BRPI0714712B1

BRPI0714712B1 - dispositivo para administração de fármaco

Info

Publication number: BRPI0714712B1
Application number: BRPI0714712-0A
Authority: BR
Inventors: Niraj Vasisht; Andrew Finn
Original assignee: Biodelivery Sciences International, Inc
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2020-11-17
Also published as: BRPI0714712A2; US20210275520A1; CA2658585C; EP3566692A1; US20160310409A1; JP2009544619A; KR101329496B1; US9597288B2; CA2658585A1; NO20200273A1; PL2054031T3; JP2013151549A; US20150366793A1; US9655843B2; CN103550136A; US20110262522A1; US20240156809A1; IL196529A; BR122020000250B8; HUE027395T2

Abstract

DISPOSITIVOS DE DISTRIBUIÇÃO TRANSMUCOSAL COM ABSORÇÃO INTENSIFICADA, BEM COMO USO DE FENTANIL, DERIVADO FENTANIL, BUPRENORFINA OU DERIVADO DE BUPRENORFINA. A presente invenção refere-se a métodos para intensificar a absorção transmucosal de um fármaco, por exemplo, fentanil ou buprenorfina a um indivíduo e dispositivos relacionados. O método inclui a administração a um indivíduo de um dispositivo de distribuição de fármaco transmucosal compreendendo o fármaco. São também fornecidos dispositivos adequados para a administração transmucosal de um fármaco a um indivíduo e métodos de sua administração e uso. Os dispositivos incluem um fármaco colocado em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo e um ambiente de barreira.

Description

Pedidos de Patente Relacionados

[001] Esse pedido de Patente reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório N° US 60/832,725, depositado em 21 de julho de 2006, ao Pedido de Patente Provisório N° US 60/832,726, depositado em 21 de julho de 2006, e ao Pedido de Patente Provisório N° US 60/839,504, depositado em 23 de agosto de 2006. Todos os conteúdos desses pedidos de patente são incorporados aqui por essa referência. Esse pedido também está relacionado com o US 11/639,408, depositado em 13 de dezembro de 2006, e ao PCT/US2006/47686, também depositado em 13 de dezembro de 2006, ambos os quais reivindicam prioridade ao Pedido de Patente Provisório N° US 60/750,191, depositado em 13 de dezembro de 2005, e ao US 60/764,618, depositado em 2 de fevereiro de 2006. Todos os conteúdos desses pedidos de patente também são incorporados aqui por essa referência.

Antecedentes

[002] A US 6,264,981 (Zhang et al.) descreve dispositivos de distribuição, por exemplo, comprimidos de pós comprimidos que incluem um microambiente de solução sólida formado na formulação do fármaco. O microambiente inclui um agente farmacêutico sólido em solução sólida com um agente de dissolução que facilita a rápida dissolução do fármaco na saliva. O microambiente proporciona uma barreira física para prevenir que o agente farmacêutico entre em contato com outras substâncias químicas na formulação. O microambiente também pode criar uma segregação de pH na formulação sólida. O pH do microambiente é escolhido para reter o fármaco em uma forma ionizada para propósitos de estabilidade. O resto da formulação pode incluir tampões de modo que, na dissolução na cavidade oral, o pH seja controlado na saliva de modo que a absorção do fármaco seja controlada.

[003] O US2004/0253307 também descreve formas de dosagem sólidas que incluem tampões que, na dissolução da forma de dosagem sólida, mantém o agente farmacêutico em um pH desejado para controlar a absorção, isto é, para superar a influência das condições no ambiente ao redor, tal como a taxa de secreção de saliva, pH da saliva e outros fatores.

Breve Sumário da Invenção

[004] A presente invenção se refere a dispositivos transmucosais para a absorção intensificada de um fármaco e métodos para fazer e usar a mesma. Em algumas modalidades, os dispositivos geralmente incluem um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo que facilita não somente a absorção do fármaco pela membrana da mucosa ao qual ele é aplicado, como também adicionalmente, a permeabilidade e/ou mobilidade do fármaco pelo ambiente de difusão polimérica mucoadesivo para a mucosa.

[005] Concordantemente, em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a distribuição trans- mucosal direta de um fentanil ou derivado fentanil a um indivíduo. O método geralmente inclui a administração de um dispositivo de distribuição de fármaco biodegradável a uma superfície da mucosa oral do indivíduo, o dispositivo compreendendo: um fentanil ou derivado fentanil disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão mucoadesivo de modo que seja criado um gradiente unidirecional na aplicação da superfície da mucosa e o fentanil ou derivado fentanil seja distribuído ao indivíduo.

[006] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para tratar dor em um indivíduo. O método geralmente inclui a administração transmucosal a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fentanil ou derivado fentanil colocado em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo de modo que a quantidade efetiva do fentanil ou derivado fentanil seja distribuída em menos do que cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a dor crônica é aliviada em um indivíduo. Em outras modalidades, a dor é dor de câncer penetrante.

[007] Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição mucoadesivos adequados para a administração transmucosal direta de uma quantidade eficaz de um fentanil ou derivado fentanil a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo geralmente inclui um fentanil ou derivado fentanil disposto em um ambiente de difusão polimérico; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão polimérica de modo que um gradiente unidirecional esteja na aplicação a uma superfície da mucosa.

[008] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou derivado fentanil com pelo menos 50% de absorção bucal direta e uma biodisponibilidade absoluta de pelo menos cerca de 70%. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou derivado fentanil diretamente para a mucosa para atingir o início do alívio da dor (Tprimeira) de cerca de 0,20 hora ou menos e tempo para o pico da concentração plasmática (Tmax) de cerca de 1,6 hora ou mais. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos compreendendo cerca de 800 pg de fentanil, os quais exibem na administração transmucosal a um indivíduo de pelo menos um perfil plasmático in vivo como se segue: uma Cmax de cerca de 1,10 ng/mL ou mais; uma Tprimeira de cerca de 0,20 hora ou menos; e uma AUCo-24 de cerca de 10,00 h.ng/mL ou mais. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição transmucosais os quais incluem um fentanil ou derivado fentanil que distribui o fentanil ou derivado fentanil em uma quantidade eficaz para tratar dor, em que a irritação oral, ulceração oral e/ou constipação associada com a distribuição do fentanil ou derivado fentanil é insignificante ou eliminada. Em uma modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo está entre 6,5 e cerca de 8, por exemplo, de cerca de 7,25. Em uma modalidade, o dispositivo compreende cerca de 800 pg de fentanil. Em outra modalidade, o dispositivo ainda compreende pelo menos uma camada adicional que facilite a distribuição unidirecional do fentanil ou derivado fentanil para a mucosa. Em outra modalidade, o fentanil é citrato de fentanil.

[009] Em outra modalidade, mais de 30% do fentanil, por exemplo, mais de 55% do fentanil no dispositivo se fica sistemicamente disponível através da absorção pela mucosa.

[0010] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a distribuição transmucosal direta de buprenorfina a um indivíduo. O método geralmente inclui a administração de um fármaco biodegradável a uma superfície da mucosa oral do indivíduo, o dispositivo compreendendo: buprenorfina disposta em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão polimérica de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicação à superfície da mucosa, e a buprenorfina seja distribuída ao indivíduo.

[0011] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para tratar dor em um indivíduo. O método geralmente inclui a administração transmucosal a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina disposta em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo de modo que a quantidade eficaz da buprenorfina seja distribuída em menos do que cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a dor crônica é aliviada no indivíduo. Em outras modalidades, a dor aguda é aliviada no indivíduo. Em outras modalidades, a dor é dor de câncer penetrante.

[0012] Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição mucoadesivos adequados para a administração transmucosal direta de uma quantidade eficaz de buprenorfina a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo geralmente inclui buprenorfina disposta em um ambiente de difusão polimérico; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão polimérico de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicação à superfície da mucosa. Em uma modalidade, o pH está entre cerca de 4,0 e cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,0 ou cerca de 7,25. Em outra modalidade, o dispositivo ainda compreende pelo menos uma camada adicional que facilita a distribuição unidirecional da buprenorfina à mucosa.

[0013] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo compreende um tampão de pH. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é adaptado para administração bucal ou administração sublingual.

[0014] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é um disco mucoadesivo. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o fármaco é formulado como um filme mucoadesivo formado para delinear diferentes dosagens. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo compreende uma camada de suporte disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

[0015] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo compreende ainda um antagonista opióide. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo, compreende ainda naloxona.

[0016] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presen te invenção, o dispositivo é um dispositivo flexível em camadas. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo tem um ambiente tam- ponado para a administração transmucosal.

[0017] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, não há substancialmente irritação no sítio da administração transmucosal. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor em cerca de 30 minutos.

[0018] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo, o ambiente de difusão polimérico compreende pelo menos um sistema de polímero iônico, por exemplo, ácido poliacrílico (opcionalmente reticulado), carboximetilcelulose sódica e suas misturas. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico compreende um sistema tampão, por exemplo, ácido cítrico, benzoato de sódio ou misturas suas. Em algumas modalidades, o dispositivo tem uma espessura de modo que ela exibe uma mínima sensação bucal. Em algumas modalidades, o dispositivo tem uma espessura de cerca de 0,25 mm.

[0019] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um dispositivo de distribuição mucoadesivo biodesgastável flexível adequado para a administração transmucosal direta de uma quantidade eficaz de um fentanil, derivado fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo inclui uma camada mucoadesiva compreendendo um fentanil, um derivado fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina disposto em um ambiente de difusão polimérico, em que o ambiente de difusão polimérico tem um pH de cerca de 7,25 para o fentanil ou derivado fentanil ou um pH de cerca de 6 para a buprenorfina ou derivado de buprenorfina; e uma camada de suporte compreendendo um ambiente de barreira o qual é disposto adjacente a e co-terminal com a camada mucoadesiva. O dispositivo não tem ou apresenta uma sensação bucal mínima e é capaz de distribuir transmucosalmente a quantidade efetiva do derivado fentanil, buprenorfina ou derivado de buprenorfina em menos do que cerca de 30 minutos; e em que um gradiente unidirecional é criado na aplicação do dispositivo a uma superfície da mucosa.

Breve Descrição dos Desenhos

[0020] Os aspectos, modalidades, objetos, características e vantagens precedentes e outros da invenção podem ser mais completamente entendidos a partir da seguinte descrição, juntamente com as figuras associadas.

[0021] Figuras 1 e 2 são gráficos comparando a absorção de citrato de fentanil em seres humanos em 2 dias após a administração, e uma hora após a administração, respectivamente, para as modalidades exemplares da presente invenção e um dispositivo de distribuição comercial mente disponível (Citrato de fentanil transmucosal oral Ac- tiq®) conforme descrito nos Exemplos 1 e 2.

[0022] Figura 3 é um gráfico comparando a absorção de buprenorfina em humanos em 16 horas após a administração, respectivamente, para as modalidades exemplares da presente invenção e dispositivos de distribuição comercial mente disponíveis conforme descrito nos Exemplos 3 e 4.

