CN106413717A - 药物组合物 - Google Patents

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约翰·阿梅林
伯纳德·夏特尔
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Abstract

本文提供了用于有效疼痛治疗的方法和组合物，其也能减少或消除不良反应。

Description

药物组合物
交叉引用
本申请要求于2014年4月10日提交的美国临时申请号61/977,845、于2014年7月3日提交的美国临时申请号62/020,597、于2014年7月28日提交的美国临时申请号62/029,776、于2014年12月15日提交的美国临时申请号62/091,793、于2014年12月17日提交的美国临时申请号62/093,093以及于2015年1月16日提交的美国临时申请号62/104,429的权益，上述所有申请均通过引用以其全文并入本文。
援引并入
本文公开的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。如果本文公开的术语与并入的参考文献中的术语之间存在矛盾，则以本文中的术语为准。
背景技术
可用的止痛药物可能有不良反应，例如恶心、呕吐、便秘、皮疹和镇静作用。作为这些不良反应的结果，许多受试者由于不良反应而无法忍受有效疼痛缓解所需要的推荐剂量。因此，仍然需要具有减少的不良反应的有效治疗剂。
发明内容
本公开内容提供了用于有效疼痛治疗的方法和组合物。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂，以及有效量的相对于由该阿片类镇痛剂和该非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛强度的降低。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛持续时间的缩短。在一些情况下，在首次施用所述药物组合物后，疼痛强度降低超过30％。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。在一些情况下，该受试者具有恶心倾向。在一些情况下，该受试者易患阿片样物质(opioid)诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，所述受试者与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比，所述受试者具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时内具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述方法还包括减少或防止所述受试者中阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物(rescue medication)的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的(post-operative)受试者。在一些情况下，所述受试者为术后(postoperative)受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况(non-inflammatory neuropathic condition)、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和有效量的相对于由该阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛强度的降低。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛持续时间的缩短。在一些情况下，在首次施用所述药物组合物后，疼痛强度降低超过30％。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。在一些情况下，所述受试者具有恶心倾向。在一些情况下，所述受试者易患阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比，所述受试者具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述方法还包括减少或防止受试者中阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂，和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂；以及为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂和该非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛强度的降低。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛持续时间的缩短。在一些情况下，在首次施用所述药物组合物后，疼痛强度降低超过30％。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。在一些情况下，所述受试者具有恶心倾向。在一些情况下，所述受试者易患阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比，所述受试者具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述方法还包括减少或防止受试者中阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛强度的降低。在一些情况下，所述方法向所述受试者提供疼痛持续时间的缩短。在一些情况下，在首次施用所述药物组合物后，疼痛强度降低超过30％。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。在一些情况下，所述受试者具有恶心倾向。在一些情况下，所述受试者易患阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比，所述受试者具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时具有增强的疼痛缓解。在一些情况下，所述方法还包括减少或防止受试者中阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解并减少或防止阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂；以及为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂和该非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解并减少或防止OINV的止吐剂。在一些情况下，所述受试者具有降低的恶心强度。在一些情况下，在初次施用所述药物组合物后6小时，所述受试者具有降低的恶心强度。在一些情况下，在初次施用所述药物组合物后24小时，所述受试者具有降低的恶心强度。在一些情况下，减少受试者的恶心或呕吐包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，降低呕吐的频率。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后24小时或或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。在一些情况下，所述受试者的恶心或呕吐减少是与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后最初24小时，降低呕吐的频率。在一些情况下，减少受试者的恶心或呕吐包括减少恶心的发生。在一些情况下，在24小时或更长时间内向受试者施用超过一次所述药物组合物的剂量。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解并减少或防止阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解并减少或防止OINV的止吐剂。在一些情况下，所述受试者具有降低的恶心强度。在一些情况下，在初次施用所述药物组合物后6小时，所述受试者具有降低的恶心强度。在一些情况下，在初次施用所述药物组合物后24小时，所述受试者具有降低的恶心强度。在一些情况下，减少受试者的恶心或呕吐包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，降低呕吐的频率。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。在一些情况下，所述受试者的恶心或呕吐减少是与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比。在一些情况下，所述方法还包括在施用所述药物组合物后最初24小时，降低呕吐的频率。在一些情况下，减少受试者的恶心或呕吐包括减少恶心的发生。在一些情况下，在24小时或更长时间内向受试者施用超过一次所述药物组合物的剂量。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中治疗疼痛并减少或防止由于周期性施用阿片样物质24小时或更长时间导致的阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者周期性施用一种药物组合物24小时或更长时间，该药物组合物包含为了速释而配制的有效量的用于减少或防止OINV的止吐剂，为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂，和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂，其中该受试者的疼痛得到治疗并且该受试者的减少或防止的OINV保持所述24小时或更长时间。在一些情况下，所述有需要的受试者有恶心或呕吐的倾向。在一些情况下，所述受试者以前在施用包含阿片样物质但不包含止吐剂的药物组合物后经历过恶心或呕吐。在一些情况下，所述受试者以前经历过或正在经历手术后恶心或呕吐。在一些情况下，所述OINV的减少或防止是在所述24小时或更长时间内恶心或呕吐发生率的减少或防止。在一些情况下，所述OINV的减少或防止是在所述24小时或更长时间内恶心或呕吐严重程度的减少或防止。在一些情况下，所述受试者的OINV得到减少或防止是与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比。在一些情况下，所述方法还包括在24小时或更长时间内，ONIV的相对风险降低至少50％。在一些情况下，所述方法还包括在24小时或更长时间内，ONIV的相对风险降低至少60％。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些方面，提供了在有需要的受试者中治疗疼痛并减少或防止由于周期性施用阿片样物质24小时或更长时间导致的阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者周期性施用一种药物组合物24小时或更长时间，该药物组合物包含为了速释而配制的有效量的用于减少或防止OINV的止吐剂和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂，其中该受试者的疼痛得到治疗并且该受试者的减少或防止的OINV保持所述24小时或更长时间。在一些情况下，所述有需要的受试者有恶心或呕吐的倾向。在一些情况下，所述受试者以前在施用包含阿片样物质但不包含止吐剂的药物组合物后经历过恶心或呕吐。在一些情况下，所述受试者以前经历过或正在经历手术后恶心或呕吐。在一些情况下，所述OINV的减少或防止是在所述24小时或更长时间内恶心或呕吐发生率的减少或防止。在一些情况下，所述OINV的减少或防止是在所述24小时或更长时间内恶心或呕吐严重程度的减少或防止。在一些情况下，所述受试者的OINV得到减少或防止是与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比。在一些情况下，所述方法还包括在24小时或更长时间内，ONIV的相对风险降低至少50％。在一些情况下，所述方法还包括在24小时或更长时间内，ONIV的相对风险降低至少60％。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。在一些情况下，所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。在一些情况下，该救援药物是补充止吐剂。在一些情况下，该救援药物是补充镇痛剂。在一些情况下，每4-6小时向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时内向受试者施用2-6次所述药物组合物。在一些情况下，在前24小时后向受试者施用1-6次所述药物组合物。在一些情况下，每24小时向受试者施用不超过6次所述药物组合物。在一些情况下，在1-28天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-21天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-14天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-7天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-5天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-3天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在1-2天内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，在24小时内定期向受试者施用所述药物组合物。在一些情况下，所述施用为口服施用。在一些情况下，在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。在一些情况下，在损伤后0-6小时施用。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。在一些情况下，所述受试者具有一种或多种状况或疾病。在一些情况下，所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。在一些情况下，与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。在一些情况下，所述药物组合物为固体剂型。在一些情况下，该固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。在一些情况下，该固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。在一些情况下，该片剂为双层片剂。在一些情况下，该片剂为多层片剂。在一些情况下，所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。在一些情况下，所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。在一些情况下，所述受试者为人类。在一些情况下，所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。在一些情况下，所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。在一些情况下，所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。在一些情况下，所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。在一些情况下，所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。在一些情况下，所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
在一些情况下，提供了一种片剂，该片剂包含有效量的一种或多种阿片类镇痛剂和一种或多种止吐剂，以及药学上可接受的载体或媒介物，其中该片剂具有约0.9％或更低的脆碎度(friability)。在一些情况下，所述片剂包含速释层和控释层。在一些情况下，所述片剂为双层片剂。在一些情况下，所述片剂为两层片剂。在一些情况下，所述两层片剂包含速释层和控释层。在一些情况下，所述控释层包含所述一种或多种阿片类镇痛剂。在一些情况下，所述速释层包含所述一种或多种止吐剂。在一些情况下，所述速释层和所述控释层包含所述一种或多种止吐剂。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、双氢吗啡、氢吗啡醇、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、地索吗啡、甲地索啡、异可待因、苄吗啡、双氢异可待因、麦罗啡、戊吗酮、埃托啡、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、对氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、苄替啶、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、吗哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米诺定、烯丙罗定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氢埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非诺啡烷、羟蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右吗拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普罗庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他喷他多、曲马多(hydrocodone、oxycodone、oripavine、dihydromorphine、hydromorphinol、nicomorphine、dipropanoylmorphine、diacetyldihydromorphine、desomorphine、methyldesorphine、heterocodeine、benzylmorphine、dihydroheterocodeine、myrophine、pentamorphone、etorphine、acetyldihydrocodeine、nicocodeine、nicodicodeine、alphamethylfentanyl、carfentanil、parafluorofentanyl、thiofentanyl、anileridine、benzethidine、difenoxin、diphenoxylate、etoxeridine、furethidine、morpheridine、pheneridine、phenoperidine、piminodine、allylprodine、loperamide、dextropropoxyphene、dihydroetorphine、acetorphine、levophenacylmorphan、phenomorphan、drotebanol、dipipanone、normethadone、phenadoxone、dimepheptanol、levacetylmethadol、dextromoramide、diethylthiambutene、dimethylthiambutene、ethylmethylthiambutene、dextropropoxyphene、dimenoxadol、tilidine、ethoheptazine、proheptazine、piritramide、etonitazene、tapentadol、tramadol)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚(promethazine、aprepitant、dronabinol、perphenazine、palonosetron、trimethyobenzamide、metoclopromide、domperidone、prochlorperazine、chlorpromazine、trimethobenzamide、ondansetron、granisetron、hydroxyzine、acetylleucine monoethanolamine、alizapride、azasetron、benzquinamide、bietanautine、bromopride、buclizine、clebopride、cyclizine、dimenhydrinate、diphenidol、dolasetron、meclizine、methallatal、metopimazine、nabilone、oxyperndyl、pipamazine、scopolamine、sulpiride、tetrahydrocannabinol、thiethylperazine、thioproperazine、tropisetron、droperidol、haloperidol、prochloperazine、metoclopramide、diphenhydramine、cannabis、midazolam、lorazepam、hyoscine、dexamethasone、emetrol、propofol)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐，并且所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述片剂包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约11mg至约14mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。在一些情况下，所述片剂还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、利多卡因、美西律、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明、奥芬那君、环苯扎林、莨菪碱、阿托品、加巴喷丁、四氢大麻酚、氯胺酮、金刚烷胺、右美沙芬、右啡烷、依波加因、苯环利定、利鲁唑、替来他明、美金刚、地佐环平、阿替加奈、remacimide、可乐定(acetaminophen、acetylsalicylic acid、amoxiprin、benorilate、choline magnesium salicylate、diflunisal、faislamine、methyl salicylate、magnesium salicylate、diclofenac、aceclofenac、acemetacin、bromfenac、etodolac、indometacin、nabumetone、sulindac、tolmetin、ibuprofen、carprofen、fenbuprofen、flubiprofen、ketaprofen、ketorolac、loxoprofen、naproxen、suprofen、mefenamic acid、meclofenamic acid、piroxicam、lomoxicam、meloxicam、tenoxicam、phenylbutazone、azapropazone、metamizole、oxyphenbutazone、sulfinprazone、valdecoxib、celecoxib、rofecoxib、lidocaine、mexiletine、amitriptyline、carbamazepine、gabapentin、pregabalin、amoxapine、clomipramine、desipramine、dosulepin、doxepin、imipramine、iprindole、lofepramine、nortriptyline、opipramol、protryptyline、trimipramine、orphenadrine、cyclobenzaprine、scopolamine、atropine、gabapentin、tetrahydrocannabinol、ketamine、amantadine、dextromethorphan、dextrorphan、ibogaine、phencyclidine、riluzole、tiletamine、memantine、dizocilpine、patiganel、remacimide、clonidine)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述控释层包含所述一种或多种非阿片类镇痛剂。在一些情况下，所述控释层包含对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂中的一种在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂中的一种在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。在一些情况下，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或其组合。在一些情况下，所述药学上可接受的载体包括硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，所述片剂还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约74％至约100％。在一些情况下，所述片剂具有约5mm至约8mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约6mm至约7mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约6mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约7mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约10kp至约19kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约16kp至约19kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约17kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约18kp的硬度。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约65％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约18kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，所述片剂在环境条件下保持稳定至少24个月。在一些情况下，所述片剂在环境条件下保持稳定至少48个月。在一些情况下，所述片剂在高温下保持稳定至少6个月。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约8小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约6小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约6小时。在一些情况下，所述脆碎度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。在一些情况下，所述脆碎度依据USP-NFGeneral Chapter 1216片剂脆碎度部分的标准方法测定。在一些情况下，所述脆碎度使用脆度测定仪(friabilator)测定。在一些情况下，所述脆碎度在脆度测定仪的水平轴以25±1rpm旋转时测定。在一些情况下，所述溶出度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。在一些情况下，所述溶出度依据USP-NF通用方法711溶出标准部分的标准方法测定。在一些情况下，所述溶出度使用USP旋转桨装置测定。在一些情况下，该装置为VK-8000或等效装置。在一些情况下，所述硬度使用硬度检测装置测量。在一些情况下，该硬度检测装置为Key Model HT300、Model HT500或Pharma Test PTS/301。
在一些方面，提供了一种治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用所述片剂。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂减少或防止受试者经历的、由所述一种或多种阿片类镇痛剂引起的症状。在一些情况下，该症状为恶心或呕吐。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。
在一些情况下，提供了一种片剂，该片剂包含有效量的一种或多种阿片类镇痛剂和一种或多种止吐剂，以及药学上可接受的载体或媒介物，其中该片剂具有约0.4％或更低的脆碎度。在一些情况下，所述片剂包含速释层和控释层。在一些情况下，所述片剂为双层片剂。在一些情况下，所述片剂为两层片剂。在一些情况下，所述两层片剂包含速释层和控释层。在一些情况下，所述控释层包含所述一种或多种阿片类镇痛剂。在一些情况下，所述速释层包含所述一种或多种止吐剂。在一些情况下，所述速释层和所述控释层包含所述一种或多种止吐剂。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、双氢吗啡、氢吗啡醇、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、地索吗啡、甲地索啡、异可待因、苄吗啡、双氢异可待因、麦罗啡、戊吗酮、埃托啡、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、对氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、苄替啶、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、吗哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米诺定、烯丙罗定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氢埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非诺啡烷、羟蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右吗拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普罗庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他喷他多、曲马多，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐，并且所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述片剂包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约11mg至约14mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。在一些情况下，所述片剂还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、利多卡因、美西律、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明、奥芬那君、环苯扎林、莨菪碱、阿托品、加巴喷丁、四氢大麻酚、氯胺酮、金刚烷胺、右美沙芬、右啡烷、依波加因、苯环利定、利鲁唑、替来他明、美金刚、地佐环平、阿替加奈、瑞马米德、可乐定，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述控释层包含所述一种或多种非阿片类镇痛剂。在一些情况下，所述控释层包含对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂中的一种在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂中的一种在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。在一些情况下，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或其组合。在一些情况下，所述药学上可接受的载体包括硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，所述片剂还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约74％至约100％。在一些情况下，所述片剂具有约5mm至约8mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约6mm至约7mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约6mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约7mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约10kp至约19kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约16kp至约19kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约17kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约18kp的硬度。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约65％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约18kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，所述片剂在环境条件下保持稳定至少24个月。在一些情况下，所述片剂在环境条件下保持稳定至少48个月。在一些情况下，所述片剂在高温下保持稳定至少6个月。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约8小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约6小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约6小时。在一些情况下，所述脆碎度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。在一些情况下，所述脆碎度依据USP-NFGeneral Chapter 1216片剂脆碎度部分的标准方法测定。在一些情况下，所述脆碎度使用脆度测定仪测定。在一些情况下，所述脆碎度在脆度测定仪的水平轴以25±1rpm旋转时测定。在一些情况下，所述溶出度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。在一些情况下，所述溶出度依据USP-NF通用方法711溶出标准部分的标准方法测定。在一些情况下，所述溶出度使用USP旋转桨装置测定。在一些情况下，该装置为VK-8000或等效装置。在一些情况下，所述硬度使用硬度检测装置测量。在一些情况下，该硬度检测装置为KeyModel HT300、Model HT500或Pharma Test PTS/301。
在一些方面，提供了一种治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用所述片剂。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂减少或防止受试者经历的、由所述一种或多种阿片类镇痛剂引起的症状。在一些情况下，该症状为恶心或呕吐。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。
在一些情况下，提供了一种片剂，该片剂包含有效量的一种或多种阿片类镇痛剂和一种或多种止吐剂，以及药学上可接受的载体或媒介物，其中该片剂具有约0.1％或更低的脆碎度。在一些情况下，所述片剂包含速释层和控释层。在一些情况下，所述片剂为双层片剂。在一些情况下，所述片剂为两层片剂。在一些情况下，所述两层片剂包含速释层和控释层。在一些情况下，所述控释层包含所述一种或多种阿片类镇痛剂。在一些情况下，所述速释层包含所述一种或多种止吐剂。在一些情况下，所述速释层和所述控释层包含所述一种或多种止吐剂。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、双氢吗啡、氢吗啡醇、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、地索吗啡、甲地索啡、异可待因、苄吗啡、双氢异可待因、麦罗啡、戊吗酮、埃托啡、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、对氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、苄替啶、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、吗哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米诺定、烯丙罗定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氢埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非诺啡烷、羟蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右吗拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普罗庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他喷他多、曲马多，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐，并且所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述片剂包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约11mg至约14mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。在一些情况下，所述片剂还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、利多卡因、美西律、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明、奥芬那君、环苯扎林、莨菪碱、阿托品、加巴喷丁、四氢大麻酚、氯胺酮、金刚烷胺、右美沙芬、右啡烷、依波加因、苯环利定、利鲁唑、替来他明、美金刚、地佐环平、阿替加奈、瑞马米德、可乐定，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述控释层包含所述一种或多种非阿片类镇痛剂。在一些情况下，所述控释层包含对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂中的一种在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。在一些情况下，所述非阿片类镇痛剂中的一种在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。在一些情况下，所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或其组合。在一些情况下，所述药学上可接受的载体包括硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％。在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，所述片剂还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约74％至约100％。在一些情况下，所述片剂具有约5mm至约8mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约6mm至约7mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约6mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约7mm的厚度。在一些情况下，所述片剂具有约10kp至约19kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约16kp至约19kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约17kp的硬度。在一些情况下，所述片剂具有约18kp的硬度。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约65％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约18kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。在一些情况下，所述片剂在环境条件下保持稳定至少24个月。在一些情况下，所述片剂在环境条件下保持稳定至少48个月。在一些情况下，所述片剂在高温下保持稳定至少6个月。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约8小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约6小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时。在一些情况下，所述片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约6小时。在一些情况下，所述脆碎度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。在一些情况下，所述脆碎度依据USP-NFGeneral Chapter 1216片剂脆碎度部分的标准方法测定。在一些情况下，所述脆碎度使用脆度测定仪测定。在一些情况下，所述脆碎度在脆度测定仪的水平轴以25±1rpm旋转时测定。在一些情况下，所述溶出度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。在一些情况下，所述溶出度依据USP-NF通用方法711溶出标准部分的标准方法测定。在一些情况下，所述溶出度使用USP旋转桨装置测定。在一些情况下，该装置为VK-8000或等效装置。在一些情况下，所述硬度使用硬度检测装置测量。在一些情况下，该硬度检测装置为KeyModel HT300、Model HT500或Pharma Test PTS/301。
在一些方面，提供了一种治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用所述片剂。在一些情况下，所述一种或多种止吐剂减少或防止受试者经历的、由所述一种或多种阿片类镇痛剂引起的症状。在一些情况下，该症状为恶心或呕吐。在一些情况下，所述受试者为手术后的受试者。在一些情况下，所述受试者为术后受试者。在一些情况下，所述受试者为出院后受试者。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的疼痛。在一些情况下，所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。在一些情况下，所述疼痛为急性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，所述疼痛为重度的。在一些情况下，所述疼痛为中度的。在一些情况下，所述疼痛为中度至重度的。
附图说明
图1示出了双层片剂的示例性溶出曲线。
图2A-2C示出了药物组合物的一种制备过程。图2A显示了制备重酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚(APAP)层的过程。图2B显示了制备盐酸异丙嗪层的过程。图2C显示了将两层压缩为双层片剂的过程。
图3示出了用于脆碎度测定的脆度测定仪装置。
图4示出了用于硬度测量的柱塞中的片剂取向。
图5示出了药物组合物硬度(kp)、厚度(mm)、脆碎度(％)以及氢可酮(HC)、对乙酰氨基酚(APAP)和异丙嗪(PMZ)溶出度(Disso)的数值范围。
图6示出了药物组合物硬度与脆碎度之间的关系。
图7示出了药物组合物厚度与脆碎度之间的关系。
图8示出了药物组合物厚度与硬度之间的关系。
图9示出了药物组合物硬度与10和15分钟内氢可酮(HC)溶出百分比之间的关系。
图10示出了药物组合物硬度与10和15分钟内对乙酰氨基酚(APAP)溶出百分比之间的关系。
图11示出了药物组合物硬度与10和15分钟内异丙嗪(PMZ)溶出百分比之间的关系。
图12示出了药物组合物厚度与10和15分钟内氢可酮(HC)溶出百分比之间的关系。
图13示出了药物组合物厚度与10和15分钟内对乙酰氨基酚(APAP)溶出百分比之间的关系。
图14示出了药物组合物硬度与10和15分钟内异丙嗪(PMZ)溶出百分比之间的关系。
图15A和15B示出了在向治疗组A(制剂A-禁食)、B(制剂A-进食)、C(比较物-禁食)和D(比较物-进食)施用后前4小时(图15A)和前8小时(图15B)内，来自制剂A的氢可酮和商用氢可酮的平均血浆浓度(ng/mL)的线性标度。
图16A和16B示出了在向治疗组A(制剂A-禁食)、B(制剂A-进食)、C(比较物-禁食)和D(比较物-进食)施用后前4小时(图16A)和前8小时(图16B)内，来自制剂A的对乙酰氨基酚和商用对乙酰氨基酚的平均血浆浓度(μg/mL)的线性标度。
图17A和17B示出了在向治疗组A(制剂A-禁食)、B(制剂A-进食)、C(比较物-禁食)和D(比较物-进食)施用后前4小时(图17A)和前8小时(图17B)内，来自制剂A的异丙嗪和商用异丙嗪的平均血浆浓度(ng/mL)的线性标度。
图18示出了在24小时内的总和(summed)疼痛强度差异(根据分类疼痛强度量表)(SPID24)的平均值和标准差。
图19示出了具有中度疼痛或大于中度疼痛缓解的受试者在前6小时内，到发生可感知的疼痛减少的时间的Kaplan Meier存活曲线。
图20示出了从第一剂研究药物到第二次使用研究药物的时间的Kaplan Meier存活曲线。
图21示出了从第一剂研究药物到第一剂补充镇痛剂药物的时间的Kaplan Meier存活曲线。
图22示出了在24小时内根据恶心强度量表(NIS)的总和恶心强度差异的平均值和标准差。
图23示出了在术后全部5天内，第一次给药后的呕吐频率。
图24示出了在5天内，使用针对恶心/呕吐的补充药物的受试者的百分比。
图25示出了从第一剂研究药物到第一剂针对恶心/呕吐的补充药物的时间的Kaplan Meier存活曲线。
具体实施方式
本公开内容总体上涉及包含多种药物活性剂的组合物，这些活性剂可用作缓解、减轻或消除有需要的受试者中的一种或多种状况的治疗剂，如下文进一步描述。
术语“约”意指所提及的数值表示加上或减去该提及的数值表示的15％。
本文使用的术语“受试者”指哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩或狒狒)。在特定情况下，受试者为人类受试者。
术语“控释”或“控制释放”是指在与溶出液接触或施用至受试者之后，在比立即释放更晚的某一时间，制剂中或制剂的组分(例如，片剂中的层、多微粒组合物中的微粒，等等)中至少一种药物活性剂的释放。一般而言，该活性剂展现出可量化的溶出的滞后时间。控释制剂或制剂组分中至少一种药物活性剂的释放慢于速释制剂或制剂组分中的药物活性剂的释放。控释制剂可以在一段较长的时间里开始释放并继续释放。控释制剂中的释放速率可以是恒定的，可以随时间增大或减小，可以是脉冲式的，可以是连续的或间歇的，等等。
术语“速释”或“立即释放”是指在与溶出液接触或施用至受试者之后，制剂中或制剂的组分(例如，片剂中的层、多微粒组合物中的微粒，等等)中至少一种药物活性剂的迅速释放。
术语“补充止吐剂”是指在向有需要的受试者施用旨在用于治疗诸如疼痛的状况的目标组合物(例如，阿片类镇痛剂)之后，作为救援药物使用的止吐剂。术语“补充镇痛剂”是指在向有需要的受试者施用旨在用于治疗诸如疼痛的状况的目标组合物(例如，阿片类镇痛剂)之后，作为救援药物使用的镇痛剂。
本公开内容提供了用于有效疼痛治疗的方法和组合物。本文使用的术语“疼痛”是指所有类型的疼痛，尤其是中度至重度的疼痛。疼痛包括神经性疼痛、术后疼痛、慢性腰背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩中的疼痛、烧伤导致的疼痛、产后疼痛、偏头痛、心绞痛、包括膀胱炎的泌尿生殖道相关的疼痛和伤害性疼痛。在一些情况下，该疼痛为慢性或急性的(“慢性疼痛”或“急性疼痛”)。本文使用的术语“手术后的疼痛”是指受试者在外科手术后的疼痛。在一些方面，本文提供了治疗受试者疼痛的方法，包括向有需要的受试者施用包含速释止吐剂和控释阿片类镇痛剂的药物组合物，其中与施用相同阿片类镇痛剂的组合物的受试者相比，所述受试者经历增强的疼痛缓解。在一些情况下，包含速释止吐剂和控释阿片类镇痛剂的药物组合物具有协同效应，从而向有需要的受试者提供增强的疼痛缓解。
在另一个方面，本文提供了治疗受试者疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用包含速释止吐剂和控释阿片类镇痛剂的药物组合物，其中与施用相同阿片类镇痛剂的组合物的受试者相比，所述受试者经历增强的疼痛缓解和减少的恶心或呕吐。在另一个方面，本文提供了治疗受试者疼痛的方法，其包括向受试者施用包含速释止吐剂和控释阿片类镇痛剂的药物组合物，其中与施用相同阿片类镇痛剂的组合物的受试者相比，所述受试者对补充止吐剂或补充镇痛剂的需求减少。在另一个方面，本文提供了治疗受试者疼痛的方法，其包括向受试者定期施用包含速释止吐剂和控释阿片类镇痛剂的药物组合物一天或多天，其中与定期施用相同阿片类镇痛剂的组合物一天或多天的受试者相比，所述受试者具有较低频率或较低强度的恶心或呕吐。在一些情况下，该受试者为人类。
在一些情况下，本文中治疗的疼痛为慢性疼痛。在一些情况下，该疼痛为中度至重度的。在一些情况下，本文中治疗的疼痛为中度的。在一些情况下，本文中治疗的疼痛为重度的。在一些情况下，在0-100mm的标度上，0mm＝无疼痛，100mm＝重度疼痛，中度疼痛为约50mm至约70mm，重度疼痛为约70mm至约100mm，中度至重度疼痛为约50mm至约100mm。在一些情况下，治疗疼痛的受试者是经历了近期外科手术的手术后的受试者。在一些情况下，治疗疼痛的受试者是最近离开医院或外科监护病房的出院后受试者。在一些情况下，该疼痛是由外科手术导致的。在一些情况下，该疼痛为手术疼痛。在一些情况下，在外科手术完成后该疼痛继续。在一些情况下，该疼痛为手术后的疼痛或出院后疼痛。在一些情况下，本文中治疗的疼痛由疾病或状况导致。在一些情况下，一种或多种状况或疾病包括癌症、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况，或其任意组合。
在一些情况下，在施用本文公开的药物组合物之后，恶心或呕吐的发生率得到防止或减少。在一些情况下，在向有需要的受试者施用所述药物组合物之后，与施用相同阿片类镇痛剂的组合物的受试者相比，恶心或呕吐的发生率减少约10-25％或10-50％。在一些情况下，在向有需要的受试者施用所述药物组合物之后，恶心或呕吐的强度降低。在一些情况下，在向有需要的受试者施用所述药物组合物之后，恶心或呕吐的强度由(重度至中度)降低至(轻度至无)。在一些情况下，在向有需要的受试者施用所述药物组合物之后，恶心或呕吐的强度由重度降低至中度，由重度降低至轻度，或由重度降低至无。在一些情况下，在向有需要的受试者施用所述药物组合物之后，恶心或呕吐的强度由中度降低至轻度，或由中度降低至无。在一些情况下，恶心可以使用恶心强度量表(NIS)来测量或量化。在一些情况下，恶心可以在0到10的量度上测量，其中0为无恶心，10为重度恶心。在一些情况下，恶心可以通过从受试者征求反馈来测量。在一些情况下，恶心可以根据从施用阿片类镇痛剂到恶心首次发作的时间来测量。在一些情况下，恶心可以根据从施用到给予补救疗法的时间来测量。
在一些情况下，呕吐可以使用呕吐频度量表(VFS)来测量或量化。在一些情况下，呕吐可以基于以下问题来测量：“在过去一小时内你呕吐了多少次？”，其中0＝无呕吐，1＝呕吐1次，2＝呕吐2次，3＝呕吐3次或更多次。在一些情况下，呕吐可以通过从受试者征求反馈来测量。在一些情况下，呕吐可以根据从施用到呕吐首次发作的时间来测量。
在一些情况下，每4-6小时向有需要的受试者重复施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，每8小时重复施用。在一些情况下，重复施用1-5天。在一些情况下，在向有需要的受试者施用本文公开的药物组合物后24、48、72、96或120小时内，受试者的恶心或呕吐得到防止或减少。
在一些情况下，本文公开的组合物包含控释阿片类镇痛剂。在一些情况下，该控释阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、双氢吗啡、氢吗啡醇、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、地索吗啡、甲地索啡、异可待因、苄吗啡、双氢异可待因、麦罗啡、戊吗酮、埃托啡、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、对氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、苄替啶、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、吗哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米诺定、烯丙罗定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氢埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非诺啡烷、羟蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右吗拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普罗庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他喷他多、曲马多，上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，本文公开的组合物包含速释止吐剂。在一些情况下，该速释止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、苯海拉明、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭，上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，控释阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，并且速释止吐剂包括异丙嗪或其药学上可接受的盐以及昂丹司琼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，以及约11mg至约14mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，药物组合物包含控释非阿片类镇痛剂和控释非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮，上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。
在一些情况下，药物组合物包含两种或更多种速释止吐剂。在一些情况下，该两种或更多种速释止吐剂包括异丙嗪或其药学上可接受的盐以及昂丹司琼或其药学上可接受的盐。在一些情况下，药物组合物包含阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。在一些情况下，该阿片类拮抗剂或滥用遏制剂包括纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷(levallorphan)、烟酸(niacin)，上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该药物组合物还包含配制成包含药学上可接受的聚合物的凝胶形成剂的滥用遏制剂。在一些情况下，该药学上可接受的聚合物能够在与溶剂接触时形成粘性凝胶，其中该粘性凝胶抵抗压碎并鼻吸(snorting)。在一些情况下，该药学上可接受的聚合物包括聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆，或其任意组合。
在一些情况下，本文公开的药物组合物被配制为片剂、胶囊或棒棒糖(lollipop)。在一些情况下，该药物组合物被配制成具有控释肠溶衣。在一些情况下，该药物组合物被配制为片剂，其为双层片剂、两层片剂、多层片剂、单宁酸盐片、口腔崩解片、泡腾片，或其任意组合。在一些情况下，该药物组合物被配制为胶囊，其为软明胶胶囊或硬明胶胶囊。在一些情况下，该胶囊具有微钻孔。在一些情况下，该胶囊配制为具有速释粉末。在一些情况下，该胶囊配制为具有一种或多种控释微粒。在一些情况下，该微粒为珠粒、球粒或丸粒。在一些情况下，该片剂或胶囊还包含内剂量和外剂量，后者是在前者上的包被的形式。在一些情况下，该内剂量和外剂量组分被肠溶层隔开。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种赋形剂。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂，其为类黄酮、花色素、花青苷、原花色素，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括粘合剂，其为羟丙基纤维素、甲基纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、阿拉伯胶、黄芪胶、海藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、糊精、可溶性支链淀粉(pullulane)、琼脂、明胶、黄芪胶、聚乙二醇(macrogol)，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括包衣材料，其为羟丙基甲基纤维素2910、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙二醇6000、氧化钛，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括着色剂，其为食品红色染料2号、食品红色染料3号、食品黄色染料4号、食品黄色染料5号、食品蓝色染料1号、食品蓝色染料2号、水不溶性色淀染料、β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红、D&C红33号、FD&C红3号、FD&C红40号、D&C黄10号、C黄6号，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括稀释剂，其为纤维素、微晶纤维素、干淀粉、水解淀粉、玉米淀粉、环糊精、糖粉、乳糖、D-甘露醇、氢氧化铝凝胶、沉淀碳酸钙、碳酸盐、偏硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、磷酸氢钙、氯化钠、二氧化硅、二氧化钛、氧化钛、二水合磷酸二钙、硫酸钙、氧化铝、高岭土、滑石，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括崩解剂，其为海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钾、羟基乙酸淀粉钠、粘土、纤维素、淀粉、树胶，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括乳化剂，其为明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括调味剂，其为天然水果、人造水果、人造香蕉、人造草莓、人造菠萝，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括润滑剂，其为矿物油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、滑石，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括pH缓冲剂，其为葡糖酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸、乙酸盐、磷酸盐、磷酸钾、磷酸钠、苯甲酸盐、苯甲酸钠、碳酸盐，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括增塑剂，其为柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇6000，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括防腐剂，其为苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、硝酸苯汞、硫柳汞，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括增溶剂，其为乙醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯酚、甲酚、苯甲醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括稳定剂，其为乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括表面活性剂，其为硬脂酸聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、聚桂醇、泊洛沙姆，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括甜味剂，其为山梨醇、糖精、丁磺氨(acesulfame)、丁磺氨钾、三氯蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、纽甜、甘油、糖酸钠、甘草甜素二钾、丁磺氨K、甘露醇、转化糖(invert sugar)、液态糖，或其任意组合。在一些情况下，所述一种或多种赋形剂包括增稠剂，其为阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、黄芪胶、黄原胶，或其任意组合。
