액체 제형과 비교하여 상당히 크다는 것을 놀랍게도 밝혀냈다.
또한 이 제형을 포함하는 캡슐 형태가 약품의 잔류물(residual remnant)의 맛을 감소시킨다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 약물의 생체 이용률을 개선하기 위해 종합적으로 밝힌 최적 조건들, 예를 들어 약물 및 수반된 성분들 간의 연관성, 각각의 성분들의 최적 혼합 비율의 선택 및 특정 계면 활성제, 수분 함량 및 pH 조절제의 사용에 의해 펙소페나딘 염산염을 포함하는 경구 투여가능한 안정한 액체 약학적 조성물을 제공한다.
본 제형은 빠른 치료 작용, 좋은 흡수 및 생체 이용률을 갖는 맛이 좋고 안정한 제형을 제조하기 위해, 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 소수성 계면활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 액체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 제제, 예를 들어 생체 이용률이 증가하면서 개선된 붕해도 및 용해 속도를 갖는 연질 캡슐을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 펙소페나딘 염산염의 연질 젤라틴 캡슐 제형을 제조하는 것과 관련되고, 결국 이 제형은 펙소페나딘 염산염의 종래 경구 고체 제형, 예를 들어 상표명 알레그라(Allegra®)에서 이용가능한 정제로 얻을 수 있는 약물 동력학적 파라미터와 생물학적으로 동등한 파라미터를 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 개선된 화학적 안정성을 갖는 본 발명의 제형을 포함하는 약학적 제형, 예를 들어 연질 캡슐, 경질 캡슐, 투-피스 캡슐 또는 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 소수성 계면활성제의 액체 혼합물의 적절한 양에 펙소페나딘 염산염을 용해시키는 단계 및 제형의 저장 안정성 및 유통 기한을 개선하기 위하여 허용가능한 범위로 pH를 조절하는 단계를 포함하는, 본 발명의 경구 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 환자의 알러지 반응 치료용 약물을 제조하기 위한 본 발명의 경구 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이들 및 다른 측면들, 특징들 및 이점들은 다음의 설명 및 청구항을 참조하여 잘 이해될 것이다.
본 명세서에서 달리 정의하지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어들은 당업자에 의해 보통 이해되는 의미를 가질 것이다. 용어들의 의미 및 범위는 명확해야 하나; 임의의 잠재적 모호성을 갖는 경우에는 본 명세서에서 제공된 정의가 사전적 또는 외부의 정의보다 우선할 것이다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어들은 복수를 포함할 것이고, 복수 용어들은 단수를 포함할 것이다.
본 발명에 따르면, 안정한 제형은 특히 펙소페나딘 염산염의 분해에 대한 높은 저항성을 나타내는 제형을 의미한다. 따라서, 40℃ 및 75% 습도에서 3 달 동안의 저장시, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 고 분해 수준을 나타내는 어떠한 징후(펙소페나딘 염산염의 1 중량% 미만의 총 불순물 수준을 가짐)도 나타내지 않으며, 초기 펙소페나딘 염산염 함량의 적어도 99 중량%를 포함한다(HPLC 분석에 의해 입증되는 바와 같음).
본 발명은 약물의 생체 이용률을 개선하기 위한 최적의 조건을 포함하는 다양한 요인들, 예를 들어 약물 및 수반된 성분들 간의 연관성, 각각의 성분들의 최적 혼합 비율의 선택 및 특정 계면 활성제, 수분 함량 및 pH 조절제의 사용을 종합적으로 고려하여 수반되는 용매 시스템을 사용한다.
투여되는 활성제 및 특정 제형의 정확한 투여량은 많은 요인들, 예를 들어 치료 조건, 바람직한 치료 기간 및 활성제의 방출 속도에 따른다. 예를 들어, 요구되는 펙소페나딘 염산염의 양 및 그 방출 속도는, 공지된 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 기술들에 근거하여 정할 수 있고, 혈장내 특정 활성제 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준에서 얼마나 유지되는지를 결정한다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 펙소페나딘 염산염 및 실질적으로 더 큰 생체 이용률을 갖는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에서, 펙소페나딘 염산염은 조성물 1 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 펙소페나딘 염산염은 조성물의 10 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에서, 펙소페나딘 염산염은 1.0 내지 4.0 m2/g의 바람직한 비표면적을 갖는다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 펙소페나딘 염산염은 3.2 m2/g의 비표면적을 갖는다.