[0023] Figuras 4A-C são representações esquemáticas das modalidades exemplares da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

[0024] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na constatação de que a absorção transmucosal de fármacos pode ser intensificada pelo emprego de um novo ambiente de difusão polimérico. Tal ambiente de difusão polimérico é vantajoso, por exemplo, devido ao fato da biodisponibilidade absoluta do fármaco ali contido ser intensificada, enquanto também proporciona um acesso rápido. Adicionalmente, menos fármaco é necessário no dispositivo para proporcionar um efeito terapêutico versus dispositivos da técnica anterior. Isso torna o dispositivo menos suscetível ao abuso, uma consideração importante quando o fármaco é uma substância controlada, tal como um opióide. O ambiente de difusão polimérico descrito aqui em maiores detalhes proporciona um perfil de distribuição intensificado e uma distribuição mais eficiente do fármaco. Vantagens adicionais de um ambiente de difusão polimérico também são aqui descritos.

[0025] Para descrever mais claramente e de modo mais conciso a matéria das reivindicações, as seguintes definições são tencionadas a proporcionar orientação para os significados dos termos aqui utilizados.

[0026] Conforme aqui utilizado, os artigos “um” e “uma” significam “um ou mais” ou “pelo menos um”, a não ser que seja indicado de outra forma. Isto é, referência a qualquer elemento da presente invenção pelo artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de que mais do que um elemento esteja presente.

[0027] Conforme aqui utilizado, o termo “dor aguda” se refere à dor caracterizada por uma curta duração, por exemplo, de três a seis meses. Dor aguda está tipicamente associada com danos teciduais, e se manifesta de formas que podem ser facilmente descritas e observadas. Ela pode, por exemplo, causar sudorese ou frequência cardíaca intensificada. Dor aguda também pode aumentar no decorrer do tempo, e/ou ocorrer intermitentemente.

[0028] Conforme aqui utilizado, o termo “dor crônica” se refere à dor a qual persiste além do período de recuperação usual para uma injúria ou doença. Dor crônica pode ser constante ou intermitente. Causas comuns da dor crônica incluem, porém não estão limitadas, a artrite, câncer, síndrome da distrofia simpática reflexa (RSDS), injúrias por estresse repetitivo, herpes-zóster, dores de cabeça, fibromialgia e neuropatia diabética.

[0029] Conforme aqui utilizado, o termo “dor penetrante” se refere à dor caracterizada por acessos frequentes e intensos de dor moderada a severa, a qual ocorre na dor crônica, mesmo quando um indivíduo está tomando regularmente medicação para dor. Características da dor penetrante geralmente incluem: um curto tempo para o pico da severidade (por exemplo, de três a cinco minutos); severidade dolorosa; duração relativamente curta da dor (por exemplo, de 15 a 30 minutos); e ocorrência frequente (por exemplo, de um a cinco episódios por dia). Dor penetrante pode ocorrer inesperadamente sem nenhum evento de precipitação óbvio, ou ela pode ser um evento precipitado. A ocorrência de dor penetrante é previsível em cerca de 50% a 60% do tempo. Embora comumente encontrada em pacientes com câncer, dor penetrante também ocorre em pacientes com dor de coluna, dor no pescoço e ombros, osteoartrite moderada a severa e pacientes com enxaqueca severa.

[0030] Conforme aqui utilizado, a não ser que seja indicado de outra forma, o termo “fentanil” inclui qualquer forma farmaceuticamente aceitável de fentanil incluindo, porém sem se limitar, a sais, ésteres e pró-fármacos seus. O termo “fentanil” inclui citrato de fentanil. Conforme aqui utilizado, o termo “derivado de fentanil” se refere aos compostos com estrutura e função similar ao fentanil. Em algumas modalidades, derivados fentanil inclui aqueles com a seguinte fórmula:

[0031] Ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus, em que

[0032] Ri é selecionado de um grupo arila, um grupo heteroarila ou um grupo -COO-alquila CM; e R2 é selecionado de —H, um grupo alquila Ci-4-O-alquila CM OU um grupo -COO-alquila CM.

[0033] Derivados fentanil incluem, porém não estão limitados, a alfentanila, sufentanila, remifentanila e carfentanila.

[0034] Conforme aqui utilizado, a não ser que seja indicado de outra forma, o termo “buprenorfina” inclui qualquer forma farmaceuticamente aceitável de buprenorfina incluindo, porém sem se limitar, aos seus sais, ésteres e pró-fármacos. Conforme aqui utilizado, o termo “derivado de buprenorfina” se refere aos compostos com estrutura e função similar à buprenorfina, Em algumas modalidades, derivados fentanil incluem aqueles da fórmula a seguir:

[0035] Ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus, em que

[0036]

é uma ligação dupla ou simples; R3 é selecio- nado de um grupo alquila CM OU um alquila CM substituído com ciclo- alquila; R4 é selecionado de um alquila CM; RS é -OH, ou tomados juntos, R4 e R5 formam um grupo =0; e Re é selecionado de -H ou de um grupo alquila CM.

[0037] Derivados de buprenorfina incluem, porém não estão limitados, a etorfina e diprenorfina.

[0038] Conforme aqui utilizado, “ambiente de difusão polimérico” se refere a um ambiente capaz de permitir 0 fluxo de um fármaco para a superfície da mucosa na criação de um gradiente por adesão do ambiente de difusão polimérico em uma superfície da mucosa. O fluxo de um fármaco transportado é proporcionalmente relacionado com a difusivi- dade do ambiente o qual pode ser manipulado, por exemplo, pelo pH, levando-se em consideração a natureza iônica do fármaco e/ou a natureza iônica do polímero ou polímeros incluídos no ambiente e.

[0039] Conforme aqui utilizado, “ambiente de barreira” se refere a um ambiente na forma, por exemplo, de uma camada ou revestimento capaz de reduzir ou interromper o fluxo de um fármaco na sua direção. Em algumas modalidades, o ambiente de barreira interrompe o fluxo de um fármaco, exceto na direção da mucosa. Em algumas modalidades, a barreira significativamente reduz o fluxo de um fármaco, por exemplo, suficientemente de modo que pouco ou nenhum fármaco seja removido por lavagem com saliva.

[0040] Conforme aqui utilizado, o termo “gradiente unidirecional” se refere a um gradiente o qual permite o fluxo de um fármaco (por exemplo, fentanil ou buprenorfina) através do dispositivo, por exemplo, através de um ambiente de difusão polimérico, substancialmente em uma direção, por exemplo, para a mucosa de um indivíduo. Por exemplo, o ambiente de difusão polimérico pode ser um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo na forma de uma camada ou filme disposto adjacente a uma camada de suporte do filme. Na mucoadministra- ção, um gradiente é criado entre o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo e a mucosa, e o fármaco flui do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo substancialmente em uma direção para a mucosa. Em algumas modalidades, parte do fluxo do fármaco não é totalmente unidirecional através do gradiente; entretanto, não há tipicamente fluxo livre do fármaco em todas as direções. Tal fluxo unidirecional é aqui descrito em maiores detalhes, por exemplo, em relação à Figura 4.

[0041] Conforme aqui utilizado, “tratando” ou “tratamento” de um indivíduo inclui a administração de um fármaco a um indivíduo com o propósito de prevenir, curar, cicatrizar, aliviar, abrandar, alterar, remediar, melhorar, aperfeiçoar, estabilizar ou afetar uma doença ou distúrbio, ou um sintoma de uma doença ou distúrbio (por exemplo, para aliviar a dor).

[0042] O termo “indivíduo” se refere aos organismos vivos tais como seres humanos, cachorros, gatos e outros mamíferos. A administração dos fármacos incluídos nos dispositivos da presente invenção pode ser executada em dosagens e por períodos de tempo eficazes para o tratamento de um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, os perfis farmacoci- néticos dos dispositivos da presente invenção são similares para indivíduos machos e fêmeas. Uma “quantidade eficaz” de um fármaco necessária para alcançar um efeito terapêutico pode variar de acordo com fatores tais como idade, sexo e peso do indivíduo. Regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta terapêutica otimizada. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica.

[0043] O termo “transmucosal”, conforme aqui utilizado, se refere a qualquer via de administração através de uma membrana da mucosa. Exemplos incluem, porém não estão limitados, a bucal, sublingual, nasal, vaginal e retal. Em uma modalidade, a administração é bucal. Em uma modalidade, a administração é sublingual. Conforme aqui utilizado, o termo “transmucosal direta” se refere à administração pela mucosa através da mucosa oral, por exemplo, bucal e/ou sublingual.

[0044] Conforme aqui utilizado, o termo “erodível pela água” ou “pelo menos parcialmente erodível pela água” se refere a uma substância que exibe uma desgaste pela água variando de negligível a completamente erodível pela água. A substância pode prontamente se dissolver em água ou pode somente se dissolver parcialmente em água com dificuldade por um longo período de tempo. Em disso, a substância pode exibir um desgaste diferenciado em fluidos corporais em comparação com a água devido à natureza mais complexa dos fluidos corporais. Por exemplo, uma substância que é negligivelmente erodível em água pode apresentar um desgaste em fluidos corporais que seja de leve a moderado. Entretanto, em outros exemplos, o desgaste em água e fluidos corporais pode ser aproximadamente o mesmo.

[0045] A presente invenção proporciona dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem uniformemente e previsivelmente um fármaco a um indivíduo. A presente invenção também proporciona métodos de distribuição de um fármaco a um indivíduo empregando dispositivos de acordo com a presente invenção. Concordantemente, em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a dispositivos de distribuição mucoadesivos adequados para a administração trans- mucosai direta de uma quantidade eficaz de um fármaco, por exemplo, fentanil ou derivado fentanil ou buprenorfina a um indivíduo. O dispositivo mucoadesivo geralmente inclui um fármaco disposto em um ambiente de difusão polimérico: e tendo uma barreira de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicação a uma superfície da mucosa, em que o dispositivo seja capaz de distribuir de um modo unidirecional o fármaco ao indivíduo. A presente invenção também proporciona métodos de distribuição de um fármaco a um indivíduo empregando os dispositivos de acordo com a presente invenção.

[0046] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a distribuição transmucosal direta de um fármaco, por exemplo, fentanil, derivados de fentanil e/ou buprenorfina a um indivíduo. O método geralmente inclui a administração de um dispositivo de distribuição de fármaco biodesgastável a uma superfície da mucosa oral do indivíduo, o dispositivo compreendendo: um fárma- co disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão polimérico de modo que um gradiente unidirecional seja criado na aplicação na superfície da mucosa, em que uma quantidade eficaz do fármaco é distribuída ao indivíduo.

