TW201309296A - 包含屈他維林（ｄｒｏｔａｖｅｒｉｎｅ）之醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於存於適宜溶劑系統中作為液體填充組合物之鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)醫藥組合物。在另一態樣中，本發明亦係關於用於製備該醫藥組合物之方法且係關於該組合物用於製備治療痙攣及急性疼痛之藥物產品之用途。

Description

包含屈他維林(DROTAVERINE)之醫藥組合物

本發明係關於一種用於口服投與之鹽酸屈他維林之穩定醫藥組合物。

具體而言，本發明係關於一種包含存於適宜溶劑系統中之鹽酸屈他維林之組合物，其視需要囊封於膠囊中。

本發明另外亦係關於製備該醫藥組合物之方法及該組合物用於製備治療痙攣及急性疼痛之藥物產品之用途。

屈他維林(1-(3,4-二乙氧基亞苄基)-6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉)屬於已知氫異喹啉藥物之種類且具有下式：

其基於作用機制屬於膽鹼能毒蕈鹼拮抗劑藥理群組且亦歸類於鎮痙劑藥理群組中。屈他維林之分子量係397.50。 認為屈他維林具有平滑肌鬆弛性。其效應取決於所應用濃度。其係非抗膽鹼能鎮痙劑，其選擇性抑制磷酸二酯酶IV且伴有輕微鈣通道阻斷效應。其以錠劑形式以商標No-spa^®主要在東歐及中歐(Eastern and Central Europe)及 非洲撒哈拉沙漠以南(Sub Saharan Africa)之一些國家出售。屈他維林主要指示用於以下病況中：如膽管炎、膽囊炎、膽囊結石、膀胱炎、腎結石、視神經乳頭炎、平滑肌痙攣、結石形成、輸尿管結石、尿路結石、排尿裏急後重(vesical tenesmus)。

將屈他維林調配於口服醫藥組合物中之困難係其令人不快的、強烈的苦味及餘味，此導致差的或甚至不順應治療且因此對治療效率具有不利影響。

此外，針對健康個體實施之鹽酸屈他維林口服劑量之藥物動力學及生物利用度研究表明，絕對生物利用度係可變的且在24.5%至91%範圍內，其中平均值(平均SD)為58.2%至18.2%(European Journal of Drug Metabolism and pharmacokinetics第21卷，出版：3，第217-221頁)。此表明，鹽酸屈他維林口服投與後之生物利用度之高度變化可導致治療反應之顯著個體間差異。

本發明之目標係提供諸如軟膠囊等製劑，其所獲得之藥物動力學參數與彼等利用以實質上等效劑量之鹽酸屈他維林錠劑(例如以商標No-spa^®購得)獲得之藥物動力學參數生物等效。

本發明之另一態樣係提供用於製備本發明之口服醫藥組合物之方法，該方法包含將藥物溶解於適量液體載劑中並使pH至可接受範圍，藉此獲得儲存穩定性及存架壽命之調配物。

本發明之另一目標係提供具有苦味減少之鹽酸屈他維林 之口服調配物。

申請者已發現，該等目標可藉由提供包含存於液體混合物中之鹽酸屈他維林之液體組合物達成，該液體混合物包含至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑。

本發明提供用於口服投與之鹽酸屈他維林之醫藥組合物，其包含鹽酸屈他維林及至少一種非離子親水性表面活性劑與至少一種非離子疏水性表面活性劑之液體混合物；該醫藥組合物可視情況含有適宜醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之再一目標係提供醫藥組合物，例如包含本發明組合物之軟膠囊、硬膠囊、兩片式膠囊或錠劑。

在本發明之另一態樣中，提供製備本發明之醫藥組合物之方法，該方法包含將藥物溶解於適量溶劑系統中。

本發明亦係關於本發明之口服醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療痙攣及急性疼痛之藥物。

參照下列說明及隨附申請專利範圍，可更好地理解本發明之該等及其他態樣、特徵及優點。

本發明者實施了若干實驗，以獲得生物利用度與利用NoSpa^®錠劑所獲得者相當之屈他維林之液體醫藥組合物，其中驚奇地觀察到存於溶劑系統中之屈他維林在口服生物利用度方面起到重要作用。已發現，存於至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑之 液體混合物中之屈他維林容許獲得與利用NoSpa^®錠劑所獲得者等效之生物利用度。