본 발명의 조성물에서, 펙소페나딘 염산염은 D(0.1) 0.913 ㎛(분포의 90%가 그 이상이고 10%가 그 이하인 직경); D(0.5) 9.207 ㎛(분포의 50%가 그 이상이고 50%가 그 이하인 체적 중앙 직경) 및 D(0.9) 15.896 ㎛(분포의 10%가 그 이상이고 90%가 그 이하인 체적 중앙 직경)의 입도 분포(맬버른)가 바람직하다.
조성물은 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제 및 유성 비히클(oily vehicle)로 기능하는 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 액체 혼합물의 사용이 고려된다. 계면활성제 혼합물은 본 발명에 따라 고려되는 유익한 효과들을 촉진하기에 충분한 양으로 존재한다.
일 실시 형태에서, 약학적 조성물은 10 내지 18, 바람직하게는 11 내지16의 친수성 친유성 평형(HLB) 값을 갖는 계면활성제에 대응하는 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제; 및 4 내지 10, 바람직하게는 4 내지 6의 HLB 값을 갖는 계면활성제에 대응하는 적어도 하나의 소수성 계면활성제의 혼합물을 포함한다. HLB 시스템(Fiedler, H. B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))은 보다 낮은 HLB 값을 받은 친유성(또는 소수성) 물질 및 보다 높은 HLB 값을 받은 친수성 물질을 갖는, 계면활성제에 수치(numeric value)를 부여한다.
비이온성 계면활성제의 총 양은 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 60 중량%, 바람직하게는 65 내지 90 중량%이다. 보다 바람직하게는, 계면활성제의 총 양은 조성물의 65 내지 85 중량%이다.
현재 문맥에서 사용 가능한 바람직한 비이온성 소수성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 라우레이트(라우로글리콜 90), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올-90) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적 조성물에 포함되기 위한 가장 바람직한 소수성 계면활성제는 HLB 값이 4인 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜 90)이다.
본 발명의 조성물에서, 소수성 계면활성제가 조성물의 적어도 30 중량% 수준에서 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물의 유리한 실시 형태에 따르면, 소수성 계면활성제는 조성물의 50 중량% 내지 85 중량%의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 소수성 계면활성제는 조성물의 60 중량% 내지 85 중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 소수성 계면활성제는 조성물의 75 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재한다.
약학적 조성물에 포함되기 위한 가장 바람직한 친수성 계면활성제는 HLB 값이 15인 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트; 트윈 80)이다.
본 발명의 조성물에서, 친수성 계면활성제는 조성물의 1 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 친수성 계면활성제는 조성물의 1 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, 친수성 계면활성제는 조성물의 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시 형태에서, 약학적 조성물은 적어도 프로필렌 글리콜 라우레이트(라우로글리콜 90) (비이온성 소수성 계면활성제) 및 적어도 폴리소르페이트 80(비이온성 친수성 계면활성제)의 혼합물이다.
추가 측면에서, 본 발명은 펙소페나딘 염산염 및 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 소수성 계면활성제의 액체 혼합물을 포함하는 경구 투여가능한 제형에 관한 것이고, 여기에서 펙소페나딘 염산염 대 계면활성제의 액체 조성물의 중량비는 1:1.5 내지 1:8이다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 펙소페나딘 염산염 대 액체 혼합물의 중량비는 1:2 내지 1:7이고, 가장 바람직하게는, 이 비율은 1:4이다.
약학적 조성물의 적절한 저장 안정성을 보장하고 저장 안정성 및 유통기한을 개선하기 위해, 본 발명의 또 다른 중요 기준은 적절한 약학적 비히클 중의 펙소페나딘 염산염의 pH이다. 최고의 결과는 4 내지 9, 및 보다 바람직하게는 5 내지 6의 pH 값에서 달성되었다.