[0047] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para tratar dor em um indivíduo. O método geralmente inclui a administração transmucosal a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco, por exemplo, fentanil, derivados de fentanil e/ou buprenorfina, dispostos em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo co uma espessura de forma que a quantidade eficaz do fármaco seja distribuída em menos do que cerca de 30 minutos e tal dor seja tratada. Em algumas modalidades, o fármaco é distribuído em menos do que cerca de 25 minutos. Em algumas modalidades, o fármaco é distribuído em menos do que cerca de 20 minutos.

[0048] Em algumas modalidades dos métodos e dispositivos acima, uma quantidade eficaz é distribuída transmucosalmente. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz é distribuída transmucosalmente e por absorção gastrointestinal. Ainda em outras modalidades, uma quantidade eficaz é distribuída transmucosalmente, e a distribuição através da absorção gastrointestinal aumenta e/ou mantém o tratamento, por exemplo, de alívio de dor por um período desejado de tempo, por exemplo, de pelo menos 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 ou mais horas.

[0049] Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou derivado fentanil diretamente para a mucosa para alcançar o início do alívio da dor (Tprimeiro) de cerca de 0,20 horas ou menos e tempo para o pico da concentração plasmática (Tmax) de cerca de 1,6 hora ou menos. A combinação de um rápido início com uma concentração máxima retardada é particularmente vantajoso ao tratar dor, por exemplo, alívio para a dor de câncer penetrante (BTP) em pacientes tolerantes a opióides com câncer, uma vez que o alívio imediato é proporcionado para aliviar um acesso de dor moderada a severa, porém também é proporcionada persistência pra aliviar acessos subsequentes. Sistemas de distribuição convencionais podem endereçar ou o alívio imediato ou acessos súbitos subsequentes, porém os dispositivos dessa modalidade são vantajosos uma vez que eles endereçam ambos.Tabela 1: Propriedades farmacocinéticas selecionadas de dispositivos transmucosais

*Reportado como início do alívio principal, primeiro ponto de tempo medido.

[0050] Os dispositivos da presente invenção podem ter uma variedade de propriedades adicionais ou alternativas desejáveis, conforme descrito aqui em maiores detalhes. Concordantemente, em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos de distribuição transmucosais que distribuem um fentanil ou derivado fentanil com pelo menos 50% de absorção bucal direta e uma biodisponibilida- de absoluta de pelo menos cerca de 70%. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos dispositivos compreendendo cerca de 800 pg de fentanil, o qual exibe na administração transmucosal a um indivíduo pelo menos um perfil plasmático in vivo como a seguir: uma Cmax de cerca de 1,10 ng/mL ou mais; uma Tprimeira de cerca de 0,20 horas ou menos; e uma AUCo-24 de cerca de 10,00 h.ng/mL ou mais.

[0051] A dor pode ser qualquer dor conhecida na técnica, causada por qualquer doença, distúrbio, condição e/ou circunstância. Em algumas modalidades, a dor crônica é aliviada no indivíduo usando os métodos da presente invenção. Em outras modalidades, dor aguda é aliviada no indivíduo usando os métodos da presente invenção. Dor crônica pode aparecer a partir de muitas fontes, incluindo câncer, síndrome da distrofia simpática reflexa (RSDS) e enxaqueca. Dor aguda está tipicamente diretamente relacionada com o dano tecidual, e dura por um período relativamente curto de tempo, por exemplo, de três a seis meses. Em outras modalidades, a dor é dor de câncer penetrante. Em algumas modalidades, os métodos e dispositivos da presente invenção podem ser usados para aliviar a dor penetrante em um indivíduo. Por exemplo, os dispositivos da presente invenção podem ser usados para tratar dor penetrante em um indivíduo já na terapia opióide crônica. Em algumas modalidades, os dispositivos e métodos da presente invenção proporcionam uma rápida analgesia e/ou evitam o metabolismo de primeira passagem do fentanil, resultando deste modo em um alívio de dor penetrante mais rápido do que outros tratamentos, por exemplo, medicações orais.

[0052] Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 60% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 70% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 80% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 90% na dor duran te cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 100% na dor durante cerca de 30 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor durante cerca de 25 minutos. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o indivíduo experimentou um decréscimo de cerca de 50% na dor durante cerca de 20 minutos.

[0053] Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, acredita-se que a distribuição do fármaco seja particularmente eficaz devido ao fato do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo (por exemplo, o pH e a natureza iônica dos polímeros) ser tal que o fármaco (por exemplo, um fármaco fracamente básico tal como fentanil ou buprenorfina) possa se mover rapidamente através do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo para a mucosa, enquanto também permite uma eficiente absorção pela mucosa. Por exemplo, em algumas modalidades, o pH é baixo o suficiente para permitir o movimento do fármaco, enquanto é alto o suficiente para a absorção.

[0054] Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é uma camada com um pH tamponado de modo que um pH desejado seja mantido no sítio de administração da mucosa. Concordantemente, o efeito de qualquer variação no pH encontrado em um indivíduo ou entre indivíduos (por exemplo, devido aos alimentos ou bebidas recentemente consumidos), incluindo qualquer efeito na absorção, é reduzido ou eliminado.

[0055] Concordantemente, uma vantagem da presente invenção é que a variabilidade nas propriedades do dispositivo (por exemplo, devido às alterações no pH dos ingredientes) entre os dispositivos, e de lote a lote é reduzida ou eliminada. Sem desejar estar ligado à teoria por qualquer teoria particular, acredita-se que o ambiente de difusão polimérico da presente invenção reduza a variação, por exemplo, mantendo um pH tamponado. Ainda outra vantagem é a variabilidade do pH no sítio de administração (por exemplo, devido a que comida ou bebida ou outros fármacos foram recentemente consumidos) é reduzida ou eliminada, de modo que, por exemplo, a variabilidade dos dispositivos seja reduzida ou eliminada.

[0056] Um fármaco para uso na presente invenção inclui qualquer fármaco capaz de ser administrado transmucosalmente. O fármaco pode ser adequado para a distribuição local a uma membrana ou região mucosal particular, tal como as cavidades bucal e nasal, garganta, vagina, canal alimentar ou o peritôneo. Alternativamente, o fármaco pode ser adequado para a distribuição sistêmica através de tais membranas da mucosa.

[0057] Em uma modalidade, o fármaco pode ser um opióide. Opió- ides adequados para uso na presente invenção incluem, por exemplo, alfentanila, alilprodina, alfaprodina, apomorfina, anileridina, apocodeí- na, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazene, codeína, ciclorfan, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, dextro- propoxifeno, dezocina, diampromide, diamorfona, di-hidrocodeína, di- hidromorfina, dimenoxadol, eptazocina, etilmorfina, etonitazene, etorfi- na, fentanil, fencamfamina, fenetilina, hidrocodona, hidromorfona, hi- droximetilmorfinano, hidroxipetidina, isometadona, levometadona, levo- fenacilmorfan, levorfanol, lofentanila, mazindol, meperidina, metazoci- na, metadona, metilmorfina, modafinila, morfina, nalbufeno, necomorfi- na, normetadona, normorfina, ópio, oxicodona, oximorfona, folcodina, profadol remifentanila, sufentanila, tramadol, derivados, compostos fisiologicamente aceitáveis, sais e bases correspondentes. Em algumas modalidades, o fármaco é buprenorfina.

[0058] A quantidade de fármaco, isto é, fentanil ou buprenorfina, a ser incorporado no dispositivo da presente invenção, depende da do- sagem do tratamento desejado a ser administrado, por exemplo, o fentanil ou derivado fentanil pode estar presente em cerca de 0,001% até cerca de 50% em peso do dispositivo da presente invenção, e em algumas modalidades, entre cerca de 0,005 e cerca de 35% em peso ou a buprenorfina pode estar presente em cerca de 0,001% até cerca de 50% em peso do dispositivo da presente invenção e, em algumas modalidades, entre cerca de 0,005 e cerca de 35% em peso. Em uma modalidade, o dispositivo compreende cerca de 3,5% até cerca de 4,5% de fentanil ou derivado de fentanil em peso. Em uma modalidade, o dispositivo compreende cerca de 3,5% até cerca de 4,5% de buprenorfina em peso. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 800 pg de um fentanil, tal como citrato de fentanil. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 ou 2000 pg de fentanil, tal como citrato de fentanil ou derivado de fentanil. É para ser entendido que todos os valores e faixas entre esses valores e faixas são tencionados a serem englobados pela presente invenção. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 800 pg de buprenorfina. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500 ou 2000 pg de buprenorfina. Em outra modalidade, o dispositivo compreende cerca de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 ou 2000 pg de qualquer um dos fármacos aqui descritos.

[0059] Uma abordagem para alcançar uma dose eficaz é através da titulação com múltiplas unidades de dosagem, de forma que os pacientes iniciem com uma unidade individual de 200 mcg e progressivamente aumentem a quantidade de unidades aplicadas até alcançar uma dose eficaz ou uma dose de 800 mcg (4 unidades) como os múltiplos discos, uma vez que uma dose efetiva tenha sido identificada. Concordantemente, em algumas modalidades, os métodos da presente invenção também incluem uma fase de titulação para identificar uma dose que alivie a dor e produza uma toxicidade mínima, devido à dose do opióide, por exemplo, fentanil, requerida para o controle dos episódios de dor súbita não ser facilmente prevista. A relação linear entre a área superficial dos dispositivos da presente invenção e o perfil farma- cocinético pode ser explorada no processo de titulação de dose através da aplicação de discos individuais ou múltiplos para identificar uma dose apropriada, e a seguir a substituição de um único disco contendo a mesma quantidade do fármaco.

[0060] Em uma modalidade, os dispositivos da presente invenção são capazes de distribuir uma maior quantidade de fentanil sistemica- mente ao indivíduo do que dispositivos convencionais. De acordo com o rótulo para citrato de fentanil transmucosal oral Actiq®, aproximadamente 25% do fentanil no produto ACTIQ é absorvido através da mucosa bucal, e do restante 75% que é engolido, outros 25% do fentanil total fica disponível através da absorção no trato Gl para um total de 50% de biodisponibilidade total. De acordo com a literatura de comprimidos bucais de fentanil Fentora, aproximadamente 48% de fentanil no produto FENTORA é absorvido através da mucosa bucal, e dos 52% restantes, outros 17% do fentanil total fica disponível através da absorção no trato Gl por um total de 65% de biodisponibilidade total. Concordantemente, em algumas modalidades, mais de cerca de 30% do fentanil colocado nos dispositivos da presente invenção fica siste- micamente disponível ou biodisponível através da absorção pela mucosa. Em algumas modalidades, mais de cerca de 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ou 80% fica sistemicamente disponível através da absorção da mucosa. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 55%, 60%, 65% ou 70% do fentanil colocado nos dispositivos da presente invenção fica sistemicamente disponível ou bio- disponível através de qualquer via, mucosa e/ou trato Gl. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95% fica sistemicamente disponível.