如本文中所用，「生物等效」意指若在研究中與參照市售產品相比較測試本發明之醫藥組合物，則每一藥物產品之平均曲線下面積(Area under the Curve,AUC)及/或Cmax為所觀察到之(對應)平均AUC及/或Cmax之至少80%。

根據本發明，穩定調配物意指尤其展現高度抵抗鹽酸屈他維林分解之調配物。因此，在40℃及75%濕度下儲存1個月時，本發明之醫藥組合物含有至少99%(w/w)之初始鹽酸屈他維林且並未展現任一高分解程度之跡象，即，基於鹽酸屈他維林，總雜質之含量小於1重量%(如藉由HPLC分析所證實)。

以治療有效量服用鹽酸屈他維林。「治療有效量」應理解為意指有效發揮治療功效應之藥物劑量。對於本發明之口服製劑而言，術語「治療有效量」意指藥物在穿過胃腸道壁吸收至體內後，在血液中產生對靶向器官有效發揮治療效應之藥物濃度之劑量。熟習此項技術者將瞭解，組合物中所存在之藥物量隨具體情況而變化，其包括但不限於投與方式、受試者之體型大小、年齡及狀況及諸如此類。而且，無需進行過多實驗即可由醫師容易地確定該等有效量。

在本發明之組合物中，鹽酸屈他維林係以組合物之5重量%至30重量%範圍內之量存在。在較佳實施例中，鹽酸屈他維林係以組合物之10重量%至30重量%範圍內之量存 在。

在一個實施例中，該醫藥組合物包含以下物質之混合物：至少一種非離子親水性表面活性劑，其對應於具有自10至18、較佳自11至16之親水親油平衡(hydrophilic lipophilic balance,HLB)值之表面活性劑；及至少一種疏水性表面活性劑，其對應於具有自4至10、較佳自4至6之HLB值之表面活性劑。HLB系統(Fiedler,H.B.,Encylopedia of Excipients，第5版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))將數值賦予表面活性劑，且親油性物質接受較低HLB值且親水性物質接受較高HLB值。

基於組合物之總重量，表面活性劑之總量係至少60重量%，且較佳自60重量%至95重量%。更佳地，表面活性劑之總量係佔組合物之75重量%至90重量%。

本發明之上下文中可採用之較佳非離子疏水性表面活性劑包括HLB值為6之丙二醇單辛酸酯(capryol-90)。

在本發明之組合物中，疏水性表面活性劑較佳係以組合物之60重量%至90重量%範圍內之量存在。更佳地，疏水性表面活性劑係以組合物之80重量%至85重量%範圍內之量存在。

包含於醫藥組合物中之最佳親水性表面活性劑係HLB值為15之聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯；吐溫(Tween)80)。

在本發明之組合物中，親水性表面活性劑較佳係以組合物之1重量%至10重量%範圍內之量存在。最佳地，親水性 表面活性劑係以組合物之3重量%至7重量%範圍內之量存在。

在本發明之最佳實施例中，醫藥組合物係丙二醇單辛酸酯(capryol-90)(非離子疏水性表面活性劑)及聚山梨醇酯80(非離子親水性表面活性劑)之混合物。

在另一態樣中，本發明係關於可口服投與調配物，其包含鹽酸屈他維林及至少一種親水性表面活性劑與至少一種疏水性表面活性劑之液體混合物，其中鹽酸屈他維林與表面活性劑之液體混合物之重量比係自1：2至1：10。在本發明之較佳實施例中，鹽酸屈他維林與液體混合物之重量比係自1：3至1：7。

本發明之屈他維林組合物可進一步包含黏度調節劑及視情況防腐劑。

用於本發明之黏度調節劑可係彼等此項技術中已知之任一者，例如，纖維素衍生物、可膨脹聚合物、樹膠、聚氧乙烯共聚物及諸如此類。

用於本發明之防腐劑可係彼等此項技術中已知之任一者，例如，偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、苯甲酸納、苯甲酸、EDTA二鈉、α生育酚、沒食子酸丙酯、丁基化羥基苯甲醚、及丁基化羥基甲苯、抗壞血酸及諸如此類。

在較佳實施例中，將溶劑系統之pH維持在4至6。更具體而言，pH係在4.5至5.8範圍內。最佳地，pH維持在4.5。可使用任一習用緩衝液調整溶劑系統之pH。所用之較佳緩衝液係乙酸鹽緩衝液。