본 발명에 따르면, 이 pH 값들은 정량적(expedient) 산성화제 및 염기성화제의 첨가에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 사용되는 염기성화제는 칼슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 아라비아 고무(gum acacia), 제2 인산 칼슘, 수산화 칼륨, 아세트산 나트륨, 인산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에탄올아민 등 및 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 염기성화제는 트리에탄올아민이다.
본 발명에 사용되는 산성화제는 아세트산, 젖산, 아스코르브산, 시트르산, 인산, 옥살산, 염화 칼슘, 수산화 암모늄 등 및 이들의 조합에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 1 내지 35% (w/w)의 펙소페나딘 염산염, 및 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 적어도 60% (w/w)의 액체 혼합물을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 다음의 단계를 포함한다: 균질한 혼합물을 얻기 위해 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 액체 혼합물에 펙소페나딘 염산염을 교반하면서 용해시키는 단계; 및 이어서 산성화제 또는 염기성화제의 충분한 양을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조절하는 단계.
본 발명의 일 측면은 젤라틴 및/또는 가소제, 및 바람직하거나 필요하다면 추가로 보조 물질들(auxiliary materials)을 포함하는 캡슐 껍질(capsule shell)를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 펙소페나딘 염산염 조성물을 위한 연질 젤라틴 캡슐의 개발에서, 캡슐은 펙소페나딘 염산염 조성물 및 펙소페나딘 조성물을 캡슐화하기 위해 사용되는 젤라틴 껍질로 이루어진 시스템인 것을 인식해야 한다. 이와 같이, 요구되는 용해도 및 생체 이용률을 얻기 위한 상기 충전된 펙소페나딘 조성물뿐만 아니라, 상기 젤라틴 껍질 제형 역시 펙소페나딘 염산염 조성물과 양립되어야 하기 때문에 매우 중요하다. 당업자는 물리적 및 화학적 캡슐의 불안정성 모두를 야기할 수 있는 잠재적인 충전물 껍질(fill-shell) 상호작용들을 알 것이다. 따라서, 펙소페나딘 조성물을 위한 캡슐을 형성하는 데 사용되는 젤라틴 껍질 제형은 또한 중요하고 본 발명에서 의미가 있다.
일반적으로, 연질 젤라틴 캡슐용 젤라틴 껍질 캡슐 제형은 미가공(raw) 젤라틴, 및 설계 또는 선호에 의해 요구되는 적절한 경도의 캡슐을 생산하기 위하여, 젤라틴을 가소화하기 위해 첨가되는 하나 이상의 재료(ingredient)들로 이루어진다. 전형적인 가소제는 글리세린 및 소르비톨(예: SPI 파마(phrma)의 스페셜™ MDF 85)을 포함한다. 또한, 소르비탄 무수물 및 만니톨도 사용될 수 있다. 또한, 다른 전형적이지 않은 재료들도 젤라틴을 가소화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 펙소페나딘 조성물에 사용하기 위한 연질 젤라틴 캡슐을 구성하는데 사용되는 바람직한 젤라틴 제형은 젤라틴 및 가소제를 포함한다. 약학적 제형 분야에서 공지된 이러한 가소제들은 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 소르비톨을 포함한다.
캡슐 제형들은 또한 캡슐을 안정화하거나 특정 특성, 예를 들어 캡슐의 색깔 또는 외형을 부여하는데 사용되는 다른 적절한 첨가제, 예를 들어 방부제, 또는 착색제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 방부제는 예를 들어 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함할 수 있다. 색깔은 FD&C 또는 D&C 염료를 사용하여 젤라틴 껍질에 부여될 수 있다. 예시적인 염료들은 타르트라진 엘로우(Tartrazine yellow), 아주라 레드(Azura red) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 불투명화제(opacifier), 예를 들어 이산화 티타늄 또는 산화 철은 착색시키거나 캡슐을 불투명하게 만드는데 사용될 수 있다.
본 발명은 비기능적 또는 장용성 코팅제, 예를 들어 셀룰로오스계 폴리머, 필름 코팅제 또는 당업자에게 공지된 기타 코팅제 모두를 포함할 수 있는 코팅제의 사용이 고려된다.