在一些情况下，控释阿片类镇痛剂具有约1.4-2.0小时的Tmax。在一些情况下，该控释阿片类镇痛剂具有约1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95或2小时的Tmax。在一些情况下，该控释阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约5-60分钟。在一些情况下，该控释阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约10-30分钟。在一些情况下，该控释阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约5-10分钟、10-20分钟、20-30分钟、30-40分钟、40-50分钟或50-60分钟。在一些情况下，该控释阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。
在一些情况下，速释止吐剂具有约3.5-4.3小时的Tmax。在一些情况下，该速释止吐剂具有约3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4、4.1、4.2或4.3小时的Tmax。在一些情况下，该速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约30-120分钟。在一些情况下，该速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50-100分钟。在一些情况下，该速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约60-90分钟。在一些情况下，在时间中值上，该速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约30-40分钟、40-50分钟、50-60分钟、60-70分钟、70-80分钟、80-90分钟、90-100分钟、100-110分钟或110-120分钟。在一些情况下，在时间中值上，该速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120分钟。在一些情况下，在时间中值上，该速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80分钟。
在一些情况下，控释非阿片类镇痛剂具有约0.9-1.1小时的Tmax。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂具有约0.9、0.92、0.94、0.96、0.98、1、1.02、1.04、1.06、1.08或1.1小时的Tmax。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂和相同非阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约5-30分钟。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂和相同非阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约10-25分钟。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂和相同非阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约10-15分钟。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂和相同非阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约5-10分钟、10-15分钟、15-20分钟、20-25分钟或25-30分钟。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂和相同非阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约5、10、15、20、25或30分钟。在一些情况下，该控释非阿片类镇痛剂的Tmax比相同阿片类镇痛剂和相同非阿片类镇痛剂的组合物的相应Tmax长约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19分钟。
在一些情况下，本文公开的药物组合物为固体组合物。在一些情况下，本文公开的药物组合物为液体组合物。在一些情况下，本文公开的药物组合物被配制为贴剂。
药剂
阿片类镇痛剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种阿片类镇痛剂。阿片类镇痛剂包括但不限于阿片剂(opiate)、内源性阿片样物质、阿片生物碱、活性鸦片代谢物、阿片样肽、来自吗啡家族的阿片样物质、半合成阿片样物质、合成阿片样物质和上述任一种的药学上可接受的盐。阿片类镇痛剂也包括上面提及的药物的任意组合。
示例性的内源性阿片样物质包括内啡肽类、脑啡肽类、强啡肽类或内吗啡肽类。天然存在于鸦片中的鸦片生物碱可以包括可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱、阿片全碱(papaveretum)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
示例性的来自吗啡家族的阿片样物质包括：a)2,4-二硝基苯基吗啡、4,5-α-环氧-17-甲基-6-亚甲基吗啡喃-3-醇(6-MDDM)、二氢吗啡、氢吗啡醇、N-苯乙基去甲吗啡、3,6,14-三羟基-4,5α-环氧-17-(2-苯乙基)吗啡喃(RAM-378)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；b)吗啡的酯，包括二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲地索啡、二苯甲酰吗啡、二氢海洛因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；c)吗啡的醚，包括双氢可待因、乙基吗啡、异可待因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；d)可待因-乙基吗啡家族成员，包括[(4R,4aR,7R,7aR,12bS)-9-甲氧基-3-甲基-2,4,4a,7,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-基]乙酸酯(6-单乙酰基可待因或6-MAC)、苄吗啡、溴甲可待因、双氢异可待因、福尔可定、麦罗啡，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及e)吗啡酮和吗啡酚类，包括14-肉桂酰氧基可待因酮、14-乙氧基美托酮、14-甲氧基美托酮、3-羟基-14-(3-苯基丙氧基)-5-甲基-7,8-二氢-4,5α-环氧-17-甲基吗啡喃-6-酮(14-苯基丙氧基美托酮或PPOM)、7-螺茚满基氧基吗啡酮、乙酰吗啡酮、可待因酮、可多克辛、醋氢可酮、美托酮、吗啡酮、戊吗酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
示例性的活性鸦片代谢物包括(2S,3S,4S,5R,6R)-6-[[(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-羟基-3-甲基-2,4,4a,7,7a,13-六氢-1H-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-7-基]氧基]-3,4,5-三羟基四氢吡喃-2-羧酸(吗啡-6-葡糖苷酸或M6G)、3-羟基-6-乙酰基-(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃(6-单乙酰基吗啡或6-MAM)、去甲可待因、去甲吗啡、吗啡-N-氧化物，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
示例性的阿片样肽包括adrenorphin、amidorphin、酪啡肽(casomorphin)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酸(DADLE)、(2S)-2-氨基-N-[(2R)-1-[[2-[[(2S)-1-(2-羟乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-甲基氨基]-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-3-(4-羟苯基)丙酰胺(DAMGO)、皮啡肽、吗啡感受素(morphiceptin)、痛敏肽(nociceptin)、奥曲肽、opiorphin、L-酪氨酰-N-{[(3-甲基丁基)氨基]乙酰基}-D-丙氨酰胺(TRIMU 5)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
示例性的半合成阿片样物质包括埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、乙基吗啡、氯吗啡、14-羟基二氢可待因、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、oxymorphazone、1-碘代吗啡，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
示例性的合成阿片样物质包括：a)苯胺基哌啶类(anilidopiperidines)，包括α甲基芬太尼、3-烯丙基芬太尼、3-甲基芬太尼、3-甲基硫代芬太尼、4-苯基芬太尼、阿芬太尼、α-甲基乙酰基芬太尼、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、β-羟基芬太尼、β-羟基硫代芬太尼、β-甲基芬太尼、布芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、米芬太尼、奥芬太尼、羟甲芬太尼、对氟芬太尼、苯乙利定(phenaridine)、瑞芬太尼、舒芬太尼、硫代芬太尼、曲芬太尼(alphamethylfentanyl、3-allylfentanyl、3-methylfentanyl、3-methylthiofentanyl、4-phenylfentanyl、alfentanil、α-methylacetylfentanyl、α-methylfentanyl、α-methylthiofentanyl、β-hydroxyfentanyl、β-hydroxythiofentanyl、β-methylfentanyl、brifentanil、carfentanil、fentanyl、lofentanil、mirfentanil、ocfentanil、ohmefentanyl、parafluorofentanyl、phenaridine、remifentanil、sufentanil、thiofentanyl、trefentanil)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；b)4-苯基哌啶类，包括4-氟哌替啶、烯丙基去甲哌替啶、阿尼利定、苄替啶、卡哌利定、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、羟哌替啶、吗哌利定、羟芬利定、哌替啶、苯乙利定(pheneridine)、苯哌利定、匹米诺定、丙哌利定、烯丙罗定、1-甲基-4苯基-4-丙酰氧基哌啶(去甲基普鲁丁(Desmethylprodine)或MPPP)、4-苯基-1-(2-苯乙基)哌啶-4-基乙酸酯(PEPAP)、安侬痛(α-prodine)、prosidol、三甲利定、乙酰氧基凯托米酮、羟哌丙酮、凯托米酮、甲基凯托米酮、丙基凯托米酮、洛哌丁胺(4-fluoromeperidine、allylnorpethidine、anileridine、benzethidine、carperidine、difenoxin、diphenoxylate、etoxeridine、furethidine、hydroxypethidine、morpheridine、oxpheneridine、pethidine、pheneridine、phenoperidine、piminodine、properidine、allylprodine、1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine(Desmethylprodine or MPPP)、4-phenyl-1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl acetate(PEPAP)、α-prodine、prosidol、trimeperidine、acetoxyketobemidone、droxypropine、ketobemidone、methylketobemidone、propylketobemidone、loperamide)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；c)二苯基丙胺衍生物，包括丙氧芬、右丙氧芬(dextroporpoxyphene)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；d)奥维醇类和东罂粟碱衍生物，包括二氢埃托啡、埃托啡、(2R)-2-((4R,7S,7aR,12bS,14R)-7,9-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,7,7a-六氢-7,4a-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-14-基)-4-苯基丁-2-醇(7-PET)、醋托啡、N-环丙基甲基-[7α,8α,2',3']-环己烷并-1'[S]-羟基-6,14-内-乙烯桥四氢去甲东罂粟碱(BU-48)、去甲丁丙诺啡，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；e)吗啡喃衍生物，包括左啡诺、左美沙芬、左芬啡烷、去甲左啡诺、非诺啡烷、氟乙基去甲左啡诺(furethylnorlevorphanol)、羟蒂巴酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；f)别构调节剂，包括大麻二酚、四氢大麻酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；g)开链阿片样物质，包括地匹哌酮、美沙酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、右吗拉胺、左吗拉胺、消旋马拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、哌啶基噻丁、吡咯烷基噻丁、噻吩丁烯胺、替培啶、右丙氧芬、地美沙朵、吗苯丁酯、左丙氧芬、去甲丙氧酚、地恩丙胺、非那丙胺、methiodone、异米尼尔、利非他明、6-(3,4-二氢-1'H,2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-1'-基)-4,4-二苯基己-3-酮(R-4066)(dipipanone、methadone、normethadone、phenadoxone、dimepheptanol、dextromoramide、levomoramide、racemoramide、diethylthiambutene、dimethylthiambutene、ethylmethylthiambutene、piperidylthiambutene、pyrrolidinylthiambutene、thiambutene、tipepidine、dextropropoxyphene、dimenoxadol、dioxaphetyl butyrate、levopropoxyphene、norpropoxyphene、diampromide、phenampromide、methiodone、isoaminile、lefetamine、6-(3、4-dihydro-1'H、2H-spiro[naphthalene-1、4'-piperidin]-1'-yl)-4、4-diphenylhexan-3-one(R-4066))，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及h)其他各种物质，包括薄荷醇、替利定、伊索庚嗪、美庚嗪、美索庚嗪、普罗庚嗪、贝齐米特、哌腈米特、氯尼他秦、依托尼秦、7-羟基帽柱木碱、阿枯明、氧化毒扁豆碱(eseroline)、浩京素(hodgkinsine)、帽柱木碱、pericine、4-[(R)-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-丙-2-烯基哌嗪-1-基]-(3-羟苯基)甲基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(BW373U86)、4-((αS)-α-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3-氟苄基)-1-哌嗪基)苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺(DPI-221)、4-[(R)-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-苄基哌嗪-1-基]-(3-羟苯基)甲基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(DPI-287)、(+)-3-((αR)-α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟苄基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺(DPI-3290)、4-[(R)-[(2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基](3-甲氧基苯基)甲基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(SNC-80)、3,4-二氯-N-[(1-二甲基氨基)环己基甲基]苯甲酰胺(AH-7921)、氮辛丙(azaprocin)、bromadol、2-(3,4-二氯苯基)-1-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]乙酮(BRL-52537)、溴朵林、反-4-(对溴苯基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)环己醇(thiobromadol或C-8813)、多匹可明、依那朵林、法塞拉多(faxeladol)、4-[2-(3,4-二氯苯基)乙酰基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯(GR-89696)、herkinorin、2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基]乙酰胺(ICI-199,441)、2-(3-[1-([2-(3,4-二氯苯基)乙酰基]-甲基氨基)-2-吡咯烷-1-基乙基]苯氧基)乙酸(ICI-204,448)、2-(3,4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-(2,5-二氢吡咯-1-基)-3-甲基丁烷-2-基]-N-甲基乙酰胺(LPK-26)、甲氧夫啉、8-氯-11-哌嗪-1-基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂(N-去甲氯氮平或或去甲氯氮平或NDMC)、[8-(1-萘基甲基)-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯(NNC63-0532)、去甲替利定、O-去甲曲马多、普地利定、8-[(1S,3aS)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-非那烯-1-基]-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(Ro64-6198)、6-[(二甲基氨基)甲基]-3-乙氧基-21-氟-20-氧孕甾-3,5-二烯-17-基乙酸酯(SC-17599)、N,N-二乙基-4-((8-苯乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)苯基甲基)苯甲酰胺(RWJ-394674)、3-[(4aS,12aR)-11-氨基-2-甲基-1,3,4,5,12,12a-六氢吡啶并[3,4-b]吖啶-4a(2H)-基]苯酚(SB-205,607或TAN-67)、他喷他多、替氟朵、曲马多、曲美布汀、2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-[(1R,2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]乙酰胺(U-50488)、N-甲基-2-苯基-N-[(5R,7S,8S)-7-(吡咯烷-1-基)-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙酰胺(U-69593)、(E)-4-氯-N-(1-(4-硝基苯乙基)哌啶-2-亚基)苯磺酰胺(W-18)、1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-2-[(3R)-3-哌啶基]-1H-苯并咪唑(MCOPPB)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，所述阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮、丙氧芬、芬太尼、乙酰二氢可待因酮、二醋吗啡、可待因、哌替啶(pethidine)、阿芬太尼、可待因、氢吗啡酮、左啡诺、美哌替啶(meperidine)、美沙酮、硫酸吗啡、羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多、他喷他多，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
非阿片类镇痛剂
本文公开的药物组合物包含一种或多种非阿片类镇痛剂。示例性的非阿片类镇痛剂可包括非甾体抗炎药(NSAID)，如水杨酸盐/酯(包括，例如，安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁)、芳基脂肪酸(包括，例如，双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁)、洛芬类(profen)(包括，例如，布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬)、芬那酸类(包括，例如，甲芬那酸、甲氯芬那酸)、昔康类(包括，例如，吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康)、吡唑烷衍生物(包括，例如，保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗或磺吡酮)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，非阿片类镇痛剂包括Cox-2抑制剂。示例性的Cox-2抑制剂包括伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂可以是局部镇痛剂。示例性的局部镇痛剂包括利多卡因、美西律，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂可以是抗抑郁剂。示例性的抗抑郁剂包括阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂可以是非典型镇痛剂。示例性的非典型镇痛剂包括奥芬那君、环苯扎林、莨菪碱、阿托品、加巴喷丁，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂可以是精神药物。示例性的精神药物包括四氢大麻酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂可以是NMDA受体拮抗剂。示例性的NMDA受体拮抗剂包括氯胺酮、金刚烷胺、右美沙芬、右啡烷、依波加因、苯环利定、利鲁唑、替来他明、美金刚、地佐环平、阿替加奈、瑞马米德，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂可以是α2-肾上腺素受体激动剂。示例性的α2-肾上腺素受体激动剂包括可乐定或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂是对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
止吐剂
本文公开的药物组合物可包含一种或多种止吐剂。在一些情况下，该止吐剂可以是抗组胺剂。示例性的抗组胺剂包括异丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、羟嗪、大麻、屈大麻酚、大麻隆、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、曲美苄胺、愈吐宁锭或丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，该抗组胺剂包括H1激动剂或H1拮抗剂。示例性的H1激动剂或部分激动剂包括2-(间氟苯基)-组胺或其药学上可接受的盐。示例性的H1拮抗剂可包括氮斯汀、布克力嗪、卡比沙明、塞替利嗪、氯马斯汀、赛庚啶、地氯雷他定、茶苯海明、苯海拉明、依美斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、奥洛他定、苯茚胺、异丙嗪、氯苯那敏、莨菪碱、美吡拉敏、特非那定、阿司咪唑、曲普利啶，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
其他的示例性拮抗剂包括乙醇胺类，如卡比沙明、茶苯海明、苯拉海明、多西拉敏，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；乙胺二胺类，如美吡拉敏、曲吡那敏，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；哌嗪衍生物，如羟嗪、赛克力嗪、非索非那定、美克洛嗪，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；烷基胺类，如溴苯那敏、氯苯那敏，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及其他拮抗剂，如赛庚啶、氯雷他定、塞替利嗪，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，抗组胺剂包括H2激动剂或H2拮抗剂。示例性的H2激动剂包括dimaprit、英普咪定、amthamine，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的H2拮抗剂(在治疗胃酸分泌中有用)包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，抗组胺剂包括H3激动剂或H3拮抗剂。示例性的H3激动剂包括R-α-甲基组胺、imetit、伊默匹泊(immepip)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的H3拮抗剂包括噻普酰胺(thioperamide)、iodophenpropit、clobenpropit，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，抗组胺剂包括H4激动剂或H4拮抗剂。在一些情况下，抗组胺剂包括H4激动剂和H4拮抗剂。示例性的H4激动剂包括clobenpropit、imetit、氯氮平，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的H4拮抗剂包括噻普酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，可用于防止或抑制不良反应的药剂包括H1拮抗剂。示例性的H1拮抗剂包括氮斯汀、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明、塞替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚啶、地氯雷他定、茶苯海明、苯海拉明、依美斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛嗪、奥洛他定、苯茚胺、异丙嗪，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，示例性的止吐剂可包括阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、盐酸异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
巴比妥类药剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含巴比妥类活性剂。示例性的巴比妥类药剂包括阿洛巴比妥、苯烯比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、巴比沙隆、巴比妥、溴烯比妥、仲丁比妥、布他比妥、丁巴比妥、丁溴比妥、巴豆基巴比妥(crotylbarbital)、环己巴比妥、烯丙环戊烯巴比妥(cyclopal)、依沙比妥、非巴氨酯、庚巴比妥、己巴比妥、海索比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、甲苯比妥、那可比妥、尼阿比妥、戊巴比妥、扑米酮、丙巴比妥、丙溴比妥、丙羟巴比(proxibarbal)、丙羟比妥(proxibarbital)、双环辛巴比妥(reposal)、仲丁比妥、司可巴比妥、溴烯丙另戊巴比妥、他布比妥、硫烯比妥、硫戊巴比妥、硫巴比妥、仲丁硫巴比妥、硫喷妥、哇洛凡、戊烯比妥、乙烯比妥、1,3-二甲氧基甲基5,5-二苯基巴比妥酸(DMMDPB)、1-单甲氧基甲基5,5-二苯基巴比妥酸(MMMDPB)、二苯基巴比妥酸(DPB)及其前体、衍生物和类似物，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
兴奋剂和刺激剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含兴奋剂。示例性的兴奋剂包括氨茶碱、咖啡因、二羟丙茶碱(dyphlline)、茶碱胆碱(oxitriphylline)、茶碱(theophhylline)、苯丙胺、苄非他明、右苯丙胺、二乙氨苯酮、马吲哚、甲基苯丙胺、哌甲酯、右哌甲酯、匹莫林、西布曲明、莫达非尼、托莫西汀、苯甲曲秦(phendimetrizine)、芬特明(phenteramine)、阿屈非尼、苯丙醇胺、假麻黄碱、昔内弗林、苯丙胺苄氰、呋芬雷司，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，药物组合可包含提供抗镇静作用的兴奋剂。
在一些情况下，兴奋剂包括苯丙胺。示例性的苯丙胺包括甲基苯丙胺、左苯丙胺、右苯丙胺、3,5-甲氧基苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-甲基硫代苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-乙基硫代苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-(i)-丙基硫代苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-苯基硫代苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-(n)-丙基硫代苯丙胺、布苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-丁基苯丙胺、3,4-二甲基-2,5-二甲氧基苯丙胺、2-苯乙胺、丙基苯丙胺、哌甲酯、利右苯丙胺、乙基苯丙胺、MDMA(3,4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺)、MDEA(3,4-亚甲基二氧基-N-乙基苯丙胺)、PMA(对甲氧基苯丙胺)、DMA(2-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基乙胺)、苄非他明、4-FMP(对氟代苯丙胺)或4-MTA(4-甲基硫代苯丙胺)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，兴奋剂包括轻泻剂。示例性的轻泻剂包括蒽二酮、三苯甲烷、蓖麻油酸，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，兴奋剂包括蒽二酮。示例性的蒽二酮包括丹蒽醌(1,8-二羟基蒽醌)、大黄素(6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌)、芦荟大黄素(1,8-二羟基-3-(羟甲基)-9,10-蒽二酮)、番泻苷(senna glycoside)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合
在一些情况下，兴奋剂包括三苯甲烷。示例性的三苯甲烷包括比沙可啶(4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二乙酸酯)、酚酞，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
止咳剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含止咳剂。示例性的止咳剂包括右美沙芬、右啡烷、那可丁、乙基吗啡、可待因、樟脑、薄荷醇、可可碱、愈创甘油醚、双氢可待因、氢可酮、福尔可定，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
β阻滞剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种β阻滞剂。示例性的β阻滞剂包括醋丁洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布他沙明、卡维地洛、卡替洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、普萘洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一种情况下，该β阻滞剂可为普萘洛尔或其药学上可接受的盐。
5-羟色胺受体激动剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种5-羟色胺受体激动剂。示例性的5-羟色胺受体激动剂包括丁螺环酮、美司卡林、赛洛西宾(psilocybin)、西沙必利、麦角酸二乙胺，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
血管收缩剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种血管收缩剂。示例性的血管收缩剂包括粘酸异美汀、苯丙胺类、抗组胺剂、可卡因、咖啡因、假麻黄碱、麦碱、哌甲酯、赛洛西宾、诸如amphakine的兴奋剂(例如，对谷氨酸能(glutagatergic)AMPA受体有效的药物和苯甲酰哌啶衍生物)或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
抗血小板剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种抗血小板剂。示例性的抗血小板剂包括乙酰水杨酸、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班去纤苷、双嘧达莫，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
抗惊厥剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种抗惊厥剂。示例性的抗惊厥剂包括托吡酯、divaprex、苯巴比妥、甲基苯比妥、美沙比妥、巴比沙隆、司替戊醇、氯巴占、氯硝西泮、氯拉酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、尼美西泮、溴化钾、非尔氨脂、卡马西平、奥卡西平、氨己烯酸、普罗加胺、噻加宾、加巴喷丁、普瑞巴林、乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英、磷苯妥英、甲乙双酮、三甲双酮、依沙双酮、贝克拉胺(beclaminde)、扑米酮、布立西坦、左乙拉西坦、塞曲西坦(seletracetam)、乙琥胺、苯琥胺(phesuximide)、甲琥胺、乙酰唑胺、硫噻嗪、醋甲唑胺、唑尼沙胺、拉莫三嗪、苯丁酰脲、苯乙酰脲、丙戊酰胺、戊诺酰胺，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
麦角类药物
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种麦角类药物。示例性的麦角类药物包括麦角胺、美西麦角、唑尼沙胺，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。示例性的CGRP包括MK-0974、CGRP8-37、BIBN 4096BS、奎宁、硝基苯甲酰胺、4-氧代丁酰胺、环丙烷衍生物、苯并咪唑啉基哌啶，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
轻泻剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种轻泻剂。示例性的轻泻剂包括成块剂(bulk-producing agent)、软便剂、润滑剂、保湿剂、兴奋剂、刺激剂、5-羟色胺激动剂、氯离子通道活化剂，或其任意组合。在一些情况下，该轻泻剂包括成块剂。示例性的成块剂包括聚卡波非钙、甲基纤维素、可溶性膳食纤维、不溶性膳食纤维，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的可溶性和不溶性膳食纤维包括麸、刺梧桐胶、苹婆、洋车前子壳，或其任意组合。在一些情况下，该轻泻剂包括软便剂。示例性的软便剂包括磺基琥珀酸二辛酯钙(多库酯钙)、磺基琥珀酸二辛酯钠(多库酯钠，DSS)、磺基琥珀酸二辛酯钾(多库酯钾)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该轻泻剂包括润滑剂。示例性的润滑剂为矿物油。在一些情况下，该轻泻剂包括保湿剂。示例性的保湿剂包括盐类轻泻剂、高渗剂，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的盐类轻泻剂包括氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、酒石酸钾钠、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的高渗剂包括山梨糖醇、乳果糖(lactulose)、聚乙二醇、甘油，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该轻泻剂包括兴奋剂或刺激剂。示例性的兴奋剂或刺激剂包括蒽二酮、三苯甲烷、蓖麻油、蓖麻油酸，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的蒽二酮包括丹蒽醌(1,8-二羟基蒽醌)、大黄素(6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌)、芦荟大黄素(1,8-二羟基-3-(羟甲基)-9,10-蒽二酮)、番泻苷，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。示例性的三苯甲烷包括比沙可啶(4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双(4,1-亚苯基)二乙酸酯)、酚酞，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该轻泻剂包括5-羟色胺激动剂。示例性的5-羟色胺激动剂包括替加色罗、西沙必利、普芦卡必利(tegaserod、cisapride、prucalopride)，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该轻泻剂包括氯离子通道活化剂。示例性的氯离子通道活化剂包括芦比前列酮(lubiprostone)或其药学上可接受的盐。在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一定量的轻泻剂，该量有效减少或消除有需要的受试者的便秘。
赋形剂/载体/添加剂
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种赋形剂、载体或添加剂。示例性的赋形剂、载体或添加剂可包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂(例如，缓冲剂)、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定物或稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂或药学惰性材料。在一些情况下，赋形剂可包括无毒性辅助物质。
示例性的抗氧化剂可包括类黄酮、花色素、花青苷、原花色素，或其组合。在一些情况下，液体剂型中可包含一种或多种抗氧化剂。在一些情况下，抗氧化剂帮助对液体组合物提供长期稳定性，例如，在环境条件下至少约1个月、至少约3个月、至少约24个月，或更久，取决于使用的氧化剂的类型和浓度，并且取决于储存微环境的其他要素，如pH、缓冲剂等。
示例性的粘合剂包括纤维素，如羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉类，如玉米淀粉、预胶化淀粉和羟丙基淀粉；糖类，如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、乳糖和山梨醇；醇类，如聚乙烯醇和聚乙二醇；蜡以及天然和合成胶，如阿拉伯胶、黄芪胶、海藻酸钠；合成聚合物，如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯比咯烷酮；以及聚维酮、糊精、可溶性支链淀粉(pullulane)、琼脂、明胶、黄芪胶、聚乙二醇，或其组合。粘合剂可影响对片剂制剂或胶囊中的颗粒制剂的粘着质量。通过在药物组合物中包含粘合剂，片剂可在压缩后保持完整。
示例性的包衣材料包括羟丙基甲基纤维素2910、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙二醇6000、二氧化钛或其组合。示例性的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇6000或其组合。
示例性的着色剂包括一种或多种有机合成的食品添加剂(例如，食用染料，诸如食品红色染料2号和3号，食品黄色染料4号和5号，以及食品蓝色染料1号和2号)、水不溶性色淀染料(例如，上述合成有机食品添加剂的铝盐，等等)、天然色素(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红，等等)或其组合。其他适当的着色剂可包括D&C红33号、FD&C红3号、FD&C红40号、D&C黄10号、C黄6号，或这些或上述着色剂的任意组合。当包含在液体剂型中时，着色剂的用量可以足以给药物组合物提供更有美感和/或更有特色的外观。
示例性的稀释剂包括纤维素和纤维素衍生物，如微晶纤维素；淀粉类，如干淀粉、水解淀粉，和诸如玉米淀粉的淀粉衍生物；环糊精；糖类，如糖粉和糖醇如乳糖；D-甘露醇；无机稀释剂，如氢氧化铝凝胶、沉淀碳酸钙、碳酸盐、硅酸铝镁、磷酸氢钙；以及氯化钠、二氧化硅、二氧化钛、氧化钛、二水合磷酸二钙、硫酸钙、氧化铝、高岭土、滑石，或其组合。稀释剂，也称“填充剂”，可增大片剂的体积，以便提供实用的尺寸以供压缩。
示例性的崩解剂包括淀粉、海藻酸、交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钾或羟基乙酸淀粉钠、粘土、纤维素、淀粉、树胶或其组合。崩解剂可促进片剂在施用后，或与溶出液接触后，或在体外溶出研究中测定时的崩解。
示例性的乳化剂包括明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇或其组合。乳化剂可包含在液体剂型中，其量足以促进通常在该液体中不溶的一种或多种活性成分或其他药学上可接受的成分更加均匀分散。
示例性的助流剂包括二氧化硅、滑石、干燥的氢氧化铝凝胶、硅酸镁或其组合。示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、滑石或其组合。润滑剂也可有助于片剂的制备。
示例性的缓冲剂包括葡糖酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐或其组合。缓冲剂的存在量可以足以缓冲溶液的pH并最小化活性成分的降解。一些缓冲剂也可调节活性成分在液体剂型中的溶解度。可使用两种或更多种这类缓冲剂的组合，例如，柠檬酸和苯甲酸钠，来调节pH。缓冲剂可以作为缓冲溶液存在。在一些情况下，该缓冲剂可包括磷酸盐，例如磷酸钾或磷酸钠，或其任意组合。
示例性的防腐剂包括苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸、苯扎氯铵(BKC)、苄索氯铵、苯酚、硝酸苯汞、硫柳汞或其组合。防腐剂可以包含在液体剂型中。防腐剂可以是足以延长液体剂型的保质期或储存稳定性或此两者的量。
示例性的增溶剂包括醇，例如95％乙醇、二醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠，或其组合。示例性的醇可包括乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯酚、甲酚、苯甲醇，或其任意组合。示例性的二醇包括用二醇官能化的C2-20烯烃，该二醇包括丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇等，或其任意组合。增溶剂可以包含在液体剂型中，例如，其量足以促进一种或多种活性成分或其他赋形剂的更多或更快溶解。基于溶液的总体积，包含的增溶剂的量可以为约1体积％至20体积％(v/v)，或约4体积％至15体积％(v/v)。基于溶液的总体积，增溶剂的示例量为约7体积％至12体积％(v/v)。
示例性的稳定剂包括一种或多种液体赋形剂，如乙醇或甘油；一种或多种二醇，例如诸如PEG-400的聚乙二醇、丙二醇或聚丙二醇；基于纤维素的组分，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟甲基纤维素(HMC)；或其组合。稳定剂可抑制或延迟药物的分解反应，包括氧化反应。稳定剂可包括任何适当的单羟基苯酚组分或多羟基苯酚组分，或其任意组合。这类稳定剂也可起到抗氧化剂或抗微生物剂的作用。稳定剂可包含在液体剂型中。因此，应当理解，某些增溶剂可作为稳定剂有效地起作用。例如，丙二醇可即可充当增溶剂又可充当稳定剂。
示例性的表面活性剂包括脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、聚桂醇，或其组合。表面活性剂也可为阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型。
示例性的甜味剂包括山梨醇、糖精、诸如丁磺氨钾的丁磺氨、三氯蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、纽甜、甘油、糖酸钠、甘草甜素二钾、丁磺氨K、甘露醇、转化糖，或其组合。在一些情况下，甜味剂，诸如一种或多种含有三氯蔗糖的组分或含有糖精的组分，可加入到药物组合物中以改变药物组合物的味道。在一些情况下，粘性甜味剂，诸如山梨醇溶液、糖浆(蔗糖溶液)或高果糖玉米糖浆中的一种或多种，可提高粘度并延迟沉降。在一种情况下，该甜味剂可包括含有丁磺氨、含有三氯蔗糖或含有糖精的组分。该甜味剂可包括甘油、糖精、液态糖(蔗糖溶液)，或其任意组合。在一些情况下，甜味剂的存在量可以足以最小化或掩蔽活性剂(例如，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、止吐剂、轻泻剂、巴比妥类药物等)味道中的任何异味，并且还最小化或掩蔽药物组合物中包含的其他任何异味组分。
在一些情况下，基于溶液的总体积，甜味剂的存在量为约0.1体积％至85体积％(v/v)。在一种情况下，基于溶液的总体积，甜味剂的存在量为约5体积％至70体积％(v/v)。甘油的示例量可包括约2体积％至18体积％(v/v)，或约5体积％至10体积％(v/v)。基于溶液的总体积，液态糖的示例量可包括约40体积％至75体积％(v/v)，或约60体积％至70体积％(v/v)。当作为药学上可接受的载体组分而包含时，某些类型的增稠剂或甜味剂也可充当增溶剂或稳定剂，或充当两者，或具有其他性质。例如，诸如甘油的甜味剂也可充当增稠剂。口服液体剂型除了甜味剂、调味剂外，还可含有例如天然和人造水果、人造香蕉、草莓和菠萝中的一种或多种。
示例性的增稠剂包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、任何其他适当的纤维素基组分、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄芪胶和黄原胶，或其组合。增稠剂或粘度增强剂可改善液体口服剂型的口感并且/或者帮助覆盖胃肠道的内层。
在一些情况下，基于溶液的总体积，增稠剂的存在量为约0.1体积％至20体积％(v/v)。在一个实例中，基于溶液的总体积，甘油的存在量可为约1体积％至10体积％(v/v)。基于溶液的总体积，增稠剂的示例量可包括约1体积％至12体积％(v/v)，或约4体积％至10体积％(v/v)。示例量可包括约6-10体积％(v/v)。
在一些情况下，赋形剂包括纤维素醚类，诸如羟丙基甲基纤维素(例如，MethocelK4M)或硅化微晶纤维素；基于聚醋酸乙烯酯的赋形剂，例如，Eudragit SR，以及基于甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物，例如，Eudragit NE 30D；微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、Prosolve SMCC(HD90)、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮NF、Avicel PH200或其组合。
在一些情况下，赋形剂包括丁磺氨钾、冰醋酸、丙酮、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、己二酸、白蛋白、脂肪族聚酯、阿力甜、杏仁油、α-生育酚、单硬脂酸铝、氧化铝、磷酸铝佐剂、氨、藻酸铵、氯化铵、花色素、花青苷、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、阿斯巴甜、凹凸棒石(attapulgite)、膨润土、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、硼酸、溴硝丙二醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙酸钙、藻酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、磷酸钙(三碱式)、硅酸钙、菜籽油、卡波姆、二氧化碳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、酪蛋白、蓖麻油、podere纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、角豆胶、地蜡、鲸蜡硬脂醇、西曲溴铵、鲸蜡醇、氯化十六烷基吡啶、壳聚糖、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二氟乙烷、氯氟烃、氯二甲苯酚、胆固醇、角叉菜胶(chondrus)、一水合柠檬酸、椰子油、聚维酮、玉米油、棉籽油、甲酚、环甲基硅酮、苯甲地那铵、葡萄糖结合剂(dextrate)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、二乙醇胺、邻苯二甲酸二乙酯、二氟乙烷、聚二甲基硅氧烷、二甲醚、邻苯二甲酸二甲酯、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、乙二胺四乙酸二钠、多库酯钠、乙二胺四乙酸、蛋黄、异抗坏血酸、赤藓醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、乙基麦芽酚、油酸乙酯、乙基香草醛、乙二醇硬脂酸酯、乙烯醋酸乙烯酯、对羟基苯甲酸乙酯、类黄酮、果糖、富马酸、甘油、单油酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘氨酸、糖原质(glycofurol)、瓜尔胶、锂蒙脱石、七氟丙烷、海克替啶、碳氢化合物、盐酸、疏水胶体二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基β-环糊精、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、咪脲、菊粉、氧化铁、异麦芽(isomalt)、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸、乳糖醇、羊毛脂、羊毛脂(水合)、羊毛脂醇、月桂酸、卵磷脂、亮氨酸、亚油酸、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、三硅酸镁、马来酸、苹果酸、麦芽糖醇、麦芽糖醇溶液、麦芽糊精、麦芽酚、麦芽糖、中链甘油三酯、葡甲胺、薄荷醇、甲硫氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、矿物油、羊毛脂醇、单乙醇胺、谷氨酸一钠、单硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、氮、氧化亚氮、辛基十二醇、油酸、油醇、橄榄油、棕榈酸、石蜡、花生油、果胶、三胺五乙酸、矿脂、矿脂醇、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、磷脂、磷酸、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚(dl-乳酸)、聚氧化乙烯、聚(甲基乙烯醚/马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、藻酸钾、钾明矾、苯甲酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、原花色素、丙酸、没食子酸丙酯、碳酸丙烯酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、吡咯烷酮、棉子糖、糖精、糖精钠、红花油、皂石、芝麻油、虫胶、二甲基硅油、乙酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、二水合柠檬酸钠、环己基氨基磺酸钠、甲醛次硫酸氢钠、透明质酸钠、乳酸钠、焦亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、山梨酸、失水山梨醇脂肪酸酯、大豆油、硬脂醇、三氯蔗糖、蔗糖八乙酸酯、磺丁基醚β-环糊精、二氧化硫、硫酸、葵花油、栓剂基质(硬脂)、塔格糖、酒石酸、四氟乙烷、奇异果甜蛋白、硫柳汞、百里酚、海藻糖、柠檬酸三丁酯、三辛精、三乙醇胺、三油精、香草醛、氢化植物油、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、水、蜡(阴离子乳化)、蜡(鲸蜡酯)、蜡(微晶)、蜡(非离子乳化)、蜡(白色)、蜡(黄色)、黄原胶、木糖醇、玉米醇溶蛋白、乙酸锌、硬脂酸锌、食品红色染料2号、食品红色染料3号、食品黄色染料4号、食品黄色染料5号、食品蓝色染料1号、食品蓝色染料2号、β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红、二氧化钛、葡糖酸盐、乳酸盐、对氧基苯甲酸酯、苯乙醇、脱氢乙酸、乙醇、三氨基甲烷、水杨酸钠、乙醇、异丙醇、叔丁醇、聚丙二醇、羟甲基纤维素、丁磺氨、糖酸钠、甘草甜素二钾、丁磺氨K或乙基纤维素。