本發明亦係關於製備醫藥製劑之方法，該醫藥製劑包含佔組合物之5重量%至30重量%之鹽酸屈他維林及佔組合物之60重量%至95重量%之液體混合物，該液體混合物包含至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑。該方法包含以下步驟：將鹽酸屈他維林溶解於至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑之液體混合物中，同時攪拌，以獲得均勻混合物；及然後使用習用緩衝液將pH調整至4至6。

本發明之一個態樣提供軟明膠膠囊，其包括包含明膠及/或增塑劑及若需要或要求其他輔助材料之膠囊殼。

在研發用於本發明之屈他維林組合物之軟明膠膠囊時，必須認識到，膠囊係包括屈他維林組合物及用來囊封屈他維林組合物之明膠殼之系統。因此，所填充屈他維林組合物不僅較佳係產生期望之口服生物利用度特性，且亦較佳係明膠殼組合物，此乃因明膠殼組合物必須與屈他維林組合物相容。熟習此項技術者將瞭解可能的填充物-殼相互作用，該等相互作用可導致物理及化學膠囊不穩定性。因此，用來形成用於屈他維林組合物之膠囊之明膠殼組合物亦較佳，且對本發明至關重要。

一般而言，軟明膠膠囊之明膠殼膠囊組合物係由原料明膠及一或多種經添加以增塑明膠之成份組成，以產生具有設計或偏好所要求之適宜硬度之膠囊。常見增塑劑包括甘油及山梨醇。而且，亦可利用山梨醇酐及甘露醇。此外，其他非傳統成份亦可用來增塑明膠。

基於明膠之組合物之主要問題係老化時溶解明顯下降，此歸因於含明膠產品之交聯。交聯使得形成膨脹、極薄、堅硬橡膠樣之水不溶性膜(亦稱為薄膜(pellicle))。薄膜充當障壁且限制藥物之釋放。諸如屈他維林或其醫藥上可接受之鹽或其水合物之藥物傾向於與明膠反應且誘導交聯，由於此，在穩定性研究期間溶解下降之可能性較高。本發明者已發現，藉由添加某些弱酸與甘胺酸之組合驚奇地克服了明膠之該交聯。在本發明之特定實施例中，本發明所採用之弱酸係酒石酸、檸檬酸或其組合。基於明膠殼配方之重量，弱酸可以約0.1%至1.0%之量存在。

因此，適宜供本發明之屈他維林組合物使用之明膠組合物提供所需之必需物理及化學穩定性。

用於構造供本發明之屈他維林組合物使用之軟明膠膠囊之較佳明膠組合物包括明膠及增塑劑。該增塑劑已為醫藥組合物技術熟知，其包括(例如)丙二醇及山梨醇。供較佳膠囊組合物使用之適宜增塑劑包括山梨醇，例如購自SPI Pharma之Special^TM MDF 85。

膠囊組合物亦可包括其他適宜添加劑，例如防腐劑及/或著色劑，該等添加劑用以穩定膠囊及/或賦予特定特性，例如膠囊之色彩或外觀。醫藥上可接受之防腐劑可包括(例如)對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。可使用FD&C及/或D&C染料賦予明膠殼色彩。例示性染料包括但不限於酒石黃(Tartrazine yellow)、Azura紅及諸如此類。可採用遮光劑(例如二氧化鈦及/或鐵氧化物)用於使膠囊著 色及/或使其不透明。

本發明涵蓋塗佈劑之使用，該等塗佈劑可包括非功能性或腸溶塗佈劑(例如，基於纖維素之聚合物)、膜塗佈劑或熟習此項技術者已知之其他塗佈劑。

本發明亦涵蓋熟習此項技術者已知之其他醫藥賦形劑之使用，例如，緩衝劑、鹼化劑、酸化劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、滲透促進劑及增溶劑。

可包括通常用於醫藥組合物中之其他添加劑，且該等添加劑已為此項技術所熟知。該等添加劑包括諸如丁基羥基甲苯(BHT)等抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、錯合劑、黏度調節劑、張力劑、矯味劑、著色劑、芳香劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑及其混合物。可由熟習此項技術者根據所要之特定特性容易地確定該等添加劑之量。