약학적 조성물에 통상적으로 사용되는 기타 첨가제들이 포함될 수 있고, 이것은 당 기술 분야에서 공지되어 있다. 이러한 첨가제는 산화 방지제, 방부제, 킬레이트제, 착화제, 점도 조절제(viscomodulator), 긴장제(tonicifier), 향료, 착색제, 착취제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 첨가제의 양은 바람직한 특정 특성에 따라, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 당업자에게 공지된 기타 약학적 부형제 예를 들어, 결합제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 가소제, 침투 촉진제 및 가용화제의 사용이 고려된다.
본 발명에 따른 전형적 제형의 핵심 재료들은 다음을 포함할 수 있다:
- 1% 내지 35% (w/w)의 펙소페나딘 염산염;
- 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 유성 비히클로 기능하는 적어도 하나의 소수성 계면활성제의 적어도 60% (w/w)의 액체 혼합물.
본 발명에 따른 전형적 제형의 젤라틴 껍질 재료들은 다음을 포함할 수 있다:
- 35% 내지 50% (w/w), 보다 바람직하게는 40 내지 44%의 젤라틴;
- 15% 내지 30% (w/w), 보다 바람직하게는 15 내지 25%의 글리세린과 조합한 소르비톨;
- 0.1% 내지 10% (w/w)의 착색제;
- 0.1% 내지 10% (w/w)의 타르타르산;
- 10% 내지 50% (w/w)의 정제수.
본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 특정 제조 방법은 최종 투여 형태에 따를 것이다. 조성물은 예비 농축물을 형성하기 위해 성분들의 단순한 혼합 또는 교반에 의해 제조될 수 있다. 원하는 것처럼, 소수성 치료제는 담체에 의해 가용화된 제1 양 및 담체 중의 제2 양으로 존재할 수 있다. 다양한 성분들의 첨가 순서는 일반적으로 중요하지 않고 편의에 의해 변경될 수 있음이 강조되어야 한다. 그 후, pH는 더 안정한 허용가능한 범위로 조절되고 혼합물은 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반된다.
연질 젤라틴 캡슐은 종래 방법에서 젤라틴을 사용하는 회전형 금형 공정(rotary die process)을 사용하여 제조된다. 건조 젤라틴 과립은 물 및 적절한 가소제와 조합하고, 다음으로 조합물은 혼합되고 진공하에서 가열하여 용융 젤라틴 덩어리(molten gelatin mass)를 형성한다. 젤라틴 덩어리는 용융 상태에 머물며, 주조 휠 또는 주조 드럼 상에서 필름이나 리본으로 주조되거나 형성된다. 필름 또는 리본은 쒜기(wedge) 하부와 회전형 캡슐화 금형들 사이에 공급된다. 캡슐화 금형에서, 캡슐들은 금형의 포켓에서 필름 또는 리본으로부터 동시에 형성된다. 펙소페나딘을 포함하는 조성물은 임의의 종래 방법을 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 충전된다. 그 다음 캡슐은 절단되고 밀봉된다. 밀봉은 캡슐이 충전되고 절단될 때, 압력 또는 열의 조합을 통해 형성된다.
다른 측면에서, 본 발명은 펙소페나딘 염산염의 생체 이용률을 증가시키는 방법을 제공하고, 이것은 다음 단계를 포함한다: a) 경구 투여용 본 발명의 액체 조성물을 포함하는 안정한 젤라틴 조성물을 제공하는 단계; 및 b) 상기 조성물을 섭취를 위해 호스트(host)에 투여하는 단계를 포함하고, 펙소페나딘 염산염의 종래 경구 고체 제형, 예를 들어 펙소페나딘 염산염 정제, 예를 들어 상표명 알레그라®로 이용가능한 정제로 얻어지는 약물 동력학적 파라미터와 생물학적으로 동등한 파라미터를 얻기 위해, 상기 조성물은 신체의 생물학적 유체와 접촉하고 약학적 활성제의 생체 이용률을 증가시킨다.