赋形剂的示例包括阿拉伯胶、丁磺氨钾、醋酸(冰)、丙酮、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、己二酸、琼脂、白蛋白、醇、海藻酸、脂肪族聚酯、阿力甜、杏仁油、α-生育酚、氢氧化铝佐剂、单硬脂酸铝、氧化铝、磷酸铝佐剂、氨溶液、藻酸铵、氯化铵、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、阿斯巴甜、凹凸棒石、膨润土、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、硼酸、溴硝丙二醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙酸钙、藻酸钙、碳酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、磷酸钙(二碱式无水)、磷酸钙(二碱式二水合物)、磷酸钙(三碱式)、硅酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、菜籽油、卡波姆、二氧化碳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、蓖麻油、蓖麻油(氢化)、纤维素(微晶)、纤维素(微晶和羧甲基纤维素钠)、纤维素(podere)、纤维素(硅化微晶)、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、角豆胶、地蜡、鲸蜡硬脂醇、西曲溴铵、鲸蜡醇、氯化十六烷基吡啶、壳聚糖、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二氟丁烷(HCFC)、氯氟烃(CFC)、氯二甲苯酚、胆固醇、一水合柠檬酸、椰子油、胶体二氧化硅、着色剂、聚维酮、玉米油、玉米淀粉和预胶化淀粉、棉籽油、甲酚、交联羧甲基纤维素钠(AC-Di-Sol)、交聚维酮、环糊精、环甲基硅酮、苯甲地那铵、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、二乙醇胺、邻苯二甲酸二乙酯、二氟乙烷(HFC)、聚二甲基硅氧烷、二甲醚、邻苯二甲酸二甲酯、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、乙二胺四乙酸二钠、多库酯钠、乙二胺四乙酸、异抗坏血酸、赤藓醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、乙基麦芽酚、油酸乙酯、乙基香草醛、乙基纤维素、乙二醇硬脂酸酯、乙烯醋酸乙烯酯、对羟基苯甲酸乙酯、果糖、富马酸、明胶、葡萄糖(液态)、甘油、山萮酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘氨酸、糖原质、瓜尔胶、锂蒙脱石、七氟丙烷(HFC)、海克替啶、碳氢化合物(HC)、盐酸、疏水胶体二氧化硅、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基β-环糊精、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、咪脲、菊粉、氧化铁、异麦芽、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、高岭土、乳酸、乳糖醇、乳糖(无水)、乳糖(吸入剂)、乳糖(一水合物)、乳糖(一水合物和玉米淀粉)、乳糖(一水合物和微晶纤维素)、乳糖(一水合物和聚维酮)、乳糖(一水合物和粉状纤维素)、乳糖(喷雾干燥的)、羊毛脂、羊毛脂(水合)、羊毛脂醇、月桂酸、卵磷脂、亮氨酸、亚油酸、羟基硬脂酸聚乙二醇15、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、硅酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、马来酸、苹果酸、麦芽糖醇、麦芽糖醇溶液、麦芽糊精、麦芽酚、麦芽糖、甘露醇、中链甘油三酯、葡甲胺、薄荷醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、矿物油、矿物油(轻质)、矿物油和羊毛脂醇、单乙醇胺、谷氨酸一钠、单硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、氮、氧化亚氮、辛基十二醇、油酸、油醇、橄榄油、棕榈酸、石蜡、花生油、果胶、三胺五乙酸、矿脂、矿脂和羊毛脂醇、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、磷脂、磷酸、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚(dl-乳酸)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯醚/马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、藻酸钾、钾明矾、苯甲酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、聚维酮、丙酸、没食子酸丙酯、碳酸丙烯酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、吡咯烷酮、棉子糖、糖精、糖精钠、红花油、皂石、芝麻油、虫胶、二甲基硅油、乙酸钠、藻酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氯化钠、二水合柠檬酸钠、环己基氨基磺酸钠、甲醛次硫酸氢钠、透明质酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、月桂基硫酸钠、焦亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙酸钠、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、山梨酸、失水山梨醇酯(失水山梨醇脂肪酸酯)、大豆油、淀粉、淀粉(预胶化)、淀粉(可灭菌玉米)、硬脂酸、硬脂醇、三氯蔗糖、蔗糖、蔗糖八乙酸酯、糖(可压缩)、糖(糖粉)、糖球、磺丁基醚β-环糊精、二氧化硫、硫酸、葵花油、栓剂基质(硬脂)、塔格糖、滑石、酒石酸、四氟乙烷(HFC)、奇异果甜蛋白、硫柳汞、百里酚、二氧化钛、黄芪胶、海藻糖、三醋精、柠檬酸三丁酯、三辛精、三乙醇胺、柠檬酸三乙酯、三油精、香草醛、植物油(氢化)、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、水、蜡(阴离子乳化)、蜡(巴西棕榈)、蜡(鲸蜡酯)、蜡(微晶)、蜡(非离子乳化)、蜡(白色)、蜡(黄色)、黄原胶、木糖醇、玉米醇溶蛋白、乙酸锌、硬脂酸锌，或其组合。此外，本文的剂型可包括可接受的载体或本领域已知的盐，例如在美国制药协会药用赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients,American Pharmaceutical Association)(1986)中描述的那些，其通过引用以其整体并入本文。
盐
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含的药物活性剂的形式可以是其游离碱、其药学上可接受的盐、前药、类似物或复合物的形式。示例性的药学上可接受的盐包括金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苯基乙二胺盐；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐；以及氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐，或其组合。
在一些情况下，药学上可接受的盐包括酒石酸氢盐、水合酒石酸氢盐、盐酸盐(hydrochloride)、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、半五水合酒石酸氢盐、五氟丙酸酯、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、二碱式磷酸盐、一碱式磷酸盐、三水合乙酸盐、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶羧酸盐)、双(三氟乙酸盐)、盐酸盐(chlorhydrate)、五水合硫酸盐，或其组合。在一些情况下，示例性的药学上可接受的盐包括，例如，水溶性和非水溶性盐，如乙酸盐、安索酸盐(4,4-二氨基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、flunarate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐，或其组合。在一些情况下，药学上可接受的盐包括酒石酸氢盐、水合酒石酸氢盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐或半五水合酒石酸氢盐。
有效量
涉及本文公开的药物组合物时，“有效量”为足以在有需要的受试者中产生治疗结果的量。例如，治疗结果可包括但不限于，治疗或预防受试者的疼痛、恶心、呕吐或便秘。涉及单用或联用的阿片类镇痛剂时，“有效量”为有效治疗或预防疼痛的量，其中该阿片类镇痛剂与一种或多种本文公开的药物活性剂联合提供。在一种情况下，该一种或多种药物活性剂为止吐剂。涉及止吐剂时，“有效量”为有效防止或减少或消除与一种或多种本文公开的药物活性剂相关的一种或多种不良反应的量。在一些情况下，涉及止吐剂时，“有效量”为相对于由阿片类镇痛剂和/或非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解有效增强受试者的疼痛缓解的量。在一些情况下，涉及止吐剂时，“有效量”为有效防止或减少或消除与一种或多种本文公开的药物活性剂相关的一种或多种不良反应，并且相对于由阿片类镇痛剂和/或非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解有效增强受试者的疼痛缓解的量。
涉及本文公开的药物组合物时，“有效量”为足以在有需要的受试者中产生治疗结果的量。例如，治疗结果可包括但不限于，治疗或预防受试者的疼痛、恶心、呕吐或便秘。涉及单用或联用的阿片类镇痛剂连用时，“有效量”为有效治疗或预防疼痛的量，其中该阿片类镇痛剂与一种或多种本文公开的药物活性剂联合提供。在一种情况下，该一种或多种药物活性剂为止吐剂。涉及止吐剂时，“有效量”为有效防止或减少或消除与一种或多种本文公开的药物活性剂相关的一种或多种不良反应的量。在一些情况下，涉及止吐剂时，“有效量”为相对于由阿片类镇痛剂和/或非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解有效增强受试者的疼痛缓解的量。在一些情况下，涉及止吐剂时，“有效量”为有效防止或减少或消除与一种或多种本文公开的药物活性剂相关的一种或多种不良反应，并且相对于由阿片类镇痛剂和/或非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解有效增强受试者的疼痛缓解的量。
在一些情况下，所述一种或多种药物活性剂包括但不限于阿片类镇痛剂和/或非阿片类镇痛剂。在进一步的情况下，这类减少、防止或消除的不良反应包括但不限于恶心、呕吐或便秘的发生。此外，涉及止吐剂时，“有效量”为有效防止或减少恶心、呕吐或便秘的发生，或防止或减少与阿片类镇痛剂相关的不良反应(例如，阿片样物质诱发的恶心、呕吐或便秘)的量。在进一步的情况下，止吐剂的“有效量”为有效防止或减少或消除恶心或呕吐如阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的量。涉及兴奋剂时，“有效量”为有效提高警觉性或减轻阿片类药剂的催眠效应的量，其中该兴奋剂单独地或与一种或多种本文公开的药物活性剂组合地存在于剂量制剂中。在一些情况下，该一种或多种药物活性剂包括但不限于止吐剂和巴比妥类药物。涉及巴比妥类药物时，“有效量”为当单独提供或与一种或多种本文公开的药物活性剂联合提供时，有效治疗或预防疼痛、产生镇静作用、麻醉效果或舒缓作用的量。在一些情况下，该一种或多种药物活性剂包括但不限于阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、止吐剂或其任意组合。涉及阿片类拮抗剂时，“有效量”为有效防止或抑制包含阿片类镇痛剂的剂型滥用的量，其中该拮抗剂与一种或多种本文公开的药物活性剂联合提供。在一些情况下，该一种或多种药物活性剂包括但不限于阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、兴奋剂、巴比妥类药物或其任意组合。涉及轻泻剂时，“有效量”为有效防止、减少或消除便秘(例如，阿片样物质诱发的便秘)的量。涉及一种或多种本文公开的药剂时，“有效量”为一种或多种可用于治疗疼痛的药剂的总量。
药物组合物
在一些情况下，本文公开的药物活性剂能够用于本文公开的药物组合物中。药物活性剂，如阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、止咳剂、止吐剂、兴奋剂或巴比妥类药物，可以是上述任一种的药学上可接受的盐或其任意组合的形式。在一些情况下，药物组合物包含镇痛剂(例如，一种镇痛剂或两种、三种或更多种镇痛剂)以及减少或消除镇痛剂不良反应的止吐剂(例如，一种、两种或更多种止吐剂)。在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种本文公开的药物活性剂，或其药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，药物组合物包含有效量的阿片类镇痛剂、有效量的非阿片类镇痛剂、有效量的减少或消除镇痛剂不良反应的药剂，或其任意组合。
在一些情况下，药物组合物包含止吐剂，并且在口服施用后约5分钟至约10分钟，约70％至约80％止吐剂在有需要的受试者的胃中溶出。在一种情况下，在口服施用后约40分钟、约50分钟或约60分钟，约100％的止吐剂在受试者的胃中溶出。在一种情况下，该止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该异丙嗪盐为盐酸异丙嗪(异丙嗪HCl)。在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂，并且在口服施用后约5分钟至约10分钟，约30％至约40％的阿片类镇痛剂在有需要的受试者的胃中溶出。在一种情况下，在口服施用后约40分钟、约50分钟或约60分钟，约100％的阿片类镇痛剂在有需要的受试者的胃中溶出。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮、羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在另一种情况下，该氢可酮盐为重酒石酸氢可酮；或者该羟考酮盐为盐酸羟考酮。
在一些情况下，本文公开的药物组合物大约每4小时至约8小时施用给有需要的受试者。在一种情况下，根据需要，本文公开的药物组合物大约每4小时至约6小时施用给有需要的受试者。在一种情况下，本文公开的药物组合物大约每4小时至约8小时施用给有需要的受试者。在一种情况下，根据需要，本文公开的药物组合物大约每6小时至约8小时施用给有需要的受试者。在一种情况下，本文公开的药物组合物大约每4小时、大约每5小时、大约每6小时、大约每7小时或大约每8小时施用给有需要的受试者。在一些情况下，本文公开的药物组合物每日施用一次。在一些情况下，本文公开的药物组合物每日施用不超过2-6次。在一些情况下，本文公开的药物组合物每日施用不超过4次。
在一些情况下，减少或消除不良反应的药剂为止吐剂。在进一步的情况下，减少或消除的不良反应为非阿片类镇痛剂的不良反应。在一些情况下，减少或消除阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂的不良反应的药剂包括但不限于异丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、羟嗪、大麻、屈大麻酚、大麻隆、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、曲美苄胺、愈吐宁锭和丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含非阿片类镇痛剂，其为对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生或氟比洛芬，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一种情况下，该药剂为萘普生钠或镁。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮或羟考酮，或其药学上可接受的盐，缩氨基硫脲、对硝基苯腙、邻甲基肟、缩氨基脲或双(氨基甲酸甲酯)衍生物(上述每一种都是阿片类镇痛剂或衍生物)。在又一种情况下，该阿片类镇痛剂为重酒石酸氢可酮或盐酸羟考酮。
在一些情况下，阿片类镇痛剂为他喷他多或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为盐酸他喷他多。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为曲马多或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为盐酸曲马多。在一些情况下，阿片类镇痛剂为天然存在的阿片剂，例如在罂粟中存在的生物碱。在一种情况下，该天然存在的阿片剂为吗啡、可待因、那可丁、罂粟碱、那碎因、蒂巴因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂，其中该药物组合物在口服施用后能够在提供该阿片类和非阿片类镇痛剂的有效血浆浓度之前提供该止吐剂的有效血浆浓度。例如，包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂的药物组合物在提供镇痛剂的有效血浆浓度之前提供止吐剂的有效血浆浓度。在一种情况下，药物组合物包含各自为有效量的一种或多种本文公开的药物活性剂。在一种情况下，该药物组合物为包含控释层和速释层的双层片剂。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂和一种或多种赋形剂。在这类情况下，该阿片类镇痛剂可包括氢可酮、羟考酮、丙氧芬、芬太尼、乙酰二氢可待因酮、二醋吗啡、可待因、哌替啶、阿芬太尼、可待因、氢吗啡酮、左啡诺、美哌替啶、美沙酮、硫酸吗啡、羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、曲马多，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，药物组合物包含止吐剂和一种或多种赋形剂。在这类情况下，该止吐剂可包括阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，在口服施用后约5分钟至约10分钟，约70％至约80％的药物活性剂能够实现从速释层中溶出。在另一种情况下，在与溶出液如实施例6中描述的溶出液接触后约5分钟至约10分钟，或如通过本文描述的任何溶出方法所测定的，约70％至约80％的药物活性剂能够实现从速释层中溶出。
在一些情况下，在口服施用后约40分钟，约100％的药物活性剂能够实现从速释层中溶出。在另一种情况下，在与溶出液如实施例6中描述的溶出液接触后约40分钟，或如通过本文描述的任何溶出方法所测定的，约100％的药物活性剂能够实现从速释层中溶出。
在一些情况下，在口服施用后约5分钟至约10分钟，约30％至约40％的药物活性剂能够实现从控释层中溶出。在另一种情况下，在与溶出液如实施例6中描述的溶出液接触后约5分钟至约10分钟，或如通过本文描述的任何溶出方法所测定的，约30％至约40％的药物活性剂能够实现从控释层中溶出。
在一些情况下，控释包括到施用后或与溶出液接触后10分钟，或如体外溶出研究中所测定的，约40％至约50％的活性剂溶出。在一个实施方案中，控释为到施用后或与溶出液接触后20分钟，或如体外溶出研究中所测定的，约60％的活性剂溶出。在一个实施方案中，控释为到施用后或与溶出液接触后30分钟，或如体外溶出研究中所测定的，约70％至约80％的活性剂溶出。在一个实施方案中，控释为到施用后或与溶出液接触后60分钟，或如体外溶出研究中所测定的，约80％至约100％的活性剂溶出。
在一些情况下，在口服施用后约60分钟，约90％的药物活性剂能够实现从控释层中溶出。在另一种情况下，在与溶出液如实施例6中描述的溶出液接触后约60分钟，或如通过本文描述的任何溶出方法所测定的，约90％的药物活性剂能够实现从控释层中溶出。
在一些情况下，在口服施用后约40分钟、约50分钟或约60分钟，约90％至约100％的药物活性剂能够实现从速释层中溶出。在又一种情况下，在与溶出液如实施例6中描述的溶出液接触后约40分钟、约50分钟或约60分钟，或如通过本文描述的任何溶出方法所测定的，约90％至约100％的药物活性剂能够能够实现从速释层中溶出。
在一些情况下，速释导致在进入胃和/或肠后1-20分钟内活性剂溶出。在一些情况下，溶出可以是全部的或少于全部量的活性剂的溶出。例如，在规定时间内可以发生100％的活性剂(例如，止吐剂)的溶出。在一些情况下，在约1分钟至约20分钟内可以发生少于全部量的活性剂的溶出(例如，约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或99.9％的药剂的溶出)。在一些情况下，发生速释是指在口服施用后1-20分钟内有药剂溶出。在另一种情况下，速释导致在向有需要的受试者口服施用后约1小时内基本完全溶出。在一种情况下，本文公开的药物组合物可能能够在约5分钟内提供止吐剂的约80％溶出(例如，图1)。在另一种情况下，速释导致在向有需要的受试者直肠施用后约1小时内完全或少于完全的溶出。
在一些情况下，如本文进一步描述的，速释通过吸入发生，使得在受试者的肺中发生溶出。少于全部量的活性剂的溶出包括但不限于约50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.99％的活性剂的溶出。本文描述了测量溶出曲线的方法(例如，实施例6，见下)。
在一些情况下，药物组合物为本文公开的任何口服剂型的形式，包括但不限于丸剂、片剂或胶囊。在一种情况下，该药物组合物为具有速释层和控释层的双层片剂的形式，其中一种或多种药物活性剂存在于速释层中，并且一种或多种药物活性剂存在于控释层中。在另一种情况下，该速释层包含一种或多种止吐剂，而控释层包含一种或多种本文公开的药物活性剂，但其不是止吐剂。在又一种情况下，止吐剂同时存在于速释层和控释层中。在另一种情况下，该速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该异丙嗪盐为盐酸异丙嗪。在另一种情况下，该控释层包含阿片类镇痛剂。在又一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一种情况下，该氢可酮盐为重酒石酸氢可酮。在另一种情况下，该羟考酮盐为盐酸羟考酮。在又一种情况下，该控释层还包含一种或多种非阿片类镇痛剂。在一种情况下，该非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物为达到约5千克力(kiloponds)至约15千克力的硬度并且具有约5mm、约5.5mm、约6mm、约6.5mm、约7mm、约7.5mm、约8mm、约8.5mm、约9mm、约9.5mm或10mm的厚度的形式。在一些情况下，该药物组合物为达到约5千克力至约30千克力的硬度并且具有约5mm、约5.5mm、约6mm、约6.5mm、约7mm、约7.5mm、约8mm、约8.5mm、约9mm、约9.5mm或10mm的厚度的形式。在一种情况下，该片剂具有约12.5千克力的硬度。在一种情况下，该片剂具有约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30千克力的硬度。在另一种情况下，该片剂具有约12.5千克力的硬度。应该理解，对于千克力和厚度测量值，小数点0.1的增量处于本公开内容的范围内。
在一些情况下，药物组合物能够在向有需要的受试者施用后约1分钟至约20分钟内提供止吐剂的有效血浆浓度。在另一种情况下，该止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在又一种情况下，该盐为盐酸异丙嗪。在一些情况下，药物组合物包含约1％至约20％(重量)的止吐剂；约10％至约80％(重量)的非阿片类镇痛剂；以及约1％至约20％(重量)的阿片类镇痛剂。
在一些情况下，提供了一种减少或消除镇痛剂的不良反应的方法，其包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含各为有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂以及减少或消除该镇痛剂的不良反应的药剂。在一些情况下，提供了一种治疗或预防疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂或其药学上可接受的盐、非阿片类镇痛剂或其药学上可接受的盐以及减少与该阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的药剂。在一种情况下，该减少不良反应的药剂为止吐剂。
在一些情况下，可用于减少或消除与施用阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的药剂为异丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、羟嗪、大麻、屈大麻酚、大麻隆、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、曲美苄胺、愈吐宁锭或丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
药物组合物可以为本文公开的任何形式，如多层片剂(例如，双层片剂或两层片剂)。在一种情况下，该多层片剂为双层片剂，其包含：(a)包含有效量的减少或消除阿片类镇痛剂不良反应的药剂的速释层；以及(b)包含各自为有效量的阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂的控释层。在一种情况下，该多层片剂为两层片剂，其包含：(a)包含有效量的减少或消除阿片类镇痛剂不良反应的药剂的速释层；以及(b)包含各自为有效量的阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂的控释层。
在一种情况下，在本文公开的药物组合物中，减少或消除与施用阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的药剂在有需要的受试者中以明显快于阿片类或非阿片类镇痛剂的速率释放。例如，在一种情况下，在口服施用后约1分钟至约20分钟，减少或消除阿片类镇痛剂不良反应的药剂达到血浆浓度，相比之下，在口服施用后约30分钟至约8小时，可达到镇痛剂的血浆浓度。在一些情况下，本文的药物组合物包含减少或消除与施用阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的药剂，其中该药剂在口服施用后约1分钟至约20分钟内提供有效的血浆浓度。
在一些情况下，药物组合物包含有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂以及减少或消除与施用阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的药剂。阿片类或非阿片类镇痛剂的不良反应包括但不限于恶心、呕吐、便秘、其他胃不适、皮疹、诸如肿胀的变态反应、呼吸困难、喉咙闭合、腹痛、非正常出血或瘀伤、镇静作用、CNS抑制或呼吸抑制。在一种情况下，该消除或抑制的不良反应为恶心、呕吐、便秘或其任意组合。在一些情况下，减少或消除与阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的药剂为止吐剂。在一些情况下，阿片类镇痛剂为，例如，氢可酮、羟考酮、丙氧芬或芬太尼，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；非阿片类镇痛剂为，例如，对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、萘普生或乙酰水杨酸，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；而用于防止和/或抑制不良反应的药剂为，例如，止吐剂，如异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，萘普生的药学上可接受的盐为萘普生钠。
在一些情况下，将阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂以及减少或消除不良反应的药剂配制在双层片剂中。在一种情况下，将阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂以及减少或消除不良反应的药剂配制在两层片剂中。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在另一种情况下，该速释层包含一种或多种本文公开的药物活性剂，并且该控释层包含一种或多种本文公开的药物活性剂。在一些情况下，该速释层包含止吐剂，并且该控释层包含阿片类镇痛剂、巴比妥类药物、兴奋剂，或其任意组合。
在一些情况下，药物组合物包含各自为有效量的镇痛剂、止咳剂以及减少或消除该镇痛剂或止咳剂的不良反应的药剂。在一些情况下，该止咳剂也是镇痛剂。在一些情况下，药物组合物包含对乙酰氨基酚、氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及止咳剂，如多拉司琼、多潘立酮、美克洛嗪、屈大麻酚、苯二氮杂抗胆碱能药、氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，阿片类镇痛剂为，例如，氢可酮、羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；非阿片类镇痛剂为，例如，对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、萘普生、利多卡因或乙酰水杨酸，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；止吐剂为，例如，5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、抗组胺剂、大麻素、苯二氮杂抗胆碱能药，其中止吐剂总量中的全部或少于全部被配制用于速释。
另一种情况涉及一种疼痛治疗方法，其包括向有需要的受试者施用各自为有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂以及减少或消除该阿片类镇痛剂的不良反应的药剂。
在一些情况下，一种方法允许在以下不良反应的风险下在人群中使用镇痛剂：例如，恶心、呕吐、便秘、其他胃不适、皮疹、诸如肿胀的变态反应、呼吸困难、喉咙闭合、腹痛、非正常出血或瘀伤、皮疹、镇静作用、CNS抑制或呼吸抑制。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、止吐剂和阿片类拮抗剂，并能够在尤其易发生与阿片类镇痛剂相关的不良反应的有需要的受试者中避免呕吐尤其是重度呕吐的代谢后果。呕吐的代谢后果的一个例子为脱水。在又一种情况下，施用本文公开的药物组合物的受试者为约55岁或以上、约60岁或以上、约65岁或以上或约70岁或以上。在一种情况下，向这样的受试者施用的药物组合物包含阿片类镇痛剂和一种或多种止吐剂。在一种情况下，该药物组合物包含羟考酮、异丙嗪和纳曲酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，包含止吐剂和镇痛剂的剂型以比该镇痛剂的释放速率明显更快的释放速率提供该止吐剂的有效血浆浓度。因此，在一种情况下，在向受试者施用后，在镇痛剂释放或达到镇痛剂的有效血浆浓度之前，止吐剂得到释放或达到止吐剂的有效血浆浓度。该镇痛剂可以为阿片类镇痛剂或所述非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该剂型在施用后约1分钟至约20分钟，例如施用后约1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min或25min，提供止吐剂的有效血浆浓度。在一些情况下，该剂型在施用后约20分钟至约8小时，例如在施用后约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、l小时、1.2小时、1.4小时、1.6小时、1.8小时、2小时、2.2小时、2.4小时、2.6小时、2.8小时、3小时、3.2小时、3.4小时、3.6小时、3.8小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时，提供阿片类镇痛剂或或非阿片类镇痛剂的有效血浆浓度。
在一些情况下，包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、抗组胺剂、抗精神病药、抗焦虑剂或其他CNS抑制剂的药物组合物以减少的剂量施用，以减轻不良反应(例如，CNS抑制)。在另一种情况下，一种或多种药物活性剂的剂量根据疼痛的严重程度和受试者的响应来调节。
在一种情况下，药物组合物包含：氢可酮、羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，其剂量范围为约1.0mg至约200mg；对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约200mg至约1000mg；以及异丙嗪或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约0.5mg至约100mg。在一种情况下，药物组合物包含：羟考酮或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约10mg至约80mg；纳曲酮或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约0.5mg至约0.75mg；以及异丙嗪或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约12.5mg至约50mg。在一种情况下，药物组合物包含：羟考酮或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约10mg至约80mg；以及异丙嗪或其药学上可接受的盐，其剂量范围为约12.5mg至约50mg。本文公开的药物组合物可使用常规技术配制，以便以所需给药间隔提供控制释放，诸如约4至8小时，例如，约4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、小时。
在另一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该药物组合物包含约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该药物组合物包含约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐，约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg或25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，药物组合物包含约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐，约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg或25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。
在一种情况下，药物组合物包含有效量的氢可酮或羟考酮或其药学上可接受的盐；有效量的对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；以及有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐，它们组合为单一的口服丸剂或片剂或棒棒糖形式，其剂量水平可以安全地加倍以用于对抗重度疼痛。
在一种情况下，全部或少于全部总量的异丙嗪或其药学上可接受的盐被配制用于速释到受试者血流中。在又一种情况下，全部或少于全部量的氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐或其任意组合被配制用于控释到受试者体内。在一些情况下，将药剂配制为剂型(例如，片剂、胶囊、凝胶、棒棒糖)，肠胃外、脊柱内输注、吸入、鼻腔喷雾、透皮贴剂、离子电渗输送、吸收凝胶、液体、单宁酸液体、栓剂、注射、静脉内滴注、其他制剂，或其任意组合，以治疗受试者。在一些情况下，将药剂配制为单一口服剂型，如片剂、胶囊、扁囊剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、延长释放胶囊、单宁酸片、口腔崩解片、多层片剂、泡腾片、微珠、液体、口服混悬剂、可咀嚼锭剂、口服溶液、锭剂、棒棒糖、口服糖浆、包含药学上可接受的赋形剂的无菌包装粉末、其他口服剂型，或其任意组合。在一些情况下，药物组合物为固体组合物。在一些情况下，该药物组合物为液体组合物。在一些情况下，该药物组合物被配制为贴剂。在另一种情况下，本文公开的药物组合物在速释、控释、其他释放制剂或模式或其任意组合中包含一种或多种其他药剂。
在一种情况下，本文公开的药物组合物包含三种活性剂，如减充血剂、止咳剂、祛痰剂、粘液稀释药、镇痛剂或止吐剂。例如，在一种情况下，一种药剂为止咳剂或其药学上可接受的盐；另一种药剂为减充血剂，例如去氧肾上腺素、假麻黄碱或其药学上可接受的盐；而另一种药剂为祛痰剂。人们将会认识到，活性剂可以符合超过一种类别(例如，氢可酮是止咳剂和阿片类镇痛剂)。
在本文公开的任何情况下，本文公开的药物组合物可使用本文进一步公开的一种或多种不同的剂型施用。例如，包含多种活性剂的药物组合物可以固体、半固体、微乳液、凝胶、贴剂或液体形式施用。这类剂型在本文中进一步描述。这类剂型的实例是已知的，例如在美国专利号3,048,526、3,108,046、4,786,505、4,919,939、4,950,484中公开的片剂形式；在美国专利号4,904,479、6,482,435、6,572,871、5,013,726中公开的凝胶形式；诸如美国专利号5,741,510、4,624,665、4,626,539、4,834,978、6,469,227、5,919,479、6,261,595、6,303,142、6,341,387、6,465,006、6,613,350、6,780,426、7,094,228、6,756,053中公开的用于递送药物组合物的贴剂；在美国专利号4,800,083、4,532,126、4,935,243、6,258,380中公开的胶囊形式；在美国专利号4,625,494、4,478,822、5,610,184中公开的液体形式；或在美国专利号4,871,353、4,925,444、5,484,406中公开的静脉内形式；其中每个专利均通过引用以全文并入本文。
在一些情况下，药物组合物包含止吐剂，其量能够在口服施用后约1小时至约6小时的Tmax达到约0.2ng/mL至约1ng/mL的血清水平Cmax。在一些情况下，该止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该药学上可接受的盐为盐酸异丙嗪。在又一种情况下，该药物组合物为具有速释层和控释层的双层片剂。在又一种情况下，该控释层包含阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂。在又一种情况下，该速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，药物组合物包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，其量能够在口服施用后约2小时至约3小时的Tmax达到约0.46ng/mL的血清水平Cmax。在一些情况下，该异丙嗪或其药学上可接受的盐在该药物组合物中按重量计的剂量为约10mg至约15mg。在另一种情况下，该异丙嗪或其药学上可接受的盐(在该药物组合物中按重量计)的剂量为约12.5mg。在又一种情况下，该药物组合物为双层片剂的形式，其具有速释层和控释层。在一些情况下，该异丙嗪或其药学上可接受的盐为本文双层片剂的速释层中唯一的药物活性剂。在一种情况下，该异丙嗪为盐酸异丙嗪。在又一种情况下，该控释层包含阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂为双层片剂的控释层中唯一的药物活性剂，非阿片类镇痛剂为双层片剂的控释层中唯一的药物活性剂，或者该阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂为该药物组合物中仅有的药物活性剂。
本公开内容的一个方面提供了一种药物组合物，其中该药物组合物可包含有效量的i)一种或多种阿片类镇痛剂，其中该一种或多种阿片类镇痛剂选自：氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、双氢吗啡、氢吗啡醇、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、地索吗啡、甲地索啡、异可待因、苄吗啡、双氢异可待因、麦罗啡、戊吗酮、埃托啡、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、对氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、苄替啶、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、吗哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米诺定、烯丙罗定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氢埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非诺啡烷、羟蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右吗拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普罗庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他喷他多、曲马多，或上述每一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，和ii)一种或多种止吐剂；以及iii)在药学上可接受的载体或媒介物。
在一个方面，所述一种或多种止吐剂可包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一个方面，所述一种或多种止吐剂可包括异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述一种或多种阿片类镇痛剂可包括氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，并且所述一种或多种止吐剂可包括异丙嗪或其药学上可接受的盐以及昂丹司琼或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，并可包含约11mg至约14mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，本文公开的药物组合物还包含一种或多种非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该一种或多种非阿片类镇痛剂包括非甾体抗炎药、cox-2抑制剂、局部镇痛剂、抗抑郁剂、非典型镇痛剂、精神药物、NMDA受体、α2-肾上腺素受体激动剂、具有麻醉性质的合成药物，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该一种或多种非阿片类镇痛剂包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些情况下，该一种或多种非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。
在本公开内容的一个方面，本文公开的药物组合物包含两种或更多种止吐剂。在一些情况下，该两种或更多种止吐剂包括氢可酮或其药学上可接受的盐以及昂丹司琼或其药学上可接受的盐。本公开内容的另一个方面提供了一种药物组合物，其中该药物组合物包含本文公开的兴奋剂。在一些情况下，该兴奋剂包括苯丙胺、轻泻剂、产生抗镇静作用的药剂，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。本公开内容的另一个方面提供了一种药物组合物，其中该药物组合物包含本文的阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。本公开内容的另一个方面提供了一种药物组合物，其中该药物组合物包含一种或多种控释剂型、一种或多种速释剂型，或其任意组合。
在又一个方面，该药物组合物被配制为片剂、胶囊或棒棒糖。在一些情况下，被配制为片剂的该药物组合物可以是双层片剂、两层片剂、多层片剂、单宁酸片、口腔崩解片、泡腾片，或其任意组合。在一些情况下，被配制为胶囊的该药物组合物为软明胶胶囊或硬明胶胶囊。在一些情况下，该胶囊可具有微钻孔。在另一个方面，该片剂具有控释层和速释层。在一些情况下，该片剂具有包含一种或多种阿片类镇痛剂的控释层和包含一种或多种止吐剂的速释层。在一些情况下，该一种或多种控释剂型包括肠溶衣、微粒、粉末、多层，或其任意组合。在一些情况下，该胶囊可配制成具有控释肠溶衣。在一些情况下，该胶囊使用速释粉末配制。在一些情况下，该片剂可配制成具有控释肠溶衣。在一些情况下，该胶囊使用一种或多种控释微粒配制。在一些情况下，该微粒为珠粒、球粒或丸粒。在一些情况下，该片剂或胶囊包含内剂量和外剂量，后者是在前者上的包被的形式。在一些情况下，该内剂量和外剂量组分被肠溶层隔开。
本公开内容的另一个方面提供了一种药物组合物，其中该药物组合物包含一种或多种本文的赋形剂。在一些情况下，该一种或多种赋形剂可包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax约为1.4-2.0小时，例如，约1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95或2小时。在一些情况下，Tmax约为1.7小时。本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约5-60分钟，例如，长约10-30分钟或长约5-10分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约5-10分钟、10-20分钟、20-30分钟、30-40分钟、40-50分钟或50-60分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约9-32分钟。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间上，一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约30-60％，例如，长约40-50％。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间上，该一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约30％、35％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、55％或60％。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约5-25％，例如，长约5-15％。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，该一种或多种阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放阿片类镇痛剂长约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，一种或多种止吐剂的Tmax约为3.5-4.3小时，例如，约3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4、4.1、4.2或4.3小时。在一些情况下，Tmax约为3.87小时。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约30-120分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，该一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约50-100分钟或60-90分钟，例如，短约30-40分钟、40-50分钟、50-60分钟、60-70分钟、70-80分钟、80-90分钟、90-100分钟、100-110分钟或110-120分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，该一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，该一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值上，该一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约75分钟。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值或平均时间上，一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约10-50％，例如，短约20-40％或25-35％。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值或平均时间上，该一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约10-20％、20-30％、30％-40％或40％-50％。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在时间中值或平均时间上，该一种或多种止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂短约10％、12％、14％、16％、18％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、45％或50％。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax约为0.9-1.1小时，例如，约0.9、0.92、0.94、0.96、0.98、1、1.02、1.04、1.06、1.08或1.1小时。在一些情况下，Tmax约为1.04小时。本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约5-30分钟，例如，长约10-25分钟或长约10-15分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约5-10分钟、10-15分钟、15-20分钟、20-25分钟或25-30分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约5、10、15、20、25或30分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19分钟。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约13分钟。
本公开内容的另一个方面提供，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约10-50％，例如，长约10-40％或约20-30％。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约10-20％、20-30％、30％-40％或40％-50％。在一些情况下，当向哺乳动物施用药物组合物时，例如在平均时间或时间中值上，该一种或多种非阿片类镇痛剂的Tmax比相应的标准释放非阿片类镇痛剂长约10％、15％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一些情况下，片剂可通过制造过程形成，参见图2A-2C。例如，重酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚的掺和物如下制备：使重酒石酸氢可酮、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素(100)穿过筛(screen)(101)，并将这些内容物加入到洁净的掺和机(102)中。这些内容物在掺和机中混合。使羟丙甲纤维素(103)通过筛(104)并加入到掺和机(102)中。将掺和机中的内容物混合。使硅化微晶纤维素(105)通过筛(106)并加入到掺和机(102)中。将掺和机中的内容物混合。使硅化微晶纤维素(107)通过筛(108)并加入到掺和机(102)中。将掺和机中的内容物混合。使硅化微晶纤维素(109)通过筛(110)并加入到掺和机中。将掺和机中的内容物混合。将掺和的内容物从掺和机中排出至适当标记的容器(111)中。设置洁净的掺和机(112)。将重酒石酸氢可酮加入到来自前一步骤(111)的掺和物中，将对乙酰氨基酚总量的一半(113)也加入到洁净的掺和机中，并混合这些内容物。将对乙酰氨基酚总量的另一半(114)加入到该掺和机中，并混合这些内容物。使硬脂酸镁和硬脂酸(115)穿过筛(116)并加入到含有重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚掺和物的掺和机中。将掺和机中的内容物混合。将该掺和物排出至适当的容器(117)中。计算并记录最终掺和物(118)的可计算产率。盐酸异丙嗪的掺和物如下制备：设置用于盐酸异丙嗪掺和物的洁净的掺和机。将用于盐酸异丙嗪的全部规定量的盐酸异丙嗪USP、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一半(120)过筛(119)。将掺和机中的内容物混合(121)。将预掺和物排出至适当的容器(122)中并放置。将用于盐酸异丙嗪掺和物的全部规定量的盐酸异丙嗪USP、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的另一半(124)过筛(123)。将掺和机中的内容物混合(125)。将第二预掺和物排出至单独的适当容器(126)中。将来自单独容器(122和126)的异丙嗪预掺和物加入到洁净的掺和机(127)中，并混合这些内容物。使硬脂酸镁(128)过筛(129)并加入到含有异丙嗪预掺和物的掺和机(127)中。将掺和机中的内容物混合。将该掺和物排出至适当的储存容器(130)中。计算并记录最终异丙嗪掺和物(131)可计算产率。片剂压缩如下进行：将第一层氢可酮/对乙酰氨基酚掺和物(117)转移至第一料斗内。适当设置压片机(132)的相应参数。将第二层异丙嗪掺和物(130)转移至第二料斗中。启动压片机以开始制造指定参数的片剂。在压缩过程中，在不同时间对片剂采样，以供进程内测试重量、金属(metal)、微生物污染、厚度、硬度和％脆碎度。计算并记录最终掺和物(133)的可计算产率。在该批结束时，将压缩的片剂放入适当的容器(134)中并储存。
在一些情况下，脆碎度意指诸如片剂的固体组合物在最小力下分解为更小的块或颗粒或纤维的能力。在一些实施方案中，三次测量的片剂质量的平均损失不超过1.0％。脆性片剂为易破碎或粉碎的片剂。脆碎度可使用如美国药典和国家处方集(USP-NF)协调(Harmonization)部分的通用章节和通用方法如General Chapter 1216片剂脆碎度部分中所描述的方法和装置来测定。在一些情况下，脆碎度使用脆度测定仪(旋转鼓)测定，参见例如实施例4，结果报告为脆碎度百分比，即旋转后的片剂重量损失百分比。
在一些情况下，脆碎度测定使用脆度测定仪来计算，其水平轴以25±1rpm旋转。脆度测定仪的转鼓包含合成的透明聚合物，内直径为283mm至291mm，深度为36mm至40mm。该转鼓包括弯曲的投影，内半径为75.5mm至85.5mm，参见图3。例如，对于单位质量等于或低于650mg的片剂，使用对应于6.5g的完整片剂的代表性样品来测定。如果片剂的单位质量大于650mg，则测定十个完整片剂的代表性样品。片剂生成的松散粉末在气压或软刷的帮助下除去。记录初始片剂质量。将片剂放入脆度测定仪转鼓内，关闭该转鼓，并以100转旋转4分钟。然后从转鼓中移出片剂。除去所有完整(无破碎、无包覆)片剂生成的松散粉末。如果任何片剂破碎或包覆，则记录每个类别的数目。将没有通过10目筛网的破碎或碎裂片剂的碎块与完整的片剂合并，精确称重，并记录为最终重量。使用以下等式计算损失百分比：
在一些情况下，该药物组合物具有0.9％或更低的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有0.4％或更低的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有0.2％或更低的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.1％至约0.9％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.05％至约0.2％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.05％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.1％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.15％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.13％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.01％、0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％或约0.95％的脆碎度。在一些情况下，该药物组合物具有约0.00％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.30％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％或约0.40％的脆碎度。
在一些情况下，片剂硬度测量使用诸如Key Model HT300或Model HT500或PharmaTest PTS/301的片剂硬度测定仪来计算。使用外壳左侧上的限制手柄，根据片剂的直径调节柱塞。将片剂放置在底座上，宽边向下，以使其位于中心并抵靠右侧(固定)柱塞。胶囊形片剂以一端抵靠固定柱塞放置，端至端施加破碎力，参见图4。当评价圆形或方形片剂时，片剂以平分线平行于柱塞接触面的方式放置。
在一些情况下，该药物组合物具有约8至约20千克力(kp)的硬度。在一些情况下，该药物组合物具有约12-20kp的硬度。在一些情况下，该药物组合物具有约14-18kp的硬度。在一些情况下，该药物组合物具有约15-17kp的硬度。在一些情况下，该药物组合物具有约15.5kp至约16.5kp的硬度。在一些情况下，该药物组合物具有约16.5kp的硬度。在一种情况下，该药物组合物具有约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或约22kp的硬度。在一些情况下，该药物组合物具有约8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1或约22.2kp的硬度。
在一些情况下，该药物组合物具有约5mm至约8mm的厚度。在一些情况下，该药物组合物具有约6mm至约7mm的厚度。在一些情况下，该药物组合物具有约6.2mm至约6.8mm的厚度。在一种情况下，该药物组合物具有约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或约7.5mm的厚度。在一种情况下，该药物组合物具有约6.10、6.11、6.12、6.13、6.14、6.15、6.16、6.17、6.18、6.19、6.20、6.21、6.22、6.23、6.24、6.25、6.26、6.27、6.28、6.29、6.30、6.31、6.32、6.33、6.34、6.35、6.36、6.37、6.38、6.39、6.40、6.41、6.42、6.43、6.44、6.45、6.46、6.47、6.48、6.49、6.50、6.51、6.52、6.53、6.54、6.55、6.56、6.57、6.58、6.59、6.60、6.61、6.62、6.63、6.64、6.65、6.66、6.67、6.68、6.69、6.70、6.71、6.72、6.73、6.74、6.75、6.76、6.77、6.78、6.79、6.80、6.81、6.82、6.83、6.84、6.85、6.86、6.87、6.88、6.89、6.90、6.91、6.92、6.93、6.94、6.95、6.96、6.97、6.98、6.99、7.00、7.01、7.02、7.03、7.04、7.05、7.06、7.07、7.08、7.09、7.10、7.11、7.12、7.13、7.14、7.15、7.16、7.17、7.18、7.19或约7.20mm的厚度。