[0061] Concordantemente, outra vantagem dos dispositivos e métodos da presente invenção é que devido aos dispositivos da presente invenção distribuírem com mais eficiência o fármaco, por exemplo, fentanil ou buprenorfina do que os dispositivos convencionais, menos fármaco pode ser incluído que deve ser incluído em dispositivos convencionais para distribuir a mesma quantidade de fármaco. Concor-dantemente, em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção não são irritativos à superfície da mucosa na qual ele se liga. Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção causam pouca ou nenhuma constipação, mesmo quando os dispositivos incluem um antagonista opióide, tal como naloxona. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada para dispositivos de distribuição transmucosal os quais incluem um fentanil ou derivado fentanil que distribui o fentanil ou derivado fentanil em uma quantidade eficaz para tratar dor, em que a irritação oral, ulceração oral e/ou constipação associada com a distribuição do fentanil ou derivado fentanil não é significativa ou eliminada.

[0062] Outra vantagem é que os dispositivos da presente invenção são menos suscetíveis ao abuso do que os dispositivos convencionais por que menos fármaco, por exemplo, fentanil ou buprenorfina, é requerido no dispositivo, isto é, existe menos fármaco a ser extraído por um abusador para injeção na corrente sanguínea.

[0063] Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção têm uma resposta de dose que é substancialmente diretamente proporcional à quantidade de fármaco presente no dispositivo. Por exemplo, se a Cmax for de 10 ng/mL para uma dose 500, então se espera em algumas modalidades que uma dose de 1000 pg fornecerá uma Cmax de aproximadamente 20 ng/mL. Sem deixar estar ligado por qualquer teoria particular, acredita-se que isto é vantajoso na determinação de uma dose apropriada para um indivíduo.

[0064] Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção ainda compreendem um antagonista opióide em qualquer uma de várias formas, por exemplo, como sais, bases, derivados ou outras formas fisiologicamente aceitáveis correspondentes. Antagonistas opióides para uso com a presente invenção incluem, porém não estão limitados, a naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, na- lorfina, nalufina, ciclazocina, levalorfan e sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis seus, ou combinações destes. Em uma modalidade, o dispositivo ainda compreende naloxona.

[0065] Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difusão polimérico são afetadas por seu pH. Em uma modalidade, por exemplo, quando o fármaco é fentanil, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo nos dispositivos da presente invenção está entre cerca de 6,5 e cerca de 8. Em outra modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de cerca de 7,25. Em outra modalidade, o pH está entre cerca de 7,0 e cerca de 7,5, ou entre cerca de 7,25 e 7,5. Em outras modalidades, o pH é de cerca de 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 ou 8,5, ou qualquer valor incremental seu. É para ser entendido que todos os valores e faixas entre esses valores e faixas são tencionadas a estarem englobadas pela presente invenção.

[0066] Em uma modalidade, por exemplo, quando o fármaco é buprenorfina, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo nos dispositivos da presente invenção está entre cerca de 4,0 e cerca de 7,54. Em outra modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de cerca de 6,0. Em uma modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de cerca de 5,5 até cerca de 6,5, ou entre cerca de 6,0 e 6,5. Ainda em outra modalidade, o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de cerca de 7,25. Em outra modalidade, o pH está entre cerca de 7,0 e 7,5, ou entre 7,25 e 7,5. Em outras modalidades, o pH do dispositivo pode ser de cerca de 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0 ou 7,5, ou qualquer valor incremental seu. É para ser entendido que todos os valores e faixas entre esses valores e faixas são tencionados a serem englobados pela presente invenção.

[0067] O pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo pode ser ajustado e/ou mantido pelos métodos incluindo, porém sem se limitar, ao uso de agentes tamponantes, ou pelo ajuste da composição do dispositivo da presente invenção. Por exemplo, o ajuste dos componentes do dispositivo da presente invenção que influenciam o pH, por exemplo, a quantidade de antioxidante, tal como ácido cítrico, contido no dispositivo irá ajustar o pH do dispositivo.

[0068] Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difusão polimérico são afetadas por sua capacidade tamponante. Em algumas modalidades, os agentes tamponantes são incluídos no ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. Agentes tamponantes adequados para uso com a presente invenção incluem, por exemplo, fos- fatos, tal como fosfato de sódio; fosfatos monobásicos, tal como di- hidrogenofosfato de sódio e di-hidrogenofosfato de potássio; fosfatos dibásicos, tal como hidrogenofosfato dissódico e hidrogenofosfato di- potássico; citratos, tal como citrato de sódio (anidro ou desidratado); bicarbonatos, tal como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio podem ser usados. Em uma modalidade, um único tampão, por exemplo, um tampão dibásico é usado. Em outra modalidade, uma combinação de tampão é empregada, por exemplo, uma combinação de um tampão tribásico e de um tampão monobásico.

[0069] Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo do dispositivo terá um ambiente tamponado, isto é, um pH estabilizado, para a administração transmucosal de um fármaco. O ambiente tamponado do dispositivo permite a administração otimizada do fármaco a um indivíduo. Por exemplo, o ambiente tamponado pode proporcionar um pH desejado na mucosa quando em uso, independentemente das circunstâncias da mucosa antes da administração.

[0070] Concordantemente, em várias modalidades, os dispositivos incluem um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo com um ambiente tamponado que reduz ou elimina a variabilidade do pH no sítio de administração devido, por exemplo, aos fármacos, alimentos e/ou bebidas consumidos pelo indivíduo antes ou durante a administração. Deste modo, a variação do pH encontrada no sítio de administração em um indivíduo de uma administração para a outra pode não ter ou ter um efeito mínimo na absorção do fármaco. Além disso, a variação do pH no sítio de administração entre diferentes pacientes terá pouco ou nenhum efeito na absorção do fármaco. Deste modo, o ambiente tamponado permite uma variabilidade inter- e intraindivíduo reduzida durante a administração transmucosal do fármaco. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos para intensificar a absorção de um fármaco que inclui a administração a um dispositivo de um dispositivo incluindo um fármaco disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo com um ambiente tamponado para a administração transmucosal. Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos de distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco a um indivíduo que inclui a administração de um dispositivo incluindo um fármaco disposto em um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo com um ambiente tamponado para a administração transmucosal.

[0071] Os dispositivos da presente invenção podem incluir qualquer combinação ou subcombinação de ingredientes, camadas e/ou composições, por exemplo, dos dispositivos descritos na US 6,159,498, US 5,800,832, US 6,585,997, US 6,200,604, US 6,759,059 e/ou WO 05/06321. Todo o conteúdo destas patentes e relatórios descritivos são incorporados aqui por referência na totalidade.

[0072] Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difusão polimérico são afetadas pela natureza iônica dos polímeros empregados no ambiente. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é erodível em água e pode ser feito a partir de um/uns polímero(s) bioadesivo(s) e, opcionalmente, de um primeiro polímero(s) erodível em água formador de filme. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico compreende pelo menos um sistema polimérico iônico, por exemplo, ácido poliacrílico (opcionalmente reticulado), carboximetilcelulose sódica e suas misturas.

[0073] Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo pode incluir pelo menos um polímero farmacologica- mente aceitável capaz de bioaderir (o “polímero bioadesivo”) e pode incluir opcionalmente pelo menos um primeiro polímero erodível em água e formador de filme (o “polímero formador de filme”). Alternativamente, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo pode ser formado de um único polímero que age tanto como o polímero bioadesivo quanto como o primeiro polímero formador de filme. Adicionalmente ou alternativamente, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo erodível em água pode incluir outro(s) polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme e plastificante(s) desgastáveis em água, tal como glicerina e/ou polietilenoglicol (PEG).

[0074] Em algumas modalidades, o polímero bioadesivo do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo erodível em água pode incluir qualquer polímero celulósico substituído erodível em água ou polímero olefínico substituído, em que os substituintes podem ser iônicos ou de ligação de hidrogênio, tais como grupos de ácido carboxílico, grupos hidroxilalquila, grupos amina e grupos amida. Para polímeros celulósi- cos contendo hidroxila, uma combinação de grupos alquila e hidroxial- quila será preferida para proporcionar o caráter bioadesivo e a proporção desses dois grupos terá um efeito na capacidade de inchar com água e na dispersabilidade. Exemplos incluem ácido poliacrílico (PAA), o qual pode ser opcionalmente parcialmente reticulado, carboximetilce- lulose sódica (NaCMC), hidroxipropilmetilcelulose altamente substituída (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP, a qual pode ser opcionalmente parcialmente reticulada), hidroxietilmetilcelulose altamente substituída (HEMC) ou combinações suas. Em uma modalidade, HEMC pode ser usado como o polímero bioadesivo e o primeiro polímero formador de filme conforme descrito acima para um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo formado de um polímero. Esses polímeros bioadesivos são preferidos porque eles têm boas e instantâneas propriedades mu- coadesivas em um estado de sistema seco.

[0075] O(s) primeiro(s) polímero(s) formador(es) de filme do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo pode(m) ser derivados de hi- droxialquilcelulose e derivados de hidroxialquilalquilcelulose preferivelmente com uma proporção de hidroxialquila para grupos alquila que promova efetivamente a ligação de hidrogênio. Tal(is) primeiro(s) po- límero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme pode(m) incluir hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC) ou uma combinação destes. Preferivelmente, o grau de substituição desses polímeros celulósicos irá variar de baixo para levemente acima do moderado.

[0076] Polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme similares) também podem ser usados. O(s) polímero(s) erodível(is) em água formador(es) de filme pode(m) ser opcionalmente reticulados e/ou plastificados para alterar a sua cinética de dissolução.

[0077] Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo, por exemplo, um ambiente de difusão polimérico mu- coadesivo é geralmente compreendido de polímeros desgastáveis em água os quais incluem, porém não estão limitados, a hidroxietilcelulo- se, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilmetilcelu- lose, ácido poliacrílico (PAA) o qual pode ou não ser parcialmente reticulado, carboximetilcelulose sódica (NaCMC) e polivinilpirrolidona (PVP) ou combinações suas. Outros polímeros desgastáveis em água mucoadesivos também podem ser usados na presente invenção. O termo “ácido poliacrílico” inclui formas tanto não-reticuladas quanto parcialmente reticuladas, por exemplo, policarbofila.

[0078] Em algumas modalidades, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é uma camada mucoadesiva, por exemplo, uma camada mucoadesiva biodesgastável. Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção incluem uma camada mucoadesiva biodesgastável a qual compreende um ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

[0079] Em algumas modalidades, as propriedades do ambiente de difusão polimérico são afetadas pelo ambiente de barreira. O ambiente de barreira é disposto de modo que o fluxo do fármaco seja substancialmente unidirecional. Por exemplo, em um dispositivo em camadas exemplar da presente invenção, com uma camada compreendendo um fármaco disperso em um ambiente de difusão polimérico e uma camada de barreira co-terminal (vide, por exemplo, Figura 4B) na aplicação à mucosa, parte do fármaco pode ser mover para e mesmo cruzar a fronteira não limitada pela mucosa ou camada de barreira. Em outro dispositivo em camadas exemplar da presente invenção, uma camada de barreira não circunscreve completamente a porção do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo que não estará em contato direto com a mucosa na aplicação do dispositivo (vide, por exemplo, Figura 4C). A maior parte do fármaco em ambos esses casos, entretanto, flui para a mucosa. Em outro dispositivo em camadas exemplar da presente invenção, ter uma barreira a qual circunscreve a porção do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo que não estará em contato direto com a mucosa na aplicação do dispositivo (vide, por exemplo, Figura 4A), na aplicação à mucosa, substancialmente todo o fármaco tipicamente flui para a mucosa.