擬投與之活性劑及特定組合物之確切劑量應端視諸如擬治療的病況、期望的治療持續時間及活性劑釋放速率等許多因素而定。舉例而言，所需活性劑之量及其釋放速率可基於已知活體外或活體內技術測定血漿中特定活性劑濃度保持於治療效應之可接受值的時間長度來測定。

一旦瞭解實現使本發明之醫藥組合物呈軟明膠膠囊形式之基本原理，醫藥組合物專家在針對特定需求調適製程準則時將沒有任何困難。

本發明之再一態樣係提供慮及醫藥活性劑屈他維林之生物利用度將醫藥活性成份投與受試者之變化性之方法，該方法包含以下步驟：a)提供口服投與之本發明之穩定明膠 組合物；及b)將該組合物投與該主體以攝入。

在另一實施例中，活性劑構成約40 mg至80 mg的核心組合物。

本發明之典型組合物之核心成份包含約：-5%至30%(W/W)活性劑、較佳屈他維林鹽或其水合物，-至少60%(w/w)液體混合物，該液體混合物包含至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑。

用於本發明之緩衝劑可係彼等業內已知之任一者，例如，乙酸、磷酸、磷酸鉀、草酸、碳酸、碳酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、草酸鋰、氫氧化銨、硝酸銨、檸檬酸、碳酸氫鈉、甘胺酸等及/或其組合。

用於本發明之鹼化劑可選自碳酸鈣、氫氧化鎂、阿拉伯膠(gum acacia)、磷酸二鈣、氫氧化鉀、抗壞血酸等及/或其組合。

用於本發明之酸化劑可選自乳酸、抗壞血酸、檸檬酸、磷酸、氯化鈣等及/或其組合。

本發明之典型組合物之明膠殼成份可包含：-35%至52%(w/w)、更佳40%至44%明膠，-15%至35%(w/w)、更佳15%至25%山梨醇及/或甘油，-0.1%至10%(w/w)著色劑，-0.1%至10%(w/w)酒石酸。

在另一較佳實施例中，本發明之活性填充物(核心組合 物)囊封於圓形/橢圓形軟明膠膠囊中。

在本發明之另一態樣中，提供用於製備醫藥組合物之方法。該方法包含將活性成份屈他維林或其醫藥上可接受之鹽或其水合物納入親油性及/或親水性載劑中。此外，若適當，添加適宜醫藥賦形劑來調配藥物之乳液。在較佳實施例中，連續地攪拌適宜載劑與活性成份。隨後混入賦形劑。

在習用製程中使用旋轉印模製程(rotary die process)，利用明膠製造軟明膠膠囊。將乾明膠顆粒與水及適宜增塑劑組合，然後將該組合混合，並在真空下加熱，形成熔融明膠團。將明膠團保持處於其熔融階段，同時在澆鑄輪或滾筒上形成或澆鑄成膜或帶。將膜或帶送進楔子下並在旋轉囊封模具之間。在囊封模具內，在模具中之凹槽中從膜或帶同時形成膠囊。使用任一習用方法將含有屈他維林之組合物填充至軟明膠膠囊中。然後切割膠囊並密封。當填充並切割膠囊時，經由壓力及熱之組合形成密封。

在下列實例中進一步界定本發明。應理解，儘管該等實例表明本發明之較佳實施例，但其僅以說明方式提出。自以上論述及該等實例，熟習此項技術者可確定本發明之本質特徵，且可對本發明實施各種改變及修改以使其適於各種用途及條件而不背離本發明之精神及範疇。

實例

雖然已結合特定實施例闡釋了本發明，但根據上述說明，對於彼等熟習此項技術者而言許多替代及變化將係顯 而易見的。因此，本發明意欲涵蓋屬於本發明之精神及範疇內之所有該等替代及變化。

實例1：屈他維林軟明膠膠囊之組合物(80 mg)

實例2：屈他維林軟明膠膠囊之組合物(40 mg)