在一些情况下，重量的测量和计算如下进行。使用适当的称重设备分别对约100个片剂称重。计算这些重量的平均重量和相对标准差。例如，取约100个片剂，并使用MoconAB3重量天平分别称重。片剂的碎块不包括在内。检查打印结果，以确定记录了至少90个单独的重量结果，并且任何拒绝的结果都是合理的(即双重或三重重量)。超过一定范围(理论单位重量的0.5倍至理论单位重量的1.5倍)的任何重量结果都不包括在该计算内。分析片剂重量数据的软件基于美国药典委员会的重量差异标准给片剂指定T1和T2限度(limits)。如果平均片剂重量为130mg或更低，T1限度为±10％，T2限度为±20％；如果平均片剂重量为130mg至325mg，T1限度为±7.5％，T2限度为±15％；如果平均片剂重量为325mg或更高，T1限度为±5.0％，T2限度为±10％，则将单独片剂重量结果标记并计数为超过T1和T2标准。在一些实施方案中，如果所称重的物品为胶囊，则将超出计算平均范围的±10％的单独毛重结果标记并计数为超过T1。将任何超出计算平均范围的±15％的单独毛重结果标记并计数为超过T2。如果数值位于此范围之外，则从平均重量中减去实际的空胶囊重量，以得到计算的净填充重量，并确定计算的净填充重量的±25％的范围。当单独的结果超过计算的平均重量指定的倍数时，标记所述片剂。
体外溶出方法
体外溶出研究可依照美国药典委员会、欧洲药典和/或日本药典的指南进行。可检测本文公开的药物组合物的体外溶出。在一些情况下，可检测片剂的体外溶出。在一些情况下，可检测超过一个相同片剂的体外溶出。在这些情况下，所述超过一个相同片剂可被称为测试批。测试批的大小可为计划最大批的至少约10％。测试批的大小可为100,000个片剂。测试批的大小可为少于100,000个片剂。测试批的大小可为多于100,000个片剂。
在一些情况下，溶出装置可为具有自动采样站的USP旋转桨装置2(例如，VK-8000或等效装置)。溶出液可为脱气的0.01N HCl，在溶出过程中保持在37.0+/-0.5℃。该液体可通过在脱气水中稀释浓盐酸并混合来制备。为了测量峰，可使用双波长检测器(例如，Hitachi L-2420)，或者在一些情况下，可使用两种不同的色谱系统以在两个不同波长下测量峰。
在一些情况下，标准溶液的制备：将每种成分在容量瓶中称重，并使用溶出介质稀释至一定体积。混合所得到的溶液以形成储备溶液。类似地制备不同的成分以提供储备溶液(例如，盐酸异丙嗪、对乙酰氨基酚)。每份储备标准溶液使用溶出液稀释并混合，以产生最终的标准溶液。例如，重酒石酸氢可酮的浓度为约0.0084mg/mL，盐酸异丙嗪的浓度为约0.014mg/mL，对乙酰氨基酚的浓度为约0.36mg/mL。
在一些情况下，使用USP旋转桨装置在50WM下在0.01N HCl中制备溶出测试溶液。过滤一份该溶出溶液，一份在50-mm x 4.6-mm(内径)Waters sunFireTM C18，3.5-μm粒径柱中使用梯度HPLC方法层析。流动相A由水/乙腈/TFA，950/50/2(v/v/v)组成，而流动相B由水/乙腈/TFA，50/950/1.5(v/v/v)组成。流速可为2.0mL/分钟。例如，通过比较溶出测试溶液色谱图中得到的对乙酰氨基酚峰面积与标准溶液色谱图中得到的相应峰面积，可在300nm处确定对乙酰氨基酚的释放量。通过比较溶出测试溶液色谱图中得到的重酒石酸氢可酮的峰面积与标准溶液色谱图中得到的相应峰面积，可在230nm处确定重酒石酸氢可酮的释放量。通过比较溶出测试溶液色谱图中得到的盐酸异丙嗪的峰面积与标准溶液色谱图中得到的相应峰面积，可在230nm处确定盐酸异丙嗪的释放量。
在一些情况下，桨速为50rpm；抽取(pull)体积为10mL(无替换)；抽取点：5、10、15、20、25、30、45和60分钟。溶解在溶出介质中的每种组分的量可通过HPLC确定。该方法可使用高纯度、结合的C18固定相和由适当缓冲液和有机改性剂组成的二元流动相。
在一些情况下，将溶出液预加热至37℃并放入每个器皿中。将片剂分别称重并放入器皿中。按照规定的时间间隔，可使用配备有与采样探头连接的35μm全流式过滤器的自动采样站抽取一份溶出液。使滤液冷却至室温，以产生最终样品溶液。取出的液体不被替换。在确定基线后，将样品注射入HPLC以供分析。计算每个峰之间的分辨率和拖尾因子。可测定300nm处对乙酰氨基酚峰面积的平均值和％RSD值；例如在230nm处的盐酸异丙嗪和重酒石酸氢可酮。在一些实施方案中，5次重复注射不超过2.0％RSD。在一些实施方案中，50μL等份的标准和样品溶液经历液相色谱分析。
每个片剂的释放量的计算可使用等式I确定：
其中：
Au＝溶出测试溶液色谱图中得到的峰面积响应。
As＝标准溶液色谱图中得到的峰面积响应。
Cs＝标准溶液的浓度。
Vn＝在采样时间段n的溶出溶液体积(mL)。其计算如下：
Vn＝[900–5(n–1)]
作为标示量百分比的释放量的计算使用下列等式确定：
在第二和后续时期段以mg/片剂表示的释放量的计算使用下列等式确定：
其中：
Wn＝在时间段n的释放mg/片剂(校正的)。
Un＝在时间n的释放mg/片剂(未校正的)。
n＝当前时间段
i＝时间段指标值
Ui＝在时间段i的释放mg/片剂(未校正的)。
Vi＝在采样时间段i的溶出溶液体积(mL)。其计算如下：
Vn＝[900–5(i–1)]
在一些情况下，从至少约24个片剂收集体外溶出测试。在一些情况下，可从至少约10、12、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、50或100个片剂收集体外溶出测试。在一些情况下，可从超过约10、12、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、50、100个或更多个片剂收集体外溶出测试。在一些情况下，可从少于约10、12、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、50、100个或更少的片剂收集体外溶出测试。片剂可来自同一测试批。在一些情况下，可对相等数目的测试和参照片剂(例如，12个测试片剂和12个参照片剂)进行体外溶出测试。
可将片剂加入到诸如溶出介质的液体中，以开始片剂的溶出并允许在一个或多个特定时间点对液体采样，以测定从片剂中释放的组合物的量。溶出介质可为溶液。溶出介质可为缓冲的溶液。该缓冲的溶液可以具有约4至约8的pH。溶出介质可为酸。该溶出介质可为约0.001N至约0.1N的酸，例如0.1N盐酸。溶出介质可为脱气的。溶出介质可含有溶解的气体。溶出介质可为约pH 7.4。溶出介质可为约pH 7.0。溶出介质可为约pH 6.0。溶出介质可为0.05M pH 7.4的磷酸盐缓冲液。溶出介质可为脱气水。溶出介质可为酸。溶出介质可为碱。溶出介质可为0.1N盐酸。溶出介质可为水。溶出介质可为pH6.0的磷酸盐缓冲溶液。诸如表面活性剂的溶质可加入到溶出介质中。
体外溶出测试可使用如美国药典和国家处方集(USP-NF)协调部分的通用章节和通用方法如通用方法711溶出标准部分中所描述的装置来进行。在一些情况下，可将特定体积的溶出介质放入该装置的器皿中。可添加体积约为500mL的溶出介质。可添加体积约为900mL的溶出介质。可添加体积约为1000mL的溶出介质。可添加体积约为200、300、400、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、2000mL的溶出介质。溶出介质的体积不能少于形成该组合物的饱和溶液所需体积的3倍。
该装置可为篮(basket)，例如，如USP-NF的通用方法711溶出标准所描述的。该篮装置可用于胶囊的溶出研究。该篮装置可用于控释制剂的溶出研究。该装置可为桨，例如，如USP-NF的通用方法711溶出标准所描述的。该桨装置可用于固体制剂的溶出研究。该桨装置可用于片剂的溶出研究。该装置可为往复筒，例如，如USP-NF的通用方法711溶出标准所描述的。该往复筒装置可用于珠型控释剂型的溶出研究。该装置可为流动池，例如，如USP-NF的通用方法711溶出标准所描述的。该流动池装置可用于控释剂型的溶出研究。该流动池装置可用于溶解度较差的剂型的溶出研究。该装置可为碟上桨(paddle over disk)。该碟上桨装置可用于透皮剂型的溶出研究。该装置可为圆筒。该圆筒装置可用于透皮剂型的溶出研究。该装置可为往复碟。该往复碟装置可用于非崩解口服控释剂型的溶出研究。40目尺寸筛可用于该装置。该装置可使用USP水杨酸和泼尼松校准片(USP Salicyclic Acid andPrednisone Calibrator Tablets)校准。
该装置可为组装的。该溶出介质可平衡至约35+/-0.5华氏度。该溶出介质可平衡至大约内部体温。可将一个测试片剂或一个参照片剂放入该装置的溶出介质中。可立刻设置该装置以运转。可设置该装置以运转。可设置该装置以约25转/分钟(rpm)运转。可设置该装置以约50rpm运转。可设置该装置以约100rpm运转。在一些情况下，可设置该装置以约10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、200或300rpm运转。可取出溶出介质的样品。
可在一个或多个指定时间取出一个或多个溶出介质样品。可在将片剂加入到装置的器皿中的溶出介质后取出样品。可在一个或多个时间采集一个或多个样品。在一些情况下，可在三个不同时间采集一个或多个样品。在一些情况下，选择最终时间以显示该组合物的完全释放。可在约5、10、15、20、30、45、60、90或180分钟时采集一个或多个样品。可从器皿中取出一定体积的溶出介质。该体积可以是限定的。该体积可以是未知的。对于单一体外溶出研究中的所有时间而言，取出的溶出介质的体积可以是相同的。该体积的溶出介质可从溶出介质表面与旋转篮或叶片顶部之间的区域中段取出，并且距离器皿壁不少于1cm。从器皿中取出的该体积的溶出介质可替换为等体积的新鲜溶出介质。从器皿中取出的该体积的溶出介质可不被替换。在这种情况下，可将体积变化引入溶出计算中。器皿中溶出介质的温度可在一个或多个时间点得到证实。体外溶出测试可使用一个或多个额外的片剂来重复。从器皿中取出溶出介质可以是自动化的。
在一些情况下，在15分钟内组合物溶出量为至少约75％。在一些情况下，在20分钟内组合物溶出量为至少约80％。在一些情况下，在30分钟内组合物溶出量为至少约85％。在一些情况下，在30分钟内组合物溶出量为至少约80％。在一些情况下，在60分钟内组合物溶出量为至少约75％。在一些情况下，在15分钟内组合物溶出量为至少约80％。在一些情况下，在45分钟内组合物溶出量为至少约80％。
溶出百分比是指从片剂中释放的药剂(例如，氢可酮、对乙酰氨基酚或异丙嗪)的重量百分比，参见实施例6。例如，氢可酮0％溶出意味着没有任何质量的氢可酮从片剂中释放。相反，氢可酮100％溶出意味着全部质量的氢可酮从片剂中释放。溶出度是指在给定时间间隔(例如，5分钟或更短，10分钟或更短，或者15分钟或更短)从片剂中释放的药剂的重量百分比。
在一些情况下，药物组合物中的活性剂具有在约5分钟或更短时间内25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％的溶出百分比。在一些情况下，药物组合物中的活性剂具有在约5分钟或更短时间内约30％至约80％的溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物具有在约5分钟或更短时间内约33％至约72％的氢可酮溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物具有在约5分钟或更短时间内约35％至约60％的氢可酮溶出百分比。在一些情况下，氢可酮在约5分钟或更短时间内的溶出百分比为约：33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％或约72％。在一些情况下，该药物组合物具有在约5分钟或更短时间内约55％至约80％的对乙酰氨基酚溶出百分比。在一些情况下，对乙酰氨基酚在约5分钟或更短时间内的溶出百分比为约：57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％或约80％。在一些情况下，该药物组合物具有在约5分钟或更短时间内约65％至约100％的异丙嗪溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物具有在约5分钟或更短时间内约80％至约100％的异丙嗪溶出百分比。在一些情况下，异丙嗪在约5分钟或更短时间内的溶出百分比为约：65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或约98％。
在一些情况下，药物组合物中的活性剂具有在约10分钟或更短时间内约65％至约100％的溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物中的活性剂具有在约10分钟或更短时间内25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％的溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物具有在约10分钟或更短时间内约65％至约86％的氢可酮溶出百分比。在一些情况下，氢可酮在约10分钟或更短时间内的溶出百分比为约：68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％或约87％。在一些情况下，该药物组合物具有在约10分钟或更短时间内约65％至约100％的对乙酰氨基酚溶出百分比。在一些情况下，对乙酰氨基酚在约10分钟或更短时间内的溶出百分比为约：69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％。在一些情况下，该药物组合物具有在约10分钟或更短时间内约78％至约100％的异丙嗪溶出百分比。在一些情况下，异丙嗪在约10分钟或更短时间内的溶出百分比为约：79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％。
在一些情况下，药物组合物中的活性剂具有在约15分钟或更短时间内约74％至约100％的溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物中的活性剂具有在约15分钟或更短时间内25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％的溶出百分比。在一些情况下，该药物组合物具有在约15分钟或更短时间内约78％至约95％的氢可酮溶出百分比。在一些情况下，氢可酮在约15分钟或更短时间内的溶出百分比为约：79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％或约94％。在一些情况下，该药物组合物具有在约15分钟或更短时间内约75％至约100％的对乙酰氨基酚溶出百分比。在一些情况下，对乙酰氨基酚在约15分钟或更短时间内的溶出百分比为约：74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％。在一些情况下，该药物组合物具有在约15分钟或更短时间内约86％至约100％的异丙嗪溶出百分比。在一些情况下，异丙嗪在约15分钟或更短时间内的溶出百分比为约：86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或约100％。
在一些情况下，改变工艺参数会改变药物组合物。工艺参数的非限制性示例可为压缩设置(setting)。在一些情况下，改变压缩设置会改变药物组合物的脆碎度。在一些情况下，改变压缩设置会改变药物组合物的硬度。在一些情况下，改变压缩设置可改变药物组合物的厚度。在一些情况下，改变压缩设置会改变药物组合物内药剂的溶出度。在一些情况下，改变单一工艺参数可改变脆碎度、硬度、厚度、溶出度或其组合。
在一些情况下，药物组合物的脆碎度与硬度有关，图5和图6。在一些情况下，药物组合物的脆碎度与厚度有关，图5和图7。在一些情况下，脆碎度的增加与硬度的降低有关。在一些情况下，脆碎度的增加与厚度的增大有关。在一些情况下，脆碎度的减少与硬度的升高有关。在一些情况下，脆碎度的减少与厚度的减小有关。在一些情况下，硬度与厚度有关，图5和图8。在一些情况下，硬度的增加与厚度的减小有关。在一些情况下，硬度的降低与厚度的增大有关。在一些情况下，
在一些情况下，硬度与药剂的溶出度有关，图5和图9-11。在一些情况下，硬度的升高与氢可酮溶出度的降低有关。在一些情况下，硬度的降低与氢可酮溶出度的升高有关。在一些情况下，硬度的升高与对乙酰氨基酚溶出度的降低有关。在一些情况下，硬度的降低与对乙酰氨基酚溶出度的升高有关。在一些情况下，硬度的升高与异丙嗪溶出度的升高有关。在一些情况下，硬度的降低与异丙嗪溶出度的降低有关。
在一些情况下，厚度与药剂的溶出度有关，图5和图12-14。在一些情况下，厚度的增加与氢可酮溶出度的升高有关。在一些情况下，厚度的减小与氢可酮溶出度的降低有关。在一些情况下，厚度的增加与对乙酰氨基酚溶出度的升高有关。在一些情况下，厚度的减小与对乙酰氨基酚溶出度的降低有关。在一些情况下，厚度的增加与异丙嗪溶出度的降低有关。在一些情况下，厚度的减小与异丙嗪溶出度的升高有关。
在一种情况下，药物组合物具有约0.1％至约0.9％的脆碎度，约8kp至约22kp的硬度，在约5分钟或更短时间内约33％至约72％的氢可酮溶出，在约5分钟或更短时间内约55％至约80％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约5分钟或更短时间内约65％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.1％至约0.9％的脆碎度，约8kp至约22kp的硬度，在约10分钟或更短时间内约65％至约86％的氢可酮溶出，在约10分钟或更短时间内约65％至约100％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约10分钟或更短时间内约78％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.1％至约0.9％的脆碎度，约8kp至约22kp的硬度，在约15分钟或更短时间内约78％至约95％的氢可酮溶出，在约15分钟或更短时间内约75％至约100％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约15分钟或更短时间内约86％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.05％至约0.2％的脆碎度，约12kp至约20kp的硬度，在约5分钟或更短时间内约35％至约60％的氢可酮溶出，在约5分钟或更短时间内约55％至约80％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约5分钟或更短时间内约80％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.05％至约0.2％的脆碎度，约12kp至约20kp的硬度，在约10分钟或更短时间内约65％至约86％的氢可酮溶出，在约10分钟或更短时间内约65％至约100％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约10分钟或更短时间内约78％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.05％至约0.2％的脆碎度，约12kp至约20kp的硬度，在约15分钟或更短时间内约78％至约95％的氢可酮溶出，在约15分钟或更短时间内约75％至约100％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约15分钟或更短时间内约86％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.05％至约0.14％的脆碎度，约14kp至约18kp的硬度，在约5分钟或更短时间内约40％至约65％的氢可酮溶出，在约5分钟或更短时间内约55％至约80％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约5分钟或更短时间内约80％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.05％至约0.14％的脆碎度，约15kp至约17kp的硬度，在约5分钟或更短时间内约40％至约52％的氢可酮溶出，在约5分钟或更短时间内约55％至约80％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约5分钟或更短时间内约80％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约0.05％至约0.14％的脆碎度，约15.5kp至约16.5kp的硬度，在约5分钟或更短时间内约40％至约52％的氢可酮溶出，在约5分钟或更短时间内约55％至约80％的对乙酰氨基酚溶出，以及在约5分钟或更短时间内约80％至约100％的异丙嗪溶出。
在一种情况下，药物组合物具有约16kp的硬度，约0.13％的脆碎度，约6.4mm的厚度，以及在约5分钟或更短时间内约42％的氢可酮溶出度。在一种情况下，该药物组合物可具有约16.5kp的硬度，约0.10％的脆碎度，约6.4mm的厚度，以及在约5分钟或更短时间内约40％的氢可酮溶出度。在一种情况下，该药物组合物具有约15.1kp的硬度，约0.13％的脆碎度，约6.4mm的厚度，以及在约5分钟或更短时间内约43％的氢可酮溶出度。在一种情况下，该药物组合物具有约15.4kp的硬度，约6.5mm的厚度，以及在约5分钟或更短时间内约42％的氢可酮溶出度。
在一种情况下，药物组合物具有约16.3kp的硬度，约0.05％的脆碎度，约6.4mm的厚度，在约5分钟或更短时间内约52％的氢可酮溶出度，在10分钟或更短时间内约70％的氢可酮溶出度，以及在15分钟或更短时间内约82％的氢可酮溶出度。在一种情况下，该药物组合物具有约16.3kp的硬度，约0.05％的脆碎度，约6.4mm的厚度，在约5分钟或更短时间内约69％的乙酰氨基酚溶出度，在约10分钟或更短时间内约81％的乙酰氨基酚溶出度，以及在约15分钟或更短时间内约87％的乙酰氨基酚溶出度。在一种情况下，该药物组合物具有约16.3kp的硬度，约0.05％的脆碎度，约6.4mm的厚度，在约5分钟或更短时间内约91％的异丙嗪溶出度，在约10分钟或更短时间内约94％的异丙嗪溶出度，以及在约15分钟或更短时间内约95％的异丙嗪溶出度。
在一些情况下，通过制造过程形成片剂，参见实施例2。一种或多种药剂(例如，氢可酮)通过单独的筛并在一个或多个掺和机中混合。然后将掺和的内容物转移到向压片机进料的一个或多个料斗。压片机生产具有指定参数的片剂，并且在该批结束时，将压缩的片剂放入储存容器中。
在一些情况下，片剂中的活性剂在环境条件下保持稳定至少约一个月、至少约3个月、至少约24个月、至少约48个月或更久，这取决于储存微环境中的其他要素，诸如温度、压力或湿度。在一些情况下，活性剂在高温下保持稳定至少约6个月、至少约9个月或更久。在一些情况下，高温可为约80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103或104华氏度。在一些情况下，高温可为高于80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104华氏度或更高。在一些情况下，高温可为低于80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104华氏度或更低。
在一些情况下，采用体外方法记录生物利用度(本文公开的药物组合物中的活性成分或活性部分在药物作用部位成为可利用的比率和程度)。在一些情况下，诸如对于可溶性、可渗透的、溶解性或口服施用的制剂，可采用体外方法记录本文公开的药物组合物中的活性成分或活性部分在药物作用部位成为可利用的比率和程度。在一些情况下，体外方法可为溶出研究。这类体内研究可依据美国食品药品管理局仿制药办公室生物等效性部门的指南进行。
可在体内对本文公开的组合物测试本文公开的药物组合物中的活性成分或活性部分在药物作用部位成为可利用的比率和程度。在一些情况下，可在体内测试片剂的生物利用度。在一些情况下，超过一个相同片剂可被称为测试批。测试批的大小可为计划最大批的至少约10％。测试批的大小可为100,000个片剂。测试批的大小可为少于100,000个片剂。测试批的大小可为多于100,000个片剂。
参照片剂的组成与测试片剂相差不能超过该组成的约5％。
体内生物利用度研究可为单剂量、随机化、禁食、双周期、双治疗、双序列交叉研究。体内药代动力学研究可为单剂量研究。体内生物利用度研究可为多剂量研究。体内生物利用度研究可为随机化研究。体内生物等效性研究可为非随机化研究。体内生物利用度研究可为在给药前所有受试者均禁食的研究。体内生物利用度研究可比较相等剂量的测试片剂和参照片剂。体内生物利用度研究可为交叉研究。体内生物利用度研究可为非交叉研究。交叉研究可为双周期、双治疗、双序列交叉研究。交叉研究可包括在所有受试者中的反复测量。体内生物利用度研究可为纵向研究。在体内生物利用度研究中，受试者可接受不同的治疗。一种治疗可为实验性的。一种治疗可为标准的或安慰剂。受试者可接受相同数量的治疗。受试者可接受不同数量的治疗。受试者可参加相同数量的周期。受试者可参加不同数量的周期。在一些情况下，交叉研究可具有4个周期。在一些情况下，交叉研究可具有2个周期。体内生物利用度研究可包含洗脱期。体内生物利用度研究可不包括洗脱期。洗脱期可避免在时间上紧密相连地给予一名患者两次连续治疗时的遗留(carry-over)效应。在治疗之间可观察到至少1周的洗脱期。在治疗之间可观察到至少2周的洗脱期。
给药序列可包括剂量类型(例如，实验性或标准性)、剂量的量、治疗频率等。受试者可随机分配至一种或多种给药序列中之一。受试者可随机分配至两种可能的给药序列中之一。提出的体内生物利用度研究可由机构审查委员会批准。该体内生物利用度研究可在临床环境中进行。该体内生物利用度研究可在实验室环境中进行。
在一些情况下，至少约24位受试者加入体内生物利用度研究。在一些情况下，至少约10、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、50、100位受试者加入该研究。受试者可为健康的。受试者可为非吸烟者。受试者可为吸烟者。受试者可为约18岁至约50岁之间。受试者可小于18岁。受试者可为约11岁至约18岁之间。受试者可小于约2岁。受试者可为约2岁至约11岁之间。受试者可为哺乳动物。受试者可为新生儿、婴幼儿、青少年或成年人。受试者可为小儿受试者。受试者可为成年受试者。受试者可与理想体重相差在10％以内。受试者可与理想体重相差在15％以内。女性受试者不能是妊娠的。如果任何当前或过去的医疗状况可能显著影响药代动力学或药效学反应，则不能选择这样的受试者加入该研究。在加入该研究之前，可获得受试者的书面知情同意书。
受试者在给药前可禁食至少约10小时。受试者在给药前可禁食至少约8、9、12、15、16、18、24小时。可进行通宵禁食。可不进行通宵禁食。在禁食期结束后，可以伴随240mL水向受试者施用一个或多个测试片剂。在禁食期结束后，可以伴随240mL水向受试者施用一个或多个参照片剂。在一些情况下，可以伴随约100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400mL水向受试者施用一个或多个片剂。在一些情况下，受试者可在施用一个或多个片剂及初始的240mL水之后约1、2、4、6、8或10小时或其任意组合，饮用额外240mL水。不能在给药前1小时饮用额外的水。不能在给药后1小时饮用额外的水。
受试者在给药后可禁食至少约4小时。受试者在给药后可禁食至少约2、3、4、5、6、8、10、12小时。研究期间提供给受试者的膳食可以是标准化的。受试者在给药前约48小时不能饮酒。受试者在给药前约180、96、72、48、36、24、12或6小时不能饮酒。受试者直到采集了最后的研究用血液样品后才能饮酒。受试者在给药前至少约2周不能接受其他药物。受试者在给药前至少约52、40、30、20、10、8、7、6、5、4、3、2周不能接受其他药物。受试者在给药前至少约7、6、5、4、3、2天不能接受其他药物。受试者直到采集了最后的研究用血液样品后才能接受其他药物。
可在一个或多个时间点从受试者采集血液样品。可采集静脉血。可采集动脉血。可从外周静脉血管采集血液。可通过刺破足跟或手指采集血液。从一名或多名受试者中采集血液样品可在给药后约10、20、30或45分钟进行。从一名或多名受试者中采集血液样品可在给药后约0、0.17、0.25、0.33、0.50、0.67、0.75、1、1.25、1.33、1.50、1.67、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.33、3.5、3.67、4、4.5、5、6、7、8、10、12、14、15、16、20、24、30、36、48、72、96、120、144或168小时进行。从一名或多名受试者中采集血液样品可在给药后约8、12、15、19、22、29、33、36、43、50、57、64、70、80或90天进行。血液样品可在采集后立刻冷冻。血液样品可保持冷冻直至分析。血液样品可在采集后立即分析。可在采集后立刻分离血浆。血浆可在分离后立刻冷冻。血浆可保持冷冻直至分析。
多层片剂
本文公开的药物组合物可为多层片剂，诸如双层片剂或两层片剂。在一种情况下，该双层片剂包含：(a)速释层；以及(b)控释层。在一种情况下，该两层片剂包含：(a)速释层；以及(b)控释层。在一些情况下，该速释层或该控释层包含一种或多种药物活性剂。在一种情况下，本文的双层片剂具有约7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15千克力(kp)的硬度。在一种情况下，该双层片剂具有约9.5kp的硬度。在另一种情况下，本文的双层片剂具有约5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mm的厚度。可以理解，对于千克力和厚度测量值，小数点0.1的增量处于本文的范围内。在一些情况下，该片剂可为矩形、管形、长方形、圆形、椭圆形或胶囊型。
在一些情况下，本文的双层片剂在口服施用后约4小时至约8小时、口服施用后约4-6小时或口服施用后约6-8小时内提供有效量的一种或多种药物活性剂。在一些情况下，该一种或多种药物活性剂可以约4小时、5小时、6小时、7小时或8小时的给药间隔施用于受试者。因此，本文的双层片剂能够按上述给药间隔提供任何本文公开的一种或多种药物活性剂。
在一些情况下，药物组合物包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，并且在口服施用后约5分钟至约10分钟之后，约70％至约80％的异丙嗪或其药学上可接受的盐在受试者的胃中溶出。在一种情况下，该异丙嗪为盐酸异丙嗪。在一些情况下，药物组合物包含氢可酮或其药学上可接受的盐，并且在口服施用后约5分钟至约10分钟之后，约30％至约60％的氢可酮或其药学上可接受的盐在受试者的胃中溶出。在一些情况下，该氢可酮盐为重酒石酸氢可酮。在一种情况下，药物组合物包含对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，并且在口服施用后约5分钟至约10分钟之后，50％至约70％的对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在受试者的胃中溶出。在一些情况下，药物组合物包含异丙嗪或其药学上可接受的盐、氢可酮或其药学上可接受的盐和对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，并且该药物组合物中至少90％的药物活性剂在口服施用后约45分钟之后在受试者的胃中溶出。在一些情况下，该药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂。
在一些情况下，速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐作为仅有的药物活性剂。在另一种情况下，控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐以及对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐作为仅有的药物成分。在一些情况下，控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐作为仅有的药物成分。
在一些情况下，控释层包含阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂作为仅有的药物活性剂。在另一种情况下，控释层包含阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂作为仅有的药物活性剂。在一些情况下，速释层包含止吐剂或兴奋剂作为仅有的药物活性剂。在另一种情况下，速释层包含止吐剂和兴奋剂作为仅有的药物活性剂。
速释层
在一些情况下，速释层能够在口服施用后约5分钟至约10分钟内在受试者的胃中释放约70％至约80％的其中所含的一种或多种药物活性剂。在一种情况下，速释层能够在约40分钟内在受试者的胃中释放约90％至约100％的其中所含的一种或多种药物活性剂。
在一些情况下，速释层中的一种或多种药物活性剂为止吐剂。在一种情况下，该止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该止吐剂为盐酸异丙嗪。在一些情况下，速释层包含两种或更多种药剂，包括止吐剂和兴奋剂。
在一些情况下，速释层包含一种或多种赋形剂，包括但不限于硅化微晶纤维素(例如，HD90)、交联羧甲基纤维素钠(AC-Di-Sol)、硬脂酸镁。在一种情况下，该速释层的整层重量为约100mg至约300mg，诸如约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg或约300mg。
在一些情况下，该速释层包含约75mg至约150mg硅化微晶纤维素、约10mg至约20mg交联羧甲基纤维素钠、约0.5mg至2mg硬脂酸镁。在又一种情况下，该速释层包含约10mg至约15mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该速释层包含约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该药学上可接受的盐为盐酸异丙嗪。在一些情况下，速释层包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约121.5mg硅化微晶纤维素、约15mg交联羧甲基纤维素钠以及约1mg硬脂酸镁。
在一些情况下，包含各自为有效量的重酒石酸氢可酮、对乙酰氨基酚和盐酸异丙嗪的药物组合物能够在受试者的胃中溶解，从而在约5分钟至约30分钟内于受试者中存在每种药物活性成分的有效血浆浓度。在一种情况下，包含各自为有效量的重酒石酸氢可酮和盐酸异丙嗪的药物组合物能够在受试者的胃中溶解，从而在约5分钟至约30分钟内于受试者中存在每种药物活性成分的有效血浆浓度。
控释层
在一些情况下，控释层能够在口服施用后约5分钟至约10分钟内在受试者的胃中释放约30％至约40％的其中所含的一种或多种药物活性剂。在另一种情况下，该控释层能够在口服施用后约40分钟内释放约90％的一种或多种药物活性剂。
在一些情况下，控释层包含一种或多种赋形剂，包括但不限于硅化微晶纤维素(例如，HD90)、交联羧甲基纤维素钠(AC-Di-Sol)或硬脂酸镁。在一种情况下，该控释层的整层重量为约100mg至约300mg，诸如约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg或约300mg。在一些情况下，控释层包含约75mg至约250mg硅化微晶纤维素、约10mg至约40mg羟甲基丙基纤维素、约0.5mg至5mg硬脂酸镁以及约0.5mg至约5mg硬脂酸。在一些情况下，控释层包含约152mg硅化微晶纤维素、约20mg羟甲基丙基纤维素、约2.75mg硬脂酸镁、约2.75硬脂酸、约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐、约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该控释层包含约152mg硅化微晶纤维素、约20mg羟甲基丙基纤维素、约2.75mg硬脂酸镁、约2.75硬脂酸、约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在又一种情况下，该控释层包含约5mg至约12.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该控释层包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该控释层包含约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该控释层包含约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，所述阿片类镇痛剂为羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药学上可接受的盐为盐酸羟考酮。在一些情况下，该氢可酮的药学上可接受的盐为重酒石酸氢可酮。在一些情况下，控释层还包含约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该控释层包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，速释层包含盐酸异丙嗪，且控释层包含重酒石酸氢可酮。在另一种情况下，该控释层还包含非阿片类镇痛剂(例如，对乙酰氨基酚)。
在一种情况下，控释层中的一种或多种药物活性剂为阿片类镇痛剂。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮或羟考酮；或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该速释层的整层重量为约150mg，且控释层的总重量为约550mg。
在一些情况下，控释层包含约325mg对乙酰氨基酚、约7.5mg重酒石酸氢可酮、约152mg硅化微晶纤维素、约20mg羟甲基丙基纤维素(HPMC)、约2.75mg硬脂酸镁和约2.75mg硬脂酸；并且速释层包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约121mg硅化微晶纤维素、约15mg交联羧甲基纤维素钠和约1mg硬脂酸镁。在一种情况下，控释层包含约7.5mg重酒石酸氢可酮、约152mg硅化微晶纤维素、约20mg羟甲基丙基纤维素(HPMC)、约2.75mg硬脂酸镁和约2.75mg硬脂酸；并且速释层包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约121mg硅化微晶纤维素、约15mg交联羧甲基纤维素钠和约1mg硬脂酸镁。
在一些情况下，本文的双层片剂可包含本文药物活性剂的任意组合，其中控释层包含一种或多种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药物或兴奋剂，并且速释层包含一种或多种兴奋剂。在一些情况下，兴奋剂存在于速释层、控释层中或这两个层中；速释层包含一种或多种止吐剂；且控释层包含一种或多种非阿片类镇痛剂。此外，双层片剂的任一层可包含一种或多种本文公开的滥用遏制剂(anti-abuse agent)。在一些情况下，本文的双层片剂包含控释层，该控释层包含一种或多种镇痛剂作为控释层中仅有的药物活性剂。在另一种情况下，本文的双层片剂包含速释层，该速释层包含止吐剂作为速释层中唯一的药物活性剂。
在一些情况下，控释层进一步包含硅化微晶纤维素、羟甲基乙基纤维素、硬脂酸镁和硬脂酸中的一种或多种。在另一种情况下，速释层进一步包含硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或多种。在另一种情况下，该片剂的硬度为约9.5千克力，厚度为约6.9mm至约7.0mm。在另一种情况下，所述氢可酮盐为重酒石酸氢可酮。在另一种情况下，所述异丙嗪盐为盐酸异丙嗪。在另一种情况下，控释层为内层并且其中速释层为外层。
在一些情况下，阿片类镇痛剂为羟考酮或其药学上可接受的盐，并且所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，所述有效量为在向受试者施用后约4-8小时的时期(例如，4-6、4-8、6-8小时)内有效治疗或预防疼痛的量。在另一种情况下，所述双层片剂包含速释层和控释层。在另一种情况下，所述两层片剂包含速释层和控释层。在另一种情况下，该速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，且其中该控释层包含羟考酮或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，与液体溶液接触后约5分钟内，约70％的异丙嗪或其药学上可接受的盐能够溶解于该溶液中，并且其中与液体溶液接触后约10分钟内，约30％的羟考酮或其药学上可接受的盐能够溶解于该溶液中。在另一种情况下，该控释层进一步包含止吐剂。
在一些情况下，所述氢可酮或其药学上可接受的盐的有效量为在向受试者施用后约4-8小时的时期(例如，4-6、4-8、6-8小时)内有效治疗或预防疼痛的量。在另一种情况下，控释层包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐、约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐、约152mg硅化微晶纤维素、约20mg羟甲基丙基纤维素、约2.7mg硬脂酸镁和约2.7mg硬脂酸；并且速释层包含约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐、约121.5mg硅化微晶纤维素、约15mg交联羧甲基纤维素钠和约1mg硬脂酸镁。在另一种情况下，控释层包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐、约152mg硅化微晶纤维素、约20mg羟甲基丙基纤维素、约2.7mg硬脂酸镁和约2.7mg硬脂酸；并且速释层包含约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐、约121.5mg硅化微晶纤维素、约15mg交联羧甲基纤维素钠和约1mg硬脂酸镁。
在一些情况下，药物组合物包含有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该药物组合物为双层片剂的形式。在另一种情况下，该药物组合物为两层片剂的形式。在另一种情况下，吗啡或其药学上可接受的盐的有效量为在向受试者施用后约4-8小时的时期(例如，4-6、4-8、6-8小时)内有效治疗或预防疼痛的量。
在一些情况下，控释层包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；并且进一步地，其中速释层包含约12mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，控释层包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐；并且进一步地，其中速释层包含约12mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，有效量为在向有需要的受试者施用后约4-8小时的时期(例如，4-6、4-8、6-8小时)内有效治疗或预防疼痛的量。在一些情况下，羟考酮或其药学上可接受的盐的有效量为在向有需要的受试者施用后约4-8小时的时期(例如，4-6、4-8、6-8小时)内有效治疗或预防疼痛的量。
组合制剂
本公开内容的一些情况涉及包含各自为有效量的镇痛剂和活性剂的药物组合物，该活性剂可用于减少与镇痛剂如一种或多种阿片类镇痛剂或一种或多种非阿片类镇痛剂相关的不良反应。这类附加的活性剂包括止吐剂。在一些情况下，镇痛剂为阿片类或非阿片类镇痛剂(例如，氢可酮或羟考酮，或其药学上可接受的盐，以及对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐)。在另一种情况下，减少这类镇痛剂的不良反应的活性剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，由于减少与阿片类或非阿片类镇痛剂相关的不良反应，本文公开的药物组合物允许药物组合物中更高剂量的镇痛剂。例如，在不能忍受特定剂量的阿片类镇痛剂的受试者中，据信本文公开的包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和异丙嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物可减少与阿片类镇痛剂相关的不良反应(例如，恶心、呕吐或便秘)，从而允许施用增高的剂量。此外，可通过单一药物组合物给药。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂。在这样的情况下，该阿片类镇痛剂可包括氢可酮、羟考酮、乙酰二氢可待因酮、二醋吗啡、可待因、哌替啶、阿芬太尼、可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、美哌替啶、美沙酮、硫酸吗啡、羟吗啡酮、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、曲马多，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮、羟考酮、丙氧芬或芬太尼，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在另一种情况下，剂型包含阿片类镇痛剂和一种或多种止吐剂。在另一种情况下，剂型包含氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，以及一种或多种本文公开的止吐剂。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含阿片类拮抗剂或滥用遏制剂，如纳美芬、纳洛酮、烟酸、纳曲酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。该药物组合物还可包含止咳剂，如可待因或右美沙芬、右啡烷，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂和止吐剂，进一步包含滥用遏制剂、巴比妥类药物、非阿片类镇痛剂、轻泻剂、兴奋剂中的一种或多种，或其任意组合。在一种情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和滥用遏制剂。在另一种情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和非阿片类镇痛剂。在另一种情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和轻泻剂。在一些情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和兴奋剂。在一些情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂、轻泻剂和兴奋剂。在一些情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂、非阿片类镇痛剂和轻泻剂。在另一种情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂、非阿片类镇痛剂、轻泻剂和兴奋剂。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂，其中该阿片类镇痛剂/非阿片类镇痛剂为可待因/对乙酰氨基酚、可待因/乙酰水杨酸、可待因/萘普生、可待因/布洛芬、氢可酮/对乙酰氨基酚、氢可酮/布洛芬、氢可酮/萘普生、氢可酮/乙酰水杨酸、羟考酮/对乙酰氨基酚、羟考酮/乙酰水杨酸、羟考酮/萘普生、羟考酮/布洛芬、丙氧芬/乙酰水杨酸、丙氧芬/布洛芬、丙氧芬/对乙酰氨基酚或丙氧芬/萘普生，其中该阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂可为其药学上可接受的盐的形式。在一种情况下，该氢可酮盐为重酒石酸氢可酮，该羟考酮盐为盐酸羟考酮，且该萘普生盐为萘普生钠或萘普生镁。
在一些情况下，本文公开的药物组合物可进一步包含阿片类拮抗剂、滥用遏制剂、巴比妥酸类药剂、兴奋剂、轻泻剂、止吐剂中的一种或多种，或其任意组合。在一些情况下，药物组合物包含有效量的阿片类镇痛剂(如氢可酮或羟考酮或其药学上可接受的盐)、非阿片类镇痛剂(如对乙酰氨基酚或萘普生或其药学上可接受的盐)以及可用于减少或消除不良反应的活性剂，如止吐剂(例如，异丙嗪或其药学上可接受的盐)或如本文描述的止吐剂。在一种情况下，该药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂的形式。在一种情况下，该药物组合物为包含速释层和控释层的两层片剂的形式。在又一种情况下，该速释层包含阿片类药剂、非阿片类镇痛剂和可用于减少或消除不良反应的活性剂中的一种或多种。在又一种情况下，控释层包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂和可用于减少或消除与施用阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的活性剂中的一种或多种。在一些情况下，药物组合物进一步包含有效量的阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。在特定情况下，该药物组合物包含氢可酮或羟考酮或其药学上可接受的盐，对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，或萘普生或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，该药物组合物包含氢可酮或羟考酮或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，该药物组合物包含氢可酮或羟考酮或其药学上可接受的盐，对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，该药物组合物包含氢可酮或羟考酮或其药学上可接受的盐，萘普生或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，可用于防止或缓解与施用阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂、tripan、巴比妥类药物或吗啡镇静剂相关的不良反应的药剂包括，例如，抗组胺剂，其包括组胺激动剂以及拮抗剂，其依据受体亚型分类。可用于防止或抑制不良反应的药剂还可包括H1、H2、H3或H4组胺拮抗剂。
在一些情况下，药物组合物包含两种、三种、四种、五种、六种或更多种活性剂。在一种情况下，至少一种活性剂为止吐剂，诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐。如本文指出，药物组合物可包含任意组合的本文药物活性剂。在一些情况下，药物组合物包含至少两种镇痛剂；以及一种或多种额外的本文公开的药物活性剂。在一种情况下，该药物组合物进一步包含一种止吐剂。在一些情况下，药物组合物包含兴奋剂。在一些情况下，药物组合物包含提供抗镇静作用的兴奋剂。
在一些情况下，药物组合物包含有效量的阿片样物质(诸如氢可酮、丙氧芬、芬太尼或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)，以及兴奋剂(诸如莫达非尼或咖啡因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)。在一些情况下，药物组合物包含止吐剂。在一些情况下，该止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。在又一种情况下，该药物组合物还包含本文公开的非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，或萘普生或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂形式，其中该速释层包含和/或该慢释层包含兴奋剂。在一种情况下，该控释层包含阿片类药剂。在一些情况下，该控释层与速释层相比进一步包含有效量的第二种或相同的兴奋剂。在一些情况下，该速释层和/或该控释层进一步包含止吐剂。在一些情况下，该速释层包含有效量的阿片类药剂、兴奋剂和止吐剂中的一种或多种。在一些情况下，控释层包含有效量的阿片类药剂、兴奋剂和止吐剂中的一种或多种。在一些情况下，该药物组合物进一步包含有效量的阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。
在特定情况下，提供一种药物组合物，其包含氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；莫达非尼或咖啡因或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，提供一种药物组合物，其包含氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及莫达非尼或咖啡因或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在另一种情况下，提供一种药物组合物，其包含有效量的阿片类药剂(诸如氢可酮、丙氧芬、芬太尼或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)以及止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。在另一种情况下，提供一种药物组合物，其包含有效量的阿片类药剂(诸如氢可酮、丙氧芬、芬太尼或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；以及巴比妥类药剂(例如布他比妥或其药学上可接受的盐)。
在又一种情况下，药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和止吐剂。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在一种情况下，该两层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该速释层包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和止吐剂中的一种或多种。在另一种进一步的情况下，控释层包含有效量的阿片类药剂、巴比妥类药剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂中的一种或多种。在一些情况下，药物组合物进一步包含有效量的阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。在特定情况下，药物组合物包含氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐或其任意组合，对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，布他比妥或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，药物组合物包含氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐或其任意组合，对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及布他比妥或其药学上可接受的盐。
在另一种情况下，药物组合物包含各自为有效量的阿片类药剂(诸如氢可酮、丙氧芬、芬太尼或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)；兴奋剂(诸如莫达非尼或咖啡因或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；以及非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)。在另一种情况下，药物组合物包含各自为有效量的阿片类药剂(诸如氢可酮、丙氧芬、芬太尼或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)；以及兴奋剂(诸如莫达非尼或咖啡因或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)。在一些情况下，该药物组合物进一步包含止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。
在一种情况下，药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂。在一种情况下，这样的药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和兴奋剂。在一种情况下，这样的药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂。在一种情况下，这样的药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在一种情况下，该两层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该速释层包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂中的一种或多种。在另一种进一步的情况下，控释层包含有效量的阿片类药剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂中的一种或多种。在一些情况下，药物组合物进一步包含有效量的阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。在特定情况下，药物组合物包含氢可酮、丙氧酚或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；布他比妥、萘普生、咖啡因或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，药物组合物包含氢可酮、丙氧酚或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合；以及布他比妥、萘普生、咖啡因或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在另一种情况下，药物组合物包含有效量的阿片类药剂(氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；以及巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)。在一些情况下，药物组合物进一步包含止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。在又一种情况下，药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和止吐剂。在又一种情况下，药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂和巴比妥类药剂。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和止吐剂。在又一种情况下，该药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的阿片类镇痛剂和巴比妥类药剂。在一种情况下，该两层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该速释层包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂或止吐剂中的一种或多种。在另一种情况下，控释层包含各自为有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂或止吐剂中的一种或多种。在一些情况下，该药物组合物进一步包含有效量的阿片类拮抗剂或滥用遏制剂。在特定情况下，药物组合包含布他比妥、氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，药物组合物包含布他比妥、氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在另一种情况下，药物组合物包含各自为有效量的非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚、萘普生或布洛芬，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)；以及止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。在一种情况下，该药物组合物包含约50mg布他比妥或其药学上可接受的盐，约325mgN-乙酰基-对氨基酚或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该异丙嗪盐为盐酸异丙嗪。