75 RPM 및 37 ℃에서 500 ml의 판크레아틴을 FeSSIF-용해 배지(media) (pH5.8)에서 실험하는 경우, 젤라틴 껍질들 안으로 충전되고 용해되는 본 발명의 조성물의 펙소페나딘 염산염 방출률은, 10 분 내에 용해되는 펙소페나딘 염산염 중의 적어도 40% (w/w)이고, 15 분 내에 용해되는 펙소페나딘 염산염 중의 50% (w/w) 초과인 것이 바람직하다.
사용시, 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 다음의 많은 중요 이점이 고려된다:
견고성(robustness) 및 표적 부위로의 개선된 전달: 본 발명의 조성물은 예상외로 견고하고, 본 발명에 따른 조성물은 예상외로 침전을 최소화함으로써 흡수 부위에 치료제의 전달을 개선한다. 이 개선된 전달은 치료제의 더 나은 생체 이용률을 초래하는 것으로 생각된다.
다용성(Versatality): 본 발명의 조성물은 개선된 가용화도, 전달, 및 상기 기술한 다른 이점들을 손상시키지 않고, 치료제의 극성 및 기능성을 신중하게 맞추고 변경할 수 있다.
제조의 용이성: 본 발명의 방법들은 소수성 치료제가 쉽게 용해되는 조성물을 제공하며, 고가의 제조 자원 및 인적 자원을 보존할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에서 추가로 규정된다. 이 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시예들을 나타내지만, 단지 예시적 방식으로 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기의 논의 및 이 실시예들로부터, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 핵심 특성들을 알아낼 수 있고, 다양한 사용 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변경 및 변형할 수 있다.
실시예
실시예 1: 본 발명에 따른 조성물
Figure pct00001
모든 부형제는 분산되었다. 펙소페나딘 염산염은 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜) 중에서 폴리소르베이트 80과 함께 분산되었다(연속 교반 하). 혼합물은 45 분 동안 교반되었다. 최종 혼합물의 pH는 필요한 경우 트리에탄올아민으로 5 내지 6의 pH로 조절되었다. 제형은 그 자체로 당업자에게 공지된 방법 중 하나에 따라 180 mg의 강도(strength)에 대해 900 mg의 충전 중량(fill weight)으로 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되었다.
실시예 2: 본 발명에 따른 조성물
Figure pct00002
모든 부형제는 분산되었다. 펙소페나딘 염산염은 투명한 용액이 형성될 때까지, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올-90)과 함께 125℃ 내지 165℃까지 가열하면서 연속적으로 교반하여 분산하였다. 최종 혼합물은 실온까지 냉각되었다. 제형은 그 자체로 당업자에게 공지된 방법 중 하나에 따라 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되었다.
실시예 3: 본 발명에 따른 조성물의 안정성 연구
시험된 경구 투여용 약학적 조성물은 다음의 식에 기반하는 것을 포함한다 (충전 조성물 A):
Figure pct00003
제조 공정 :
1. 15분 동안 스테인레스 스틸 용기에서 펙소페나딘, 라우로글리콜-90, 트윈 80을 혼합하는 단계;
2. 충분한 양의 트리에탄올아민을 사용하여 pH를 5 내지 6로 조절하는 단계;
3. 당업자에게 그 자체로 공지된 방법들 중 하나를 사용하여 단계 2에서 얻어진 혼합물을 연질 겔 캡슐에 충전하는 단계;
4. Alu / Alu 블리스터(blister) 또는 PVC/PVdC 팩에 최종 약학적 형태로 포장하는 단계.
펙소페나딘 HCL 연질 젤라틴 캡슐 60 mg 의 안정성 데이터(충전 조성물 A에 기반한 동조( homothetic ) 식:
Figure pct00004
펙소페나딘 HCL 연질 젤라틴 캡슐 30 mg 의 안정성 데이터(충전 조성물 A에 기반한 동조 식:
Figure pct00005
펙소페나딘 HCL 정제의 안정성 데이터(판매되는 정제 알레그라® 30 mg ) :
Figure pct00006
상기 표에서, 불순물 수준은 펙소페나딘 염산염의 중량을 기준으로 표현되고, 검정은 초기 펙소페나딘 염산염 함량의 중량을 기준으로 표현된 약물의 수준에 대응한다.