[0080] O ambiente de barreira pode, por exemplo, ser uma camada de suporte. Uma camada de suporte pode ser incluída como uma camada adicional disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. As camadas podem ser coterminais ou, por exemplo, a camada de barreira pode circunscrever a porção do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo que não estará em contato direto com a mucosa na aplicação do dispositivo. Em uma modalidade, o dispositivo compreende uma camada de suporte disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. O dispositivo da presente invenção também pode compreender uma terceira camada ou revestimento. Uma camada de suporta também pode ser incluída nos dispositivos da presente invenção como uma camada disposta adjacente a uma camada a qual é, por sua vez, disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo (isto é, um dispositivo de três camadas).

[0081] Em uma modalidade, o dispositivo ainda compreende pelo menos uma camada adicional que facilita a distribuição unidirecional do fármaco para a mucosa. Em uma modalidade, o dispositivo da presente invenção compreende ainda pelo menos uma camada adicional disposta adjacente ao ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. Tal camada pode incluir fármaco adicional ou fármacos diferentes, e/ou pode estar presente para reduzir adicionalmente a quantidade de fármaco (originalmente no ambiente de difusão polimérico mucoadesivo) que é removida na saliva.

[0082] Polímeros peculiares e materiais não-poliméricos também podem ser opcionalmente empregados para conferir lubrificação, prote- ção à dissolução adicional, controle da taxa de distribuição de fármaco e outras características desejadas para o dispositivo. Essa terceira camada ou materiais de revestimento também podem incluir um componente que age para ajustar a cinética do desgaste do dispositivo.

[0083] A camada de suporte é uma camada erodível em água não- adesiva que pode incluir pelo menos um polímero formador de filme erodível em água. Em algumas modalidades, a camada de suporte irá pelo menos se desgastar pelo menos parcialmente ou substancialmente antes do desgaste substancial do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

[0084] O ambiente de barreira e/ou camada de suporte pode ser empregado em várias modalidades para promover a distribuição unidirecional do fármaco (por exemplo, fentanil) para a mucosa e/ou para proteger o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo contra o desgaste significativo antes da distribuição do ativo para a mucosa. Em algumas modalidades, a dissolução ou erosão da camada de suporte não-adesiva erodível em água primariamente controla o tempo de residência do dispositivo da presente invenção após a aplicação à mucosa. Em algumas modalidades, a dissolução ou erosão do ambiente de barreira e/ou da camada de barreira controla primariamente a direção do fluxo do fármaco a partir do dispositivo da presente invenção depois da aplicação à mucosa.

[0085] O ambiente de barreira e/ou camada de suporte (por exemplo, uma camada de suporte não-adesiva erodível em água) pode ainda incluir pelo menos um polímero formador de filme erodível em água. O polímero ou polímeros pode incluir poliéteres e polialcoóis assim como polímeros celulósicos que fazem ligação de hidrogênio ou com substituição do grupo hidroxialquila ou grupo hidroxialquila e substituição de grupo alquila preferivelmente com uma proporção de moderada a alta de grupo hidroxialquila em relação ao alquila. Exem- pios incluem, porém não estão limitados, a hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidro-xietilmetilcelulose (HEMC), álcool polivinílico (PVA), polietilenoglicol (PEG), óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno- óxido de propileno e suas combinações. O componente da camada de suporte não-adesiva erodível em água pode ser opcionalmente reticulado. Em uma modalidade, a camada de suporte não-adesiva erodível em água inclui hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose. A camada de suporte não-adesiva erodível em água pode funcionar como uma superfície escorregadia, para evitar a aderência às superfícies da membrana mucosa.

[0086] Em algumas modalidades, o ambiente de barreira e/ou a camada de suporte, por exemplo, uma camada de suporte não- adesiva biodesgastável é geralmente compreendida de polímeros farmaceuticamente aceitáveis formadores de filme desgastáveis em água os quais incluem, porém não estão limitados, a hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, álcool polivinílico, polietilenoglicol, óxido de polietileno, copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno ou suas combinações. A camada de suporte pode compreender outros polímeros formadores de filme desgastáveis em água.

[0087] Os dispositivos da presente invenção podem incluir ingredientes que são empregados para, pelo menos em parte, proporcionar um tempo de residência desejado. Em algumas modalidades, isto é um resultado da seleção da formulação de camada de suporte apropriada, proporcionando uma taxa mais lenta de desgaste da camada de suporte. Deste modo, a camada de suporte não-adesiva é adicio-nalmente modificada para conferir um desgaste controlado, o qual pode ser conseguido pelo revestimento do filme da camada de suporte com um polímero mais hidrofóbico selecionado de um grupo de polí- meros Eudragit® aprovados pelo FDA, etilcelulose, acetato ftalato de celulose e ftalato de hidroxilpropilmetilcelulose, que são aprovados para uso em outras formas de dosagem farmacêuticas. Outros polímeros hidrofóbicos podem ser usados, sozinhos ou em combinação, com outros polímeros hidrofóbicos ou hidrofílicos, com a condição de que a camada derivada desses polímeros ou combinação de polímeros se desgasta em um ambiente úmido. As características de dissolução po-dem ser ajustadas para modificar o tempo de residência e o perfil de liberação de um fármaco quando incluído na camada de suporte.

[0088] Em algumas modalidades, qualquer uma das camadas nos dispositivos da presente invenção também pode conter um agente plastificante, tal como propilenoglicol, polietilenoglicol ou glicerina em uma pequena quantidade, de 0 a 15% em peso, para melhorar a “flexibilidade” dessa camada na boca e para ajustar a taxa de erosão do dispositivo. Além disso, umectantes tais como ácido hialurônico, ácido glicólico e outros alfa-hidroxiácidos também podem ser adicionados para melhorar a “maciez” e “tato” do dispositivo”. Finalmente, corantes e opacificantes podem ser adicionados para ajudar a distinguir a camada de suporte não-adesiva resultante do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo. Alguns opacificantes incluem dióxido de titânio, óxido de zinco, silicato de zircônio, etc.

[0089] Combinações de diferentes polímeros ou polímeros similares com características de peso molecular definidas podem ser usadas para alcançar capacidades formadoras de filme, propriedades mecânicas e cinéticas de dissolução preferidas. Por exemplo, polilactídeo, poliglicolídeo, copolímeros de lactídeo-glicolídeo, poli-e-caprolactona, poliortoésteres, polianidridos, etilcelulose, acetato de vinila, celulose, acetato, poli-isobutileno ou combinações suas podem ser usadas.

[0090] O dispositivo também pode opcionalmente incluir um agente modificador de taxa de dissolução farmaceuticamente aceitável, um adjuvante de desintegração farmaceuticamente aceitável (por exemplo, polietilenoglicol, dextrana, policarbofila, carboxiletilcelulose ou po- loxâmeros), um plastificante farmaceuticamente aceitável, um agente corante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, FD&C Blue #1), um opacificante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, dióxido de titânio), um antioxidante farmaceuticamente aceitável (por exemplo, acetato de tocoferol), um intensificador formador de sistema farmaceuticamente aceitável (por exemplo, álcool polivinílico ou polivinilpirroli- dona), um conservante farmaceuticamente aceitável, flavorizantes (por exemplo, sacarina e hortelã-pimenta), agentes neutralizantes (por exemplo, hidróxido de sódio), agentes tamponantes (por exemplo, fosfato de sódio monobásico ou tribásico) ou combinações suas. Preferivelmente, esses componentes estão individualmente presentes em não mais do que cerca de 1% do peso final do dispositivo, porém a quantidade pode variar dependendo dos outros componentes do dispositivo.

[0091] O dispositivo pode opcionalmente incluir um ou mais plasti- ficantes, para suavizar, aumentar a resistência, aumentar a flexibilidade, melhorar as propriedades de moldagem e/ou, de outro modo, modificar as propriedades do dispositivo. Plastificantes para uso na presente invenção podem incluir, por exemplo, aqueles plastificantes com uma volatilidade relativamente baixa, tal como glicerina, propilenogli- col, sorbitol, etilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, propilenoglicol, polipropilenoglicol, dipropilenoglicol, butilenoglicol, diglicerol, polietilenoglicol (por exemplo, PEGs de baixo peso molecular), álcool oleílico, álcool cetílico, álcool cetoestearílico e outros álcoois de grau farmacêutico e dióis com pontos de ebulição acima de cerca de 100°C em pressão atmosférica padrão. Plastificantes adicionais incluem, por exemplo, polissorbato 80, trietiltitrato, acetiltrietiltitrato e tributiltitrato. Plastificantes adequados adicionais incluem, por exemplo, dietilftalato, butilftalilbutilglicolato, glicerina triacetina θ tributirina. Plastificantθs adequados adicionais incluem, por exemplo, hidrocarbonetos de grau de agente farmacêutico tais como óleo mineral (por exemplo, óleo mineral leve) e petrolato. Outros plastificantes adequados incluem, por exemplo, triglicerídeos tais como triglicerídeo de cadeia média, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de amendoim e outros triglicerídeos de grau de agente farmacêutico, triglicerídeos PEGuilados tais como La- brifil®, Labrasol® e cerca de abelha PEG-4, lanolina, óxido de polietile- no (PEO) e outros polietilenoglicóis, ésteres hidrofóbicos tais como oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, cera de éster cetílico, monolaurato de glicerila e monoestearato de glicerila.

[0092] Um ou mais adjuvantes de desintegração podem ser opcionalmente empregados para aumentar a taxa de desintegração e reduzir o tempo de residência do dispositivo da presente invenção. Adjuvantes de desintegração úteis na presente invenção incluem, por exemplo, compostos hidrofílicos tais como água, metanol, etanol ou álcoois alquílicos inferiores, tal como álcool isopropílico, acetona, etile- tilacetona, sozinha ou em combinação. Adjuvantes de desintegração específicos incluem aqueles com menos volatilidade tal como glicerina, propilenoglicol e polietilenoglicol.

[0093] Um ou mais agentes modificadores da taxa de dissolução podem ser opcionalmente empregados para reduzir a taxa de desintegração e estender o tempo de residência do dispositivo da presente invenção. Agentes modificadores da taxa de dissolução úteis na presente invenção incluem, por exemplo, compostos hidrofóbicos tais como heptano, e diclorometano, ésteres polialquílicos de ácidos do e tri- carboxílicos, tal como ácido succínico e cítrico esterificado com álcoois D6 a C20, ésteres aromáticos tal como benzoato de benzila, triacetina, carbonato de propileno e outros compostos hidrofóbicos que têm propriedades similares. Esses compostos também podem ser usados so- zinhos ou em combinação no dispositivo da invenção.