在另一种情况下，药物组合物包含各自为有效量的非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚、萘普生或布洛芬，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)；巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)；以及兴奋剂(诸如莫达非尼或咖啡因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)。在一些情况下，该药物组合物进一步包含止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。在又一种情况下，有效量的药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂。在又一种情况下，有效量的药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，有效量的药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂。在又一种情况下，有效量的药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该两层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该速释层包含有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂或止吐剂中的一种或多种。在又一种情况下，控释层包含非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、兴奋剂或止吐剂中的一种或多种。在特定情况下，药物组合包含布他比妥、萘普生、咖啡因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，药物组合物包含布他比妥、萘普生、咖啡因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在另一种情况下，药物组合物包含有效量的巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其药学上可接受的盐)以及兴奋剂(诸如莫达非尼或咖啡因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)。在一些情况下，该药物组合物还包含止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。在另一种情况下，药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂。在另一种情况下，药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的巴比妥类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在另一种情况下，药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的巴比妥类药剂、兴奋剂和止吐剂。在另一种情况下，药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的巴比妥类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该两层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该速释层包含各自为有效量的巴比妥类药剂、兴奋剂或止吐剂中的一种或多种。在另一种情况下，控释层包含各自为有效量的巴比妥类药剂、兴奋剂或止吐剂中的一种或多种。在特定情况下，药物组合物包含布他比妥或其药学上可接受的盐，咖啡因或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，药物组合物包含布他比妥或其药学上可接受的盐，以及咖啡因或其药学上可接受的盐。
在另一种情况下，药物组合物包含有效量的非阿片类药剂(诸如对布洛芬或萘普生或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)以及兴奋剂(诸如莫达非尼或咖啡因，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)。在一些情况下，该药物组合物还包含止吐剂(诸如异丙嗪或其药学上可接受的盐)。在一种情况下，该药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类药剂、兴奋剂和止吐剂。在一种情况下，该药物组合物为双层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该双层片剂包含速释层和控释层。在一种情况下，该药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类药剂、兴奋剂和止吐剂。在一种情况下，该药物组合物为两层片剂的形式，其中该药物组合物包含各自为有效量的非阿片类药剂和兴奋剂。在一种情况下，该两层片剂包含速释层和控释层。在又一种情况下，该速释层包含各自为有效量的非阿片类药剂、兴奋剂或止吐剂中的一种或多种。在另一种情况下，该控释层包含各自为有效量的非阿片类药剂、兴奋剂或止吐剂中的一种或多种。在特定情况下，该药物组合物包含萘普生或其药学上可接受的盐，以及咖啡因或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐。在特定情况下，药物组合物包含萘普生或其药学上可接受的盐，以及咖啡因或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，药物组合物包含一种或多种β阻滞剂、5-羟色胺受体激动剂、血管收缩剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、麦角类药物或降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。在一些情况下，药物组合物以单一剂型施用给有需要的受试者，其包含一种或多种活性剂以及一种或多种β阻滞剂、5-羟色胺受体激动剂、血管收缩剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、麦角生物碱和降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。在一些情况下，单一剂型为多层片剂，其包含一种或多种药物活性剂，该药物活性剂包括一种或多种β阻滞剂、5-羟色胺受体激动剂、血管收缩剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、麦角生物碱或降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。在一种情况下，多层片剂包含至少一个速释层和至少一个控释层。本文的药物组合物可采用本文公开的其他剂型予以施用。在又一种情况下，在施用一种或多种β阻滞剂、5-羟色胺受体激动剂、血管收缩剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、麦角生物碱或降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂之前、同时或之后施用包含一种或多种本文公开的活性剂的药物组合物。在一些情况下，本发明的治疗或预防疼痛的方法还包括施用有效量的β阻滞剂、5-羟色胺受体激动剂、血管收缩剂、抗血小板剂、抗惊厥剂、麦角类药物或CGRP受体拮抗剂中的一种或多种。
在一些情况下，药物组合物可包含一种或多种活性剂，包括阿片类镇痛剂、止吐剂和轻泻剂。在一些情况下，轻泻剂以有效减少或消除便秘的量存在。在一些情况下，轻泻剂以有效减少或消除阿片样物质诱发的便秘的量存在。该轻泻剂可为成块剂、软便剂、润滑剂、保湿剂、兴奋剂或刺激剂、5-羟色胺激动剂、氯离子通道活化剂。在一些情况下，该药物组合物进一步包含非阿片类镇痛剂、巴比妥类药物、滥用遏制剂、兴奋剂或其任意组合。
剂量
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含相同或不同剂量的多种活性剂。在一些情况下，该镇痛组分可以如本文进一步描述的那样在剂量上不同，并且止吐剂量可以根据所使用的具体镇痛剂进行调整。例如，在一些情况下，药物组合物包含以约0.05mg至约130mg的单一剂量存在的阿片类镇痛剂，该单一剂量包括但不限于0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、4.8355mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg或130mg。在一种情况下，该阿片类镇痛剂是氢可酮、羟考酮、他喷他多、芬太尼或其药学上可接受的盐。在另一种情况下，该阿片类镇痛剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在另一种情况下，该阿片类镇痛剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在另一种情况下，药物组合物包含以约200mg至约1000mg的单一剂量存在的非阿片类镇痛剂，该单一剂量包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在一种情况下，该非阿片类镇痛剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，该非阿片类镇痛剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在另一种情况下，药物组合物包含以约0.5mg至约200mg的单一剂量存在的止吐剂(例如异丙嗪或其药学上可接受的盐)，该单一剂量包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一种情况下，该止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，该止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在一种情况下，本文公开的药物组合物包含阿片类镇痛剂(诸如氢可酮)、其药学上可接受的盐或缩氨基硫脲、对硝基苯腙、邻甲基肟、缩氨基脲或双(氨基甲酸甲酯)(前述每一种均为氢可酮药剂或氢可酮衍生物)；对乙酰氨基酚；以及异丙嗪或其盐。在一些情况下，该阿片类镇痛剂以约0.05mg至约130mg的单一剂量存在，该单一剂量包括但不限于0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.2mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、4.8355mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg或130mg。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含以约200mg至约1000mg的单一剂量存在的对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，该单一剂量包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在一些情况下，异丙嗪或其盐以约0.5mg至约200mg的单一剂量存在于该药物组合物中，该单一剂量包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一种情况下，氢可酮或其药学上可接受的盐、对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及异丙嗪或其药学上可接受的盐存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，氢可酮或其药学上可接受的盐、对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及异丙嗪或其药学上可接受的盐存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，该速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，并且该控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐和对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂，不含非阿片类镇痛剂。在一种情况下，该阿片类镇痛剂是氢可酮或其药学上可接受的盐，且该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约5mg重酒石酸氢可酮和约12.5mg盐酸异丙嗪。在一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg重酒石酸氢可酮和约12.5mg盐酸异丙嗪。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg重酒石酸氢可酮和约12.5mg盐酸异丙嗪。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和非阿片类镇痛剂。在一种情况下，该阿片类镇痛剂是氢可酮或其药学上可接受的盐，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐，该非阿片类镇痛剂是对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约5mg重酒石酸氢可酮，约12.5mg盐酸异丙嗪，以及约325mg对乙酰氨基酚。在一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg重酒石酸氢可酮，约12.5mg盐酸异丙嗪，以及约325mg对乙酰氨基酚。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg重酒石酸氢可酮，约12.5mg盐酸异丙嗪，以及约325mg对乙酰氨基酚。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是氢可酮或其药学上可接受的盐，并且该非阿片类镇痛是对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约10mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约7.5mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约10mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约5mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约5mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约7.5mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约2.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约2.5mg重酒石酸氢可酮。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是氢可酮或其药学上可接受的盐，并且该非阿片类镇痛是布洛芬或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬或其药学上可接受的盐以及约5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬和约5mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬或其药学上可接受的盐以及约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬和约7.5mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬或其药学上可接受的盐以及约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬和约10mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬或其药学上可接受的盐以及约2.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约200mg布洛芬和约2.5mg重酒石酸氢可酮。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂。在一种情况下，该阿片类镇痛剂是氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约15mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约15mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约20mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约20mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约30mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约30mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约40mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约40mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约50mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约50mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约60mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约60mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约80mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约80mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约100mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约100mg重酒石酸氢可酮。在一种情况下，该药物组合物包含约120mg氢可酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约120mg重酒石酸氢可酮。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，并且该非阿片类镇痛是对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约7.5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约10mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg对乙酰氨基酚和约2.5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约10mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约2.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约2.5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐以及约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约300mg对乙酰氨基酚和约7.5mg盐酸羟考酮。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂和非阿片类镇痛剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，并且该非阿片类镇痛是乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐以及约4.8355mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约325mg乙酰水杨酸和约4.8355mg盐酸羟考酮。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，并且该非阿片类镇痛是布洛芬或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约400mg布洛芬或其药学上可接受的盐以及约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约400mg布洛芬和约5mg盐酸羟考酮。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂。在一种情况下，该阿片类镇痛剂是羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约7.5mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约10mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约15mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约15mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约20mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约20mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约30mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约30mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约40mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约40mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约60mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约60mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约80mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约80mg盐酸羟考酮。在一种情况下，该药物组合物包含约100mg羟考酮或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约100mg盐酸羟考酮。
在一些情况下，药物组合物包含止吐剂。在一些情况下，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约25mg盐酸异丙嗪。在一种情况下，该药物组合物包含约50mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约50mg盐酸异丙嗪。在一种情况下，该药物组合物包含约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪。在一种情况下，该药物组合物包含约6.25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物包含约6.25mg盐酸异丙嗪。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。在一种情况下，该药物组合物可以包含约50mg他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。在一种情况下，该药物组合物可以包含约75mg他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。在一种情况下，该药物组合物可以包含约100mg他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。在一种情况下，该药物组合物可以包含约150mg他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。在一种情况下，该药物组合物可以包含约200mg他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。在一种情况下，该药物组合物可以包含约250mg他喷他多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸他喷他多。
在一些情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂。在一些情况下，该阿片类镇痛剂是曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多。在一些情况下，该非阿片类镇痛剂是对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约37.5mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约37.5mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；和约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约37.5mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；和约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一种情况下，药物组合物包含约50mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约50mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；和约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约50mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；和约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一种情况下，药物组合物包含约100mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约100mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约100mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一种情况下，药物组合物包含约200mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约200mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约200mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一种情况下，药物组合物包含约300mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约300mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；以及约12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一种情况下，该药物组合物可以包含约300mg曲马多或其药学上可接受的盐，诸如盐酸曲马多；以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含阿片类镇痛剂(诸如氢可酮、羟考酮、他喷他多或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合)，对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐，以及异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中该药物组合物以如下重量比包含所述各种药剂，阿片类镇痛剂:对乙酰氨基酚或其盐:异丙嗪或其药学上可接受的盐的重量比为约(1至2):(40至45):(1至2)，诸如约1:40:1、1:40:1.1、1:40:1.2、1:40:1.3、1:40:1.4、1:40:1.5、1:40:1.6、1:40:1.7、1:40:1.8、1:40:1.9、1:40:2、1.1:40:1、1.2:40:1、1.3:40:1、1.4:40:1、1.5:40:1、1.6:40:1、1.7:40:1、1.8:40:1、1.9:40:1、2:40:1、1:41:1、1:41:1.1、1:41:1.2、1:41:1.3、1:41:1.4、1:41:1.5、1:41:1.6、1:41:1.7、1:41:1.8、1:41:1.9、1:41:2、1.1:41:1、1.2:41:1、1.3:41:1、1.4:41:1、1.5:41:1、1.6:41:1、1.7:41:1、1.8:41:1、1.9:41:1、2:41:1、1:42:1、1:42:1.1、1:42:1.2、1:42:1.3、1:42:1.4、1:42:1.5、1:42:1.6、1:42:1.7、1:42:1.8、1:42:1.9、1:42:2、1.1:42:1、1.2:42:1、1.3:42:1、1.4:42:1、1.5:42:1、1.6:42:1、1.7:42:1、1.8:42:1、1.9:42:1、2:42:1、1:43:1、1:43:1.1、1:43:1.2、1:43:1.3、1:43:1.4、1:43:1.5、1:43:1.6、1:43:1.7、1:43:1.8、1:43:1.9、1:43:2、1.1:43:1、1.2:43:1、1.3:43:1、1.4:43:1、1.5:43:1、1.6:43:1、1.7:43:1、1.8:43:1、1.9:43:1、2:43:1、1:43.1:1、1:43.1:1.1、1:43.1:1.2、1:43.1:1.3、1:43.1:1.4、1:43.1:1.5、1:43.1:1.6、1:43.1:1.7、1:43.1:1.8、1:43.1:1.9、1:43.1:2、1.1:43.1:1、1.2:43.1:1、1.3:43.1:1、1.4:43.1:1、1.5:43.1:1、1.6:43.1:1、1.7:43.1:1、1.8:43.1:1、1.9:43.1:1、2:43.1:1、1:43.2:1、1:43.2:1.1、1:43.2:1.2、1:43.2:1.3、1:43.2:1.4、1:43.2:1.5、1:43.2:1.6、1:43.2:1.7、1:43.2:1.8、1:43.2:1.9、1:43.2:2、1.1:43.2:1、1.2:43.2:1、1.3:43.2:1、1.4:43.2:1、1.5:43.2:1、1.6:43.2:1、1.7:43.2:1、1.8:43.2:1、1.9:43.2:1、2:43.2:1、1:43.3:1、1:43.3:1.1、1:43.3:1.2、1:43.3:1.3、1:43.3:1.4、1:43.3:1.5、1:43.3:1.6、1:43.3:1.7、1:43.3:1.8、1:43.3:1.9、1:43.3:2、1.1:43.3:1、1.2:43.3:1、1.3:43.3:1、1.4:43.3:1、1.5:43.3:1、1.6:43.3:1、1.7:43.3:1、1.8:43.3:1、1.9:43.3:1、2:43.3:1、1:43.4:1、1:43.4:1.1、1:43.4:1.2、1:43.4:1.3、1:43.4:1.4、1:43.4:1.5、1:43.4:1.6、1:43.4:1.7、1:43.4:1.8、1:43.4:1.9、1:43.4:2、1.1:43.4:1、1.2:43.4:1、1.3:43.4:1、1.4:43.4:1、1.5:43.4:1、1.6:43.4:1、1.7:43.4:1、1.8:43.4:1、1.9:43.4:1、2:43.4:1、1:43.5:1、1:43.5:1.1、1:43.5:1.2、1:43.5:1.3、1:43.5:1.4、1:43.5:1.5、1:43.5:1.6、1:43.5:1.7、1:43.5:1.8、1:43.5:1.9、1:43.5:2、1.1:43.5:1、1.2:43.5:1、1.3:43.5:1、1.4:43.5:1、1.5:43.5:1、1.6:43.5:1、1.7:43.5:1、1.8:43.5:1、1.9:43.5:1、2:43.5:1、1:43.6:1、1:43.6:1.1、1:43.6:1.2、1:43.6:1.3、1:43.6:1.4、1:43.6:1.5、1:43.6:1.6、1:43.6:1.7、1:43.6:1.8、1:43.6:1.9、1:43.6:2、1.1:43.6:1、1.2:43.6:1、1.3:43.6:1、1.4:43.6:1、1.5:43.6:1、1.6:43.6:1、1.7:43.6:1、1.8:43.6:1、1.9:43.6:1、2:43.6:1、1:43.7:1、1:43.7:1.1、1:43.7:1.2、1:43.7:1.3、1:43.7:1.4、1:43.7:1.5、1:43.7:1.6、1:43.7:1.7、1:43.7:1.8、1:43.7:1.9、1:43.7:2、1.1:43.7:1、1.2:43.7:1、1.3:43.7:1、1.4:43.7:1、1.5:43.7:1、1.6:43.7:1、1.7:43.7:1、1.8:43.7:1、1.9:43.7:1、2:43.7:1、1:43.8:1、1:43.8:1.1、1:43.8:1.2、1:43.8:1.3、1:43.8:1.4、1:43.8:1.5、1:43.8:1.6、1:43.8:1.7、1:43.8:1.8、1:43.8:1.9、1:43.8:2、1.1:43.8:1、1.2:43.8:1、1.3:43.8:1、1.4:43.8:1、1.5:43.8:1、1.6:43.8:1、1.7:43.8:1、1.8:43.8:1、1.9:43.8:1、2:43.8:1、1:43.9:1、1:43.9:1.1、1:43.9:1.2、1:43.9:1.3、1:43.9:1.4、1:43.9:1.5、1:43.9:1.6、1:43.9:1.7、1:43.9:1.8、1:43.9:1.9、1:43.9:2、1.1:43.9:1、1.2:43.9:1、1.3:43.9:1、1.4:43.9:1、1.5:43.9:1、1.6:43.9:1、1.7:43.9:1、1.8:43.9:1、1.9:43.9:1、2:43.9:1、1:44:1、1:44:1.1、1:44:1.2、1:44:1.3、1:44:1.4、1:44:1.5、1:44:1.6、1:44:1.7、1:44:1.8、1:44:1.9、1:44:2、1.1:44:1、1.2:44:1、1.3:44:1、1.4:44:1、1.5:44:1、1.6:44:1、1.7:44:1、1.8:44:1、1.9:44:1、2:44:1、1:45:1、1:45:1.1、1:45:1.2、1:45:1.3、1:45:1.4、1:45:1.5、1:45:1.6、1:45:1.7、1:45:1.8、1:45:1.9、1:45:2、1.1:45:1、1.2:45:1、1.3:45:1、1.4:45:1、1.5:45:1、1.6:45:1、1.7:45:1、1.8:45:1、1.9:45:1或2:45:1。例如，在一种情况下，对于氢可酮或其盐:对乙酰氨基酚或其盐:异丙嗪或其药学上可接受的盐，各种活性剂的含量的比例约为(1):(43.33):(1.67)。在一种情况下，提供了氢可酮、对乙酰氨基酚或异丙嗪的药学上可接受的盐。在一种情况下，阿片类镇痛剂(诸如氢可酮或羟考酮或其盐)、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，阿片类镇痛剂(诸如氢可酮或羟考酮或其盐)、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在一些情况下，药物组合物包含羟考酮、其药学上可接受的盐或缩氨基硫脲、对硝基苯腙、邻甲基肟、缩氨基脲或双(氨基甲酸甲酯)(前述每一种均为氢可酮药剂或氢可酮衍生物)；对乙酰氨基酚或其盐；以及异丙嗪或其盐。此外，羟考酮或其盐以约1mg至约200mg的范围存在，包括但不限于1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg或20mg、30mg、40mg、50mg、70mg、100mg、130mg、160mg、190mg、200mg。此外，对乙酰氨基酚或其盐在约200mg至约1000mg的范围内，包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。该药物组合物可以进一步包含约0.5mg至约200mg的止吐剂(例如异丙嗪或其盐)，包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一种情况下，羟考酮或其盐、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，羟考酮或其盐、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在一些情况下，药物组合物包含12.5mg量的异丙嗪或其盐。在一种情况下，本文的药物组合物包含羟考酮或其盐、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐，其中该药物组合物以分别为约(1至2):(40至45):(1至2)的重量比包含所述药剂。在一种情况下，提供了羟考酮、对乙酰氨基酚或异丙嗪的药学上可接受的盐。例如，在一种情况下，对于羟考酮或其盐、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐，各种活性剂的含量的重量比约为(1):(43.33):(1.67)。在一种情况下，本文的药物组合物以比止吐剂单独施用时的剂量更低的剂量包含止吐剂(例如异丙嗪或其盐)。在一种情况下，该止吐剂以防止镇静作用的剂量提供于药物组合物中，该镇静作用可以在相对较高剂量的异丙嗪或其盐的情况下观察到。因此在一些情况下，按如下量来提供异丙嗪：0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。例如，每个剂量为12.5mg或25mg异丙嗪或其盐。因此，可以以有效减少与阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂相关的不良反应的剂量提供止吐剂(例如异丙嗪或其盐)，但是该剂量相对较低(例如，考虑受试者的体重)以便足以防止与该止吐剂相关的镇静作用。不良反应的示例包括急性肝毒性，变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、恶心、呕吐、便秘、非正常出血或瘀血。在一种情况下，羟考酮或其盐、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，羟考酮或其盐、对乙酰氨基酚或其盐以及异丙嗪或其盐存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含6-8mg氢可酮或其盐(诸如，约6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg或8.0mg)；310-330mg对乙酰氨基酚(诸如，约310mg、315mg、320mg或325mg)；以及5-13mg异丙嗪或其盐(诸如，约10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg或15mg)。在一种情况下，提供了氢可酮、对乙酰氨基酚或异丙嗪的药学上可接受的盐。可以采用常规技术配制氢可酮和对乙酰氨基酚，以在所需剂量间隔内提供时间延长的释放。全部或部分异丙嗪可以配制用于立即释放以帮助减轻与氢可酮和对乙酰氨基酚相关的常见不良反应，包括恶心，呕吐，便秘，其他胃部不适，皮疹，变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、非正常出血或瘀血、镇静作用、CNS抑制或呼吸抑制。在一种情况下，氢可酮、对乙酰氨基酚和异丙嗪存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，氢可酮、对乙酰氨基酚和异丙嗪存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含1％至20％(重量)的止吐剂(诸如1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％)；10％至80％(重量)的非阿片类镇痛剂(诸如10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％、30.5％、31％、31.5％、32％、32.5％、33％、33.5％、34％、34.5％、35％、35.5％、36％、36.5％、37％、37.5％、38％、38.5％、39％、39.5％、40％、40.5％、41％、41.5％、42％、42.5％、43％、43.5％、44％、44.5％、45％、45.5％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％、50％、50.5％、51％、51.5％、52％、52.5％、53％、53.5％、54％、54.5％、55％、55.5％、56％、56.5％、57％、57.5％、58％、58.5％、59％、59.5％、60％、60.5％、61％、61.5％、62％、62.5％、63％、63.5％、64％、64.5％、65％、65.5％、66％、66.5％、67％、67.5％、68％、68.5％、69％、69.5％、70％、70.5％、71％、71.5％、72％、72.5％、73％、73.5％、74％、74.5％、75％、75.5％、76％、76.5％、77％、77.5％、78％、78.5％、79％、79.5％、80％)；以及1％至20％(重量)的阿片类镇痛剂(诸如1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％)。在一种情况下，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。
在一种情况下，本文公开的药物组合物包含6-8mg盐酸羟考酮(诸如约7.5mg)，310-330mg对乙酰氨基酚(诸如约325mg)，以及6-15mg盐酸异丙嗪(诸如约12.5mg)。可以采用常规技术配制盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚，以在所需剂量间隔内提供时间延长的释放。全部或部分异丙嗪可以配制用于立即释放。在一种情况下，该药物组合物为双层片剂的形式，其包含含有盐酸异丙嗪的速释层和含有对乙酰氨基酚和羟考酮或其盐的控释层。在一种情况下，该药物组合物为两层片剂的形式，其包括含有盐酸异丙嗪的速释层和含有对乙酰氨基酚和羟考酮或其盐的控释层。
在一些情况下，施用本文公开的包含止吐剂(诸如异丙嗪或其盐)的药物组合物可在受试者中产生结果，诸如减少、减轻或消除与施用阿片类药剂或非阿片类药剂如盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚相关的不良反应。减少、减轻或消除的不良反应包括但不限于恶心，呕吐，便秘，其他胃部不适，皮疹，变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、非正常出血或瘀血、镇静作用、CNS抑制或呼吸抑制或其任意组合。
在一些情况下，如本文进一步描述的，药物组合物中活性剂的剂量和浓度可以根据需要改变。根据所治疗的受试者和/或病症并根据给药途径，药物组合物中的活性剂通常可以0.01mg至500mg/千克体重/天的剂量予以施用，例如，对于普通人约20mg/天。该剂量可以根据给药方式进行调整。通常剂量可以是每天一次给药或每天多次给药。在一些情况下，对于控释剂型，可以设计单位剂量用于在限定的时间段内施用。在一些情况下，一种药剂或药剂组合的剂量可以为约0.01至5mg、1至10mg、5至20mg、10至50mg、20至100mg、50至150mg、100至250mg、150至300mg、250至500mg、300至600mg或500至1000mg V/kg体重。剂量水平可以随具体化合物、症状的严重程度和受试者对不良反应的易感性而变化。在另一种情况下，药物组合物包含相同或不同剂量的多种活性剂，其中该药物组合物包含有效量的阿片类镇痛剂、止吐剂和兴奋剂。在一些情况下，该药物组合物可以进一步包含巴比妥类药物或非阿片类活性剂或两者。该剂量可以根据所选的特定活性剂进行调整。
在一种情况下，药物组合物包含有效量的阿片类镇痛剂、止吐剂和兴奋剂。在这种情况下，止吐剂(例如异丙嗪或其盐)以约0.5mg至约60mg存在，包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg的剂量。在一种情况下，该止吐剂是异丙嗪或其盐。在另一种情况下，该止吐剂是本文以上描述的止吐剂。如本文所述，在一些情况下，该止吐剂是速释制剂的一种组分。例如，在又一种情况下，速释以胶囊、片剂、透皮方式，或通过注射、肌肉内给药或本文公开的其他方式实现。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，兴奋剂和止吐剂存在于速释层中，阿片类镇痛剂存在于控释层中。在另一种情况下，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在另一种情况下，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，兴奋剂和止吐剂存在于速释层中，阿片类镇痛和非阿片类镇痛剂存在于控释层中。
在一种情况下，本文公开的药物组合物包含：有效量的阿片类镇痛剂；止吐剂；和兴奋剂或非阿片类药剂，或其二者。在一种情况下，每种药剂以约0.5mg至约20mg、5mg至30mg、10mg至100mg的剂量存在，该剂量包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，兴奋剂和止吐剂存在于速释层中，而阿片类镇痛剂存在于控释层中。
在一些情况下，药物组合物可以包含：有效量的阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂。在一种情况下，该药物组合物包含：有效量的阿片类镇痛剂和兴奋剂。在一种情况下，该药物组合物包含约1mg至约350mg、5mg至25mg、10mg至50mg、25mg至100mg、50mg至150mg、100mg至250mg、75mg至350mg的剂量的兴奋剂，该剂量包括但不限于约1.0mg、1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg或350mg。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，兴奋剂和止吐剂存在于速释层中，而阿片类镇痛剂存在于控释层中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含：阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂，其中每种阿片类:兴奋剂:止吐剂的相对重量比为约(1至2):(40至45):(1至2)，诸如约1:40:1、1:40:1.1、1:40:1.2、1:40:1.3、1:40:1.4、1:40:1.5、1:40:1.6、1:40:1.7、1:40:1.8、1:40:1.9、1:40:2、1.1:40:1、1.2:40:1、1.3:40:1、1.4:40:1、1.5:40:1、1.6:40:1、1.7:40:1、1.8:40:1、1.9:40:1、2:40:1、1:41:1、1:41:1.1、1:41:1.2、1:41:1.3、1:41:1.4、1:41:1.5、1:41:1.6、1:41:1.7、1:41:1.8、1:41:1.9、1:41:2、1.1:41:1、1.2:41:1、1.3:41:1、1.4:41:1、1.5:41:1、1.6:41:1、1.7:41:1、1.8:41:1、1.9:41:1、2:41:1、1:42:1、1:42:1.1、1:42:1.2、1:42:1.3、1:42:1.4、1:42:1.5、1:42:1.6、1:42:1.7、1:42:1.8、1:42:1.9、1:42:2、1.1:42:1、1.2:42:1、1.3:42:1、1.4:42:1、1.5:42:1、1.6:42:1、1.7:42:1、1.8:42:1、1.9:42:1、2:42:1、1:43:1、1:43:1.1、1:43:1.2、1:43:1.3、1:43:1.4、1:43:1.5、1:43:1.6、1:43:1.7、1:43:1.8、1:43:1.9、1:43:2、1.1:43:1、1.2:43:1、1.3:43:1、1.4:43:1、1.5:43:1、1.6:43:1、1.7:43:1、1.8:43:1、1.9:43:1、2:43:1、1:43.1:1、1:43.1:1.1、1:43.1:1.2、1:43.1:1.3、1:43.1:1.4、1:43.1:1.5、1:43.1:1.6、1:43.6:1、1:43.6:1.1、1:43.6:1.2、1:43.6:1.3、1:43.6:1.4、1:43.6:1.5、1:43.6:1.6、1:43.6:1.7、1:43.6:1.8、1:43.6:1.9、1:43.6:2、1.1:43.6:1、1.2:43.6:1、1.3:43.6:1、1.4:43.6:1、1.5:43.6:1、1.6:43.6:1、1.7:43.6:1、1.8:43.6:1、1.9:43.6:1、2:43.6:1、1:43.7:1、1:43.7:1.1、1:43.7:1.2、1:43.7:1.3、1:43.7:1.4、1:43.7:1.5、1:43.7:1.6、1:43.7:1.7、1:43.7:1.8、1:43.7:1.9、1:43.7:2、1.1:43.7:1、1.2:43.7:1、1.3:43.7:1、1.4:43.7:1、1.5:43.7:1、1.6:43.7:1、1.7:43.7:1、1.8:43.7:1、1.9:43.7:1、2:43.7:1、1:43.8:1、1:43.8:1.1、1:43.8:1.2、1:43.8:1.3、1:43.8:1.4、1:43.8:1.5、1:43.8:1.6、1:43.8:1.7、1:43.8:1.8、1:43.8:1.9、1:43.8:2、1.1:43.8:1、1.2:43.8:1、1.3:43.8:1、1.4:43.8:1、1.5:43.8:1、1.6:43.8:1、1.7:43.8:1、1.8:43.8:1、1.9:43.8:1、2:43.8:1、1:43.9:1、1:43.9:1.1、1:43.9:1.2、1:43.9:1.3、1:43.9:1.4、1:43.9:1.5、1:43.9:1.6、1:43.9:1.7、1:43.9:1.8、1:43.9:1.9、1:43.9:2、1.1:43.9:1、1.2:43.9:1、1.3:43.9:1、1.4:43.9:1、1.5:43.9:1、1.6:43.9:1、1.7:43.9:1、1.8:43.9:1、1.9:43.9:1、2:43.9:1、1:44:1、1:44:1.1、1:44:1.2、1:44:1.3、1:44:1.4、1:44:1.5、1:44:1.6、1:44:1.7、1:44:1.8、1:44:1.9、1:44:2、1.1:44:1、1.2:44:1、1.3:44:1、1.4:44:1、1.5:44:1、1.6:44:1、1.7:44:1、1.8:44:1、1.9:44:1、2:44:1、1:45:1、1:45:1.1、1:45:1.2、1:45:1.3、1:45:1.4、1:45:1.5、1:45:1.6、1:45:1.7、1:45:1.8、1:45:1.9、1:45:2、1.1:45:1、1.2:45:1、1.3:45:1、1.4:45:1、1.5:45:1、1.6:45:1、1.7:45:1、1.8:45:1、1.9:45:1或2:45:1。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，阿片类镇痛剂、兴奋剂和止吐剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，兴奋剂和止吐剂存在于速释层中，而阿片类镇痛剂存在于控释层中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物具有有效量的阿片类药剂(诸如氢可酮、芬太尼或羟考酮或其盐)；非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生或其盐)；以及巴比妥类药物(诸如布他比妥或其盐)。在一些情况下，该药物组合物进一步包含止吐剂(诸如异丙嗪或其盐)。在一些情况下，该药物组合物进一步包含兴奋剂。在一些情况下，该巴比妥类药物以1mg至约350mg、5mg至25mg、10mg至50mg、25mg至100mg、50mg至150mg、100mg至250mg、75mg至350mg的剂量存在，该剂量包括但不限于约1.0mg、1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg或350mg。
在一些情况下，药物组合物包含有效量的阿片类药剂(诸如氢可酮、芬太尼或羟考酮或其盐)；非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生或其盐)；以及巴比妥类药物(诸如布他比妥或其盐)。在一种情况下，该阿片类药剂(诸如氢可酮、羟考酮、他喷他多或其盐)以约1mg至约200mg的范围存在，包括但不限于1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg或20mg、30mg、40mg、50mg、70mg、100mg、130mg、160mg、190mg、200mg。此外，该非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生或其盐)以约200mg至约1000mg之间的范围存在，包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。此外，该巴比妥类药物(例如布他比妥或其盐)以约0.5mg至约200mg之间的剂量存在，该剂量包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一种情况下，阿片类镇痛剂、非阿片类药剂和巴比妥类药剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在又一种情况下，该双层片剂包含止吐药剂，诸如止吐剂。在一种情况下，阿片类镇痛剂、非阿片类药剂和巴比妥类药剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在又一种情况下，该两层片剂包含止吐药剂，诸如止吐剂。在一种情况下，止吐剂存在于速释层中，而阿片类镇痛剂、非阿片类药剂和巴比妥类药剂存在于控释层中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含有效量的巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其盐)；非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生或其盐)；以及兴奋剂(诸如咖啡因或其盐)。在一种情况下，该巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其盐)以约0.5mg至约200mg的范围存在，包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。此外，该非阿片类药剂(诸如对乙酰氨基酚或萘普生或其盐)以约200mg至约1000mg的范围存在，包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。此外，该兴奋剂(例如咖啡因)以约0.5mg至约200mg的剂量存在，该剂量包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一种情况下，兴奋剂、非阿片类药剂和巴比妥类药剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在一种情况下，兴奋剂、非阿片类药剂和巴比妥类药剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在一种情况下，兴奋剂存在于速释层中，而非阿片类镇痛剂和巴比妥类药物存在于控释层中。在又一种情况下，该双层片剂包含止吐剂，诸如抗组胺剂(例如异丙嗪)。在又一种情况下，该两层片剂包含止吐剂，诸如抗组胺剂(例如异丙嗪)。在一种情况下，兴奋剂和抗组胺剂存在于速释层中，而非阿片类镇痛剂和巴比妥类药物存在于控释层中。
在一些情况下，本文提供的药物组合物可以包含有效量的巴比妥类药物和兴奋剂。在一种情况下，该药物组合物包含剂量为约1mg至约350mg(诸如5mg至25mg、10mg至50mg、25mg至100mg、50mg至150mg、100mg至250mg、75mg至350mg)的兴奋剂，该剂量包括但不限于约1.0mg、1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg或350mg。此外，该巴比妥类药剂(诸如布他比妥或其盐)以约0.5mg至约200mg的范围存在，包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一种情况下，巴比妥类药剂和兴奋剂存在于包含速释层和控释层的双层片剂中。在又一种情况下，该双层片剂进一步包含止吐剂，诸如抗组胺剂(例如异丙嗪或其盐)。在一种情况下，巴比妥类药剂和兴奋剂存在于包含速释层和控释层的两层片剂中。在又一种情况下，该两层片剂进一步包含止吐剂，诸如抗组胺剂(例如异丙嗪或其盐)。在一种情况下，兴奋剂和抗组胺剂存在于速释层中，而巴比妥类药剂存在于控释层中。
在一些情况下，药物组合物包含有效量的非阿片类药剂(诸如萘普生或布洛芬或其盐)和兴奋剂(诸如咖啡因或其盐)。在一些情况下，该非阿片类药剂(诸如萘普生或布洛芬或其盐)以约200mg至约1000mg之间的范围存在，包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在这些情况下，药物组合物包含剂量为约1mg至约350mg(诸如5mg至25mg、10mg至50mg、25mg至100mg、50mg至150mg、100mg至250mg、75mg至350mg)的兴奋剂，该剂量包括但不限于约1.0mg、1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg或350mg。在一种情况下，将非阿片类药剂和兴奋剂配制成包含速释层和控释层的双层片剂。在一个示例中，将萘普生和咖啡因配制在双层片剂中。在一种情况下，将非阿片类药剂和兴奋剂配制成包含速释层和控释层的两层片剂。在一个示例中，将萘普生和咖啡因配制在两层片剂中。在一种情况下，咖啡因存在于速释层中，而萘普生存在于控释层中。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含有效量的丙氧芬或其盐以及非阿片类药剂(诸如萘普生或其盐)。在一些情况下，该药物组合物进一步包含止吐剂(诸如异丙嗪或其盐)。在一些情况下，该药物组合物进一步包含兴奋剂。在一种情况下，丙氧芬或其盐以约1.0mg至约100mg的范围存在，包括但不限于1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。此外，该非阿片类药剂以约200mg至约1000mg的范围存在，包括但不限于200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在一种情况下，丙氧芬或其盐以及萘普生(诸如萘普生钠或萘普生镁)存在于双层片剂中。在一种情况下，丙氧芬或其盐以及萘普生(诸如萘普生钠或萘普生镁)存在于两层片剂中。在又一种情况下，该药物组合物包含止吐剂(例如异丙嗪或其盐)。在一种情况下，抗组胺剂存在于速释层中，而丙氧芬和萘普生存在于控释层中。