40℃ 및 75% 습도에서 3 달 동안 저장시, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 분해 징조가 나타나지 않고(낮은 불순물 수준, 예를 들어 1% 이하), 초기 펙소페나딘 염산염 함량의 적어도 99%를 포함한다(HPLC 분석에 의해 입증됨).
상기 관찰로부터, 40℃ 및 75% RH 조건에서 3 달 후 총 불순물의 양에서 입증되는 것처럼(투명한 3 중 Alu 블리스터 팩에 포장된 연질 젤라틴 캡슐에 대한 3 달 후 총 0.123% w/w의 불순물과 동일한 블리스터 팩에 포장된 펙소페나딘 HCL 정제에 대한 총 0.2 w/w의 불순물을 비교함), 연질 젤라틴 제형은 판매되는 제형 30 mg보다 더 안정하다.
실시예 4: 펙소페나딘 알레그라® 정제와 본 발명에 따르거나 따르지 않은 조성물 간의 비교 생체외 용해 연구
본 발명에 따른 상이한 샘플들이 용해 연구를 위해 준비되었고, 판매되는 알레그라® 정제의 약물 방출 프로파일과 비교하였다.
충전 조성물 B, 본 발명에 따른 조성물:
Figure pct00007
충전 조성물 C, 본 발명에 따른 조성물:
Figure pct00008
충전 조성물 D, 비교 실시예 ( 비이온성 친수성 계면활성제만을 포함하고 소수성 계면활성제는 포함하지 않음):
Figure pct00009
제조 공정 :
1. 15 분 동안 스테인레스 스틸 용기에서 펙소페나딘, 친수성 계면활성제 및 다른 재료들을 혼합하는 단계;
2. 충분한 양의 트리에탄올아민을 사용하여 pH를 5 내지 6로 조절하는 단계;
3. 그 자체로 당업자에게 공지된 방법들 중 하나를 사용하여 상이한 젤라틴 조성물에 단계 2에서 얻어진 혼합물을 연질 겔 캡슐에 충전하는 단계.
방법론:
a) 기기에 의한 관측 (또는 동급)
정밀하고 정확하게 설정 온도를 유지하기 위한 물 욕조(water bath)를 포함하는 자동화 용해 시스템, 물 욕조에서 플레이트 상에 장착된 일련의 용해 그릇(bowl), 그릇의 액체 내용물을 교반하는 메커니즘 및 용기(vessel)로 액체 배지를 빼내고(draw) 보충하기 위한 자동화 샘플링 부품.
b) 용해 시험 기구:
(제조사: 랩인디아 인스트러먼츠(LabIndia instruments) Ltd., 모델 : Disso 2000)
용매 혼합물을 정밀하고 정확하게 전달할 수 있는 기능을 가진 펌프를 포함하는 HPLC 시스템은 컬럼 온도 조절 장치(column thermostat) 및 UV-가시광선 검출기에 부착되었다. 발생된 데이터는 상기 언급한 하드웨어로부터 데이터를 처리할 수 있는 소프트웨어에 의해 캡쳐되어야 한다.
제조사: 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) Ltd., 모델 : OpenLAB™ Disso 2000의 1200 시리즈들)
c) 방출 시험 과정
장치: 8-용기 조립체 및 패들
배지: 아래 언급한 바와 같음.
체적: 500 ml
교반 속도: 75 RPM
온도: 37℃
d) 과정
37℃에서 유지되는 배지의 필요한 체적을 포함하는 각각의 용기에서 하나의 정량된(weighed) 캡슐을 놓고 60 분 동안 기구를 즉시 작동시켜라. 상이한 시간 간격으로 및 용해 사이클의 마지막에 일정한 체적의 샘플들을 꺼내라(withdraw). 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 통해 각각의 샘플을 여과하라. 37℃에서 저장된 배지의 동일한 표본(aliquot)으로 교체하라.