[0094] Os dispositivos da invenção podem incluir várias formas. Por exemplo, o dispositivo pode ser um disco ou filme. Em uma modalidade, o dispositivo compreende um disco mucoadesivo. Em uma modalidade dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é um dispositivo flexível em camadas. A espessura do dispositivo da presente invenção, na sua forma como um disco ou filme sólido, pode variar, dependendo da espessura de cada uma das camadas. Tipicamente, a espessura da bicamada varia de cerca de 0,01 mm até cerca de 1 mm, e mais especificamente, de cerca de 0,05 mm até cerca de 0,5 mm. A espessura de cada camada pode variar de cerca de 10% até cerca de 90% da espessura total do dispositivo, e especificamente pode variar de cerca de 30% até cerca de 60% da espessura total do dispositivo. Deste modo, a espessura preferida de cada camada pode variar de cerca de 0,005 mm até cerca de 1,0 mm, e mais es-pecificamente de cerca de 0,01 mm até cerca de 0,5 mm.

[0095] Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo do dispositivo da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,03 mm até cerca de 0,07 mm. Em uma modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo do dispositivo da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,04 mm até cerca de 0,06 mm. Ainda em outra modalidade, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo do dispositivo da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,05 mm. A espessura do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é projetada para ser grossa o suficiente de modo que ele possa ser facilmente produzido, e ainda fino o suficiente para permitir uma máxima permeabilidade do fármaco através da camada, e uma máxima absorção do fármaco na camada da mucosa.

[0096] Em uma modalidade, a camada de suporte do dispositivo da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,050 mm até cerca de 0,350 mm. Em uma modalidade, a camada de suporte do dispositivo da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,100 mm até cerca de 0,300 mm. Ainda em outra modalidade, a camada de suporte da presente invenção tem uma espessura de cerca de 0,200 mm. A espessura da camada de suporte é projetada para ser grossa o suficiente de modo a permitir uma distribuição substancialmente unidirecional do fármaco (para a mucosa), e ainda fina o suficiente para dissolver, de modo que ela não tenha que ser manualmente removida pelo indivíduo.

[0097] Nessas modalidades, existe uma sensação bucal relativamente mínima e pouco desconforto devido à finura e flexibilidade dos dispositivos em comparação com dispositivos de pastilha ou comprimido convencionais. Isto é especialmente vantajoso para pacientes os quais têm inflamação da mucosa e/ou os quais podem, de outra forma, não serem capazes de usar confortavelmente dispositivos convencio-nais. Os dispositivos da presente invenção são pequenos e flexíveis o suficiente de modo que eles possam aderir em uma área não- inflamada da mucosa e ainda serem eficazes, isto é, a mucosa não precisa ser esfregada com o dispositivo da presente invenção.

[0098] Em várias modalidades, os dispositivos da presente invenção podem estar em qualquer forma ou configuração, tal como uma folha ou disco, circular ou quadrada em perfil ou seção cruzada, etc., contanto que a forma permita a distribuição do ativo para o indivíduo. Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção po-dem ser cortados, perfurados ou, de outra forma, marcados para delinear certas dosagens. Por exemplo, um dispositivo pode ser uma folha quadrada, perfurado em quadrantes, onde cada quadrante compreende uma dose de 200 pg. Concordantemente, um indivíduo pode usar todo o dispositivo para uma dose de 800 pg, ou destacar qualquer porção sua para uma dose de 200 pg, 400 pg ou 600 pg.

[0099] Os dispositivos da presente invenção podem ser adaptados para qualquer administração pela mucosa. Em algumas modalidades dos métodos e dispositivos da presente invenção, o dispositivo é adaptado para a administração bucal e/ou a administração sublingual.

[00100] Ainda outra vantagem dos dispositivos da presente invenção é a facilidade com a qual eles são administrados. Com dispositivos convencionais, o usuário deve segurar o dispositivo no local, ou esfregar o dispositivo sobre a mucosa durante a duração da administração, a qual pode durar de vinte a trinta minutos ou mais. Os dispositivos da presente invenção aderem na superfície da mucosa em menos do que cerca de cinco segundos, e naturalmente se desgastam em cerca de vinte a trinta minutos, sem qualquer necessidade de manter o dispositivo no local.

[00101] Sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, também se acredita que os dispositivos da presente invenção sejam substancialmente mais fáceis de usar do que os dispositivos da técnica anterior. Quando os dispositivos da técnica anterior são usados, eles são geralmente sujeitos a muita variabilidade, por exemplo, devido à variação no tamanho da boa, diligência do indivíduo na administração correta do dispositivo e quantidade de saliva produzida na boca do indivíduo. Concordantemente, em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método livre de variáveis para tratar dor em um indivíduo. O termo “livre de variáveis”, conforme aqui utilizado, se refere ao fato de que os dispositivos da presente invenção proporcionam um perfil farmacocinético substancialmente similar em todos os indivíduos, independentemente do tamanho da boca e da produção de saliva.

[00102] Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, também se acredita que a presença de uma camada de suporte também conceda uma resistência aos dispositivos da presente invenção. Con- cordantemente, em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção são resistentes ao consumo de alimentos ou bebidas. Isto é, o consumo de alimentos ou bebidas durante o uso dos dispositivos da presente invenção não interfere substancialmente com a eficácia do dispositivo. Em algumas modalidades, o desempenho dos dispositivos da presente invenção, por exemplo, concentrações de pico de fentanil e/ou exposição global ao fármaco é inalterado pelo consumo de ali-mentos e/ou bebidas quentes.

[00103] Em várias modalidades, os dispositivos podem ter qualquer combinação das camadas, ingredientes ou composições aqui descritas incluindo, porém sem se limitar, àquelas descritas acima.

Exemplificação Exemplo 1: Preparação dos dispositivos de acordo com a presente invenção

[00104] Dispositivos transmucosais foram configurados na forma de um disco, com formato retangular com cantos arredondados, rosa de um lado e branco do outro lado. O fármaco está presente na camada rosa, a qual é o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo, e este lado é para ser colocado em contato com a mucosa bucal (dentro da face). O fármaco é distribuído na mucosa conforme o disco se desgasta na boca. O lado branco é a camada de suporte não-adesiva, a qual proporciona um desgaste controlado do disco, e minimiza a absorção oral do fármaco induzida pela deglutição constante, minimizando ou prevenindo desta forma o metabolismo de primeira passagem. O ambiente de difusão polimérico mucoadesivo e a camada de suporte são ligados juntos e não se deslaminam durante ou após a aplicação.

[00105] A camada de suporte foi preparada pela adição de água (cerca de 77% da formulação total, em peso) em um frasco de mistura seguido pela adição sequencial de benzoato de sódio (cerca de 0,1% da formulação total, em peso), metilparabeno (cerca de 0,1% da formu lação total, em peso) e propilparabeno (cerca de 0,03% da formulação total, em peso), ácido cítrico (cerca de 0,1% da formulação total, em peso), e acetato de vitamina E (cerca de 0,01% da formulação total, em peso) e sacarina sódica (cerca de 0,1% da formulação total, em peso). Subsequentemente, uma mistura dos polímeros de hidroxipropilcelulose (Klucel EF, cerca de 14% da formulação total, em peso) e hidroxietilce- lulose (Natrosol 250L, cerca de 7% da formulação total, em peso) foi adicionada e agitada em uma temperatura entre cerca de 48,9 e 54,4°C (120 e 130°F), até ser uniformemente dispersa. No esfriamento até a temperatura ambiente, dióxido de titânio (cerca de 0,6% da formulação total, em peso) e óleo de hortelã-pimenta (cerca de 0,2% da formulação total, em peso) foram a seguir adicionados ao recipiente e agitados. A mistura preparada foi armazenada em um frasco vedado ao ar até ficar pronta para usar na operação de revestimento.

[00106] O ambiente de difusão polimérico mucoadesivo foi preparado pela adição de água (cerca de 89% de formulação total, em peso) em um frasco de mistura seguido pela adição sequencial de propileno- glicol (cerca de 0,5% de formulação total, em peso), benzoato de sódio (cerca de 0,06% de formulação total, em peso), metilparabeno (cerca de 0,1% de formulação total, em peso) e propilparabeno (cerca de 0,03% de formulação total, em peso), acetato de vitamina E (cerca de 0,01% de formulação total, em peso) e ácido cítrico (cerca de 0,06% de formulação total, em peso), óxido de ferro vermelho (cerca de 0,01% de formulação total, em peso) e fosfato de sódio monobásico (cerca de 0,04% de formulação total, em peso). Depois de os componentes terem se dissolvido, 800 pg de citrato de fentanil (cerca de 0,9% da formulação total, em peso) foram adicionados, e o frasco foi aquecido até 48,9 e 54,4°C (120 e 130°F). Depois da dissolução a mistura polimérica [hidroxipropilcelulose (Klucel EF, cerca de 0,6% da formulação total, em peso), hidroxietilcelulose (Natrosol 250L, cerca de 1,9% da formulação total, em peso) policarbofila (Noveon AA1 (cerca de 0,6% da formulação total, em peso) e carboximetilcelulose (Aquaion 7LF, cerca de 5,124% da formulação total, em peso)] foi adicionado ao frasco, e agitado até a dispersão. Subsequentemente, o aquecimento foi removido do frasco de mistura. Como a única etapa de adição, fosfato de sódio tribásico e hidróxido de sódio foram adicionados para ajustar a mistura até um pH desejado. Por exemplo, cerca de 0,6% da formulação total, em peso de hidróxido de sódio e cerca de 0,4% da formulação total, em peso de fosfato de sódio tribásico, podem ser adicionados na formulação. Os lotes foram feitos com pHs de cerca de 6, 7,25 e 8,5. A combinação foi misturada sob vácuo por algumas horas. Cada mistura preparada foi armazenada em um frasco vedado ao ar até o seu uso na operação de revestimento.

[00107] As camadas foram lançadas em séries em um forro de poli- éster St. Gobain. Primeiramente, a camada de suporte foi lançada usando um método de revestimento faca-em-uma-lâmina. A camada de suporte foi, a seguir, curada em um forno contínuo a cerca de 65 a 95°C e seca. Depois de duas repetições de revestimento e secagem, uma camada de suporte de espessura de aproximadamente 8 mil (203 a 213 micrômetros) é obtida. Subsequentemente, o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo foi lançado na camada de suporte, curado em um forno a cerca de 65 a 95°C e seco. Os dispositivos foram, a seguir, cortados em molde pelo método “Kiss-cuf e removidos da superfície de lançamento.