在一些情况下，本文所述的药物组合物包含有效量的止吐剂(例如异丙嗪或其盐)，其以约0.5mg至约60mg的范围存在，包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg的剂量。在一种情况下，该止吐剂是异丙嗪或其盐。在另一种情况下，该止吐剂是本文以上描述的另一种。如本文所述，在一些情况下，该止吐剂是速释制剂的组分。例如，在又一种情况下，速释以棒棒糖、胶囊、片剂、透皮方式，通过注射、肌肉内给药或本文公开的其他方式实现。
在一些情况下，本文公开的任何药物组合物可以包含一种或多种轻泻剂。在一种情况下，药物组合物包含阿片类镇痛剂、止吐剂和轻泻剂。该轻泻剂可以有效减少或消除便秘如阿片样物质诱发的便秘的量存在。该有效量可以取决于轻泻剂和/或给药途径。在一种情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1mg至约1000mg的轻泻剂。例如，该药物组合物可以包含约1-1000mg、1-750mg、1-500mg、1-250mg、1-150mg、1-100mg、1-75mg、1-50mg、1-25mg、1-10mg、10-1000mg、10-750mg、10-500mg、10-250mg、10-150mg、10-100mg、10-75mg、10-50mg、10-25mg、25-1000mg、25-750mg、25-500mg、25-250mg、25-150mg、25-100mg、25-75mg、25-50mg、50-1000mg、50-750mg、50-500mg、50-250mg、50-150mg、50-100mg、50-75mg、75-1000mg、75-750mg、75-500mg、75-250mg、75-150mg、75-100mg、100-1000mg、100-750mg、100500mg、100-250mg、100-150mg、150-1000mg、150-750mg、150-500mg、150-250mg、250-1000mg、250-750mg、250-500mg、500-1000mg、500-750mg、750-1000mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的轻泻剂。该轻泻剂可以是成块剂(例如聚卡波非钙、甲基纤维素、可溶性膳食纤维、不溶性膳食纤维)，软便剂(例如磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钠或磺基琥珀酸二辛酯钾)，润滑剂(例如矿物油)，保湿剂(例如氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、酒石酸钾钠、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、山梨醇、乳果糖、聚乙二醇)，兴奋剂或刺激剂(例如丹蒽醌、大黄素(emodine)、芦荟大黄素、番泻苷、比沙可啶、酚酞)，5-羟色胺激动剂(例如替加色罗、西沙必利、普芦卡必利)，或氯离子通道活化剂(例如芦比前列酮)。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约0.1g至约20g成块剂，诸如聚卡波非钙、甲基纤维素、可溶性膳食纤维、不溶性膳食纤维或其任意组合。例如，该单一剂量可以包含约0.1-20g、0.1-15g、0.1-10g、0.1-7.5g、0.1-5g、0.1-2g、0.1-1g、0.1-0.5g、0.5-20g、0.5-15g、0.5-10g、0.5-7.5g、0.5-5g、0.5-2g、0.5-1g、1-20g、1-15g、1-10g、1-7.5g、1-5g、1-2g、2-20g、2-15g、2-10g、2-7.5g、2-5g、5-20g、5-15g、5-10g、5-7.5g、7.5-20g、7.5-15g、7.5-10g、10-20g、10-15g、15-20g、0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g或20g的成块剂。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1mg至约1000mg的软便剂，诸如磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钠或磺基琥珀酸二辛酯钾。例如，该药物组合物可以包含约1-1000mg、1-750mg、1-500mg、1-250mg、1-150mg、1-100mg、1-75mg、1-50mg、1-25mg、1-10mg、10-1000mg、10-750mg、10-500mg、10-250mg、10-150mg、10-100mg、1075mg、10-50mg、10-25mg、25-1000mg、25-750mg、25-500mg、25-250mg、25-150mg、25-100mg、25-75mg、25-50mg、50-1000mg、50-750mg、50-500mg、50-250mg、50-150mg、50-100mg、50-75mg、75-1000mg、75-750mg、75-500mg、75-250mg、75-150mg、75-100mg、100-1000mg、100-750mg、100-500mg、100-250mg、100-150mg、150-1000mg、150-750mg、150-500mg、150-250mg、250-1000mg、250-750mg、250-500mg、500-1000mg、500-750mg、750-1000mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的软便剂，诸如磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钠或磺基琥珀酸二辛酯钾。在一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约15mg至约500mg的软便剂，诸如磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钠或磺基琥珀酸二辛酯钾。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约15mg至约125mg的软便剂，诸如磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钠或磺基琥珀酸二辛酯钾。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约15mg至约500mg的软便剂，诸如磺基琥珀酸二辛酯钙、磺基琥珀酸二辛酯钠或磺基琥珀酸二辛酯钾。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1mg至约100mg的兴奋剂或刺激剂，诸如蒽二酮、三苯甲烷或蓖麻油。合适的蒽二酮包括丹蒽醌(1,8-二羟基蒽醌)、大黄素(6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌)、芦荟大黄素(1,8-二羟基-3-(羟甲基)-9,10-蒽二酮)和番泻叶苷。合适的三苯甲烷包括比沙可啶[4,4'-(吡啶-2-亚甲基)双(4,1-亚苯基)二乙酸酯]和酚酞。例如，该药物组合物可以包含约1-100mg、1-75mg、1-50mg、1-25mg、1-15mg、1-10mg、1-7.5mg、1-5mg、1-2.5mg、2.5-100mg、2.5-75mg、2.5-50mg、2.5-25mg、2.5-15mg、2.5-10mg、2.5-7.5mg、2.5-5mg、5-100mg、5-75mg、5-50mg、5-25mg、5-15mg、5-10mg、5-7.5mg、7.5-100mg、7.5-75mg、7.5-50mg、7.5-25mg、7.5-15mg、7.5-10mg、10-100mg、10-75mg、10-50mg、10-25mg、10-15mg、15-100mg、15-75mg、15-50mg、15-25mg、25-100mg、25-75mg、25-50mg、50-100mg、50-75mg、75-100mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的兴奋剂或刺激剂。在一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约1mg至约50mg的兴奋剂或刺激剂。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约5mg至约15mg的兴奋剂或刺激剂。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1g至约50g盐类轻泻剂，诸如氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、酒石酸钾钠、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁或其任意组合。例如，该单一剂量的药物组合物可以包含约1-50g、1-30g、1-25g、1-20g、1-15g、1-10g、1-5g、5-50g、5-30g、5-25g、5-20g、5-15g、5-10g、10-50g、10-30g、10-25g、10-20g、10-15g、15-50g、15-30g、15-25g、15-20g、20-50g、20-30g、20-25g、25-50g、25-30g、30-50g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g的盐类轻泻剂。在一种情况下，该药物组合物包含约10g盐类轻泻剂。在另一种情况下，该药物组合物包含约20g盐类轻泻剂。在另一种情况下，该药物组合物包含约30g盐类轻泻剂。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1g至约50g的高渗剂，诸如山梨醇、乳果糖、聚乙二醇或甘油。例如，该单一剂量的药物组合物可以包含约1-50g、1-30g、1-25g、1-20g、1-15g、1-10g、1-5g、5-50g、5-30g、5-25g、5-20g、5-15g、5-10g、10-50g、10-30g、10-25g、10-20g、10-15g、15-50g、15-30g、15-25g、15-20g、20-50g、20-30g、20-25g、25-50g、25-30g、30-50g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g的高渗剂。在一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约5g的高渗剂。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约10g的高渗剂。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约15g的高渗剂。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约20g的高渗剂。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约30g的高渗剂。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1μg至约100μg的氯离子通道活化剂，例如芦比前列酮。例如，该单一剂量的药物组合物可以包含约1-100μg、1-75μg、1-50μg、1-25μg、1-15μg、1-10μg、1-7.5μg、1-5μg、1-2.5μg、2.5-100μg、2.5-75μg、2.5-50μg、2.5-25μg、2.5-15μg、2.5-10μg、2.5-7.5μg、2.5-5μg、5-100μg、5-75μg、5-50μg、5-25μg、5-15μg、5-10μg、5-7.5μg、7.5-100μg、7.5-75μg、7.5-50μg、7.5-25μg、7.5-15μg、7.5-10μg、10-100μg、10-75μg、10-50μg、10-25μg、10-15μg、15-100μg、15-75μg、15-50μg、15-25μg、25-100μg、25-75μg、25-50μg、50-100μg、50-75μg、75-100μg、1μg、1.5μg、2μg、2.5μg、3μg、3.5μg、4μg、4.5μg、5μg、5.5μg、6μg、6.5μg、7μg、7.5μg、8μg、8.5μg、9μg、9.5μg、10μg、10.5μg、11μg、11.5μg、12μg、12.5μg、13μg、13.5μg、14μg、14.5μg、15μg、16μg、17μg、18μg、19μg、20μg、21μg、22μg、23μg、24μg、25μg、26μg、27μg、28μg、29μg、30μg、31μg、32μg、33μg、34μg、35μg、36μg、37μg、38μg、39μg、40μg、41μg、42μg、43μg、44μg、45μg、46μg、47μg、48μg、49μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg或100μg的氯离子通道活化剂。在一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约5μg至约50μg的氯离子通道活化剂。在另一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约20μg至约30μg的氯离子通道活化剂。
在一些情况下，单一剂量的本文公开的药物组合物包含约1mg至约25mg的5-羟色胺激动剂，例如替加色罗、西沙必利或普芦卡必利。例如，该单一剂量的药物组合物可以包含约1-25mg、1-20mg、1-15mg、1-10mg、1-5mg、5-25mg、5-20mg、5-15mg、5-10mg、10-25mg、10-20mg、10-15mg、15-25mg、15-20mg、20-25mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg或25mg的5-羟色胺激动剂。在一种情况下，该单一剂量的药物组合物包含约1mg至约10mg的5-羟色胺激动剂。在另一种情况下，单一剂量的药物组合物包含约6mg的5-羟色胺激动剂。
剂型
口服剂型
些情况涉及配制用于向有需要的受试者口服递送的方法和药物组合物。在一种情况下，配制药物组合物以便将一种或多种药物活性剂通过口腔或食管中的粘膜层递送至受试者。在另一种情况下，配制药物组合物以便将一种或多种药物活性剂通过胃和/或肠中的粘膜层递送至受试者。
在一些情况下，以控释剂型(如速释、控释或两者)提供药物组合物，其包含有效量的阿片类镇痛剂(如羟考酮或氢可酮或其盐)、非阿片类镇痛剂(如对乙酰氨基酚、萘普生或布洛芬或其盐)和止吐剂(如异丙嗪或其盐)；以及一种或多种如本文所述的释放控制赋形剂。在一些情况下，将阿片类镇痛剂配制用于控释。在一些情况下，将非阿片类镇痛剂配制用于控释。在一些情况下，将止吐剂配制用于速释。合适的控释剂量媒介物包括但不限于亲水性或疏水性基质构建物(device)、水溶性分离层包衣、肠溶衣、渗透构建物、多颗粒构建物及其组合。该药物组合物还可以包含非释放控制赋形剂。
在一些情况下，以肠溶包衣剂型提供药物组合物。该药物组合物还可以包含非释放控制赋形剂。在另一种情况下，以泡腾剂型提供药物组合物。该药物组合物还可以包含非释放控制赋形剂。在一些情况下，以具有至少一种可促进活性剂速释的组分和至少一种可促进活性剂控释的组分的剂型提供药物组合物。在一些情况下，该剂型能够以在时间上相隔0.1到8小时的至少两个连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放。该药物组合物可以包含一种或多种释放控制和非释放控制赋形剂，例如那些适合于可破裂半透膜和作为可膨胀物质的赋形剂。
在一些情况下，以用于向有需要的受试者口服施用的剂型提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，该赋形剂或载体包封在含有抗胃液聚合物层状材料的中间反应层中，该材料部分地用碱中和并具有阳离子交换能力和抗胃液外层。在一些情况下，药物组合物是肠溶包衣颗粒的形式，作为用于口服施用的控释胶囊。该药物组合物可以进一步包含纤维素磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、甘露糖醇和十二烷基硫酸钠。在一些情况下，药物组合物是肠溶包衣丸粒的形式，作为用于口服施用的控释胶囊。该药物组合物可以进一步包含单硬脂酸甘油酯40-50、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、C型甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、糖球、滑石和柠檬酸三乙酯。在一些情况下，药物组合物是用于口服施用的肠溶包衣控释片剂。该药物组合物可以进一步包含棕榈蜡、交聚维酮、二乙酰化甘油单酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、氢氧化钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄色三氧化二铁。在一些情况下，药物组合物包含硬脂酸钙、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露糖醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。
在一些情况下，本文提供的药物组合物是单位剂型或多剂型的形式。如本文所用的单位剂型是指适合施用于人类受试者或非人类动物受试者并单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量可以含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分，以及相关的必需的药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括但不限于安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以以其一部分或多个来施用。多剂型是包装在单个容器中的多个相同的单位剂型，其可以以分隔的单位剂型来施用。多剂型的实例包括但不限于小瓶、片剂或胶囊瓶，或者品脱瓶或加仑瓶。在另一种情况下，多剂型包含不同的药物活性剂。例如，可以提供包含第一剂量成分和第二剂量成分的多剂型，其中第一剂量成分包含速释形式的止吐剂(例如以液体形式)，而第二剂量成分包含阿片类和/或非阿片类镇痛剂，其可以是控释或速释形式。在这个实例中，可以将一对剂量成分制成单个单位剂量。
在一种情况下，提供了包含多个单位剂量的药剂盒，其中每个单位包含第一剂量成分和第二剂量成分，第一剂量成分包含速释形式的止吐剂(例如以液体形式)，第二剂量成分包含阿片类或非阿片类镇痛剂或两者，其可以是控释或速释形式。在另一种情况下，该药剂盒进一步包括一套说明书。在又一种情况下，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐，该阿片类镇痛剂是羟考酮或氢可酮或其药学上可接受的盐，该非阿片类镇痛剂是对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，将本文公开的药物组合物配制成用于口服、肠胃外和局部施用的各种剂型。还可以将该药物组合物配制成速释、控释剂型。还可以将该药物组合物配制成胃滞留剂型。可以根据已知的方法和技术制备这些剂型。在一些情况下，本文公开的药物组合物是一种或多种剂型。例如，药物组合物可以以固体或液体形式施用。固体剂型的实例包括但不限于胶囊或片剂中的离散单位(作为粉末或颗粒)或存在于通过常规模压成型形成的片剂中。可以通过在合适的机器中压缩三种或更多种药剂和药学上可接受的载体来制备这样的压缩片剂。可以将模制片剂包衣或刻痕(其上刻有标记)，并且可以将其配制成引起阿片类镇痛剂(例如羟考酮或氢可酮)和/或非阿片类镇痛剂(例如对乙酰氨基酚)和/或止吐剂(例如异丙嗪)的速释或控释。此外，本文的剂型可以包含本领域已知的可接受的载体或盐，例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients,American PharmaceuticalAssociation(1986)中描述的那些，该文献通过引用而整体并入本文。
在一些情况下，将一种或多种药物活性剂与药物赋形剂混合以形成包含本文所述化合物的均匀混合物的固体预制剂药物组合物。当称这些药物组合物为“均匀”时，是指药剂均匀分散在整个药物组合物中，使得该药物组合物可以细分为单位剂型，例如片剂或胶囊。然后可以将该固体预制剂药物组合物细分为上述类型的单位剂型，该单位剂型包含例如约1.0至约15mg的阿片类镇痛剂如氢可酮或羟考酮，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，在胶囊或片剂的示例中，可以将药物组合物配制成整体吞咽，例如随水整体吞咽。包含诸如止吐剂等副作用减少剂以减轻恶心或呕吐的常见症状被认为是有益的，因为异丙嗪或其盐等可以将不适的程度消除或最小化。减少或消除的不良反应包括但不限于恶心、呕吐、其他胃部不适、便秘、皮疹、变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、异常出血或瘀血、CNS抑制和呼吸抑制。
服用阿片类药剂的受试者经常具有不良反应，包括可能在服用第一剂量或后续剂量后不久发生的呕吐。因此，一部分阿片类药剂剂量随后丢失，使得难以准确地计量受试者的替换剂量，并且对于医院或诊所环境之外的受试者，可能没有任何替代形式的容易获得的疼痛用药。因此，经历如呕吐等胃部不适的受试者可能缺乏阿片类镇痛剂的有益效果，并且经历与呕吐相关的额外的不适和增强的疼痛。该问题也通过施用减少副作用的异丙嗪或其盐来解决。
可以使用本领域技术人员熟知的方法制备本文所述的剂型。例如，为了制备片剂(包括但不限于单层、双层、两层、包衣或多层片剂)或胶囊，可以将药剂均匀地分散在一种或多种赋形剂中，例如，使用高剪切制粒、低剪切制粒、流化床制粒或通过掺合直接压缩。
控释制剂可以包含赋形剂的一种或多种组合，其通过包衣或临时粘合或降低活性剂在其中的溶解度来减缓药剂的释放。在一种情况下，将阿片类镇痛剂或非阿片类药剂(例如，氢可酮或羟考酮或其盐，以及对乙酰氨基酚或其盐)配制用于控释，而将异丙嗪或其盐配制用于速释。在另一种情况下，将阿片类镇痛剂或非阿片类药剂(例如，氢可酮或羟考酮或其盐，以及对乙酰氨基酚或其盐)配制用于控释，而将异丙嗪或其盐配制用于速释。在另一种情况下，将所有药剂配制用于控释。
速释制剂可以包含赋形剂的一种或多种组合，其允许药物活性剂例如止吐剂的快速释放(例如在施用后1分钟至1小时，或在与溶解液接触后，或如体外溶出研究所测定的)。在一种情况下，速释赋形剂可以是微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、Prosolve SMCC(HD90)、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮NF、Avicel PH200以及这些赋形剂的组合。
在一些情况下，适合于施用本文提供的化合物的药物载体或媒介物包括所有这些本领域技术人员已知的适合于特定给药方式的载体。此外，药物组合物可以包含不削弱所需作用的一种或多种组分，或者具有补充所需作用或有另一种作用的组分。如上所述，药物组合物可以包含额外的(例如，第四、第五、第六等)附加活性剂。
在一些情况下，药物组合物包含三种或更多种药物活性剂，其中至少一种活性剂被配制成速释形式。在这种情况下，该速释形式可以以有效缩短其在血液中达到最大浓度的时间的量包含在剂型中。举例而言，在标题为“Powder Compaction and Enrobing”的美国专利公开US 2005/0147710A1中教导了某些速释药物制剂，该专利通过引用而整体并入本文。
在一些情况下，速释形式或速释层的组分是减少、减轻或消除和/或抑制与一种或多种阿片类镇痛剂相关的不良反应的组分。例如，速释活性组分可以是止吐剂，其减少、减轻或消除与本文所述的阿片类和/或非阿片类镇痛剂相关的不良反应。在又一种情况下，如本文所述，将所有或少于全部量的止吐剂配制成速释形式。
可以使用多种方法和材料来实现速释。例如，沿着片剂外部放置药剂(例如，用药剂涂覆外部或配制外层)和/或与通过使用低压实度来压缩粉末以形成片剂相组合可以产生药剂从药物组合物中的速释。
在一些实施方案中，将有效量的速释形式的异丙嗪或其盐涂覆到基底上。例如，当一种或多种镇痛剂由于控释包衣而从制剂中控释时，包含异丙嗪或其盐的速释层可以包覆该控释包衣。在另一个实例中，可以将速释层涂覆到基底的表面上，其中阿片类药剂、非阿片类药剂、巴比妥类药物或兴奋剂并入到控释基质中。当多个控释基底(例如，包括丸粒、球粒、珠粒等的多微粒系统)并入到硬明胶胶囊中时，可以通过包含一定量的速释异丙嗪或其盐将副作用减少化合物并入到明胶胶囊中，作为胶囊内的粉末或颗粒。在一些情况下，明胶胶囊本身可以涂覆有异丙嗪的速释层。本领域技术人员还将认识到将速释副作用减少化合物并入单位剂量的其他替代方法。通过在单位剂量中包含有效量的速释副作用减少化合物，可显著减少受试者的不良反应，包括恶心、呕吐、便秘、其他胃部不适、皮疹、变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、非正常出血或瘀血、皮疹、镇静、CNS抑制或呼吸抑制。
在一些情况下，药物组合物包含三种或更多种活性剂，其中至少一种活性剂是控释形式。控释形式可以为有效防止药剂从身体快速消除的量。在标题为“PowderCompaction and Enrobing”的美国专利公开US 2005/0147710A1中教导了有关药物控释的某些制剂，该专利通过引用而整体并入本文。美国申请公开号20080131517中公开了延时释放包衣珠粒的实例。
在又一种情况下，至少一种控释形式的药物活性剂是阿片类镇痛剂。在一种情况下，药物组合物包含一种或多种防止药剂从身体快速消除的载体，例如延时释放制剂或包衣。这样的载体包括控释制剂，包括例如微囊化递送系统。活性剂可以以足以治疗受试者的疼痛且具有减少的不良反应的量包含在药学上可接受的载体中。
在一些情况下，药物组合物是口服剂型，并且包含基质，该基质包括例如控释材料和阿片类或非阿片类镇痛剂。在某些情况下，基质可压缩成片剂并且可以包覆上包衣，该包衣可以控制阿片类或非阿片类镇痛剂从药物组合物中的释放。在这种情况下，镇痛剂的血液水平在一段延长的时间内保持在治疗范围内。在某些替代情况下，对基质进行包封。
可以将含有本文所述的药物组合物的片剂或胶囊包衣或以其他方式复合，以提供具有延长作用的优势的剂型。例如，片剂或胶囊可以包含内剂量和外剂量组分，后者是在前者上的包被的形式。这两种组分可以被肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或在释放中受到控制。为进行控制释放，胶囊还可以具有微钻孔。
可以将速释形式的包含副作用减少化合物的包衣添加到控释片剂核的外部以产生最终剂型。可以通过将化合物如异丙嗪与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)29/32或羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水/异丙醇以及乙酸三乙酯一同施用来制备这样的包衣。可以将这样的速释包衣涂覆到片剂核上。还可以使用掺和物的压制包衣方法来施加速释包衣，该掺和物由80重量％的异丙嗪和20重量％的乳糖以及2910型羟丙基甲基纤维素组成。压制包衣技术是本领域已知的并且描述于美国专利号6,372,254中，该专利通过引用而整体并入本文。
本文所述的速释或控释剂型也可以采用包含第一层和第二层的双层或两层片剂的形式。第一层包含作为镇痛剂或止吐剂的第一药物。第二层包含作为镇痛剂或止吐剂的第二药物。第二药物不同于第一药物。
在双层片剂的又一种情况下，一层是速释层，而另一层是控释层。在一个实例中，使用美国专利号4,820,522中公开的方法配制双层片剂，该专利通过引用而整体并入本文。在本文所述的双层片剂的一种情况下，两层均可以包含阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂以及减少或抑制不良反应的化合物。在本文所述的双层片剂的又一种情况下，速释层包含异丙嗪或其盐，而控释层包含氢可酮或羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在一种情况下，速释或控释层可以进一步包含对乙酰氨基酚或萘普生或其盐。在多层片剂的一种情况下，第二药物的血浆半衰期可以与第一药物的血浆半衰期相差至少约5小时。
在另一种情况下，可以将速释形式的有效量的止吐剂涂覆到基底上。例如，当一种或多种阿片类镇痛剂以及一种或多种兴奋剂是控释制剂的组分时，包含止吐剂的速释层可以包覆该控释制剂。
在另一种情况下，可以将速释层涂覆到具有控释基质的基底的表面上。当包含有效单位剂量的药物活性剂(例如，包括丸粒、球粒、珠粒等的多微粒系统)的多个控释基底并入到硬明胶胶囊中时，可以通过包含一定量的速释药剂作为胶囊内的粉末或颗粒，将另一种药剂并入到明胶胶囊中。在一些情况下，明胶胶囊本身可以涂覆有速释层。本领域技术人员还认识到将速释副作用减少化合物并入到单位剂量的其他替代方法。因此，在一种情况下，通过在单位剂量中包含有效量的止吐剂，准备对受试者进行控释层中一种或多种阿片类镇痛剂的最终和后续释放，其中止吐剂可以减少或防止与阿片类药剂相关的不良反应，包括但不限于可显著减少受试者的恶心、呕吐、便秘、其他胃部不适、皮疹、变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、非正常出血或瘀血、皮疹、镇静、CNS抑制或呼吸抑制。在一些情况下，兴奋剂包含在单位剂量中。
本文所述的速释或控释剂型也可以采用双层片剂的形式，其可以包含速释层和控释层。本文所述的速释或控释剂型也可以采用两层片剂的形式，其可以包含速释层和控释层。在一种情况下，速释层包含止吐剂、兴奋剂和非阿片类镇痛剂。在一种情况下，速释层包含止吐剂和兴奋剂。在一种情况下，速释层包含止吐剂和非阿片类镇痛剂。在一种情况下，第一层可以包含一种、两种、三种或更多种活性剂。控释层可以包含阿片类镇痛剂或非阿片类镇痛剂或兴奋剂。这类活性剂如上文所述。
本文所述的速释或控释剂型还可以采用通过多种方法制备的药物颗粒的形式，该方法包括但不限于高压匀质化、湿法或干法球磨或小颗粒沉淀(纳米喷雾)。制备合适的粉末制剂的其他方法是制备活性成分和赋形剂的溶液，然后沉淀、过滤和粉碎，或者然后通过冷冻干燥去除溶剂，然后将粉末粉碎成所需的颗粒尺寸。
在一些情况下，本文公开的颗粒具有3-1000μM，如至多3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、3500、400、4500、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000μM的最终尺寸。在一些情况下，药物颗粒具有10-500μM的最终尺寸。在一种情况下，药物颗粒具有50-600μM的最终尺寸。在一些情况下，药物颗粒具有100-800μM的最终尺寸。这些剂型可以包含速释颗粒与控释颗粒的组合，两者的比例足以用于递送所需剂量的活性剂。在一种替代情况下，剂量单位可以分为或仅包含于速释和控释颗粒中。
在一些情况下，本文的剂型可以是泡腾剂型。泡腾是指当与液体(包括水和唾液)混合时放出气体的剂型。一些泡腾剂(或泡腾偶(effervescent couple))借助于在泡腾崩解剂暴露于水和/或口腔中的唾液时发生的化学反应放出气体。该反应可以是可溶性酸源和碱性碳酸氢盐或碳酸盐源反应的结果。在与水或唾液接触时，这两种常见化合物反应产生二氧化碳气体。可以用保护性溶剂或肠溶衣包覆泡腾偶(或分开包覆单独的酸和碱)以防止过早反应。这样的结合剂也可以与先前冻干的颗粒(例如用保护性溶剂或肠溶衣包覆的一种或多种药物活性剂)混合。酸源可以是对人类食用安全的任何物质，并且通常可以包括食物酸、酸和氢化物抗酸剂(hydrite antacid)，例如：柠檬酸、酒石酸、苹果酸(amalic)、富马酸(fumeric)、己二酸和琥珀酸。碳酸盐源包括干固体碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾、碳酸镁等。还包括放出氧气或其他气体以及对人类食用安全的反应物。在一种情况下，使用柠檬酸和碳酸氢钠。
在一些情况下，本文公开的剂型可以是糖果形式(例如基质)，例如棒棒糖或锭剂。在一种情况下，一种或多种药物活性剂分散在糖果基质中。在一种情况下，该糖果基质包含一种或多种糖(例如右旋糖或蔗糖)。在另一种情况下，该糖果基质是无糖基质。对特定糖果基质的选择变化很大。可以使用常规的甜味剂例如蔗糖，或者可以使用适用于糖尿病患者的糖醇，例如山梨糖醇或甘露糖醇。根据本文所述的药物组合物，诸如阿斯巴甜等其他甜味剂也可容易地并入药物组合物中。糖果基质可以非常柔软并快速溶解，或者可以是坚硬的并较慢溶解。各种形式在不同的情况下可具有优势。
包含至少一种药物活性剂的含糖果物质可以口服施用于有需要的受试者，使得当糖果物质溶解时，该药剂可以释放到受试者的口腔中。药物快速进入受试者血流中，并且重要的是，在血液流经肝脏(在此处，药物可以被灭活)之前，从口腔、咽部以及食管区域排出的静脉血液流经身体的大部分部位(从而使药物可以被吸收)。有需要的受试者可以包括疼痛的成人或儿童，例如具有镰状细胞危象的儿童、经历骨髓移植或腰椎穿刺手术的儿童、患有癌症(如转移性癌症、白血病或淋巴瘤)的儿童。
在一些情况下，糖果基质(棒棒糖或锭剂)包含缺乏兴奋剂的药物组合物。在另一些情况下，糖果基质(棒棒糖或锭剂)包含含有兴奋剂的药物组合物。在这些情况下，药物组合物除了向有需要的受试者提供缓解疼痛作用之外，还提供抗镇静作用。
在一些情况下，制备包含一层或多层的糖果物质，所述层可以包含不同的药物活性剂和或溶出速率。在一种情况下，多层糖果物质(例如棒棒糖)包含外层，该外层的一种或多种药物活性剂浓度不同于一个或多个内层的浓度。这样的药物递送系统具有多种应用。举例而言，可能需要使预定剂量的第一药物活性剂快速进入血流以获得所需的效果，随后使用不同的内层递送一种或多种其他药剂。
基质的选择和药物在基质中的浓度可以是关乎药物摄取速率的重要因素。快速溶解的基质可以比缓慢溶解的基质更快地将药物递送到患者的口中以供吸收。相似地，含有一种或多种高浓度的药物活性剂的糖果基质可以比具有低浓度的糖果在给定时间段内释放更多的一种或多种药物活性剂。在一种情况下，使用糖果基质如在US4671953或美国申请2004/0213828(其通过引用而整体并入本文)中公开的糖果基质递送本文公开的药物活性剂。
本文所述的速释或控释剂型还可以采用通过多种方法制备的药物颗粒的形式，该方法包括但不限于高压匀质化、湿法或干法球磨或小颗粒沉淀(例如，nGimat的NanoSpray)。用于制备合适的粉末制剂的其他方法是制备活性成分和赋形剂的溶液，然后沉淀、过滤并粉碎，或者然后通过冷冻干燥去除溶剂，然后将粉末粉碎成所需的颗粒尺寸。在一些情况下，药物颗粒具有3-1000μM，如至多3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000μM的最终尺寸。在另一种情况下，药物颗粒具有10-500μM的最终尺寸。在另一种情况下，药物颗粒具有50-600μM的最终尺寸。在另一种情况下，药物颗粒具有100-800μM的最终尺寸。这些剂型可以包含速释颗粒与控释颗粒的组合，两者的比例足以用于递送所需剂量的活性剂。例如，单个片剂内的速释颗粒可以包含约12.5mg的异丙嗪或其盐，并且单个片剂内的控释颗粒可以包含约7.5mg的氢可酮或羟考酮或其盐，以及约325mg的对乙酰氨基酚或其盐。例如，单个片剂内的速释颗粒可以包含约12.5mg的异丙嗪或其盐，并且单个片剂内的控释颗粒可以包含约5mg的氢可酮或羟考酮或其盐，以及约325mg的对乙酰氨基酚或其盐。例如，单个片剂内的速释颗粒可以包含约12.5mg的异丙嗪或其盐，并且单个片剂内的控释颗粒可以包含约10mg的氢可酮或羟考酮或其盐，以及约325mg的对乙酰氨基酚或其盐。
在一些情况下，本文公开的药剂从包含至少第一层、第二层和第三层的多层片剂中释放。含有药物活性剂的层可以被一层或多层惰性材料隔开。在一种情况下，含有药物活性剂的层可以具有相似的释放速率，例如，全部是速释或全部是控释。在一些情况下，所述层具有不同的释放速率。在这种情况下，至少一层可以是速释层，并且至少一层可以是控释层。例如，在一种情况下，多层片剂包含至少三层，每层含有不同的药剂，例如：第一层含有异丙嗪或其盐；第二层包含氢可酮或羟考酮或其盐；而第三层包含对乙酰氨基酚或其盐。在这种情况下，异丙嗪层可以是速释层，而其他两层可以是控释层。
在一些情况下，可以将本文公开的任何药物组合物配制成液体剂型。该液体剂型可以用于口服施用、静脉内注射、肌肉内注射或用于局部施用(例如作为乳膏或凝胶)。口服施用的液体剂型可以有益于咽下困难或吞咽困难的受试者。口服施用的液体剂型的单一剂量可以为1mL至约500mL或更大的体积。例如，口服施用的液体剂型的单一剂量可以为约1-500mL、1-250mL、1-100mL、1-50mL、1-30mL、1-20mL、1-15mL、1-10mL、1-5mL、1-2.5mL、2.5-50mL、2.5-30mL、2.5-20mL、2.5-15mL、2.5-10mL、2.5-5mL、5-50mL、5-30mL、5-20mL、5-15mL、5-10mL、10-50mL、10-30mL、10-20mL、10-15mL、15-50mL、15-30mL、15-20mL、20-50mL、20-30mL、30-50mL、1mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL、6.5mL、7mL、7.5mL、8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL、110mL、120mL、130mL、140mL、150mL、160mL、170mL、180mL、190mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL。液体剂型可以包含阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、止吐剂、轻泻剂、兴奋剂、巴比妥类药物、滥用遏制剂或其他活性成分中的一种或多种。在一种情况下，液体剂型包含阿片类镇痛剂如氢可酮，非阿片类镇痛剂如对乙酰氨基酚，以及止吐剂如异丙嗪。
在一些情况下，可以将本文公开的任何药物组合物配制成液体剂型。该液体剂型可以用于口服施用、静脉内注射、肌肉内注射或用于局部施用(例如作为乳膏或凝胶)。口服施用的液体剂型可以有益于咽下困难或吞咽困难的受试者。该液体剂型可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
通过选择和组合药学上可接受的载体和赋形剂，可以提供在药物浓度、溶出、分散、稳定性、安全性、乳化、功效、味道、患者依从性、生物利用度和/或其他药代动力学、化学和/或物理性质方面表现出改善的或更期望的性能的本文公开的任何组合物的液体剂型。在一种情况下，可以溶解有效量的一种或多种活性成分(例如，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、止吐剂、轻泻剂、巴比妥类药物、兴奋剂等)以产生基本上稳定的或稳定的含有一种或多种如本文所述的药学上可接受的载体或赋形剂的溶液。
在一些情况下，口服液体剂型是控释口服液体剂型。控释口服液体剂型可以从凝胶、基质、胶囊或树脂材料或可悬浮或溶解于液体制剂中的控制或持续释放技术的任何组合中，提供一种或多种活性成分(例如，阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、止吐剂、轻泻剂、巴比妥类药物、兴奋剂等)的控制或持续释放。
控释口服液体剂型可以包含一种或多种赋形剂，例如黄原胶、海藻酸钠、复合凝聚物对如明胶或其他聚合物和角叉菜胶，以及导热胶凝甲基纤维素制剂。这类赋形剂可以影响悬浮的活性成分的溶解和/或扩散速率，以便与常规口服液体剂型相比改变活性成分的吸收特性。控释口服液体剂型可以以常规液体制剂施用，并且紧接着在胃部环境中形成半固体或凝胶状持久性基质。
在一些情况下，控释口服液体剂型包含黄原胶、海藻酸钠或LV(低粘度，少钙)海藻酸钠、明胶和角叉菜胶、甲基纤维素或其任意组合的水性、部分水性或非水性溶液或悬浮液。在一种情况下，控释口服液体剂型包含含量为约0.3％至约3.0％(重量)的黄原胶(例如，Kelco SS-4749和其他市售类型)。在另一种情况下，控释口服液体剂型包含含量为约1.0％(重量)的黄原胶。在一种情况下，控释口服液体剂型包含含量为约0.5％至约3.0％(重量)的海藻酸钠，或各为约0.3％至约1.5％(重量)的明胶和角叉菜胶。在一种情况下，每种ι型角叉菜胶和B型明胶以至少约0.5％(重量)的水平存在。在另一种情况下，控释口服液体剂型包含至少约1％(重量)的海藻酸钠。在另一种情况下，控释口服液体剂型包含含量为约1.0％至约3.0％(重量)的甲基纤维素(例如，Dow Chemical Co.的Al5C型)。在另一种情况下，控释口服液体剂型包含含量为约2.0％(重量)的甲基纤维素(例如，Dow ChemicalCo.的Al5C型)。
控释口服液体剂型可以包含其他赋形剂，例如刺槐豆胶、诸如NaCl的盐、诸如山梨糖醇的糖、Na3PO4、CaCO3、Ca2HPO4等。控释口服液体剂型可以包含碳酸盐化合物，例如碳酸钙。碳酸钙可以使凝胶状基质“漂浮”在胃的预定区域中，使其由于胃排空延迟而与最适合的pH环境接触延长的一段时间。
控释口服液体剂型可以包含水性溶液或悬浮液，部分水性溶液或悬浮液如高或低分子量甘油、乙醇和乙二醇，或者甚至非水性溶液或悬浮液如高或低分子量甘油、乙醇和乙二醇。
关于液体制剂的其他信息可见于US 4,717,713；US 4,788,055；和US 2007/0286875，每个文献均通过引用而整体并入于此。
透皮剂型
另一种情况涉及用于向受试者透皮递送一种或多种药物活性剂的使用方法和系统。在一种情况下，受试者的一部分皮肤用基质材料的薄膜层密封，以封闭皮肤并输送所需剂量的至少一种药物活性剂穿过该层，该药物活性剂可以来自与该薄层接触的速率控制系统。速率控制系统可以是介于一种或多种药剂与薄层之间的薄的速率控制膜。在另一种情况下，储器将至少一种药物活性剂递送到所述层以便递送到受试者中。在一些情况下，待递送的药物活性剂是：阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂和止吐剂；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些情况下，速率控制系统或储器包含至少一种待递送的药物活性剂，分散在基质材料中并包含在容器系统内。在一种情况下，至少一种药物活性剂溶解在基质材料中。在另一种情况下，至少一种药物活性剂均匀地分散在基质材料中。在另一种情况下，速率控制系统或储器包含悬浮在基质材料中并包含在容器系统内的至少一种待递送的药物活性剂的微粒。在一种情况下，基质材料是粘性材料。容器系统可以包含大孔隙、非速率控制表面膜，其具有不透性背衬以形成所需表面膜区域的池或贴片状系统，其中该膜的表面放置在皮肤上薄的、封闭的、粘性层上并与其接触。该薄的粘性层可以重复地涂覆或放置在皮肤上，并且贴片系统放置在该薄的粘性层或粘性层的顶部，该薄的粘性层或粘性层在贴片或池系统放置在皮肤上的适当位置时通过渗透穿过膜表面而在原位形成。在一种情况下，通过使用贴片或池周围的外围粘合剂层使贴片或池容器系统通常保持在透皮位置。在一种情况下，膜的表面或输送区域在使用之前用可移除覆盖物(例如不透性片材的可剥离带)覆盖。在另一种情况下，含有用于递送的药物的微胶囊可以悬浮在粘性基质材料中，并且药物组合物随后在有或没有覆盖材料的情况下在使用者的皮肤上铺展成一层。在一种情况下，药物组合物通过透皮贴剂施用于受试者。在一些情况下，透皮贴剂(例如美国专利号4,906,463、4,588,580、4,685,911、4,626,539、4,834,978和5,635,204中公开的透皮贴剂)可以用于实施本文所述的方法和组合物，这些专利通过引用而整体并入本文。
栓剂剂型
在一些情况下，本文公开的药物组合物是栓剂形式。在一些情况下，该栓剂可用于阴道或直肠施用。在一些情况下，该栓剂是泡腾剂。在一些情况下，栓剂基质材料含有疏水性或亲水性介质，每种介质可在体温下熔化。在一种情况下，所用的栓剂基质材料可以是可可脂或类似材料。在另一种情况下，栓剂基质材料可以是潮湿的聚合物，该聚合物随后与一种或多种药物活性剂混合并压制成所需形式。在一种情况下，至少一种药物活性剂溶解于栓剂基质材料中。在另一种情况下，至少一种药物活性剂均匀地分散在栓剂基质材料中。在另一种情况下，栓剂基质材料包含悬浮在栓剂基质材料中的至少一种待递送的药物活性剂。在一些情况下(如阴道栓剂)，该栓剂是泡腾剂。在一些情况下，为了增强栓剂的快速崩解性质而赋予泡腾性质。在其他情况下，美国专利号4,265,875和4,853,211公开了可以用于实施本文所述的方法和组合物的有用栓剂，这些专利通过引用而整体并入本文。
滥用防护剂型
不良反应剂(Adverse-Effect Agent)
在一些情况下，药物组合物防止阿片类镇痛剂的滥用。例如，本文公开的药物组合物可以进一步包含有效量的减少或消除以下一项或多项的不良反应剂或拮抗剂：(1)阿片类镇痛剂产生某种身体依赖性的能力，其中戒断引起足够的痛苦从而导致寻求药物的行为；(2)抑制由戒断阿片类镇痛剂引起的戒断症状的能力；以及(3)诱导兴奋。有用的不良反应剂包括但不限于阿片类拮抗剂。在一些情况下，可以包含阿片类镇痛剂的解毒剂作为不良反应剂以降低过剂量的可能性。短语“不良反应剂”还意在包括不良反应剂的所有药学上可接受的盐。不良反应剂的实例可以包括阿片类拮抗剂。在这样的情况下，示例性的阿片类拮抗剂可以包括纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、环佐辛、左洛啡烷或其盐，及其混合物。在某些情况下，该阿片类拮抗剂可以是纳洛酮、纳曲酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，阿片类药剂和阿片类拮抗剂以一定的阿片类拮抗剂与阿片类药剂(镇痛剂)的比例存在，当口服施用该组合时，其具有镇痛效果，但在身体依赖性受试者中是令人反感的。采用这种方式，当口服施用与常规剂量相同的剂量或比常规剂量更高的剂量(如阿片类镇痛剂常规剂量的约2-3倍)时，组合产物(拮抗剂/激动剂)基本上能够对一个群体(疼痛患者)具有治疗性，而在不同的群体(如身体依赖性受试者)中是不可接受的(反感)。因此，口服剂型将具有较小的肠胃外以及口服滥用的可能性。在一种情况下，当阿片类药剂是氢可酮或羟考酮或其盐且拮抗剂是纳曲酮或其盐时，纳曲酮或其盐与氢可酮或其盐的重量比例为约0.02-0.35:1，并且在一些情况下重量比例为约0.05-0.2:1。在一种情况下，纳曲酮或其盐的比例为每15mg氢可酮或其盐约0.5至约4mg的量。在另一种情况下，纳曲酮或其盐的比例为每15mg氢可酮或其盐约0.75mg至约3mg的量。在另一个实例中，当阿片类拮抗剂是纳曲酮或其盐且阿片类药剂是氢吗啡酮或其盐时，纳曲酮或其盐与氢吗啡酮或其盐的比例可以为约0.14:1至约1.19:1，或约0.222:1至约0.889:1。在另一个实例中，当阿片类拮抗剂是纳曲酮或其盐且阿片类药剂是羟考酮或其盐时，纳曲酮或其盐与羟考酮或其盐的比例为约0.03:1至约0.3:1，或约0.056:1至约0.222:1。在一种情况下，该阿片类药剂是氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，阿片类拮抗剂以这样的量施用，该量(i)不导致口服施用时由剂型所引起的镇痛水平降低至非治疗水平，以及(ii)与不存在阿片类拮抗剂的阿片类药剂的相当剂量相比，当受试者试图一次服用常规剂量的至少两倍(并且经常是该剂量的2-3倍或更多倍)时，在身体依赖性受试者(如沉着性戒断综合征)中提供至少轻度消极的“反感”体验。在某些情况下，一定量的纳曲酮或其盐包含在口服剂型中，并且与不含拮抗剂的相当的口服剂型相比，对非身体依赖性阿片类药剂使用者具有较低积极性的增强(例如，较低程度的“喜欢”)。在一种情况下，当口服施用时，该组合物提供有效的镇痛作用。在一些情况下，口服剂型可以每天两次或每天一次施用。在一些情况下，使用者可以是成瘾者。在一些情况下，使用者可以对阿片类药剂有身体依赖性。在一些情况下，使用者可以是娱乐性使用者。
在一些情况下，将药物组合物配制成本领域技术人员已知的任何合适的片剂、包衣片剂或多颗粒制剂中的受控口服制剂。在一些情况下，控释剂型包括并入到基质中的或可以作为控释包衣应用的载体。在阿片类镇痛剂是氢可酮(或其药学上可接受的盐)的一些情况下，控释口服剂型可以包含的镇痛剂剂量为每剂量单位约4mg至约60mg氢可酮或其盐。在氢吗啡酮或其盐是治疗活性阿片类药剂的控制释放口服剂型中，其可以以约2mg至约64mg盐酸氢吗啡酮的量包含在控释口服剂型中。在又一种情况下，该阿片类镇痛剂是羟考酮，并且控释口服剂型包含约2.5mg至约800mg的盐酸羟考酮。在一些情况下，剂型可以包含摩尔当量的用于本文所述药物组合物的阿片类药剂的其他盐。在一些情况下，美国专利号6,228,863、6,475,494、7,201,920和7,172,767、7,201,920公开了可以用于本文所述方法和组合物的有用的阿片类药剂/阿片类拮抗剂制剂，这些专利通过引用而整体并入本文。
在一些情况下，除了阿片类拮抗剂之外，剂型中还可以包含一种或多种非阿片类镇痛剂。这样的非阿片类药物可以提供额外的镇痛作用，并且包括例如乙酰水杨酸；对乙酰氨基酚；非甾体抗炎药(“NSAIDS”)，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如吗啡喃如右美沙芬或右啡烷或氯胺酮；环氧合酶-II抑制剂(“COX-II抑制剂”)；和/或甘氨酸受体拮抗剂。
滥用遏制剂
在一些情况下，药物组合物通过进一步包含一种或多种滥用遏制剂可以防止阿片类镇痛剂滥用。根据给药途径和预期的治疗方法，对药物组合物中包含哪种滥用遏制剂的选择可以不同。例如，不同的滥用遏制剂可以与相同的药物活性剂联合使用，这取决于是否将它们配制成口服剂型或透皮剂型。相似地，旨在治疗受试者的癌症相关疼痛的药物组合物与旨在治疗受试者的头痛相关疼痛的药物组合物相比可以包含不同的滥用遏制剂。
在一种情况下，将滥用遏制剂配制成凝胶形成剂，并且可以包含一种或多种粘膜刺激剂或鼻通道组织刺激剂。在另一种情况下，本文所述的药物组合物包括含有镇痛剂、一种或多种凝胶形成剂以及一种或多种如本文所述的催吐剂的药物组合物。在另一种情况下，该药物组合物包含阿片类镇痛剂、一种或多种粘膜刺激剂或鼻通道组织刺激剂以及一种或多种如本文所述的催吐剂。在一种特殊情况下，该药物组合物包含镇痛剂、一种或多种凝胶形成剂、一种或多种粘膜刺激剂和/或鼻通道组织刺激剂以及一种或多种催吐剂。
合适的凝胶形成剂包括在与溶剂(例如水)接触时吸收溶剂并膨胀从而形成粘性或半粘性物质的化合物，该粘性或半粘性物质显著降低和/或最小化可含有一定量溶解药物的游离溶剂的量，并且可被吸入注射器中。凝胶还可以通过将药物包埋在凝胶基质中来降低可用溶剂提取的药物的总量。在一种情况下，典型的凝胶形成剂包括药学上可接受的聚合物，通常是亲水性聚合物，如水凝胶。
在一些情况下，本文的聚合物在与合适的溶剂接触时显示出高粘度。当尝试通过滥用者将剂型的内容物压碎并溶解于水性媒介物中并将其静脉内注射时，高粘度可以促进高度粘稠的凝胶的形成。在一些情况下，本文所述的聚合物材料在被改窜(tampered)时为剂型提供粘度。在这样的情况下，当滥用者将剂型压碎并溶解于溶剂(例如水或盐水)中时，形成粘性或半粘性凝胶。溶液粘度的增加通过防止滥用者将足够量的溶液转移到注射器中以在注射后产生希望的“兴奋”，来阻止滥用者静脉或肌肉内注射凝胶。合适的聚合物包括一种或多种药学上可接受的聚合物，其选自在与溶剂接触时可以经历粘度增加的任何药物聚合物。聚合物可以包括聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和卡波姆。
在一些情况下，药物组合物包含作为粘膜刺激剂或鼻通道组织刺激剂或两者的滥用遏制剂。这些刺激剂被设计成阻止通过不恰当地施用含有阿片样物质的剂型(如压碎并鼻吸)的滥用。在一种情况下，合适的粘膜刺激剂或鼻通道组织刺激剂包括通常被认为是药学上惰性但可以引起刺激的化合物。这样的化合物包括但不限于表面活性剂。在一种情况下，合适的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、失水山梨糖醇单酯和甘油单油酸酯。其他合适的化合物被认为在相关领域的熟练技术人员的知识范围内，并且可见于Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版(2003)，该文献的全部内容通过引用并入于此。
在一些情况下，刺激剂以基于固体1％至10％(重量)的量，例如以基于固体约1％至5％(重量)的量存在。在另一种情况下，刺激剂的量可以以1％至3％(重量)的量存在。在一些情况下，当潜在的滥用者改窜本文所述的剂型时，刺激剂可以阻止剂型的滥用。具体而言，在这样的情况下，当滥用者压碎剂型时，刺激剂暴露。刺激剂通过诱发疼痛和/或刺激滥用者的粘膜和/或鼻通道组织来阻止吸入压碎的剂型。在一种情况下，刺激剂通过诱发疼痛和/或刺激滥用者的鼻通道组织来阻止吸入(例如通过鼻子吸入)。在一些情况下，本文所述的药物组合物可以包含一种或多种粘膜刺激剂，其导致对位于身体上或身体内任何部位的粘膜(包括口腔、眼睛和肠道的膜)的刺激。这样的药物组合物可以阻止通过口服、眼内或直肠或阴道途径的滥用。
在一些情况下，药物组合物包含作为催吐剂或呕吐诱发剂的滥用遏制剂。在一种情况下，催吐剂可以是药学上可接受的惰性赋形剂，其仅在摄入一定阈值量后才诱发呕吐。在另一种情况下，催吐剂可以是药物活性催吐剂。在一种情况下，存在于本文所述的药物组合物中的催吐剂的量可以与药物组合物中的药物的量直接相关。因此，通过控制药物组合物中催吐化合物的量可以避免呕吐(如果遵循正常的处方说明)。然而，如果通过摄入超过本文所述药物组合物中规定量的药物而发生过剂量，则摄入的催吐剂的量可以超过诱发呕吐所必需的阈值量。
在一些情况下，当不适当地将正常处方说明增加2、3、4、5、6、7或8倍或更多倍时，达到用于诱发呕吐的催吐剂的阈值量。因此，在一些情况下，存在于本文所述药物组合物中的催吐剂的量为这样的量，该量使得在受试者摄入正常规定药量的2、3、4、5、6、7或8倍或更多倍之前，摄入的催吐剂的量不超过诱发呕吐所必需的阈值量。在一些情况下，呕吐可以避免受试者的死亡或严重疾病。在一些情况下，催吐剂是硫酸锌。硫酸锌是赋形剂，当摄入多于约0.6至2.0gm，通常多于约0.6gm，或基于固体约5％至25％(重量)，更典型约5％至10％(重量)时，其可以诱发呕吐。
在一些情况下，对于含有本文所述的药物组合物的剂型，如果超过规定剂量和/或如果没有遵循处方说明，则本文所述的药物组合物可以容易地设计成诱发呕吐。通常，合适的实例包括少于约0.6至2.0gm的硫酸锌。例如，只有在摄入预定数目的剂型(例如4、5、6个或更多个)后，剂型才能诱发呕吐，在这种情况下，每个剂型中硫酸锌的量不应超过约0.19gm。因此，如果摄入三个剂型，则催吐剂的量可以是0.57gm，其小于特定催吐剂的典型阈值量。然而，如果摄入具有0.19gm的硫酸锌的第四个剂型，则催吐剂的量超过阈值量，并诱发呕吐。
在一些情况下，药物组合物包含有效量的滥用遏制剂，当以阈值量或超过阈值量施用时，该滥用遏制剂引起潮红(即皮肤发红，包括面部、颈部、胸部、背部和躯干以及腿中的一个或多个的皮肤发红)和/或瘙痒和/或不适和/或暂时性疼痛(潮红/疼痛诱导剂或潮红诱导剂)，和/或全身性瘙痒，和/或过热，和/或发冷。关于潮红、不适和疼痛诱发剂，阈值量是低于不存在一种或多种不良反应时的量或低于受试者可以感受到有益效果时的量。在一些情况下，潮红剂或瘙痒剂或疼痛诱发剂是药物。在某些情况下，该药物可以“非处方”获得，并且在某些情况下，该“非处方”药物是维生素。在又一种情况下，该维生素是烟酸。另一个实例包括维生素。因此，存在于本文所述药物组合物中的潮红、瘙痒或疼痛诱发剂的量可以与药物组合物中的药物的量直接相关。因此，通过控制药物组合物中潮红、瘙痒或疼痛诱发剂的量可以避免潮红、瘙痒或疼痛(如果遵循正常的处方说明)。然而，如果通过摄入超过本文所述药物组合物中规定量的药物(例如，摄入超过规定剂量)而发生过剂量，则在某些情况下，潮红、瘙痒或疼痛诱发剂的总量可以超过诱发潮红、瘙痒或疼痛所必需的阈值量，从而引起潮红、瘙痒或疼痛。
在一些情况下，本文所述的药物组合物或方法包含约10mg至约500mg的潮红、瘙痒或疼痛诱发剂。在又一种情况下，药物组合物包含约15mg至约150mg的潮红、瘙痒或疼痛诱发剂。在另一种情况下，药物组合物包含15、30、45、60、75、90或105mg的潮红、瘙痒或疼痛诱发剂。在一种情况下，本文所述的药物组合物和方法包含按重量计约1％至25％，典型约3％至15％，更典型约1％、3％、6％、9％、12％、15％或20％的量的潮红、瘙痒或疼痛诱发剂(包括或不包括易于滥用的任何镇痛剂和/或其他药物的重量)。
在具有控释层或制剂的剂型的一些情况下，潮红诱发剂的量(以及在其他情况下，本文所述的任何滥用遏制组分或阿片类拮抗剂的量)可以超过存在于速释剂型中的阈值量。这可能是因为在控释制剂中，易于滥用的药物的量通常高于在速释制剂中的量，并且潮红诱发剂(或其他滥用遏制组分)变得生物可用的速率比速释制剂更慢。因此，生物可用的滥用遏制组分的量通常还保持低于足以引起滥用遏制作用的量。然而，如果剂型被改窜(如研磨、咀嚼或压碎)，则大部分滥用遏制组分立即变得生物可用，从而诱发一种或多种滥用遏制作用。
可用于本文所述药物组合物的滥用遏制剂的实例公开在美国专利申请号US20060177380A1、US20060110327A1和US20070231268A1中，这些专利申请通过引用而整体并入本文。
通过活性剂的化学修饰的滥用遏制
在一些情况下，药物组合物可以包含与化学部分缀合的阿片类药剂。该化学部分可以是可以以使其在药理学上无活性的方式附接到阿片类药剂上的任何化学物质。镇痛剂和兴奋剂通过结合特异性受体或摄取蛋白质产生其药理作用。因此，某些化学部分的附接可以防止活性物质与其受体或与其摄取蛋白质上的识别位点结合。此外，不受理论的约束，认为共价修饰通过防止药物穿过血脑屏障来阻止药理作用。化学部分附接到阿片类药剂上还可以阻止或基本上延迟化合物的吸收，尤其是当化合物通过除口服施用之外的途径递送时。
在一种情况下，化学部分以不容易因在口腔(唾液)、鼻腔、肺表面或血清中所见的状况而释放的方式附接到阿片类药剂。在胃中遇到的极端酸性状况在人体的其他部位不存在。因此，任何酸依赖性释放机制仅可在口服施用后发生。尽管降解酶存在于上述环境中，但它们通常不以在肠道中发现的高浓度存在。因此，当通过口服递送之外的途径施用新型化合物时，通过酶切释放阿片类药剂无法快速发生。
在另一种情况下，阿片类药剂通过侧链羟基基团附接到丝氨酸(或含有羟基侧链的其他氨基酸，如苏氨酸、酪氨酸)的聚合物上。在一些情况下，通过谷氨酸δ碳的羧基基团附接到谷氨酸的聚合物上。所得到的酯(碳酸酯)键可以被在小肠中遇到的脂肪酶(酯酶)水解。酯酶不以高水平存在于唾液中或鼻腔、肺或口腔的粘膜表面。因此，通过该方法附接到聚谷氨酸上的阿片类药剂不会因唾液或者在鼻内或通过吸入递送时快速释放。
在另一种情况下，阿片类药剂附接到寡肽上，寡肽可以由一至五个氨基酸组成。在又一种情况下，氨基酸是二十种天然存在的氨基酸的非均相混合物。亲水性氨基酸可能倾向于防止镇痛剂肽缀合物通过鼻膜的被动吸收。在一种情况下，亲水性氨基酸可以包含在寡肽中。在另一种情况下，亲脂性氨基酸可以更近地附接到镇痛剂上，以获得最佳的稳定性。用三至五个氨基酸可以满足亲脂性和亲水性(即两亲性)。在又一种情况下，附接到镇痛剂上的寡肽可以是两亲性三肽。
两亲性氨基酸/寡肽可以包含(i)位于紧邻活性剂的位置的疏水性氨基酸，以提供增强的稳定性；(ii)设计为被肠酶(如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶A和羧肽酶B等)切割的氨基酸序列，以提供增加的生物利用度；(iii)长于三个氨基酸的肽，用于增强稳定性，增强抗滥用如较低的膜渗透性，以及潜在更有效的肠消化如主要的肠酶靶蛋白质和多肽；(iv)或其混合物。在一种情况下，将缀合物的载体部分设计成用于肠裂解。在另一种情况下，裂解特异性针对胃蛋白酶和/或胰凝乳蛋白酶。载体的实例包括XXXAA或XXAAA，其中X选自除Arg、Lys、His、Pro和Met之外的任何氨基酸，并且A选自Tyr、Phe、Trn或Leu。其他载体的实例选自XXXPheLeu，其中X是Glu；选自XXXPheLeu，其中X是Gly；选自XXPheLeuLeu，其中X是Glu；以及选自XXPheLeuLeu，其中X是Gly。在另一种情况下，裂解特异性针对胰蛋白酶。更多载体的实例包括XXXAA或XXAAA，其中X是除Pro和Cys之外的任何氨基酸，并且A是Arg或Lys。其他更多载体的实例选自XXXArgLeu，其中X是Glu；选自XXXArgLeu，其中X是Gly；选自XXArgLeuLeu，其中X是Gly；选自XXXArgLeuLeu，其中X是Gly。可用于本文所述药物组合物中的对阿片类药剂的化学修饰的实例公开于美国专利申请号20050080012中，该专利申请通过引用而整体并入本文。
在一些情况下，除了阿片类拮抗剂或滥用遏制组分之外，剂型中还包含一种或多种不良反应减少活性剂。不良反应减少活性剂包括但不限于异丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、阿立必利、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、羟嗪、大麻、屈大麻酚、大麻隆、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、曲美苄胺、愈吐宁锭以及异丙酚。
施用