實例3：屈他維林錠劑(No-spa ^® )與本發明之醫藥組合物之間之活體外溶解及活體內生物利用度研究之比較

測試期間所用之屈他維林軟明膠膠囊之組合物係以下：

方法： a)測試溶液：

稱重並將1粒膠囊投於6個含有溶解介質之溶解容器中之每一者中。在指定時間點後，自溶解介質表面與旋轉葉片頂部間之中間且距容器壁不小於10 mm處之區域抽取10 ml等份試樣。經由0.45 μm耐綸(nylon)66濾紙過濾該溶液。

b)層析條件：

設備：配備有UV檢測器之液相層析

管柱：X' terra，C18，150 mm×4.6 mm，5 μm或相當

管柱溫度：25℃

流速：1.2 ml/min

檢測波長：240 nm

注入體積：20 μl

運行時間：6 min

c)程序：

注入稀釋劑作為空白，注入標準溶液之5個複製物且單次注入每一測試溶液至層析系統中，記錄層析譜並量測主要峰之峰響應。

d)溶解介質組合物

e)溶解條件

-裝置：籃

-體積：500 ml

-介質：FaSGF：模擬空腹胃液-pH 1.6

速度：100 rpm

結果： 溶解曲線：

上述實驗結果揭示，對於NoSpa^®錠劑於30 min後且對於本發明之組合物於45 min後釋放100%(w/w)之所溶解鹽酸屈他維林。

藥物動力學模擬：

使用模擬程式計算本發明之醫藥組合物之藥物動力學血液曲線。

開發數學模型(購自Simulations Plus有限公司之Gastroplus^TM模擬器軟體)來探究將滿足某些活體內釋放靶之屈他維林劑型之輸入速率。Gastroplus^®係模擬口服投與藥物之吸收及藥物動力學之電腦程式。基礎模型係高級房室吸收及轉運(Advanced Compartmental Absorption and Transit,ACAT)模型，其係由Gordon Amidon及Lawrence Yu初始所完成工作之擴展。參見L.X.Yu,「An Integrated Model for Determining Causes of Poor Oral Drug Absorption」Pharm.Res..16：1883-7(1999)及B.Agoram、W.S.Woltosz及M.B.Bolger，「Predicting the impact of physiological and biochemical processes on oral drug bioavailability,」Advanced Drug Delivery Reviews,50：S41-S67(2001)。

Gastroplus^®用於模擬參照及測試調配物之吸收及藥物動力學。使用鹽酸屈他維林調配物之活體外溶解曲線(先前闡述)作為輸入函數來模擬參照(NoSpa^® 80 mg市售錠劑)及測試調配物之吸收及藥物動力學。

圖1展示使用該模型模擬80 mg NoSpa^®錠劑及含有80 mg 鹽酸屈他維林之本發明醫藥組合物之活體內生物利用度之結果。

該模型用來評估本發明之劑型之效能。該等數據展示本發明之劑型將係有效的。使用Gastro Plus軟體發現，80 mg鹽酸屈他維林之軟明膠及錠劑調配物之AUC及Cmax比率相當。

上文論述及闡述說明本發明之一些實施例，但並非意欲限制其實踐。

圖1展示使用數學模型模擬80 mg NoSpa^®錠劑及含有80 mg鹽酸屈他維林之本發明醫藥組合物之活體內生物利用度之結果。

Claims (14)

1. 一種用於口服投與之醫藥組合物，其包含：5%至30%(w/w)鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)；至少60%(w/w)液體混合物，該液體混合物包含至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中表面活性劑之總量係在75%至90%範圍內。
3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非離子疏水性表面活性劑具有自4至6之HLB值。
4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非離子疏水性表面活性劑係丙二醇單辛酸酯。
5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該疏水性表面活性劑係以佔該組合物之75重量%至90重量%範圍內之量存在。
6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非離子親水性表面活性劑具有自11至16之HLB值。
7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非離子親水性表面活性劑係聚山梨醇酯80。
8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非離子親水性表面活性劑係以佔該組合物之3重量%至7重量%範圍內之量存在。
9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該非離子疏水性表面活性劑係丙二醇單辛酸酯且該非離子親水性表面活性劑係聚山梨醇酯80。
10. 如請求項1之醫藥組合物，其中鹽酸屈他維林與表面活性劑之該液體混合物之重量比係自1：3至1：7。
11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之最終pH值係介於4與6之間。
12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其呈軟膠囊形式。
13. 一種用於製備如請求項1至12中任一項之醫藥製劑之方法，其包含以下連續步驟：將該鹽酸屈他維林溶解於至少一種非離子親水性表面活性劑及至少一種非離子疏水性表面活性劑之液體混合物中，同時攪拌以獲得均勻混合物；及然後使用習用緩衝液將pH調整至介於4至6之間。
14. 一種如請求項1至12中任一項之組合物之用途，其用於製備用於治療痙攣及急性疼痛之藥物產品。