Exemplo 2. Estudo da absorção de citrato de fentanil em seres humanos para dispositivos de distribuição da presente invenção e um dispositivo de distribuição comercialmente disponível

[00108] O efeito do pH do sistema na absorção de citrato de fentanil em três dispositivos de distribuição exemplares da presente invenção foi avaliado, e comparado com aquele observado no produto Citrato de fentanil Transmucosal Oral Actiq® (Cephalon, Inc., Salt Lake City, UT) referido aqui como “OTFC”. Um estudo de passagem em quadrado latino de quatro períodos, de dose única, não-cego e aleatório foi efetuado em 12 voluntários saudáveis. Um Conselho de Revisão Ética aprovou o estudo e todos os indivíduos forneceram consentimento informado antes da participação. O trabalho bioanalítico usando um método de cromatografia líquida/espectrometria de massa/espectrometria de massa (LC/MS/MS) validado foi efetuado por Cedra Clinicai Research, LLC (Austin, TX).

[00109] Doze (9 homens, 3 mulheres) voluntários saudáveis na faixa de idade de 21 a 44 amos foram recrutados para o estudo imediato. Os indivíduos testados estavam livres de quaisquer anormalidades clínicas significativas com base no histórico médico e no exame físico, eletrocardiograma e laboratórios de triagem. Os indivíduos pesaram entre cerca de 50 Kg e 100 Kg e estavam dentro de 15% dos seus pesos corporais ideais baseando-se nas tabelas de Vida Metropolitana para altura e peso. Os indivíduos foram instruídos a não consumir álcool, cafeína, xantina ou alimentos/bebidas contendo taranja por 48 horas antes da primeira dose da medicação de estudo e por toda a duração do estudo. Os indivíduos também foram instruídos a não usar produtos contendo tabaco ou nicotina por pelo menos 30 dias antes da primeira dose de medicação. Nenhum indivíduo participou em qualquer estudo de fármaco investigacional por pelo menos 30 dias antes do estudo imediato; tinha qualquer condição médica significativa ou no momento do estudo ou no passado (incluindo glaucoma e distúrbios de apreensão); tinha uma triagem de fármacos positiva; tinha usado qualquer medicação concomitante diferente dos contraceptivos orais ou acetaminofeno por pelo menos 72 horas antes da primeira dose; ou tinha um histórico de reação alérgica ou intolerância a narcóticos. Mulheres pré-menopausa não usando a contracepção ou com um teste beta HCG de urina positivo foram excluídas. Tabela 2, abaixo, apresenta a demografia dos indivíduos incluídos neste estudo.Tabela 2. Demografia dos indivíduos (N = 12)

[00110] O estudo consistiu em uma visita de triagem e de um perío- do de internação de 9 dias durante o qual cada indivíduo recebeu do- ses transmucosais bucais individuais de cada um dos quatro tratamen- tos de estudo com 48 horas separando as doses. Os quatro tratamen- tos de estudo, cada um incluindo 800 pg de citrato de fentanil, foram: o OTFC e dispositivos preparados conforme descrito no Exemplo 1 e tamponados em um pH de cerca de 6 (“dispositivo em pH 6”), um pH de cerca de 7,25 (“dispositivo em pH 7,25”) e um pH de cerca de 8,5 (“dispositivo em pH 8,5”).

[00111] A elegibilidade do indivíduo foi determinada na visita de triagem, até 21 dias antes da admissão no recurso do estudo. Os indivíduos chegaram ao recurso do estudo as 6:00 PM do dia anterior à dosagem (dia 0). Procedimentos pré-dose (exame físico, testes de laboratório clínicos, eletrocardiograma e triagem de abuso de substâncias) foram efetuados. Depois de um dia para o outro em jejum de pelo me-nos 8 horas, os indivíduos receberam uma dose oral de naltrexona as 6 AM. Um café da manhã leve padrão foi servido aproximadamente uma hora antes do estudo da dosagem de fármaco. Um cateter venoso foi colocado em uma veia da mão ou antebraço grande para amostragem de sangue, e um oxímetro de pulso e punho de pressão sanguínea não invasivo foram ligados. Os indivíduos foram colocados em uma posição semideitada, a qual eles mantiveram por 8 horas após cada dose.

[00112] Os indivíduos receberam a primeira dose de fármaco as 8 AM do dia 1 e doses subsequentes no mesmo tempo nos dias 3, 5 e 7. Amostras de sangue (7 mL) foram coletadas em ácido etilenodiamino- tetracético (EDTA) para a medição do fentanil plasmático exatamente antes da dose 1 e 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 e 60 minutos, e 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24 e 48 horas depois de cada dose. A amostra pós-dose de 48 horas foi coletada exatamente antes da administração da dose subsequente. Um total de 511 mL de sangue foi coletado durante o período de estudo para análise farmacocinética. As amostras foram centrifugadas e a porção plasmática foi puxada para baixo e congelada a -20°C ou mais frio.

[00113] A oximetria de pulso de dedo foi monitorada continuamente por 8 horas depois de cada dose, e a seguir, de hora em hora por mais quatro horas. Se a saturação da oxiemoglobina do indivíduo reduziu persistentemente até menos do que 90%, o indivíduo foi induzido a respirar profundamente várias vezes e foi observado quanto aos sinais de saturação de oxiemoglobina reduzida. Se o valor de saturação de oxiemoglobina aumentou imediatamente para 90% ou mais, nenhuma ação adicional foi tomada. Se a saturação de oxiemoglobina permaneceu abaixo de 90% por mais do que 1 minuto, o oxigênio foi administrado ao indivíduo através da cânula nasal. A frequência cardíaca, frequência respiratória e pressão sanguínea foram medidos exatamente antes da dose, e a cada 15 minutos por 120 minutos, e em 4, 6, 8 e 12 horas depois da dose. Por todo o estudo, os indivíduos foram instruídos a informar ao pessoal do estudo acerca de quaisquer eventos adversos.

[00114] Cada indivíduo recebeu uma única dose bucal de cada um dos 4 tratamentos do estudo em um modo de passagem aleatório não- cego. O pH medido nos três dispositivos durante o processo de produção de acordo com o exemplo 1 foram de 5,95 para o dispositivo em pH 6,0, de 7,44 para o dispositivo em pH 7,25, e 8,46 para o dispositivo em pH 8,5. Depois os indivíduos rinsaram as suas bocas com água, os dispositivos de distribuição da presente invenção foram aplicados na mucosa oral em um local aproximadamente nivelado com os dentes inferiores. Os dispositivos foram mantidos no local por 5 segundos até o dispositivo ser umedecido com saliva e aderido na membrana da mucosa. Depois da aplicação, os indivíduos foram instruídos a evitar esfregar o dispositivo com suas línguas, uma vez que isso poderia acelerar a dissolução do dispositivo.

[00115] As doses OTFC forma administradas de acordo com a inserção do pacote. Depois de cada boca ser rinsada com água, a unidade OTFC foi colocada na boca entre a bochecha e a gengiva inferior. A unidade OTFC foi ocasionalmente movida de um lado da boca para o outro. Os indivíduos foram instruídos a sugar, e não mastigar a unidade OTFC durante um período de 15 minutos. Para bloquear os efeitos depressivos respiratórios do fentanil, uma dose oral de 50 mg de naltrexona foi administrada a cada indivíduo em aproximadamente 12 horas e 0,5 hora antes de cada dose de fármaco de estudo e 12 horas depois do fármaco de estudo. Naltrexona foi demonstrada como não sendo interferente com a farmacocinética do fentanil em indivíduos ingênuos opióides. Lor M, ET al., Clin. Pharmacol Ther; 77: P76 (2005).

[00116] Depois do final do estudo, amostras plasmáticas de EDTA foram analisadas quanto às concentrações de fentanil plasmáticas usando um procedimento de cromatografia líquida em tandem com espectrofotometria de massa validado (LC/MS/MS). As amostras foram analisadas em um espectrofotômetro SCI EX API 3000 usando fentanil pentadeuterado como um padrão interno. O método foi validado para uma faixa de 0,0250 a 5,00 ng/mL baseando-se na análise de 0,500 mL de plasma humano EDTA. A quantificação foi efetuada usando uma análise de regressão dos mínimos quadrados linear ponderada (1/X2) gerada a partir de padrões de calibração.

[00117] Os dados farmacocinéticos foram analisados por métodos não-comportamentais em WinNonlin (Pharsight Corporation). Na análise farmacocinética, as concentrações abaixo do limite de quantificação (< 0,0250 ng/mL) foram tratadas como zero do tempo zero até o tempo no qual a primeira concentração quantificável (Cpnmeira) foi observada. Subsequentemente à Cpnmeira, concentrações abaixo deste limite foram tratadas como ausentes. Os dados de concentração de precisão completos foram usados para todas as análises farmacocinéticas e estatísticas. Cprimeira foi definida como a primeira concentração quantificável acima da concentração pré-dose uma vez que os dados quantificáveis foram observados nas amostras pré-dose em alguns indivíduos. Xz foi calculado usando análise de regressão linear não-ponderada em pelo menos três concentrações de log transformadas visualmente avaliadas como estan- do na porção linear da inclinação terminal. A t-1/2 foi calculada como a proporção de 0,693 para Xz. Os parâmetros farmacocinéticos foram resumidos pelo tratamento usando estatística descritiva. Os valores de tpri- meira, tmax, Cmax o AUCinf desses três dispositivos exemplares da presente invenção foram comparados com OTFC usando o modelo de análise de variância (ANOVA) e o teste de comparação múltiplo de Tukey. A análise estatística foi efetuada usando SAS (SAS Institute Inc.). Tabela 3, abaixo, apresenta a farmacocinética do fentanil para todos os 4 tratamentos depois de uma dose individual.

[00118] As abreviações usadas aqui são as que se seguem: Cprimeira é a primeira concentração de fármaco quantificável no plasma determinada diretamente a partir dos dados de concentração-tempo individuais; tprimeira é o tempo até a primeira concentração quantificável; Cmax e a concentração de fármaco máxima no plasma determinada diretamente a partir dos dados de concentração-tempo individuais; tmax é o tempo para alcançar a concentração máxima; Xz é a constante da taxa de eliminação observada; ti/2 é a meia-vida de eliminação terminal observada calculada como ln(2)/Xz; AUC0-24 é a área sob a curva concentração-tempo do tempo zero até 24 horas pós-dose; calculada usando a regra trapezoidal linear e extrapolada usando a constante da taxa de eliminação se dados quantificáveis não foram observados em 24 horas; AUCúitima é a área sob a curva concentração-tempo do tempo zero até o tempo da última concentração quantificável; calculada usando a regra trapezoidal linear; AUCinf é a área sob a curva concentração- tempo do tempo zero até 0 infinito, calculada como AUCúitima + Cúitima / Xz; AUCextrap (%) é a porcentagem de AUCinf baseada na extrapolação; MRT é o tempo de residência médio, calculado como AUMCinf/AUCinf,, onde AUMCinf é a área sob 0 primeiro momento da curva (concentração-tempo VS. Tempo), calculada usando a regra trapezoidal linear do tempo zero até Túitimo (AUMCúitima) e extrapolada até o infinito. Deve ser notado que, devido aos dados quantificáveis serem observados nas amostras pré-dose para alguns indivíduos, Cprimeira foi redefinida como a primeira concentração quantificável acima da concentração pré- dose, a qual foi ajusatada como zero no cálculo das concentrações de fentanil médias.