本文描述了用于预防接受或需要阿片类镇痛剂治疗的受试者的不良反应的方法，该不良反应例如是恶心、呕吐、便秘、其他胃部不适、皮疹、瘙痒、变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、非正常出血或瘀血、皮疹、镇静、CNS抑制或呼吸抑制。可以通过与所选的一种或多种镇痛剂一同施用有效量的异丙嗪或其他止吐剂实现不良反应的预防。在一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在一种情况下，该非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚。在另一种情况下，减少不良反应的药剂为异丙嗪。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。
本文的施用可以在需要阿片类药物治疗的急性病况的情况下持续相对较短的一段时间，或者在需要长期使用阿片类镇痛剂的病况的情况下持续长的一段时间。镇痛剂的给药可能取决于所治疗的病况；受试者的个体疼痛感觉；阿片类药物作为预防药的使用，其中该阿片类药物通过根据设定的时间表施用或响应于感觉到的疼痛根据需要施用来预防疼痛产生。对含有合适量的异丙嗪的药物组合物的剂量选择可以取决于受试者的不良反应的程度和严重性，该不良反应包括恶心、呕吐、便秘、其他胃部不适、皮疹、变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、腹痛、非正常出血或瘀血、皮疹、镇静、CNS抑制或呼吸抑制；取决于受试者对诸如异丙嗪等副作用减少化合物的敏感性；取决于受试者通过呕吐失去药物的可能性；和/或取决于用于响应感觉到的不良反应的需要。可通过由处方专业人员评估受试者、所治疗的病况、待使用的镇痛剂、饮食和预期的治疗持续时间来评估剂量。
本文还提供了一种用于治疗患有或易患疼痛的受试者的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的第一组分，其为非阿片类镇痛剂或其药学上可接受的盐；有效量的第二组分，其为非阿片类镇痛剂或其药学上可接受的盐；以及有效量的第三组分，其为止吐剂。
在一种情况下，提供了一种用于治疗受试者的方法，该方法包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含：有效量的第一药物活性剂，其为阿片类镇痛剂或其药学上可接受的盐；有效量的第二药物活性剂，其为非阿片类镇痛剂或其药学上可接受的盐；以及有效量的第三药物活性剂，其为止吐剂。在一种情况下，所述至少一种不良反应为恶心、呕吐、便秘、其他胃部不适、皮疹、变态反应如肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、瘙痒、腹痛、非正常出血或瘀血、镇静、CNS抑制或呼吸抑制。在一种情况下，该非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其类似物。在一种情况下，该止吐剂为异丙嗪。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮。在另一种情况下，该阿片类镇痛剂为羟考酮。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在一种情况下，该非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚。在另一种情况下，该减少不良反应的药剂为异丙嗪。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文提供了用于预防或改善与镇痛剂施用相关的不良反应的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。
本文还提供了用于通过与阿片类镇痛剂一同施用有效量的对乙酰氨基酚或其类似物和异丙嗪来预防接受或需要阿片类药物治疗的受试者的不良反应的方法，该不良反应例如是恶心、呕吐、便秘和皮疹。在一种情况下，该阿片类镇痛剂为氢可酮。在另一种情况下，该阿片类镇痛剂为羟考酮。在一种情况下，施用包含非阿片类镇痛剂和止吐剂的药物组合物促进了与阿片类镇痛剂相关的不良反应的减少或消除。例如，添加异丙嗪和对乙酰氨基酚/布洛芬以协同方式减少或消除了与阿片类镇痛剂相关的不良反应。
在一些情况下，施用本文公开的药物组合物导致对有需要的受试者的治疗，包括消除或减少与镇痛剂(如阿片类药物)相关的不良反应并增强这类镇痛剂的有益用途。否则由于例如呕吐、恶心、便秘和皮疹，这样的不良反应可以致使某些镇痛剂的施用无法忍受。因此，本文方法的一些实例针对易发生这样的不良反应的受试者目标群体，从而允许这类受试者受益于基于镇痛剂的疼痛缓解的疼痛减轻作用，否则该镇痛剂的施用将会无法忍受。
例如，通过降低呕吐的风险，受试者通过呕吐失去镇痛剂(并且失去镇痛剂的疼痛缓解有益效果)的风险被最小化。此外，可以调节施用使副作用减少化合物的剂量匹配于受试者的镇痛剂摄入量，而无需健康护理专业人员的专门干预。认为向本文药物组合物中添加一种或多种额外的活性剂，例如异丙嗪，导致药物组合物被滥用和转移的可能性降低。
给药途径
在一些情况下，将本文公开的活性剂配制成通过口服剂型(例如片剂、胶囊、凝胶、棒棒糖)、吸入、鼻腔喷雾、贴剂、吸收凝胶、液体、单宁酸液体、栓剂、注射剂、静脉内滴剂、其他递送方法或其任意组合来施用，以治疗有需要的受试者。施用可以以多种方式进行，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、眼内、透皮、局部(例如凝胶、药膏、洗剂、乳膏等)、腹膜内、肌肉内、肺内(例如可从Aradigm或Inhance商购获得的AERx.RTM.可吸入技术，可从Inhale Therapeutics商购获得的肺递送系统)、阴道、胃肠外、直肠或眼内。
为了制备本文公开的药物组合物，可以将有效量的活性剂与合适的药学上可接受的载体混合。在化合物混合时，所得到的药物组合物可以是固体、半固体、半固态、溶液、悬浮液或乳液。可以根据本领域技术人员已知的方法制备这样的药物组合物。所得药物组合物的形式可能取决于多种因素，包括预期的给药方式以及化合物在所选载体或媒介物中的溶解度。镇痛剂的有效浓度足以减轻或缓解疼痛。在一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂(例如氢可酮/羟考酮)、一种非阿片类镇痛剂(例如对乙酰氨基酚)以及一种止吐剂(例如异丙嗪)。在其他情况下，施用包括：在施用本文所述的镇痛剂制剂(例如，其包含氢可酮和对乙酰氨基酚)之前或期间，单独施用止吐剂(例如异丙嗪)。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文药物组合物的组分为至少一种阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。
在一些情况下，本文所述的药剂通过使用常规喷雾器的鼻吸入途径或通过氧气雾化来施用，从而便于疼痛缓解且不良反应减少。该药剂可以悬浮或溶解于药理学上可接受的吸入载体中。这样的载体的实例为蒸馏水、水/乙醇混合物以及生理盐水溶液。包括氯化钠、葡萄糖、柠檬酸等的常规添加剂可用于这些剂型中以稳定或提供等渗介质。在一种情况下，适于通过氧气雾化施用的鼻吸入的药物组合物包含氢可酮或羟考酮、对乙酰氨基酚以及异丙嗪。在另一种情况下，适于通过氧气雾化施用的鼻吸入的药物组合物包含氢可酮或羟考酮以及异丙嗪。在其他情况下，可在施用本文所述的药物组合物(例如，包含氢可酮和对乙酰氨基酚的药物组合物)之前或期间，单独施用止吐剂(例如异丙嗪)。
在一些情况下，本文所述的药剂还可以采用适于吸入治疗的气雾剂形式以自推进剂量单位来施用。使用气雾剂吸入治疗技术的合适的方法描述于例如Couch等人的美国专利号6,913,768中，该专利作为参考文献通过引用而整体并入本文。该药剂可以与如乙醇等共溶剂、调味物质以及稳定剂一起悬浮于惰性推进剂，例如二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷的混合物中。在一种情况下，用于气雾剂形式施用的自推进剂量单位的药剂是氢可酮或羟考酮、对乙酰氨基酚以及异丙嗪。在另一种情况下，用于气雾剂形式施用的自推进剂量单位的药剂是氢可酮或羟考酮以及异丙嗪。在又一种情况下，剂量单位可以进一步包含诸如支气管扩张药(如沙丁胺醇)等药剂。
在一些情况下，本文所述的药剂还可以作为鼻喷雾/滴剂药物组合物来施用，其可以方便且安全地施用于有需要的受试者，以有效地治疗疼痛且减少不良反应。药物组合物可以进一步包含诸如聚乙烯吡咯烷酮等水溶性聚合物，以及其他药物以及生物粘附物质。在一种情况下，用于鼻喷雾或滴剂施用的药物组合物的组分为氢可酮或羟考酮药剂、对乙酰氨基酚以及异丙嗪或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在另一种情况下，用于鼻喷雾或滴剂施用的药物组合物的组分为氢可酮或羟考酮药剂以及异丙嗪或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
在一些情况下，本文所述的药物组合物还可以局部施用于有需要的受试者的皮肤。该药剂可与药学上可接受的载体或适合局部施用于皮肤的基质混合以形成皮肤病学药物组合物。载体或基质的合适的实例包括但不限于：水、二醇、醇、洗剂、乳膏、凝胶、乳液以及喷雾剂。包含镇痛剂的皮肤病学药物组合物可以整合到局部敷料、药物胶带、皮肤贴剂、吸收凝胶和擦拭巾中。在一种情况下，皮肤病学药物组合物包含氢可酮或羟考酮、对乙酰氨基酚以及异丙嗪。在另一种情况下，皮肤病学药物组合物包含氢可酮或羟考酮以及异丙嗪。
本文所述的药物组合物还可以是液体或单宁酸液体的形式。液体制剂可以包含例如水溶液和/或悬浮液形式的药剂；以及具有或不具有调味剂的含有聚乙氧基化蓖麻油、醇和/或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的媒介物。每种剂型包含有效量的活性剂并且可以包含药物惰性剂，例如常规赋形剂、媒介物、填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节物质、缓冲剂、溶剂、增溶剂、甜味剂、着色剂以及任何其他可包含在用于口服施用的药物剂型中的非活性试剂。这样的媒介物和添加剂的实例可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)。因此，在一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含阿片类镇痛剂(例如氢可酮或羟考酮)、非阿片类镇痛剂(例如对乙酰氨基酚)以及止吐剂(例如异丙嗪)。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种非阿片类镇痛剂、巴比妥类药剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂以及兴奋剂。在另一种情况下，本文公开的液体药物组合物包含至少一种阿片类镇痛剂、减少阿片类镇痛剂的副作用的药剂。
在一些情况下，本文所述的药物组合物以栓剂形式施用，其包含在栓剂基质中含有药物组合物的外层。该栓剂基质可以是例如任何常规的栓剂基质材料，如甘油明胶，聚乙二醇，分级分离的棕榈仁油，或者一种或多种天然的、合成的或半合成的硬脂肪如可可脂。因此，在一种情况下，基质材料与阿片类镇痛剂(例如氢可酮/羟考酮)、非阿片类镇痛剂(例如对乙酰氨基酚)以及止吐剂(例如异丙嗪)混合。
在一些情况下，本文所述的药物组合物以用于注射或静脉内滴注的注射就绪的稳定液体来施用。例如，盐水或其他注射就绪的液体可以与阿片类镇痛剂(例如氢可酮或羟考酮)、非阿片类镇痛剂(例如对乙酰氨基酚)以及止吐剂(例如异丙嗪)混合。在一种情况下，本文公开的药物组合物通过向受试者注射施用进行给药。例如，受试者可以通过诸如笔型注射器等手持注射装置来施用药物组合物。在一个实例中，受试者可以使用美国专利号6,146,361、5,536,249或5,954,700(其通过引用而整体并入本文)中公开的装置或组件来施用本文公开的药物组合物。
应用
本公开内容的一个方面提供了一种治疗或预防受试者的疼痛的方法，其中该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的药物组合物。具体而言，本公开内容提供了一种使用本文公开的药物组合物对受试者提供增强的疼痛缓解的方法。在一些情况下，该方法降低了疼痛的强度或/和频率。本公开内容的另一个方面提供了一种减少或消除与向受试者施用阿片类镇痛剂相关的不良反应的方法，其中该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，该不良反应可以包括恶心、呕吐、便秘、胃部不适、皮疹、肿胀、呼吸困难、咽喉闭塞、瘙痒、非正常出血或瘀血、腹痛、镇静、CNS抑制、呼吸抑制或其任意组合。在一些情况下，该方法减少或防止不良反应，例如减少或防止恶心或/和呕吐的发生。
本公开内容的另一个方面提供了一种在无需补充镇痛剂的情况下治疗或预防术后受试者的疼痛的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，在手术后的某一时间段之后，例如在约6-192小时之后，不需要补充镇痛剂。在一些情况下，该时间段为约6、12、24、48、72、96、120、144、168或192小时，例如24小时。本公开内容的另一个方面提供了一种在无需补充止吐剂的情况下治疗或预防术后受试者的恶心或呕吐的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，在手术后的某一时间段之后，例如在约6-192小时之后，不需要补充止吐剂。在一些情况下，该时间段为约6、12、24、48、72、96、120、144、168或192小时，例如约24小时。本公开内容的另一个方面提供了一种治疗或预防术后受试者的疼痛的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，该方法降低了疼痛的强度或/和频率。
在一些情况下，对疼痛进行测量或定量。可以根据分类疼痛强度量表(PI-CAT)来测量疼痛，其中0＝无疼痛，1＝轻度疼痛，2＝中度疼痛，3＝重度疼痛。可以将疼痛定量为在特定时间间隔(例如24小时)药物组合物与安慰剂相比的疼痛强度差异的时间加权总和，其被称为总和疼痛强度差异(SPID24小时)。可以根据视觉模拟疼痛强度量表(PI-VAS)来测量疼痛，其中0＝无疼痛，且100＝重度疼痛。在一些情况下，中度疼痛强度可以是100分制PI-VAS上的50-70。在一些情况下，重度疼痛强度可以是100分制PI-VAS上的70-100。疼痛可以通过总体疼痛缓解(REL)来测量。可以根据分类缓解量表(你现在的疼痛缓解如何？)来测量REL：0＝无缓解，1＝轻微缓解，2＝轻度缓解，3＝中度缓解，4＝相当大的缓解，5＝几乎完全缓解，6＝完全缓解。可以根据牙痛定性指数(Qualities of Dental Pain Index)(QDPI)来测量疼痛。在一些情况下，可以对疼痛量表上的15个词(酸痛、搏动痛、热痛、烦恼、重痛、牵拉痛、锐痛、放射痛、压痛、伤害、肿胀、痛苦、紧绷、刺穿、刺痛(Aching、Throbbing、Hot、Annoying、Heavy、Pulling、Sharp、Radiating、Pressing、Hurting、Swollen、Agonizing、Tight、Stabbing、Stinging))中的每个词以0(一点也不)至10(非常)来测量QDPI。在一些情况下，可以将疼痛测量或定量为至首次使用救援药物的时间。
本公开内容的另一个方面提供了一种减少或防止受试者的OINV的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，减少或防止OINV是降低恶心的强度。在一些情况下，减少或防止OINV是降低呕吐的频率。在一些情况下，减少或防止OINV是降低呕吐的相对风险。在一些情况下，减少或防止OINV是减少或防止恶心的发生。在一些情况下，减少或防止OINV是降低或防止恶心的严重程度。在一些情况下，减少或防止OINV是对救援药物的需求减少或不需要救援药物。
在一些情况下，对恶心进行测量或定量。恶心可以使用恶心强度量表(NIS)来测量。在一些情况下，恶心可以根据量表上的0至10来测量，其中0＝无恶心，且10＝重度恶心。在一些情况下，可以将恶心强度测量为恶心峰值。在一些情况下，可以将恶心强度测量为总和恶心严重程度。在一些情况下，恶心可以使用胃量表(StomS)来测量或定量。在一些情况下，恶心测量可以基于在一段时间间隔(例如1小时)内的最差胃部感觉，其中0是正常胃部感觉，而10是呕吐。在一些情况下，恶心使用视觉模拟量表(VAS)来测量或定量。在一些情况下，恶心可以使用100mm恶心VAS来测量或定量。在一些情况下，可以将恶心测量或定量为至首次使用救援药物的时间。
在一些情况下，对呕吐进行测量或定量。在一些情况下，呕吐可以使用呕吐频率量表(VFS)来测量。在一些情况下，可以基于“在一段时间间隔(例如一小时)内呕吐了多少次？”的问题来测量呕吐，其中0＝无呕吐，1＝一次，2＝两次，3＝三次或更多次。在一些情况下，呕吐可以使用呕吐强度量表(VIS)来测量或定量。在一些情况下，将呕吐测量为第一次呕吐或干呕发作的时间。在一些情况下，可以将呕吐测量为递送诸如抗恶心或抗呕吐药物等救援药物的时间。在一些情况下，呕吐使用胃量表(StomS)来测量或定量。在一些情况下，呕吐测量可以基于在一段时间间隔(例如1小时)内的最差胃部感觉，其中0是正常胃部感觉，而10是呕吐。
在一些情况下，可以通过从受试者征求反馈来测定OINV的减少或防止。从受试者征求反馈可以在临床环境中进行或者可以在住宅环境中进行。从受试者征求反馈可以以自我评估、书面问卷、由医生或其他医护专业人员向受试者询问的口头问卷、在线问卷或个人电子设备上的问卷的形式进行。从受试者征求反馈可以在给药之前进行。从受试者征求反馈可以在给药之后进行，例如每1小时，例如每2小时，例如每4小时，例如每8小时，例如每12小时，例如每24小时或更长时间。在一些情况下，可以在患者入睡之前征求反馈。
在一些情况下，对一种或多种与阿片样物质相关的副作用进行测量或定量。在一些情况下，使用阿片样物质症状量表(OSS)来测量或定量一种或多种与阿片样物质相关的不良反应。OSS可以是4分分类量表。在一些情况下，可以通过从受试者征求反馈来测量或定量一种或多种与阿片样物质相关的不良反应。在一些情况下，可以使用阿片样物质相关症状痛苦量表(ORSDS)来测量或定量一种或多种与阿片样物质相关的不良反应。在一些情况下，可以使用4分分类量表来测量或定量一种或多种与阿片样物质相关的不良反应，其中可以将4分分类为不良反应的频率，例如1＝很少，2＝偶尔，3＝经常，4＝几乎一直。在一些情况下，该分类量表可以评估不良反应的一个或多个方面，例如“多么频繁”、“多么严重”以及“多么厌烦”。在一些情况下，该分类量表评估一种或多种不良反应，例如12种不良反应，如恶心、呕吐、便秘、排尿困难、难以集中注意力、嗜睡、感觉头晕或眩晕、感觉困惑、疲劳、瘙痒、口干、头痛等。在一些情况下，可以将诸如ORSDS等分类量表设计用于评估与常用阿片剂的不良反应相关的痛苦水平。
造成伤害所需的数目(Number needed to harm)(NNH)可以是这样一种流行病学量度，其指示在特定时间段内有多少受试者需要暴露于特定治疗，以在一名否则不会受到伤害的患者中造成伤害。可将其定义为可归因风险度的倒数。NNH可以是医生或其他医护专业人员用来评估进行特定治疗是否明智的量度，该特定治疗在提供治疗益处的同时，可能使受试者遭受伤害。
畏光的治疗或预防
在一些情况下，本文提供了用于治疗或预防畏光的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的药物组合物。在一种情况下，该药物组合物包含有效量的如上文公开的阿片类镇痛剂和止吐剂中的每一种。在一种情况下，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐，并且该阿片类镇痛剂是氢可酮、羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在又一种情况下，该药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂形式。在另一种情况下，速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，并且控释层包含氢可酮、羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在又一种情况下，畏光与偏头痛有关。
声音恐惧症(Phonophobia)的治疗或预防
在一种情况下，本文提供了用于治疗或预防声音恐惧症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文公开的药物组合物。在一种情况下，该药物组合物包含有效量的如上文公开的阿片类镇痛剂和止吐剂中的每一种。在一种情况下，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐，并且该阿片类镇痛剂是氢可酮、羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在又一种情况下，前药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂形式。在另一种情况下，速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，并且控释层包含氢可酮、羟考酮或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。在又一种情况下，该声音恐惧症可以是响音恐惧症(sonophobia)，例如对较响声音的恐惧。在又一种情况下，该声音恐惧症可以是对语音的恐惧。在又一种情况下，该声音恐惧症可以是巨响恐惧症(ligyrophobia)，例如对可以发出过大声音的设备的恐惧。
药剂的组合
在一些情况下，药物组合物包含选自阿片类药剂、非阿片类药剂、止吐剂、巴比妥类药剂、兴奋剂、阿片类拮抗剂、滥用遏制剂或其任意组合的两种或更多种药剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含阿片类药剂和止吐剂，以及任选的选自非阿片类药剂、止吐剂、巴比妥类药剂、兴奋剂、阿片类拮抗剂、滥用遏制剂或其任意组合的一种或多种药剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含阿片类药剂、非阿片类药剂和止吐剂，以及任选的选自止吐剂、巴比妥类药剂、兴奋剂、阿片类拮抗剂、滥用遏制剂或其任意组合的一种或多种药剂。
在一些情况下，将药物组合物配制成各种剂型(例如，片剂、胶囊、胶体、棒棒糖)，肠胃外、脊柱内输注剂、吸入剂、鼻腔喷雾剂、透皮贴剂、离子电渗输送剂、吸收凝胶、液体、单宁酸液体、栓剂、注射剂、静脉内滴剂、用于其他递送方式的剂型或其任意组合，以治疗有需要的受试者。在一些情况下，包含有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐的剂型可以口服施用于有需要的受试者，该受试者具有表现出施用阿片样物质的一种或多种不良反应的倾向，例如，响应于阿片样物质施用的胃部不适、恶心、呕吐、便秘、皮疹、镇静、CNS抑制或呼吸抑制。
在一些情况下，本文公开的每种药剂以其药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一些情况下，药物组合物包含氢可酮，并且该氢可酮为重酒石酸氢可酮的形式。在一些情况下，药物组合物包含羟考酮，并且该羟考酮为盐酸羟考酮的形式。在一些情况下，药物组合物包含布洛芬，并且该布洛芬为布洛芬钠的形式。在一些情况下，药物组合物包含萘普生，并且该萘普生为萘普生钠的形式。在一些情况下，药物组合物包含异丙嗪，并且该异丙嗪为盐酸异丙嗪的形式。在一些情况下，药物组合物包含纳曲酮，并且该纳曲酮为盐酸纳曲酮的形式。在一些情况下，药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂的形式。在一些实施方案中，控释层包含氢可酮、羟考酮、丙氧芬、布洛芬、对乙酰氨基酚或萘普生或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在一些实施方案中，速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含如表1所列的药剂的组合。在一些情况下，可以将表1的药物组合物配制成各种剂型(例如，片剂、胶囊、胶体、棒棒糖)，肠胃外、脊柱内输注剂、吸入剂、鼻腔喷雾剂、透皮贴剂、离子电渗输送剂、吸收凝胶、液体、单宁酸液体、栓剂、注射剂、静脉内滴剂、用于其他递送方式的剂型或其任意组合，以治疗受试者。在一些情况下，表1公开的每种药剂可以以其药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一些情况下，表1的药物组合物中的布洛芬为布洛芬钠的形式。在一些情况下，表1的药物组合物中的萘普生为萘普生钠的形式。在一些情况下，表1的药物组合物中的异丙嗪为盐酸异丙嗪的形式。在一些情况下，表1的药物组合物中的纳曲酮为盐酸纳曲酮的形式。在一些情况下，包含有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐的剂型口服施用于受试者，该受试者具有表现出施用阿片样物质的一种或多种不良反应的倾向，例如，响应于阿片样物质施用的胃部不适、恶心、呕吐、便秘、皮疹、镇静、CNS抑制或呼吸抑制。在一些情况下，表1的一种或多种药物组合物为包含速释层和控释层的双层片剂的形式。
表1：多药物组合物
Cmp.#是组合物编号的缩写。Abuse det.agent是滥用遏制剂的缩写。
实施例
实施例1.双层片剂的配制
制备并测试含有以下量的对乙酰氨基酚、氢可酮和异丙嗪以及赋形剂的双层片剂。
表2制剂A
层1成分 (mg/片)
对乙酰氨基酚90％(Compap L)USP 361.1
重酒石酸氢可酮USP C-II 8.3*
硅化微晶纤维素NF 149.6**
羟丙甲纤维素USP 15.5
交联羧甲基纤维素钠NF 10
硬脂酸镁NF 2.75
硬脂酸(植物级)NF 2.75
层2成分 (mg/片)
盐酸异丙嗪USP 12.5
硅化微晶纤维素NF 121.5
交联羧甲基纤维素钠NF 15.3
硬脂酸镁NF 1
*为测定结果和含水量调整效力。无水重酒石酸氢可酮含量为7.5mg/片。
**调节微晶纤维素以维持层重为550mg。
实施例2.制备工艺方法之一
通过基本制备工艺来形成片剂，参见图2A-2C。例如，重酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚的掺和物如下制备：使重酒石酸氢可酮、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素(100)穿过筛(101)，并将这些内容物加入到洁净的掺和机(102)中。这些内容物在掺和机中混合。使羟丙甲纤维素(103)通过筛(104)并加入到掺和机(102)中。将掺和机中的内容物混合。使硅化微晶纤维素(105)通过筛(106)并加入到掺和机(102)中。将掺和机中的内容物混合。使硅化微晶纤维素(107)通过筛(108)并加入到掺和机(102)中。将掺和机中的内容物混合。使硅化微晶纤维素(109)通过筛(110)并加入到掺和机中。将掺和机中的内容物混合。将掺和的内容物从掺和机中排出至适当标记的容器(111)中。设置洁净的掺和机(112)。将重酒石酸氢可酮加入到来自前一步骤(111)的掺和物中，将对乙酰氨基酚总量的一半(113)也加入到洁净的掺和机中，并混合这些内容物。将对乙酰氨基酚总量的另一半(114)加入到该掺和机中，并混合这些内容物。使硬脂酸镁和硬脂酸(115)穿过筛(116)并加入到含有重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚掺和物的掺和机中。将掺和机中的内容物混合。将该掺和物排出至适当的容器(117)中。计算并记录最终掺和物(118)的可计算产率。
盐酸异丙嗪的掺和物如下制备：设置用于盐酸异丙嗪掺和物的洁净的掺和机。将用于盐酸异丙嗪的全部规定量的盐酸异丙嗪USP、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一半(120)过筛(119)。将掺和机中的内容物混合(121)。将预掺和物排出至适当的容器(122)中并放置。将用于盐酸异丙嗪掺和物的全部规定量的盐酸异丙嗪USP、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的另一半(124)过筛(123)。将掺和机中的内容物混合(125)。将第二预掺和物排出至单独的适当容器(126)中。将来自单独容器(122和126)的异丙嗪预掺和物加入到洁净的掺和机(127)中，并混合这些内容物。使硬脂酸镁(128)过筛(129)并加入到含有异丙嗪预掺和物的掺和机(127)中。将掺和机中的内容物混合。将该掺和物排出至适当的储存容器(130)中。计算并记录最终异丙嗪掺和物(131)可计算产率。
片剂压缩如下进行：将第一层氢可酮/对乙酰氨基酚掺和物(117)转移至第一料斗内。适当设置压片机(132)的相应参数。将第二层异丙嗪掺和物(130)转移至第二料斗中。启动压片机以开始制造指定参数的片剂。在压缩过程中，在不同时间对片剂采样，以供进程内测试重量、金属(metal)、微生物污染、厚度、硬度和％脆碎度。计算并记录最终掺和物(133)的可计算产率。在该批结束时，将压缩的片剂放入适当的容器(134)中并储存。
实施例3.硬度测量
使用诸如Key Model HT300或Model HT500或Pharma Test PTS/301的片剂硬度测定仪来计算片剂硬度测量。使用外壳左侧上的限位旋钮，根据片剂的直径调节柱塞。将片剂放置在底座上，宽边向下，以使其位于中心并抵靠右侧(固定)柱塞。将胶囊形片剂以一端抵靠固定柱塞放置，端至端施加破碎力，参见图4。当评价圆形或方形片剂时，将片剂以平分线平行于柱塞接触面的方式放置。对代表该批次的共计5个片剂进行了测试，并报告单个和平均硬度结果。
实施例4.脆碎度测定
使用其水平轴以25±1rpm旋转的脆度测定仪来计算脆碎度测定。脆度测定仪的转鼓包含合成的透明聚合物，内直径为283mm至291mm，深度为36mm至40mm。该转鼓包括弯曲的投影，内半径为75.5mm至85.5mm，参见图3。例如，对于单位质量等于或低于650mg的片剂，使用对应于6.5g的完整片剂的代表性样品来测定。如果片剂的单位质量大于650mg，则测定十个完整片剂的代表性样品。片剂生成的松散粉末在气压或软刷的帮助下除去。记录初始片剂质量。将片剂放入脆度测定仪转鼓内，关闭该转鼓，并以100转旋转4分钟。然后从转鼓中移出片剂。除去所有完整(无破碎、无包覆)片剂生成的松散粉末。如果任何片剂已破碎或包覆，则记录每个类别的数目。将没有通过10目筛网的破碎或碎裂片剂的碎块与完整的片剂合并，精确称重，并记录为最终重量。如下计算损失百分比：
实施例5.重量差异测定
使用适当的称重设备分别对约100个片剂称重。计算这些重量的平均重量和相对标准差。例如，取约100个片剂，并使用Mocon AB3重量天平分别称重。片剂的碎块不包括在内。检查打印结果，以确保记录了至少90个单独的重量结果，并且任何拒绝的结果都是合理的(即双重或三重重量)。超过一定范围(理论单位重量的0.5倍至理论单位重量的1.5倍)的任何重量结果都不包括在该计算内。分析片剂重量数据的软件基于美国药典委员会的重量差异标准给片剂指定T1和T2限度。如果平均片剂重量为130mg或更低，T1限度为±10％，T2限度为±20％；如果平均片剂重量为130mg至325mg，T1限度为±7.5％，T2限度为±15％；如果平均片剂重量为325mg或更高，T1限度为±5.0％，T2限度为±10％，则将单独片剂重量结果标记并计数为超过T1和T2标准。
如果所称重的物品为胶囊，则将超出计算平均范围的±10％的单独毛重结果标记并计数为超过T1。将任何超出计算平均范围的±15％的单独毛重结果标记并计数为超过T2。如果数值位于此范围之外，则从平均重量中减去实际的空胶囊重量，以得到计算的净填充重量，并确定计算的净填充重量的±25％的范围。当单独的结果超过计算的平均重量指定的倍数时，标记所述片剂。
实施例6.溶出测定
溶出装置是具有自动采样站的USP旋转桨装置2(例如，VK-8000或等效装置)。溶出液为900mL脱气的0.01N HCl，在溶出过程中保持在37.0+/-0.50℃。该液体通过在6000mL脱气水中稀释5mL浓盐酸来制备，并混合。为了测量峰，使用双波长检测器(例如，Hitachi L-2420)，或者在一些情况下，可使用两种不同的色谱系统以在两个不同波长下测量峰。
标准溶液的制备：将每种成分称重(例如，21mg重酒石酸氢可酮)到50mL容量瓶中，并使用溶出介质稀释至定容。混合所得到的溶液以形成储备溶液。类似地制备不同的成分以提供储备溶液(例如，盐酸异丙嗪、对乙酰氨基酚)。将各2mL储备标准溶液使用溶出液稀释并混合，以产生最终的标准溶液。例如，重酒石酸氢可酮的浓度为约0.0084mg/mL，盐酸异丙嗪的浓度为约0.014mg/mL，对乙酰氨基酚的浓度为约0.36mg/mL。
使用USP旋转桨装置在50WM下在900mL 0.01N HCl中制备溶出测试溶液。过滤一份该溶出溶液，50-pL等份在50-mm x 4.6-mm(内径)Waters sunFireTM C18，3.5-μm粒径柱中使用梯度HPLC方法层析。流动相A由水/乙腈/TFA，950/50/2(v/v/v)组成，而流动相B由水/乙腈/TFA，50/950/1.5(v/v/v)组成。流速为2.0mL/分钟。例如，通过比较溶出测试溶液色谱图中得到的对乙酰氨基酚峰面积与标准溶液色谱图中得到的相应峰面积，在300nm处确定对乙酰氨基酚的释放量。通过比较溶出测试溶液色谱图中得到的重酒石酸氢可酮的峰面积与标准溶液色谱图中得到的相应峰面积，在230nm处确定重酒石酸氢可酮的释放量。通过比较溶出测试溶液色谱图中得到的盐酸异丙嗪的峰面积与标准溶液色谱图中得到的相应峰面积，在230nm处确定盐酸异丙嗪的释放量。
桨速为50rpm；抽取体积为10mL(不替换)；抽取点：5、10、15、20、25、30、45和60分钟。通过HPLC确定溶解在溶出介质中的每种组分的量。该方法可使用高纯度、结合的C18固定相和由适当缓冲液和有机改性剂组成的二元流动相。
将900mL预加热至37℃的溶出液装入每个器皿中。将片剂分别称重并放入器皿中。按照规定的时间间隔，使用配备有与采样探头连接的35μm全流式过滤器的自动采样站抽取5mL等份溶出液。使滤液冷却至室温，以产生最终样品溶液。取出的液体不被替换。在确定基线后，将样品注射入HPLC以供分析。测定每种组分的峰面积响应：在约1.5分钟时洗脱的对乙酰氨基酚峰；在约3.3分钟时洗脱的重酒石酸氢可酮，以及在约4.8分钟时洗脱的盐酸异丙嗪。计算每个峰之间的分辨率和拖尾因子。测定300nm处对乙酰氨基酚峰面积的平均值和％RSD值；在230nm处的盐酸异丙嗪和重酒石酸氢可酮。5次重复注射不超过2.0％RSD。50μL等份的标准和样品溶液经历液相色谱分析。
使用等式I确定每个片剂的释放量的计算：
其中：
Au＝溶出测试溶液色谱图中得到的峰面积响应。
As＝标准溶液色谱图中得到的峰面积响应。
Cs＝标准溶液的浓度。
Vn＝在采样时间段n的溶出溶液体积(mL)。其计算如下：
Vn＝[900–5(n–1)]
使用下列等式确定作为标示量百分比的释放量的计算：
使用下列等式确定在第二和后续时间段以mg/片剂表示的释放量的计算：
其中：
Wn＝在时间段n的释放mg/片剂(校正的)。
Un＝在时间n的释放mg/片剂(未校正的)。
n＝当前时间段
i＝时间段指标值
Ui＝在时间段i的释放mg/片剂(未校正的)。
Vi＝在采样时间段i的溶出溶液体积(mL)。其计算如下：
Vn＝[900–5(i–1)]
表3提供了双层片剂制剂A的溶出曲线结果。该制剂设计为即时释放异丙嗪，而稍慢地释放对乙酰氨基酚和重酒石酸氢可酮。图1提供了制剂A溶出曲线结果的图示。
表3：制剂A的溶出度
分钟 5 10 15 20 25 30 45 60
盐酸异丙嗪(PMZ)％ 98 99 99 102 102
对乙酰氨基酚(APAP)％ 90 93 95 98 99
重酒石酸氢可酮(HC)％ 90 94 97 101 101
实施例7.制剂A的药代动力学研究
设计单剂量、开放标签、随机化、四周期交叉研究，以在禁食和进食条件下，对制剂A中的氢可酮、对乙酰氨基酚和异丙嗪与由Halo Pharmaceuticals Inc.为AbbottLaboratories制造的Vicoprofen(氢可酮7.5mg/布洛芬200mg)中的氢可酮、由ZydusPharmaceuticals Inc.制造的异丙嗪12.5mg以及由Janssen Pharmaceuticals Inc.制造的Ultracet(盐酸曲马多37.5mg/对乙酰氨基酚325mg)中的对乙酰氨基酚的相对生物利用度进行比较。
这是一项单剂量、开放标签、随机化、四周期、四处理交叉研究。招募20名健康受试者。受试者被随机分配至处理序列，并根据随机化时间表接受研究药物的四次独立的单剂量给药，即每个周期一次处理。用至少14天的洗脱期将给药日分隔开。在四个处理周期过程中，受试者接受以下列出的每种处理：
处理A：测试制剂(禁食的受试者)
制剂A(氢可酮7.5mg/对乙酰氨基酚325mg/异丙嗪12.5mg)片剂
剂量＝1x 7.5mg/325mg.12.5g
处理B：测试制剂(进食的受试者)
制剂A(氢可酮7.5mg/对乙酰氨基酚325mg/异丙嗪12.5mg)片剂
剂量＝1x 7.5mg/325mg.12.5g
处理C：比较产品(禁食的受试者)
Vicoprofen(氢可酮7.5mg/布洛芬200mg)片剂
剂量＝1x 7.5mg/200mg
Halo Pharmaceuticals Inc.为Abbott Laboratories
以及
Ultracet(曲马多37.5mg/对乙酰氨基酚325mg)片剂
剂量＝1x 325mg
Janssen Pharmaceuticals Inc.
以及
异丙嗪12.5mg片剂
剂量＝1x 12.5mg
Zydus Pharmaceuticals Inc.
处理D：比较产品(进食的受试者)
Vicoprofen(氢可酮7.5mg/布洛芬200mg)片剂
剂量＝1x 7.5mg/200mg
Halo Pharmaceuticals Inc.为Abbott Laboratories
以及
Ultracet(曲马多37.5mg/对乙酰氨基酚325mg)片剂
剂量＝1x 325mg
Janssen Pharmaceuticals Inc.
以及
异丙嗪12.5mg片剂
剂量＝1x 12.5mg
Zydus Pharmaceuticals Inc.
临床过程概述。在每个研究期期间，在每次给药前和每次给药后的整个给药后48小时中的选定时间获取10mL血液样品。从每名受试者中总共采集64个药代动力学血液样品，每个研究期16个样品。此外，抽取血液并收集尿液以用于在筛选时和退出研究时的临床实验室测试。在每个研究期，受试者在施用预定剂量之前的晚上获准进入研究单位。在每个研究期期间将受试者限制在研究中心，直到完成24小时血液采集和其他研究过程。受试者在48小时时返回研究单位，以采集门诊药代动力学血液样品。用于药代动力学分析的样品采集过程在给药前(0)以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12、24和48小时，将血液样品(1×10mL)采集在含有K2-EDTA作为防腐剂的Vacutainer管中。
生物分析概述。利用经验证的LC-MS-MS程序，通过全球临床试验(WCT)来分析血浆样品中的氢可酮、对乙酰氨基酚和异丙嗪。该方法基于对0.250mL人EDTA血浆的分析，对0.100至50.0ng/mL范围的氢可酮得到了验证；基于对0.200mL人EDTA血浆的分析，对0.0250至15.0μg/mL范围的对乙酰氨基酚得到了验证；基于对0.200mL人EDTA血浆的分析，对0.0500至20.0ng/mL范围的异丙嗪得到了验证。数据存储在沃森实验室信息管理系统(Watson Laboratory Information Management System，LIMS；7.2.0.03版，ThermoFisher Scientific)中。“方法验证报告和生物分析报告”部分提供了方法验证和样品分析程序的细节。
药代动力学分析。利用“自定义查询生成器(Custom Query Builder)”选项将浓度-时间数据从沃森实验室信息管理系统直接转移到PhoenixTM (6.3版，Pharsight Corporation)以进行分析。通过WinNonlin中的非分区法(noncompartmentalmethod)来分析数据。在数据汇总和描述性统计中将低于定量限(BLQ)的浓度-时间数据视为零。在药代动力学分析中，从时间零点至观察到第一可定量浓度的时间点，将BLQ浓度视为零；将嵌入的和/或末端的BLQ浓度视为“缺失”。将全精度浓度数据(未四舍五入到三位有效数字)和实际样品时间用于所有的药代动力学和统计学分析。
计算下列药代动力学参数：血浆中的峰浓度(Cmax)，到峰浓度的时间(Tmax)，消除速率常数(λz)，终末半衰期(T1/2)，从时间零点至最后可定量浓度的时间点的浓度-时间曲线下面积(AUClast)，以及从时间零点外推至无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(AUCinf)。另外，计算异丙嗪和氢可酮的下列部分AUC：从时间零点至0.25h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-0.25)，从时间零点至0.50h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-0.5)，从时间零点至0.75h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-0.75)，从时间零点至1.00h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-1.0)，从时间零点至1.50h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-1.5)，从时间零点至2.00h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-2.0)，以及从时间零点至4.00h的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-4.0)。
将方差分析(ANOVA)和显著性水平为5％的Schuirmann双单侧t检验程序(twoone-sided t-test procedure)应用于对数转换的药代动力学暴露参数：Cmax、AUClast和AUCinf。异丙嗪和氢可酮的部分AUC[AUC0-0.25、AUC0-0.5、AUC0-0.75、AUC0-1.0、AUC0-1.5、AUC0-2.0和AUC0-4.0]包含在用于比较处理间的早期全身暴露的分析中。计算几何平均值比率(测试/参考)的90％置信区间。
结果。入选的20名受试者中的19名完成了该研究。药代动力学和统计学分析中包括来自至少完成一个研究期的20名受试者的数据。图15A至图17B示出了平均浓度-时间数据。以下在表5至表13中示出了药代动力学和统计学分析的结果。
表4.制剂A与RLD相比的药代动力学参数(表5-7的结果)
制剂A中的PMZ比RLD中的PMZ具有更短的Tmax，例如，短49分钟。该比较表明，制剂A和RLD中的HC、APAP和PMZ在进食受试者中均吸收较慢(较迟的Tmax和较低的Cmax)。制剂A中的PMZ在前2小时的部分AUC与RLD的比较(表12的总结)。
在第一小时，制剂A中的异丙嗪的吸收比商业产品高59％。
制剂A与参考药物的药代动力学参数的详细结果如下所示。
表5：氢可酮的药代动力学参数
表6：对乙酰氨基酚的药代动力学参数
表7：异丙嗪的药代动力学参数
表8：测试制剂-禁食(处理A)与比较产品-禁食(处理C)中氢可酮的对数转换的全身暴露参数的统计学分析
a基于对数转换的参数值的最小二乘方平均值，测试制剂-禁食(测试)及比较产品-禁食(参考)的几何平均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(参考)
c 90％置信区间
表9：测试制剂-进食(处理B)与比较产品-进食(处理D)中氢可酮的对数转换的全身暴露参数的统计学分析
a基于对数转换的参数值的最小二乘方平均值，测试制剂-进食(测试)及比较产品-进食(参考)的几何平均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(参考)
c 90％置信区间
表10：测试制剂-禁食(处理A)与比较产品-禁食(处理C)中对乙酰氨基酚的对数转换的全身暴露参数的统计学分析
a基于对数转换的参数值的最小二乘方平均值，测试制剂-禁食(测试)及比较产品-禁食(参考)的几何平均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(参考)
c 90％置信区间
表11：测试制剂-进食(处理B)与比较产品-进食(处理D)中对乙酰氨基酚的对数转换的全身暴露参数的统计学分析
a基于对数转换的参数值的最小二乘方平均值，测试制剂-进食(测试)及比较产品-进食(参考)的几何平均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(参考)
c 90％置信区间
表12：测试制剂-禁食(处理A)与比较产品-禁食(处理C)中异丙嗪的对数转换的全身暴露参数的统计学分析
a基于对数转换的参数值的最小二乘方平均值，测试制剂-禁食(测试)及比较产品-禁食(参考)的几何平均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(参考)
c 90％置信区间
注意：由于AUC0-0.25数据有限，无法对ln(AUC0-0.25)进行统计学分析。
表13：测试制剂-进食(处理B)与比较产品-进食(处理D)中异丙嗪的对数转换的全身暴露参数的统计学分析
a基于对数转换的参数值的最小二乘方平均值，测试制剂-进食(测试)及比较产品-进食(参考)的几何平均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(参考)
c 90％置信区间
注意：由于AUC0-0.25数据有限，无法对ln(AUC0-0.25)进行统计学分析。
实施例8：制剂A安全性和有效性的临床III期研究设计
对双层片剂形式的制剂A在治疗中度至重度疼痛中的安全性和有效性进行临床III期研究。这是在手术去除阻生第三臼齿后的中度至重度疼痛受试者中进行的一项制剂A的多中心、双盲、随机化、多剂量、具有安慰剂和阳性对照的研究。加入阳性对照(商业制剂-NOKCO(氢可酮7.5mg/对乙酰氨基酚325mg))以确定制剂A的止吐效果。
对具有阻生第三臼齿的18岁或以上的成年人进行筛查访视，在此期间，核查牙科x线全景片和入选标准，并进行术前身体检查。获取医疗史和药物史，包括“恶心倾向问卷”或NPQ，以确认可能或大概具有“恶心倾向”的受试者，即可能或大概具有阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的风险的受试者。在氢可酮攻击期间，受试者接受单一剂量的NORCO(氢可酮7.5mg/对乙酰氨基酚325mg)，并对药物的所有效果，特别是对任何恶心或呕吐，观察2小时。
基于他们在NPQ上的反应被认为“可能具有恶心倾向”或“大概具有恶心倾向”的受试者和在氢可酮攻击后实际经历恶心或呕吐的受试者，不早于1周后被安排手术(去除至少2个第三臼齿，其中一个需要从下颌骨的部分或全部骨拔除)。
仅使用静脉清醒镇静(咪达唑仑)、氧化亚氮和局部麻醉(3％甲哌卡因单方(plain)用于神经阻滞，利多卡因和肾上腺素1:100,000用于局部浸润麻醉)进行口腔手术。不允许使用预防性止吐剂和镇痛药物。手术包括去除至少2个第三臼齿，其中一个智齿需要从下颌骨的部分或全部骨拔除。
术后观察受试者以确定他们是否至少发生在4分分类疼痛强度量表(PI-CAT)上的中度疼痛，通过100-mm视觉模拟疼痛强度量表(PI-VAS)上的至少50mm的评分来确认。在接受研究药物之前，给予每个合格受试者关于常见的阿片样物质相关副作用的四份研究问卷：阿片样物质症状量表(OSS)，其用来评估其他常见的阿片样物质相关副作用，如镇静作用、头晕、瘙痒；恶心强度量表(NIS)；呕吐频率量表(VFS)；以及胃量表(StomS)，其用来评估胃状态，范围从正常到呕吐。
在双盲条件下，将符合条件的受试者(n＝466)随机分配(4:4:1)到两个恶心倾向类别中，以使用三种处理中的一种：制剂A(氢可酮7.5mg/对乙酰氨基酚325mg和异丙嗪12.5mg)、NORCO或安慰剂。
令受试者留在研究地点，以进行治疗后的前6小时观察。在给药之前以及一直到给药后6小时内的每小时均即时测量生命体征(脉搏、呼吸速率)、血压和脉搏血氧测定。在基线和给药后6小时测量体温。
在6小时内的每半小时时间点，评估受试者的疼痛强度(PI-CAT)和疼痛缓解(REL)。在每对疼痛强度和疼痛缓解评估之后，每半小时完成恶心强度量表(NIS)，以评估恶心的发生和严重程度。用呕吐频率量表(VFS)记录每小时间隔的呕吐发生和频率，同时受试者也使用胃量表(StomS)来评估胃状况。在该6小时治疗评估期结束时，受试者重复PI-VAS和阿片类症状量表(OSS)，并根据受试者满意度量表评估他们对研究药物的满意度。随后受试者出院。
对于7-24小时(清醒时)，每小时对受试者的疼痛(根据PI-CAT)和恶心/呕吐(根据NIS和VFS)进行评估。在休息时间，受试者还记录一天中产生的其他阿片类症状(根据OSS)。受试者根据疼痛需要每4-6小时以指定的研究药物自给药，24小时内最多6剂，在出院受试者日记中记录日期和时间。受试者还记录服用补充药物用于疼痛(每4-6小时400mg布洛芬)和/或恶心/呕吐的日期和时间(根据标准临床实践规定)。
在最初的24小时和所有5个研究日后，受试者记录每次自给药。在每次自给药之前，他们立即根据PI-CAT和NIS进行评估；在每次自给药后1和2小时，受试者根据PI-CAT、NIS和VFS进行评估。5天晚上的每晚，受试者还根据OSS评估其他阿片样物质相关不良反应。在手术后约1周内，受试者返回诊所进行术后访谈，然后退出研究。
由于下列原因排除研究参与者：医疗状况；感染；药物过敏(对阿片类药物、异丙嗪、对乙酰氨基酚、NSAID(诸如布洛芬)或酮咯酸的超敏反应史，或对先前的止吐或抗精神病药物的肌张力障碍/运动障碍反应史)；混杂和禁忌的药物(使用(在手术程序24小时内)任何混杂的处方或非处方药物(例如镇痛剂，止吐剂，镇静抗组胺剂，镇静剂，酒精，CNS/精神药剂包括睡眠辅助剂、苯二氮卓类药物、行为表现/注意力增强剂、大麻、抗抑郁药)或任何与氢可酮、对乙酰氨基酚或异丙嗪(除了术前药物)有禁忌的药物)；允许用抗生素预防心内膜炎(除非已知会导致恶心)；在手术前半夜使用咖啡因；使用试验药物(在过去30天内使用试验药物)；以前参加过研究；目前怀孕或哺乳；以及与直接参与研究监督或资助的雇员有关系或者是其亲属。
在临床上，术后观察受试者长达4小时，以根据4分分类疼痛强度量表(PI-CAT)报告中度或重度术后疼痛来确定他们是否符合研究的条件。所有进入研究的预期受试者必须在100-mm视觉模拟疼痛强度量表(PI-VAS)上具有至少50mm的评分。还根据牙痛定性指数(QDPI)评估疼痛的定性维度(感觉的、影响的以及可估计的)。不符合条件的受试者被筛选为不合格。将符合条件的受试者(n＝466)在两种恶心倾向风险分类(可能具有恶心倾向，或大概具有恶心倾向)中随机分配，以确保治疗组内对OINV的倾向均匀分布。统计员使用计算机生成的随机代码将受试者分配成：制剂A(n＝211)、NORCO(n＝205)或安慰剂(n＝50)。
在接受研究药物之前，所有符合条件的受试者完成几种不同的不良反应量表：来自埃德蒙顿症状评估量表的恶心强度量表(NIS)；从症状痛苦量表衍生出来的阿片样物质症状量表(OSS)；呕吐频率量表(VFS)；胃量表(StomS)；症状检查表。使用这些不良反应量表的目的是记录受试者在暴露于阿片样物质之前是否有恶心或呕吐(例如，术后恶心/呕吐或PONV)或其他阿片样物质相关症状(例如，嗜睡、眩晕)。这些测量因此用作“不良非药物反应”的治疗前测定。然后在双盲条件下向受试者施用研究药物，并且在初始治疗后的第一个6小时，受试者全部留在诊所。
出院后，受试者使用单独的门诊患者日记(Outpatient Diary)。允许受试者在初始给药4小时后，并根据需要每4-6小时服用另一剂研究药物的单一胶囊。在研究的初始24小时治疗期(以及研究中的每一天)，允许受试者根据疼痛的需要每4-6小时用研究药物的单一胶囊自我治疗，在24小时治疗期内最多6剂。
出院后，受试者使用门诊患者日记记录他们在7-24小时(清醒时)根据PI-CAT、NIS和VFS的每小时评级。要求受试者在整个初始24小时治疗评估期，记录所有的PICAT、NIS、VFS和OSS上的不良反应的每小时评估，以及自给药长达5天时的所有评估。要求受试者记录对指定的研究药物的使用以及对任何补充药物的使用。
在完成24小时评级之后，要求受试者使用门诊患者日记来记录每个随后的自给药(根据疼痛需要每4-6小时给药，每24小时至多6剂)日期和时间。在第2-7天的每次自给药之前，要求受试者在门诊患者日记上登记，其包含了他们在PI-CAT、NIS和VFS上的治疗前评级。
受试者在每次给药后1小时和2小时使用门诊患者日记对PI-CAT、NIS和VFS进行评级。要求受试者每天晚上在相同的门诊患者日记上登记，以标记任何其他阿片样物质相关的不良反应，诸如瘙痒、便秘、镇静作用、眩晕(根据OSS)以及可能已经发生的任何其他不良反应或其身体状况的变化，并记录服用任何补充药物的日期和时间。当根据术后疼痛的需要自给药长达5天时，要求受试者记录所有方案强制性评估。即使他们已经停止服用针对疼痛的药物，仍然要求受试者在5个研究日中的每天晚上记录根据OSS的任何其他阿片样物质相关的不良反应。
实施例9：制剂A安全性和有效性的临床III期研究分析
终点分类
分析了实施例8中描述的研究的结果。主要的功效变量是刚刚经历2颗或更多颗阻生第三臼齿摘除的受试者遭受的疼痛和阿片样物质诱发的恶心/呕吐。使用两个共同主要终点，一个用于评估阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)，另一个用于评估疼痛。在随机化后的初始24小时内定义这两个终点。
受试者的阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的共同主要终点是响应/无响应的二元评估，这是24小时内阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的发生的综合指数。如果受试者在随机化后24小时内出现至多为轻度的恶心(如记录为NIS评级≤3级)，则认为他或她是响应者。如果受试者出现中度或重度恶心(如分别记录为NIS评级4-6或7-10)或呕吐(如按照呕吐频率表来记录的)，或者在随机化后24小时内的任何时间点接受补充的止吐药物，则认为他或她是无响应者。
受试者的共同主要镇痛终点是比较制剂A与安慰剂所得的24小时内疼痛强度差异的时间加权总和(SPID24)。从基线处的PI-CAT值，直到第6小时的每30分钟，之后直到第24小时的每个小时(清醒时)计算终点如下：(1)从每个随后的PI-CAT值中减去基线PI-CAT值；(2)每个差值由先前PI-CAT值到当前PI-CAT值所经过的时间进行加权；并且(3)将加权的差值相加得到SPID24。接受针对疼痛、恶心或呕吐的补充药物的受试者(即无响应者)则以基线PI-CAT值代替随后的PI-CAT值(得到差值为0)。在数据安全监测委员会的中期分析后停止该研究时，共有466名受试者完成了研究。
在研究期间，分配为服用制剂A的受试者在第一天平均服用3.5粒胶囊(最常见的是3粒胶囊)；分配为服用NORCO的受试者在第一天平均服用3.6粒胶囊(最常见的是3粒胶囊)；分配为服用安慰剂的受试者在第一天平均服用3.3粒胶囊(最常见的是3粒胶囊)。研究药物的使用在术后期间的每个连续日逐渐减量，且在处理组之间没有显著差异。
除了已经导致受试者寻求口腔手术的牙科病症之外，在任何处理组中，个体的身体异常不超过群体的2％。除了在该主要为女性的人群中提前使用激素和局部避孕药以及在手术前一天的午夜之前提前使用抗炎、抗风湿、解热和镇痛产品之外，其他先前药物的使用不超过任何其他药物类型的5％。
研究参与者的恶心倾向评估结果。
表14A-B提供了受试者群体中的受试者的恶心倾向评估。实际上随机化的受试者的恶心倾向状态是：在三个处理组中的每一组中，大约3/4的受试者可能具有恶心倾向，大约1/4的受试者大概具有恶心倾向。另外五个处理前恶心倾向评估还显示，所有三个处理组中的受试者极具可比性。
表14A.恶心倾向评估－氢可酮攻击结果(意向治疗人群)
NPQ＝恶心倾向问卷。对于所有具有阳性氢可酮攻击结果的受试者，基于NPQ的恶心倾向状态未记录在病例报告表上，并在报告中标示为“既不可能也不大概的恶心倾向”。
表14B.恶心倾向评估(意向治疗人群)
NPQ＝恶心倾向问卷，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。基于调查者的评估的恶心倾向状态在“访视1”时收集。对于所有具有阳性氢可酮攻击结果的受试者，基于NPQ的恶心倾向状态未记录在病例表上，并在报告中标示为待确定。
在用制剂A处理的受试者中增强的疼痛缓解
对于其中一个共同主要终点(在随机化后的初始24小时内的总和疼痛强度差异[根据PI-CAT]，SPID24)，其结果在表15和图18中提供，其中示出了制剂A与安慰剂之间疼痛减轻的显著差异(分别为16.2和3.5；p<0.001)。
表15.共同主要功效结果(意向治疗人群)
PI-CAT＝分类疼痛强度量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。PI-CAT基于：0＝无疼痛，1＝轻度疼痛，2＝中度疼痛，3＝重度疼痛。将镇痛共同主要终点定义为随机化后24小时内从基线减去的总和疼痛强度差异(根据PI-CAT)(SPID24)。用最后一次观察结果代替首次使用针对疼痛的补充药物或早期退出之前的任何缺失的结果。将疼痛强度结果设置为在首次使用针对疼痛的补充药物或早期退出之后的所有时间点的基线结果。镇痛终点的3型p值来自具有处理、部位和基线疼痛强度因素的一般线性模型。
除了减少恶心/呕吐之外，制剂A在缓解重度疼痛(即，量级>＝70mm或在10分的量表中>＝7)方面比NORCO有效得多。例如，在表16中，制剂A在初始24小时内的疼痛缓解提高了约25％。
表16.基线处>＝70mm的数值疼痛强度等级量表
PI-CAT＝分类疼痛强度量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。
PI-CAT基于：0＝无疼痛，1＝轻度疼痛，2＝中度疼痛，3＝重度疼痛。
表17A提供了受试者群体在6小时处相比于基线处的疼痛强度(如根据PI-VAS所测量的)的线性差异。使用制剂A的受试者的疼痛强度降低了36％，相比而言，使用安慰剂的受试者只降低了15％(p<0.001)。这种镇痛活性的证据还记录在以下观察结果中：在前6小时，51％服用单剂量制剂A的受试者报告有≥30％的疼痛强度降低，相比而言，只有20％使用安慰剂的受试者疼痛强度降低≥30％(p<0.001)，表17B。
表17A.6小时内的疼痛强度(PI-VAS)结果(意向治疗人群)
PI-VAS＝视觉模拟疼痛强度量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。PI-VAS是基于当前疼痛，量级为0至100，其中0是无疼痛，100是重度疼痛。如果受试者在基线后6小时之前使用针对疼痛的补充药物或具有早期退出，则使用基线结果(如果基线未缺失)或最后一次观察结果(如果基线缺失)代替基线后6小时的实际结果或缺失结果。将疼痛强度差异计算为给药后时间点的疼痛强度除以基线。3型p值来自具有处理、部位和基线疼痛强度(PI-VAS)因素的一般线性模型。
表17B.疼痛强度(PI-VAS)结果(意向治疗人群)
PI-VAS＝视觉模拟疼痛强度量表，CI＝置信区间，NNT＝需要处理的人数，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。PI-VAS是基于当前疼痛，量级为0至100，其中0是无疼痛，100是重度疼痛。NNT和95％CI是基于制剂A与安慰剂之间的绝对风险差的倒数。调整的优势比、95％CI和3型p值来自具有处理、部位和基线疼痛强度(PI-VAS)因素的逻辑回归模型。
表18示出了三种处理中的每一种对受试者群体疼痛强度(PI-CAT)的影响。当将采用制剂A的治疗与安慰剂相比时，在随机化后4小时和6小时内(即，如目前所标记的)，疼痛强度差异是显著的(3型p值<0.001)。
表18.疼痛强度(PI-CAT)结果(意向治疗人群)：总和疼痛强度差异(根据PI-CAT)
表19提供了ITT人群中的疼痛缓解结果。当用每个时间间隔的总体疼痛缓解或每个时间间隔的最大总体疼痛缓解的％来衡量疼痛缓解时，比较制剂A和安慰剂的各时间间隔分层表明，在4小时(p<0.001)和6小时(p<0.001)制剂A在提供疼痛缓解方面均显著优于安慰剂。
表19.疼痛缓解结果(意向治疗人群)
Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。疼痛缓解基于分类缓解量表(你现在的疼痛缓解如何？)：0＝无缓解，1＝轻微缓解，2＝轻度缓解，3＝中度缓解，4＝相当大的缓解，5＝几乎完全缓解，6＝完全缓解。用最后一次观察结果代替首次使用针对疼痛的补充药物或早期退出之前的任何缺失的结果。在基线处和首次使用针对疼痛的补充药物或早期退出之后的所有时间点，将疼痛缓解量级设定为0(无缓解)。将总体疼痛计算为报告期内所有时间点的疼痛缓解结果的曲线下面积(基于梯形法则)。将最大总体疼痛缓解的百分比计算为总体疼痛缓解乘以100，并除以报告期间的最大结果和报告期间的持续时间的乘积。3型p值来自具有处理和部位因素的一般线性模型。
还借助于总和牙痛定性指数(QDPI)评估制剂A与安慰剂相比在减轻受试者群体所遭受的疼痛中的功效，表16。在6小时时的总和QDPI显示，制剂A比安慰剂更有效(p<0.001)。
表20.牙痛定性(QDPI)结果(意向治疗人群)