동일한 농도의 표준을 준비하여 HPLC를 사용하여 샘플을 분석하라.
e) HPLC 의 분석 파라미터
컬럼: 컬럼에 부착된 옥틸 체인을 갖는 혼합 실리카 입자들로 포장된, 4.6 mm의 내경 및 150 mm의 길이를 갖는 컬럼. 예를 들어, 워터스(Waters) C-8 150 mm X 4.6 mm.
컬럼 온도: 주위 온도
이동상: 인산염 버퍼 (pH 3.0) : 60 : 40 V/V 비율의 아세토나이트릴
흐름 속도: 1.5 ml/분
검출기: 220 nm (만약 UV인 경우, 정확한 파장)
주입량: 10 μL
f) 용해 배지 조성물: (소위 FeSSIF라고도 불림: 장내 배지에서 시뮬레이션되는 공급(Fed) 상태)
Figure pct00010
상기 제형 충전물 B, C 및 D는 빈 경질 젤라틴 껍질에 채워졌고, 용해 연구가 실시되었다.
생체외 ( in vitro ) 용해 결과들의 비교:
Figure pct00011
펙소페나딘 HCL 연질 겔 캡슐을 제형화하는 궁극적인 목적은 알레그라 정제와 생물학적으로 동등한 것을 만드는 것이었다. 이에 대한 전제 조건으로, 특히 pH 5.8 FeSSIF 배지에서 연질 젤라틴 캡슐의 용해 프로파일 대 알레그라 정제의 용해 프로파일을 일치시키는 것이 우선 매우 중요하다.
비이온성 친수성 계면활성제와 비이온성 소수성 계면활성와의 상이한 결합 또는 비이온성 소수성 계면활성제가 없는 비이온성 친수성 계면활성를 사용하여 제형화되고, 생체와 관련된(biorelevant) 배지에서 용해 연구를 시행하였던 상기의 실험적 충전물들은, 소수성 계면활성제를 포함하지 않는 충전 조성물 D에 대해 용해되고 10분 후 펙소페나딘 염산염의 16% (w/w) 약물 방출과 비교하여, 용해된 펙소페나딘 염산염의 63% 또는 48% (w/w)을 10분 후 각각 방출하는 충전 조성물 B 또는 C로 입증된, 충전물이 비이온성 소수성 계면활성제와 조합한 비이온성 친수성 계면활성제를 포함하는 경우, 충전물로부터 펙소페나딘 염산염의 방출을 증가시킨다는 것을 보여준다.
따라서, 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 적어도 60% (w/w)의 액체 혼합물을 포함하는 본 발명에 따른 충전 조성물(충전 조성물 B 및 C)을 가지면, 비이온성 소수성 계면활성제를 포함하지 않는 조성물(충전 조성물 D)와 비교하는 경우 작용의 시작이 더 빠르다.
전술한 논의 및 기술은 본 발명의 일부 실시 형태를 예시한 것이고, 이들의 실시로 제한되는 것을 의미하지 않는다.

Claims (15)

  1. a. 1 내지 35% (w/w)의 펙소페나딘 염산염;
    b. 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 적어도 60% (w/w)의 액체 혼합물을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 펙소페나딘 염산염은 1.0 내지 4.0 m2/g의 비표면적을 갖는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제의 총 양은 조성물의 65 중량% 내지 85 중량%인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 소수성 계면활성제는 4 내지 6의 HLB 값을 갖는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 소수성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 계면활성제는 조성물의 75 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 친수성 계면활성제는 11 내지 16의 HLB 값을 갖는, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 친수성 계면활성제는 조성물의 1 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 펙소페나딘 염산염 대 계면활성제의 전체 액체 조성물의 중량비가 1:4인, 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 비이온성 소수성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트이고, 상기 비이온성 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 최종 pH 값이 4 내지 9인, 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    연질 캡슐의 형태인, 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
    균질한 혼합물을 얻기 위해 적어도 하나의 비이온성 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 비이온성 소수성 계면활성제의 액체 혼합물에서 펙소페나딘 염산염을 교반하면서 용해하는 단계; 및 이어서 산성화제 또는 염기성화제의 충분한 양을 사용하여 pH를 5 내지 6로 조절하는 단계를 연속적으로 포함하는, 방법.
  15. 환자의 알러지 반응 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
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