[00119] Figura 1 ilustra a concentração de fentanil plasmática de 0 a 48 horas pós-dose para a dose de OTFC e as doses fornecidas pelos três dispositivos exemplares da presente invenção. O dispositivo em pH 7,25 proporcionou as concentrações de iço mais elevadas de fentanil dos três dispositivos da presente invenção usadas nesse estudo. Em geral, OTFC proporcionou as concentrações de fentanil mais baixas para a maioria dos pontos de temo em comparação com os dispositivos da presente invenção. O dispositivo em pH 6 e o dispositivo em pH 8,5 forneceu perfis concentração-tempo muito similares, com valores de Cmax de 1,40 ng/mL e 1,39 ng/mL, respectivamente. Esses valores estão na metade entre os valores de fentanil plasmático de 1,03 ng/mL para OTFC e 1,67 ng/mL para o dispositivo em pH 7,25. Depois de aproximadamente 6 horas pós-dose, os perfis concentração-tempo de fentanil para os três dispositivos da presente invenção foram similares. As diferenças nos valores Cmax de fentanil foram estatisticamente significativas ao comparar todos os dispositivos da presente invenção com OTFC (p = 0,0304) e para comparações em pares do dispositivo em pH 7,25 com OTFC (p < 0,05).

[00120] Em geral, concentrações de fentanil quantificáveis foram observadas antecipadamente depois da administração de um dos três dispositivos exemplares da presente invenção (média tprimeira de 8 a 13 minutos) em comparação com OTFC (média tprimeira de 14 minutos). O dispositivo em pH 7,25 proporcionou a tmax média mais precoce (1,61 horas) e a Cmax mais elevada (média 1,67 ng/mL). Conforme demonstrado na Figura 2, a absorção de fentanil a partir de um dispositivo em pH 7,25 foi mais rápida na primeira hora pós-dose do que do OTFC, com concentrações plasmáticas médias de 30 minutos de 0,9 ng/mL para o dispositivo em pH 7,25 e 0,5 ng/mL para OTFC.

[00121] Os dispositivos de distribuição da presente invenção proporcionaram exposição maior global ao fentanil, baseando-se em AUCO-24 em comparação com OTFC. A exposição ao fentanil conforme medida pelos valores de AUCo-24 foram similares pelos grupos tratados com um dos dispositivos da presente invenção, sugerindo que as quantidades comparáveis de fentanil entram na circulação sistêmica a partir de cada um dos dispositivos. O dispositivo em pH 7,25, entretanto, demonstrou aproximadamente 19% de concentração de fentanil plasmática máxima maior.

[00122] De um modo geral, as concentrações de fentanil foram observadas mais cedo e aumentaram mais rapidamente depois da administração de um dispositivo da presente invenção em comparação com OTFC. As médias de concentrações de fentanil plasmáticas de 30 e 60 minutos observadas com o uso do dispositivo em pH 7,25 foram de 1,8 e 1,7 vezes mais elevadas do que com OTFC, respectivamente. Semelhantemente, a concentração de fentanil plasmática máxima foi 60% maior usando um dispositivo da presente invenção (média de 1,67 ng/mL) em comparação com o uso de OTFC (média 1,03 ng/mL). A Cmax para OTFC identificada nesse estudo é aproximadamente idêntica ao valor de Cmax de 1,1 ng/mL reportado por Lee e outros tanto com uma pastilha individual de 800 mcg, assim como com duas pastilhas de 400 mcg. Lee, M., et al., J Pain Symptom Manage2003; 26:743-747. De um modo geral, a exposição ao fentanil para as formulações de fentanil da presente invenção foi maior do que para o OTFC. AS estimativas médias de AUCúitima e AUCinf foram levemente maiores, porém as mesmas tendências gerais foram observadas. Isso indica que a absorção transmucosal é significativamente melhorada nos dispositivos da presente invenção em comparação com OTFC.

[00123] Os valores de ti/2 médios e os valores de MRT foram similares para todos os grupos de tratamento e os valores em ambos os casos seguiram a mesma tendência. Adicionalmente, devido ao fato de MRT depois da administração extravascular ser dependente da absorção e taxas de eliminação, os valores de MRT sugerem que fentanil absorve mais rápido a partir de um dispositivo de distribuição da presente invenção, particularmente com o dispositivo em pH 7,25 e o dispositivo em pH 8,5. Essa observação é consistente com a tmax para os dispositivos de distribuição da presente invenção em relação ao OTFC.

[00124] Eventos adversos foram similares através dos grupos de tratamento e confundiram pela co-administração de naltrexona com cada tratamento de estudo. Os eventos adversos mais freqüentes foram sedação e tontura. Um indivíduo experimentou a irritação da mucosa oral com OTFC. Nenhum indivíduo experimentou a irritação da mucosa com qualquer um dos três dispositivos exemplares da presente invenção. Todos os eventos adversos reportados foram de natureza branda ou moderada.

[00125] Conforme demonstrado acima, os dispositivos de distribuição da presente invenção proporcionaram concentrações de fentanil plasmáticas significativamente mais elevadas do que OTFC. O dispositivo de distribuição em pH 7,25 aparentou proporcionar uma absorção intensificada que se acredita que seja atribuível a um balanço favorável entre a solubilidade de fármaco e ionização. Estudos similares de-monstraram que os dispositivos de distribuição da presente invenção proporcionam uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 70,5% e a absorção bucal foi de cerca de 51% (estimada pela subtração de AUCinf após uma dose oral de fentanil de AUCinf seguido de fentanil BE- MA aplicado na mucosa bucal, dividindo por AUCinf de fentanil BEMA no disco individual e multiplicando por 100).

Exemplo 3: Preparação de Dispositivos de Acordo com a Presente Invenção

[00126] Dispositivos contendo buprenorfina também foram produzidos usando o mesmo método que o descrito no Exemplo 1, exceto que a buprenorfina foi adicionada no ambiente de difusão polimérico mucoadesivo ao invés de citrato de fentanil.

Exemplo 4: Estudo da Absorção de Buprenorfina em Humanos para Dispositivos de Distribuição da Presente Invenção

[00127] Um estudo similar àquele descrito no Exemplo 2 também foi efetuado com buprenorfina em dispositivos exemplares da presente invenção (em pH 6 e 7,25), suboxona sublingual e buprenex intramuscular. Os resultados a partir desse estudo estão resumidos no gráfico na Figura 3. Conforme demonstrado na Tabela 4, os dispositivos de distribuição da presente invenção em pH 6 aparentaram proporcionar uma absorção intensificada que se acredita que seja atribuível a um balanço favorável entre solubilidade e ionização do fármaco.Tabela 4: Dados farmacocinéticos para buprenorfina

Equivalentes

[00128] Várias modificações e modalidades alternativas da presente invenção serão aparentes para as pessoas versadas na técnica em vista da descrição precedente. Concordantemente, essa descrição é para ser construída somente como ilustrativa e é, para propósito de ensinamento das pessoas versadas na técnica, a melhor forma para executar a presente invenção. Detalhes da estrutura podem variar substancialmente sem sair do espírito da invenção, e o uso exclusivo de todas as modificações que vêm dentro do escopo das reivindicações em anexo é reservado. É tencionado que a presente invenção será somente limitada até a extensão requerida pelas reivindicações em anexo e pelas regras aplicáveis da lei.

[00129] Toda a literatura e material similar citado nesse pedido, incluindo patentes, pedidos de patente, artigos, livros, tratados, dissertações e páginas da rede, independentemente do formato de tal literatura e materiais similares, são expressamente incorporados por referên- cia na sua totalidade. No evento de que uma ou mais dentre as literaturas incorporadas e materiais diferentes difere de ou contradiz este pedido, incluindo termos definidos, termos de uso, técnicas descritas ou similares, esse pedido de patente restringe.

[00130] Os cabeçalhos de seção usados aqui são somente para propósitos organizacionais e não são para serem construídos como limitantes da matéria descrita sob qualquer aspecto.

[00131] Enquanto a presente invenção foi descrita juntamente com várias modalidades e exemplos, não é tencionado que os presentes ensinamentos sejam limitados a tais modalidades ou exemplos. Ao contrário, as presentes invenção englobam várias alternativas, modificações e equivalentes, conforme será percebido pelas pessoas versadas na técnica.

[00132] Essas reivindicações não devem ser lidas como limitantes à ordem descrita ou elementos, a não ser que seja estabelecido para aquele efeito. Deve ser entendido que várias alterações na forma e detalhes podem ser eitos sem sair do escopo das reivindicações associadas. Consequentemente, todas as modalidades que vêm dentro do escopo e espírito das seguintes reivindicações e suas equivalentes são reivindicadas.

Claims

1. Dispositivo para administração de fármaco mucoadesivo adequado para administração transmucosa direta de uma quantidade eficaz de buprenorfina a um indivíduo, o referido dispositivo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: buprenorfina disposta em um ambiente de difusão poliméri- ca mucoadesiva, sendo que o ambiente de difusão polimérica mucoadesivo é um ambiente tamponado com um pH entre 4 e 6,5; e um ambiente de barreira disposto em relação ao ambiente de difusão polimérica mucoadesiva, de modo que um gradiente unidirecional seja criado após a aplicação a uma superfície da mucosa.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo está entre 4,0 e 6,0.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo está entre 4,0 e 5,0.

4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de 4,0.

5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o pH do ambiente de difusão polimérico mucoadesivo é de 5,0.

6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um agente tampão de pH.

7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um sistema tampão de pH.

8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sistema tampão de pH compreende áci-do cí- tricô, benzoato de sódio ou combinação dos mesmos.

9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um nível eficaz de buprenorfina é mantido por pelo menos 4 horas.

10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que buprenorfina é distribuído em menos de 30 minutos após admnistração do dispositivo.

11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um antagonista opióide.

12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o antagonista é naloxano.

13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um dispositivo flexível superposto.

14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos uma camada adicional que facilita a distribuição unidirecional de buprenorfina à mucosa.

15. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é adaptado para pelo menos uma das administrações bocal ou sublingual.

16. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um disco mucoadesivo.

17. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é formulado como um filme mucoadesivo formado para delinear diferentes dosagens.

18. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma camada de suporte adjacente ambiente de difusão polimérico mucoadesivo.

19. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ambiente de difusão polimérico mucoadesivo compreende pelo menos um sistema de polímero iônico.

20. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o sistema de polímero iônico é selecionado do grupo consistindo em policarbofila, carboximetilcelulose sódica e suas misturas.

21. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo apresenta uma espessura de 0,25 mm.