QDPI＝QDPI＝牙痛定性指数，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。QDPI是基于0(一点也不)至10(非常)的疼痛量表上的15个词(酸痛、搏动痛、热痛、烦恼、重痛、牵拉痛、锐痛、放射痛、压痛、伤害痛、肿胀、痛苦、紧绷、刺穿、刺痛)中的每个词。牙痛的11种感觉定性包括搏动痛、重痛、肿胀、紧绷、锐痛、热痛、牵拉痛、刺穿、压痛、刺痛、放射痛(throbbing、heavy、swollen、tight、sharp、hot、pulling、stabbing、pressing、stinging、radiating)。牙痛的2种情感定性包括烦恼、痛苦。牙痛的2种可以评估定性包括酸痛、伤害痛。对于每种疼痛定性，如果受试者在基线后6小时之前使用针对疼痛的补充药物或具有早期退出，则使用基线结果(如果基线未缺失)或最后一次观察结果(如果基线缺失)代替基线后6小时的实际结果或缺失结果。3型p值来自具有总和水平的处理、部位和基线结果(QDPI)因素的一般线性模型。
在6小时时牙痛的11种感觉定性(搏动痛、重痛、肿胀、紧绷、锐痛、热痛、牵拉痛、刺穿、压痛、刺痛、放射痛)的差异也显示了制剂A的功效(p<0.001)。此外，针对牙痛的2种情感定性(烦恼和痛苦)和牙痛的2种可评估定性(酸痛和伤害痛)所测量的这两组之间的差异也证实了制剂A的功效(均为p<0.001)。
表21A-B记录了在随机化后6小时、24小时、48小时或5天随机化分配处理之外，服用任何补充镇痛药物(由临床方案所允许)的受试者群体中的受试者的数据。对于所有四种比较，差异(其显示了制剂A层级的受试者对补充药物的依赖总是比安慰剂受试者要小)在p<0.001水平上是统计学显著的(表明尤其是在初始24-48小时内，与NORCO受试者相比，服用针对疼痛的补充药物的使用制剂A的受试者较少，并且更晚服用)。使用针对疼痛的补充药物之前的时间(按小时计)也支持制剂A优于安慰剂，具有p<0.001的显著性水平。
表21A.针对疼痛的补充药物的使用(意向治疗人群)：服用任何针对疼痛的补充药物的受试者百分比
CI＝置信区间。调整的优势比、95％CI和3型p值来自具有处理和部位因素的逻辑回归模型。
表21B.针对疼痛的补充药物的使用(意向治疗人群)：至使用补充镇痛药物之前的时间(小时)
CI＝置信区间。发生中值和95％CI来自Kaplan-Meier存活分析。调整的风险比、95％CI和3型p值来自具有处理和部位因素的Cox回归模型。
图19提供了在随机化后的前6小时中具有至少中度疼痛缓解的受试者(即，具有有意义的缓解的受试者)中疼痛减轻发生的Kaplan Meier存活曲线。安慰剂组受试者经历了最低程度的疼痛减轻，其中制剂A治疗的受试者在30分钟(第一治疗后时间点)时开始起效，并且表明在第一个小时内可检测到制剂A比NORCO起效更快。图20提供了到第二次使用指定的研究药物的时间，并且可以看出，在ITT人群中这些组之间的差异非常小。图21证实，在服用补充镇痛药物的发生率和时间方面，安慰剂组与制剂A及NORCO组明显不同。
还提出了意向治疗(ITT)人群内的几个其他描述性层级，但是未进行统计学处理。这些层级包括基线处的术后恶心、基线处NIS评级≥70mm的受试者、基线处的分类疼痛强度量级、拔除的臼齿数目、烟草使用以及NCS结果高于整个ITT人群中上三分之一的受试者。ITT人群中的受试者的疼痛缓解测量证实了制剂A与安慰剂治疗组之间的差异。QPI对活性剂和安慰剂之间的差异敏感，并且值得注意的是，疼痛的情感(和感觉)定性是针对急性疼痛的特别好的鉴别方式。总之，两个共同主要临床终点(减少阿片样物质诱发的恶心或呕吐以及成功诱发镇痛)得以实现。OINV的严重程度以及中度至重度急性疼痛(由许多其他明确定义的ITT人群层级所定义)在统计学上显著的缓解也得以证实。
在用制剂A治疗的受试者中增强的疼痛缓解及减少或防止阿片样物质诱发的恶心或呕吐。
表22示出了OINV功效结果，其提供了在随机化后初始24小时期间，经历至多轻度恶心、无呕吐并且未使用救援药物的受试者的数据(表22中的“恶心/呕吐响应者”)。比较而言，58％使用NORCO的受试者经历OINV(58％＝100％-42％)，相比之下36％使用制剂A的受试者经历OINV(36％＝100％-64％)。制剂A与NORCO之间OINV的发生率的绝对差异为(64％-42％＝22％)，相对风险降低(.22/.58)为38％，调整的优势比为2.7(1.8，4.1)。制剂A与NORCO相比的3型p值<0.001。
表22.共同主要功效结果(意向治疗人群)
CI＝置信区间，NNH＝需要对伤害处理的数目。将恶心/呕吐响应者定义为在随机化后24小时期间，经历至多轻度恶心、无呕吐并且未使用针对恶心的救援药物的受试者。调整的优势比、95％CI和3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的逻辑回归模型。恶心/呕吐终点的NNH和95％CI基于制剂A与NORCO之间绝对风险差异的倒数。
图22示出了在前24小时内所经历的治疗后恶心的总体严重程度。总和恶心强度显示了在前24小时内所经历的治疗后恶心的总体严重程度，并且随机分配至NORCO组的受试者(接受氢可酮)是最高的。制剂A组中受试者(接受氢可酮和异丙嗪)的总和恶心强度明显(60％)低于NORCO组受试者所经历的总和恶心强度(p<0.001)。
相比于用NORCO治疗的受试者，用制剂A治疗的受试者所经历的恶心峰值强度在治疗的初始6小时内(p＝0.05)、24小时内(重度恶心降低33％，p<0.001)以及5天内(重度恶心降低31％，p<0.001)显著降低(表23A)。将制剂A与NORCO进行比较，在第一次给药后的初始6小时内，中度或重度恶心的绝对发生率低4.9％，在24小时内绝对发生率低14.3％(p<0.001)，这表示在主要的24小时治疗观察期内相对风险降低为62.7％，表23B。(制剂A和NORCO之间在恶心严重程度方面的这种高度显著的差异证实了制剂A的止吐功效。在这一时期受试者最容易恶心并且最有可能通过服用额外剂量的阿片样物质来寻求进一步的镇痛作用。)5天内中度/重度恶心的绝对发生率低14.5％(p<0.001)。相比于用NORCO治疗的受试者，用制剂A治疗的受试者在24小时内经历中度或重度恶心的时间的比例显著降低(p<0.001)，表23C。
表23A.峰值恶心强度量表(NIS)结果(意向治疗人群)：恶心峰值强度(根据NIS)
NIS＝恶心强度量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。NIS基于受试者在过去一小时内具有的最差的恶心，量级为0至10，其中0为无恶心，10为重度恶心。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的一般线性模型。
表23B.峰值恶心强度量表(NIS)结果(意向治疗人群)：具有任何中度或重度恶心的受试者(根据NIS)
恶心强度量表(NIS)基于受试者在过去一小时内具有的最差的恶心，量级为0至10，其中0为无恶心，10为重度恶心。通过在特定报告期间的任何时间点>＝4的NIS结果来定义任何中度或重度恶心(根据NIS)。调整的优势比、95％CI和3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的逻辑回归模型。
表23C.峰值恶心强度量表(NIS)结果(意向治疗人群)：受试者经历中度或重度恶心的时间的比例(根据NIS)
NIS＝恶心强度量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。NIS基于受试者在过去的时间内具有的最差的恶心，量级为0至10，其中0为无恶心，10为重度恶心。用最后一次观察结果代替首次使用针对恶心的补充药物或早期退出之前的任何缺失的结果。用首次使用针对恶心的补充药物之前所记录的最差结果代替首次使用针对恶心的补充药物之后至研究结束时的所有时间点的结果。将早期退出后的所有时间点的结果设置为早期退出访视之前记录的最差结果。如果受试者在特定时间点具有任何>＝4的NIS结果，则认为该受试者经历中度或严重恶心。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的一般线性模型。
利用胃量表测量前6小时内的恶心强度(表24)确认了恶心强度量表的结果：NORCO受试者在第一次给药后报告了比服用制剂A的受试者明显更严重的恶心(p＝0.026)。
表24.胃量表(StomS)(意向治疗人群)：恶心峰值强度(根据StomS)
StomS＝胃量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。StomS基于受试者在过去的时间内具有的最差的胃部感觉，其量级为0至10，其中0为正常胃部感觉，10为呕吐。用最后一次观察结果代替首次使用针对恶心的补充药物或早期退出之前的任何缺失的结果。用首次使用针对恶心的补充药物之前所记录的最差结果代替首次使用针对恶心的补充药物之后的所有时间点的结果。将早期退出后的所有时间点的结果设置为早期退出访视之前记录的最差结果。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的一般线性模型。
如表25A所示，在初始24小时内，采用NORCO的受试者比采用制剂A的受试者更频繁地经历恶心或呕吐(p<0.001)，如表25B所示，采用NORCO的受试者的完全响应(无恶心、呕吐或止吐剂使用)比采用制剂A的受试者要少(p＝0.002)。在初始给药后6小时测定受试者满意度：如表25C所示，采用制剂A的受试者报告了比采用NORCO的受试者更高的满意度(p<0.001)。通过这些测量，接受制剂A的受试者报告了明显更好的阿片样物质诱发的恶心和呕吐的缓解，以及更好的对其治疗的满意度。
表25A额外的OINV功效结果(意向治疗人群)：受试者经历恶心/呕吐的时间的比例
Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。如果受试者在特定时间点具有>0的任何恶心强度量表结果或>0的呕吐频率量表结果，则认为该受试者经历恶心/呕吐。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的一般线性模型。
表25B.额外的OINV功效结果(意向治疗人群)：具有完全响应(无恶心、呕吐或针对恶心/呕吐的补充药物)的受试者
CI＝置信区间。调整的优势比、95％CI和3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的逻辑回归模型。
表25C提供了在初始给药后6小时根据受试者满意度量表测定的额外数据。该测定代表了整个受试者群体，并显示在1次给药后，制剂A组中的受试者比随机分配到安慰剂组的受试者更满意，其p值也<0.001。
表25C额外的OINV功效结果(意向治疗人群)：受试者满意度量表
受试者满意度量表基于1至7的量级：1＝极度不满意，2＝非常不满意，3＝不满意，4＝稍微满意，5＝满意，6＝非常满意，7＝极度满意。如果受试者在基线后6小时之前使用针对疼痛或恶心的补充药物或者具有早期退出，则将基线后6小时的受试者满意度量级设为1(极度不满意)。3型p值来自具有处理和部位因素的一般线性模型。
表26A-B报告了随机化后不同时间段的呕吐发生率。在第一剂研究药物之后，在初始6小时内制剂A组受试者(6.2％)具有任何呕吐的人数比NORCO组(10.2％)要少。在24小时内(即，在重复剂量的针对疼痛的氢可酮之后)，使用NORCO的受试者中有21.0％呕吐，相比之下使用制剂A的受试者中只有10.0％呕吐(p＝0.002)，这表明在24小时内的呕吐风险相对降低为52％。
表26A.呕吐频率(VFS)结果(意向治疗人群)：具有任何呕吐的受试者(根据VFS)
VFS＝呕吐频率量表，CI＝置信区间。VFS基于以下问题：“在过去一小时内你呕吐了多少次？”。0＝无呕吐，1＝一次，2＝两次，3＝三次或更多次。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的逻辑回归模型。
表26B.呕吐频率(VFS)结果(意向治疗人群)：呕吐频率(根据
VFS)
VFS＝呕吐频率量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。VFS基于以下问题：“在过去一小时内你呕吐多少次？”。0＝无呕吐，1＝一次，2＝两次，3＝三次或更多次。用最后一次观察结果代替首次使用针对恶心的补充药物或早期退出之前的任何缺失的结果。用首次使用针对恶心的补充药物之前所记录的最差结果代替首次使用针对恶心的补充药物之后至研究结束时所有时间点的结果。将早期退出后的所有时间点的结果设置为早期退出访视之前记录的最差结果。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的泊松(Poisson)模型。
持续暴露于阿片样物质的受试者没有停止呕吐(如图23中在第一次给药后和所有5个术后日内的呕吐频率所见)：一些另外的受试者则随着阿片样物质暴露增加而在治疗过程的后期呕吐，并且一些受试者再次呕吐。在5个术后日内持续使用针对疼痛的阿片样物质，使用NORCO的受试者中有26.3％呕吐，相比之下使用制剂A的受试者中有13.3％呕吐(p<0.001)，这表明呕吐风险相对降低了49％。
OSS中的其他阿片样物质副作用也作为终点进行预期性测量。在第一次给药后、初始24小时或全部5天治疗期内，对于这些副作用中的任何一种，制剂A与NORCO之间没有显著性差异，表27。与NORCO治疗的受试者相比，在制剂A治疗的受试者中未出现更多的嗜睡、眩晕、瘙痒、便秘等迹象。
表27.具有恶心或呕吐之外的中度或重度阿片样物质相关副作用的患者数目和百分比
CI＝置信区间。阿片样物质症状量表(OSS)基于一组11个症状，量级为0至10，其中0为无症状，10为重度症状。n和％是在报告期内OSS评分≥4且在基线处没有(评分＝0)任何阿片样物质症状的受试者数目和百分比。百分比基于在报告期内和基线处具有任何阿片样物质症状的未缺失结果的受试者数目(D)。调整的优势比、95％CI以及3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的逻辑回归模型。
表28提供了相比于NORCO，制剂A在预防受试者群体中的OINV的功效方面的附加(事后)评估。该目标终点显示了在主要的24小时观察期(当受试者使用最多镇痛剂时，最疼痛的那一天)，制剂A和NORCO之间在统计学上的显著差异，显示了在制剂A治疗的受试者中有11.4％的OINV发生率，相比之下以NORCO治疗的受试者中的发生率则为31.7％(p<0.001)。这表示相对风险降低为64％。根据该终点定义，第2天、第3天和第4天显著较低的OINV证实了制剂A相比于NORCO的治疗效果。根据该终点测定的在所有5天阿片样物质治疗期间对OINV的评估证实，使用制剂A的受试者有7.1％经历显著较低的OINV，相比之下使用NORCO的受试者则为17.2％(p＝0.002)，或相对风险降低58％。
表28.呕吐或使用止吐药物的按天发生率(意向治疗人群)
第1天、第2天、第3天、第4天报告期基于从第一剂研究药物开始的连续24小时间隔。将第5天及以上报告期定义为从第一剂研究药物开始的96小时或更长时间。将第1天后报告期定义为从第一剂研究药物开始的24小时或更长时间。n和％是在每个报告期内至少发生一次呕吐或止吐药物使用的受试者数目和百分比。百分比基于在每个报告期内服用至少一次研究药物的受试者数目(D)。名义上的p值基于卡方检验。
在用制剂A治疗的受试者中疼痛缓解增强而无需救援药物。
使用止吐剂作为针对阿片样物质诱发的恶心/呕吐的救援药物是制剂A控制OINV的功效的另一个强有力的衡量标准。表29比较了在所有5个研究日和初始24小时内接受制剂A和NORCO的受试者的这种救援利用。在两个时间间隔内，对于制剂A而言使用止吐药物的受试者百分比差异显著低于NORCO(p<0.001)。
在整个研究期间，5.2％的使用制剂A的受试者使用止吐剂，相比之下，有20.5％的使用NORCO的受试者使用止吐剂，这表示止呕剂的使用显著减少：制剂A治疗组中使用止吐药物的受试者比NORCO组的受试者少75％(图24)。求助于止吐药物之前的时间也倾向于采用制剂A治疗(p<0.001)。图25的Kaplan Meier存活曲线显示，NORCO组受试者比制剂A组受试者更早开始使用救援止吐药物。
表29.针对恶心/呕吐的补充药物的使用(意向治疗人群)
CI＝置信区间。调整的优势比、95％CI和3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的逻辑回归模型。Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的泊松模型。
表30提供了初始24小时内总和恶心强度(根据NIS)的比较，显示制剂A和NORCO在<0.001水平下具有显著性差异。比较相同两组在初始6小时内的总和强度，在0.013下具有显著性。相同两组根据胃量表的总和恶心强度差异在0.020水平下具有显著性，并且比较相同两组在24小时内的呕吐频率(根据VFS)在<0.001水平下具有显著性。通过这四个关键的次要终点看出，与NORCO相比，制剂A显著降低了恶心的严重程度和呕吐的频率。
表30.次要功效结果(根据方案的人群)：总和恶心强度
NIS＝恶心强度量表，StomS＝胃量表，VFS＝呕吐频率量表，Min＝最小值，Max＝最大值，SD＝标准差。NIS基于受试者在过去一小时内具有的最差的恶心，量级为0至10，其中0为“正常胃部感觉”，10为“呕吐”。VFS基于以下问题：“在过去一小时内你呕吐了多少次？”。0＝无呕吐，1＝一次，2＝两次，3＝三次或更多次。用最后一次观察结果代替首次使用针对恶心的补充药物或早期退出之前的任何缺失结果。用首次使用针对恶心的补充药物之前所记录的最差结果代替首次使用针对恶心的补充药物之后所有时间点的结果。将早期退出后的所有时间点的结果设置为早期退出访视之前记录的最差结果。用于NIS和StomS终点的3型p值来自具有处理、部位和恶心倾向状态因素的一般线性模型。用于呕吐频率终点的3型p值来自具有处理、部位和随机化恶心倾向层级因素的泊松回归模型。
在本研究中，服用制剂A的受试者中的OINV发生率为0.36；服用NORCO的受试者中的OINV发生率为0.58。因此，与NORCO相比，制剂A使引起的OINV相对减少为0.58-0.36/0.58或38％。将制剂A引起的OINV(0.11)相比于NORCO(0.32)的相对减少量确定为0.32-0.11/0.32或64％。
在本研究中，不将恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、便秘、排尿困难、困惑、头痛、瘙痒、难以集中注意力和口干记录为不良事件。没有受试者死亡，并且没有受试者报告任何严重的治疗紧急不良事件。由研究者评估的其他治疗紧急不良事件(TEAE)在制剂A、NORCO和安慰剂处理组中分别平均为6.6％、5.4％和4.0％。报告至少一种AE的受试者的范围在27％至28％之间，报告至少一种TEAE的受试者的范围在26.5％至28％之间。
数据显示，使用制剂A长达5天与使用NORCO(一种已经批准的氢可酮镇痛剂)同样安全，并且没有临床上严重的血液动力学或呼吸效应。制剂A具有提供安全水平的止吐药物(异丙嗪)的附加价值，而不引起任何有意义的附加不良反应。使用由方案定义的OINV标准，制剂A使OINV风险相对于NORCO而言降低了38％。该风险降低了64％，这两种结果都超过了胃肠外止吐剂在术后设置中所观察到的最大相对风险降低。
虽然此处已经示出并描述了本文所述的具体实例，但这些实例仅以示例的方式提供。在不脱离本文所公开的内容的情况下，本领域技术人员现在可以想到多种变化、改变和替换。应当理解，本文所述实例的各种替代方案可以用于实施本文公开的实施方案。其目的在于，以下列权利要求限定本发明一些实例的范围，并因此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (207)

1.一种在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂，以及有效量的相对于由该阿片类镇痛剂和该非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。
2.一种在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和有效量的相对于由该阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。
3.一种在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂，以及为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂和该非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。
4.一种在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解的止吐剂。
5.根据前述任一权利要求所述的方法，其中该方法向所述受试者提供疼痛强度的降低。
6.根据前述任一权利要求所述的方法，其中该方法向所述受试者提供疼痛持续时间的缩短。
7.根据权利要求5所述的方法，其中在首次施用所述药物组合物后，疼痛强度降低超过30％。
8.根据前述任一权利要求所述的方法，还包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。
9.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者具有恶心倾向。
10.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者易患阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。
11.根据前述任一权利要求所述的方法，其中与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比，所述受试者具有增强的疼痛缓解。
12.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者在施用后的最初6小时内具有增强的疼痛缓解。
13.根据前述任一权利要求所述的方法，还包括减少或防止受试者中阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)。
14.一种在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解并减少或防止阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂，以及为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂和该非阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解并减少或防止OINV的止吐剂。
15.一种在有需要的受试者中提供增强的疼痛缓解并减少或防止阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂和为了速释而配制的有效量的相对于由该阿片类镇痛剂提供的疼痛缓解增强受试者的疼痛缓解并减少或防止OINV的止吐剂。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述受试者具有降低的恶心强度。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中在初次施用所述药物组合物后6小时，所述受试者具有降低的恶心强度。
18.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中在初次施用所述药物组合物后24小时，所述受试者具有降低的恶心强度。
19.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中减少受试者的恶心或呕吐包括在施用所述药物组合物后24小时或更长时间内，降低呕吐的频率。
20.根据权利要求14-15中任一项所述的方法，还包括在施用所述药物组合物后24小时或或更长时间内，呕吐风险相对降低至少50％。
21.根据权利要求14-20中任一项所述的方法，其中所述受试者的恶心或呕吐减少是与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比。
22.根据权利要求14-19中任一项所述的方法，还包括在施用所述药物组合物后最初24小时，降低呕吐的频率。
23.根据权利要求14-19中任一项所述的方法，其中减少受试者的恶心或呕吐包括减少恶心的发生。
24.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在24小时或更长时间内向所述受试者施用超过一次所述药物组合物的剂量。
25.一种在有需要的受试者中治疗疼痛并减少或防止由于周期性施用阿片样物质24小时或更长时间导致的阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者周期性施用一种药物组合物24小时或更长时间，该药物组合物包含为了速释而配制的有效量的用于减少或防止OINV的止吐剂，为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂，和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的非阿片类镇痛剂，其中该受试者的疼痛得到治疗并且该受试者的减少或防止的OINV保持所述24小时或更长时间。
26.一种在有需要的受试者中治疗疼痛并减少或防止由于周期性施用阿片样物质24小时或更长时间导致的阿片样物质诱发的恶心或呕吐(OINV)的方法，其包括向该受试者周期性施用一种药物组合物24小时或更长时间，该药物组合物包含为了速释而配制的有效量的用于减少或防止OINV的止吐剂和为了控释而配制的有效量的用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂，其中该受试者的疼痛得到治疗并且该受试者的减少或防止的OINV保持所述24小时或更长时间。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者有恶心或呕吐的倾向。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述受试者以前在施用包含阿片样物质但不包含止吐剂的药物组合物后经历过恶心或呕吐。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述受试者以前经历过或正在经历手术后恶心或呕吐。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述OINV的减少或防止是在所述24小时或更长时间内恶心或呕吐发生率的减少或防止。
31.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述OINV的减少或防止是在所述24小时或更长时间内恶心或呕吐严重程度的减少或防止。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中所述受试者的OINV得到减少或防止是与施用包含所述阿片类镇痛剂和所述非阿片类镇痛剂但不包含所述止吐剂的药物组合物的受试者相比。
33.根据权利要求32所述的方法，还包括在24小时或更长时间内，ONIV的相对风险降低至少50％。
34.根据权利要求32所述的方法，还包括在24小时或更长时间内，ONIV的相对风险降低至少60％。
35.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时对救援药物的需求减少。
36.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者在施用后的最初6小时或最初24小时不需要救援药物。
37.根据权利要求35-36中任一项所述的方法，其中所述救援药物是补充止吐剂。
38.根据权利要求35-36中任一项所述的方法，其中所述救援药物是补充镇痛剂。
39.根据前述任一权利要求所述的方法，其中每4-6小时向所述受试者施用所述药物组合物。
40.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在前24小时内向所述受试者施用2-6次所述药物组合物。
41.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在前24小时后向所述受试者施用1-6次所述药物组合物。
42.根据前述任一权利要求所述的方法，其中每24小时向所述受试者施用不超过6次所述药物组合物。
43.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-28天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
44.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-21天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
45.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-14天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
46.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-7天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
47.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-5天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
48.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-3天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
49.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在1-2天内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
50.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在24小时内定期向所述受试者施用所述药物组合物。
51.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述施用为口服施用。
52.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在手术前0-6小时开始施用所述药物组合物。
53.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在手术后0-6小时开始施用所述药物组合物。
54.根据前述任一权利要求所述的方法，其中在损伤后0-6小时施用。
55.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者为手术后的受试者。
56.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者为出院后受试者。
57.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为中度至重度的疼痛。
58.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。
59.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
60.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛。
61.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为重度的。
62.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为中度的。
63.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛为中度至重度的。
64.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者具有一种或多种状况或疾病。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述一种或多种状况或疾病包括癌症、外科手术、急性物理损伤、慢性物理损伤、骨折、挤压伤、脊髓损伤、炎性疾病、非炎性神经性状况、畏光，或其任意组合。
66.根据前述任一权利要求所述的方法，其中与具有相同量的所述阿片类镇痛剂但没有所述止吐剂的药物组合物相比，所述药物组合物不引起增强的镇静作用。
67.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物为固体剂型。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述固体剂型包含第一层，该第一层包含为了速释而配制的有效量的止吐剂。
69.根据权利要求67-68中任一项所述的方法，其中所述固体剂型包含第二层，该第二层包含为了控释而配制的有效量的阿片类镇痛剂和为了控释而配制的有效量的非阿片类镇痛剂。
70.根据权利要求67-69中任一项所述的方法，其中所述固体剂型为片剂、颗粒或胶囊。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述片剂为双层片剂。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述片剂为多层片剂。
73.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。
74.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述阿片样物质为氢可酮或其药学上可接受的盐。
75.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述阿片样物质为羟考酮或其药学上可接受的盐。
76.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
77.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，以及约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。
78.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮、羟考酮或其药学上可接受的盐，约12.5mg至约25mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，以及约290mg至约360mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
79.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述非阿片类镇痛剂的存在量为约200mg至约600mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约325mg、约325mg至约330mg、约330mg至约335mg、约335mg至约340mg、约340mg至约345mg、约345mg至约350mg、约325mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约1000mg或其任意组合。
80.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物包含12.5mg异丙嗪或其药学上可接受的盐，约7.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约325mg对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
81.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物包含约12.5mg盐酸异丙嗪、约7.5mg重酒石酸氢可酮和约325mg对乙酰氨基酚。
82.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述受试者为人类。
83.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述药物组合物还包含一种或多种赋形剂。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂包括抗氧化剂、粘合剂、包衣材料、着色剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、甜味剂、增稠剂、药学惰性材料，或其任意组合。
85.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂具有约3-6小时的Tmax。
86.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-100分钟。
87.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂具有约3-5小时的Tmax，其中所述受试者是禁食的。
88.根据权利要求85所述的方法，其中所述速释止吐剂具有约4小时的Tmax。
89.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约20-80分钟，其中所述受试者是禁食的。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约50分钟。
91.根据任何权利要求1-84所述的方法，其中所述速释止吐剂具有约4-6小时的Tmax，其中所述受试者是进食的。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述速释止吐剂具有约5小时的Tmax。
93.根据权利要求1-84中任一项所述的方法，其中所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约40-100分钟，其中所述受试者是进食的。
94.根据权利要求89所述的方法，其中所述速释止吐剂的Tmax比相应的标准释放止吐剂的Tmax短约70分钟。
95.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在2小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。
96.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在90分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。
97.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-200％。
98.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-100％。
99.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在第1小时内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约60％。
100.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。
101.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在前45分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。
102.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约20-60％。
103.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述速释止吐剂在前30分钟内的吸收比相应的标准释放止吐剂多约40％。
104.根据权利要求85-103中任一项所述的方法，其中所述速释止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述速释止吐剂为盐酸异丙嗪。
106.一种片剂，其包含：
a.有效量的
i.一种或多种阿片类镇痛剂，和
ii.一种或多种止吐剂，以及
b.药学上可接受的载体或媒介物，
c.其中该片剂具有约0.9％或更低的脆碎度。
107.一种片剂，其包含：
a.有效量的
i.一种或多种阿片类镇痛剂，和
ii.一种或多种止吐剂，以及
b.药学上可接受的载体或媒介物，
c.其中该片剂具有约0.4％或更低的脆碎度。
108.一种片剂，其包含：
a.有效量的
i.一种或多种阿片类镇痛剂，和
ii.一种或多种止吐剂，以及
b.药学上可接受的载体或媒介物，
c.其中该片剂具有约0.1％或更低的脆碎度。
109.根据权利要求106-108中任一项所述的片剂，其中该片剂包含速释层和控释层。
110.根据权利要求106-108中任一项所述的片剂，其中该片剂为双层片剂。
111.根据权利要求106-108中任一项所述的片剂，其中该片剂为两层片剂。
112.根据权利要求111所述的片剂，其中所述两层片剂包含速释层和控释层。
113.根据权利要求109-112中任一项所述的片剂，其中所述控释层包含所述一种或多种阿片类镇痛剂。
114.根据权利要求109-112中任一项所述的片剂，其中所述速释层包含所述一种或多种止吐剂。
115.根据权利要求109-112中任一项所述的片剂，其中所述速释层和所述控释层包含所述一种或多种止吐剂。
116.根据权利要求106-115中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种阿片类镇痛剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。
117.根据权利要求106-115中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种阿片类镇痛剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。
118.根据权利要求106-115中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种阿片类镇痛剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。
119.根据权利要求106-115中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种止吐剂在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。
120.根据权利要求106-115中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种止吐剂在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。
121.根据权利要求106-115中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种止吐剂在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。
122.根据权利要求106-121中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种阿片类镇痛剂包括氢可酮、羟考酮、东罂粟碱、双氢吗啡、氢吗啡醇、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、地索吗啡、甲地索啡、异可待因、苄吗啡、双氢异可待因、麦罗啡、戊吗酮、埃托啡、醋氢可待因、烟酰可待因、烟酰二氢可待因、阿法甲基芬太尼、卡芬太尼、对氟芬太尼、硫代芬太尼、阿尼利定、苄替啶、地芬诺辛、地芬诺酯、依托利定、呋替啶、吗哌利定、苯乙利定、苯哌利定、匹米诺定、烯丙罗定、洛哌丁胺、右丙氧芬、二氢埃托啡、醋托啡、左芬啡烷、非诺啡烷、羟蒂巴酚、地匹哌酮、去甲美沙酮、苯吗庚酮、地美庚醇、左醋美沙朵、右吗拉胺、二乙噻丁、二甲噻丁、乙甲噻丁、右丙氧芬、地美沙朵、替利定、依索庚嗪、普罗庚嗪、哌腈米特、依托尼秦、他喷他多、曲马多，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
123.根据权利要求122所述的片剂，其中所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐。
124.根据权利要求123所述的片剂，其中所述控释层包含氢可酮或其药学上可接受的盐。
125.根据权利要求123所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少33％。
126.根据权利要求123所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少68％。
127.根据权利要求123所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少79％。
128.根据权利要求106-127中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
129.根据权利要求128所述的片剂，其中所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。
130.根据权利要求129所述的片剂，其中所述速释层包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。
131.根据权利要求106-130中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种阿片类镇痛剂为氢可酮或其药学上可接受的盐，并且所述一种或多种止吐剂为异丙嗪或其药学上可接受的盐。
132.根据权利要求131所述的片剂，其包含约6.5mg至约8.5mg氢可酮或其药学上可接受的盐，以及约11mg至约14mg异丙嗪或其药学上可接受的盐。
133.根据权利要求129-132中任一项所述的片剂，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少80％。
134.根据权利要求129-132中任一项所述的片剂，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少86％。
135.根据权利要求129-132中任一项所述的片剂，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少88％。
136.根据权利要求106-135中任一项所述的片剂，其还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、安西普林、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、法斯拉明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、伐地昔布、塞来昔布、罗非昔布、利多卡因、美西律、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、曲米帕明、奥芬那君、环苯扎林、莨菪碱、阿托品、加巴喷丁、四氢大麻酚、氯胺酮、金刚烷胺、右美沙芬、右啡烷、依波加因、苯环利定、利鲁唑、替来他明、美金刚、地佐环平、阿替加奈、remacimide、可乐定，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
137.根据权利要求136所述的片剂，其中所述一种或多种非阿片类镇痛剂为对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
138.根据权利要求136所述的片剂，其中所述控释层包含所述一种或多种非阿片类镇痛剂。
139.根据权利要求137所述的片剂，其中所述控释层包含对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
140.根据权利要求136-139中任一项所述的片剂，其中所述非阿片类镇痛剂中的一种在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。
141.根据权利要求136-139中任一项所述的片剂，其中所述非阿片类镇痛剂中的一种在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。
142.根据权利要求136-139中任一项所述的片剂，其中所述非阿片类镇痛剂中的一种在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。
143.根据权利要求137-139中任一项所述的片剂，其中所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为至少69％。
144.根据权利要求137-139中任一项所述的片剂，其中所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为至少81％。
145.根据权利要求137-139中任一项所述的片剂，其中所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为至少85％。
146.根据权利要求106-145中任一项所述的片剂，其中所述药学上可接受的载体包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、胶体二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或其组合。
147.根据权利要求106-145中任一项所述的片剂，其中所述药学上可接受的载体包括硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。
148.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％。
149.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％。
150.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％。
151.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％。
152.根据权利要求106-151中任一项所述的片剂，其中所述一种或多种止吐剂包括异丙嗪、阿瑞匹坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲基苯酰胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁锭、丙泊酚，或上述任一种的药学上可接受的盐，或其任意组合。
153.根据权利要求152所述的片剂，其包含所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。
154.根据权利要求152所述的片剂，其包含所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。
155.根据权利要求152所述的片剂，其包含所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。
156.根据权利要求152所述的片剂，其包含所述异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。
157.根据权利要求152-156中任一项所述的片剂，其还包含一种或多种非阿片类镇痛剂，包括对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐。
158.根据权利要求157所述的片剂，其中所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％。
159.根据权利要求157所述的片剂，其中所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。
160.根据权利要求157所述的片剂，其中所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约74％至约100％。
161.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约5mm至约8mm的厚度。
162.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约6mm至约7mm的厚度。
163.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约6mm的厚度。
164.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约7mm的厚度。
165.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约10kp至约19kp的硬度。
166.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约16kp至约19kp的硬度。
167.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约17kp的硬度。
168.根据前述任一权利要求所述的片剂，其中该片剂具有约18kp的硬度。
169.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约33％至约72％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％。
170.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。
171.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.2％或更低，硬度为约8kp至约22kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。
172.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约35％至约60％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。
173.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约86％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约65％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约100％。
174.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.05％至约0.2％，硬度为约12kp至约20kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约78％至约95％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约75％至约100％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟或更短时间内的溶出度为约86％至约100％。
175.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约65％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。
176.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约10kp至约19kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。
177.根据权利要求137所述的片剂，其中脆碎度为约0.05％至约0.14％，硬度为约18kp，所述氢可酮或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约40％至约52％，所述对乙酰氨基酚或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约55％至约80％，并且所述异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟或更短时间内的溶出度为约80％至约100％。
178.根据权利要求106-177中任一项所述的片剂，其中该片剂在环境条件下保持稳定至少24个月。
179.根据权利要求106-177中任一项所述的片剂，其中该片剂在环境条件下保持稳定至少48个月。
180.根据权利要求106-177中任一项所述的片剂，其中该片剂在高温下保持稳定至少6个月。
181.根据权利要求106-180中任一项所述的片剂，其中该片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约8小时。
182.根据权利要求106-180中任一项所述的片剂，其中该片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时至约6小时。
183.根据权利要求106-180中任一项所述的片剂，其中该片剂在口服施用后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约4小时。
184.根据权利要求106-180中任一项所述的片剂，其中该片剂在口服给药后给有需要的受试者提供有效量的至少一种阿片类镇痛剂或止吐剂约6小时。
185.根据权利要求106-184中任一项所述的片剂，其中所述脆碎度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。
186.根据权利要求185所述的片剂，其中所述脆碎度依据USP-NF General Chapter1216片剂脆碎度部分的标准方法测定。
187.根据权利要求106-186中任一项所述的片剂，其中所述脆碎度使用脆度测定仪测定。
188.根据权利要求187所述的片剂，其中所述脆碎度在脆度测定仪的水平轴以25±1rpm旋转时测定。
189.根据权利要求106-188中任一项所述的片剂，其中所述溶出度依据美国药典和国家处方集(USP-NF)的标准方法测定。
190.根据权利要求189所述的片剂，其中所述溶出度依据USP-NF通用方法711溶出标准部分的标准方法测定。
191.根据权利要求106-190中任一项所述的片剂，其中所述溶出度使用USP旋转桨装置测定。
192.根据权利要求191所述的片剂，其中所述装置为VK-8000或等效装置。
193.根据权利要求106-192中任一项所述的片剂，其中所述硬度使用硬度检测装置测量。
194.根据权利要求193所述的片剂，其中所述硬度检测装置为Key Model HT300、ModelHT500或Pharma Test PTS/301。
195.一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求106-194中任一项所述的片剂。
196.根据权利要求195所述的方法，其中所述一种或多种止吐剂减少或防止受试者经历的、由所述一种或多种阿片类镇痛剂引起的症状。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述症状为恶心或呕吐。
198.根据权利要求195-197中任一项所述的方法，其中所述受试者为手术后的受试者。
199.根据权利要求195-198中任一项所述的方法，其中所述受试者为术后受试者。
200.根据权利要求195-199中任一项所述的方法，其中所述受试者为出院后受试者。
201.根据权利要求195-200中任一项所述的方法，其中所述疼痛为中度至重度的疼痛。
202.根据权利要求195-201中任一项所述的方法，其中所述疼痛为手术疼痛或术后疼痛。
203.根据权利要求195-202中任一项所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
204.根据权利要求195-202中任一项所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛。
205.根据权利要求195-202中任一项所述的方法，其中所述疼痛为重度的。
206.根根据权利要求195-202中任一项所述的方法，其中所述疼痛为中度的。
207.根据权利要求195-202中任一项所述的方法，其中所述疼痛为中度至重度的。
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