JP2007527415A - 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム - Google Patents

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Abstract

乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムであって、投与形態物が乱用された場合にアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でのアンタゴニストの放出制御をシステムがもたらす。

Description

本発明は、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムに関する。具体的には、本発明は、長期間にわたって健全な皮膚を介して対象者にフェンタニルおよびその類似体を経皮投与するシステムに関し、本システムは、投与形態物(dosage form)(すなわち経皮鎮痛剤システム)が乱用された場合にアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。

急性および慢性の双方の痛みを処置するための麻酔薬系鎮痛剤、すなわちオピオイドの経皮投与は、詳細に記述されている。以下の特許文献1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16および17は、経皮投与されるフェンタニルおよびその類似体、例えばアルフェンタニル(alfentanil)、カルフェンタニル(carfentanil)、ロフェンタニル(lofentanil)、レミフェンタニル(remifentanil)、スフェンタニル(sufentanil)、トレフェンタニル(trefentanil)などの種々の方法を記載されており、それらは引用することにより本明細書に編入される。それらの特許は、フェンタニルが局所的に使用される軟膏剤、クリーム剤から、または経皮バッチから投与できることを開示している。

鼻内、経口または非経口経路による麻酔薬系鎮痛剤の乱用の可能性は周知である。オピオイドの流用および乱用はいくつかの異なる形態をとることがある。例えば、かかる薬剤は、意図しない人により使用、すなわち流用されるか、または処方されたよりも多い量および/または頻度で、最初に処方された経路(例えば経口または経皮)によりまたは別の経路(例えば非経口、静脈内、または鼻内)により使用されることがある。それらの物質の乱用を防止するために、乱用の可能性がある物質を、該物質の乱用と関連する「恍惚状態(high)」を排除するために十分ではあるが薬物が投与を意図された他の治療的利益を排除しないような乱用可能な物質に対するアンタゴニストの量と組み合わせる投与形態物を提供することが提案された。例えば特許文献18、19、20、21、4、22、23、24、25および26(これらはすべて引用することにより本明細書に編入される)を参照のこと。さらに非特許文献1および2(これらは引用することにより本明細書に編入される)も参照のこと。

特許文献25は、麻酔性および精神活性物質の送達をもたらす経皮投与形態物を記載しており、該投与形態物は乱用の可能性が低い。その経皮投与形態物は、麻酔薬およびアンタゴニストを含んでなる鎮痛剤貯蔵体、およびそれを通して麻酔薬が身体に放出される放出手段を含んでなる。特許文献24は、オピオイドの経皮投与のための乱用防止投与形態物を記載している。該投与形態物は、オピオイド、摂取または溶剤浸漬の際に放出できるオピオイドのアンタゴニスト、アンタゴニストからオピオイドを分離するバリヤー手段およびオピオイドを送達する送達手段を含んでなる。

ある程度の成功にもかかわらず、現存の投与形態物は、注入、吸入もしくは摂取のために投与形態物から麻酔薬を抽出でき、または麻酔薬とアンタゴニストが不利な物理的および/または化学的相互作用、例えばアンタゴニストの全身送達をもたらす望ましくないイオン交換もしくは麻酔薬貯蔵体内へのアンタゴニストの浸透をもたらす相互作用をする可能性があるので、乱用の可能性を低下する目的としては完全には満足されなかった。皮膚に長期間接触すると、アンタゴニストは感作反応を発現する。さらに、現存の投与形態物は、該投与形態物が乱用、例えば摂取もしくは溶剤内へシステムが本質的に浸漬された場
合に、アンタゴニストの麻酔薬に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度ではアンタゴニストの制御された放出をもたらさない。かかる投与形態物が乱用された際には、投与形態物からの鎮痛剤の放出速度に不釣り合いな速度でアンタゴニストが単離される可能性があり、乱用状態の間に鎮痛剤のオピオイド効果が完全には遮断されない。
米国特許第4,466,953号明細書 米国特許第4,470,962号明細書 米国特許第4,588,580号明細書 米国特許第4,626,539号明細書 米国特許第5,006,342号明細書 米国特許第5,186,939号明細書 米国特許第5,310,559号明細書 米国特許第5,474,783号明細書 米国特許第5,656,286号明細書 米国特許第5,762,952号明細書 米国特許第5,948,433号明細書 米国特許第5,985,317号明細書 米国特許第5,958,446号明細書 米国特許第5,993,849号明細書 米国特許第6,024,976号明細書 米国特許第6,063,399号明細書 米国特許第6,139,866号明細書 米国特許第3,773,955号明細書 米国特許第3,493,657号明細書 米国特許第4,464,378号明細書 米国特許第4,457,933号明細書 米国特許第4,806,341号明細書 米国特許第4,935,428号明細書 米国特許第5,149,538号明細書 米国特許第5,236,714号明細書 国際特許出願公開番号WO01/58451A1号明細書 Talwin J.D.et al,"Potentiation of pentazocine analgesia by low−dose naloxone",J.Clin Invest 1988;82:1574−1577 Crain SM.Shen F−K,"Antagonist of excitatory opioid receptor functionenhance morphine’s analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability",Pain 2000;84:121−131

発明の要約
本発明は、当該技術分野における上記の要求に関し、そしてシステムが皮膚に適用(apply)された場合に鎮痛剤の治療的または有益な効果を減少することなく、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムを提供し、その際、本システムはアンタゴニスト接触からは本質的に最小化/無視できるほどの皮膚感作反応しか起こさない。具体的には、本発明の経皮鎮痛剤システムは、該投与形態物が乱用された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分の速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。さらに、本発明の経皮鎮痛剤システムは、例えば小児または家庭内ペットにより使用済みシステムが偶発的に摂取された場合に、改善された安全性をもたらす。

一つの局面では、本発明は、鎮痛剤を皮膚を通過して投与する経皮システムであって、(a)フェンタニルおよびそれの類似体からなる群から選択される鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体、
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体、
(c)該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離するバリヤー層
を含んでなり、該バリヤー層は該鎮痛剤に対してそして該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、該システムは(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるのに十分に低いレベルであり、そして(ii)投与形態物が乱用された場合、例えば摂取もしくは溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合には、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、乱用の可能性が低いシステムに関する。

別の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、少なくとも3日間の期間にわたってヒト患者に鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる該鎮痛剤貯蔵体を含んでなり、その際、鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体であり、そして該類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択される。好ましい態様では、鎮痛剤はフェンタニルまたはスフェンタニルであり、さらに好ましくは、フェンタニルまたはスフェンタニルの塩基形である。

追加の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤約1重量%〜約20重量%、および場合により透過促進剤を含んでなるポリマー性マトリックスルを含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなる。好ましくは、該鎮痛剤貯蔵体は非溶解成分を含まない単相配合物を含んでなる。

別の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、約20重量%未満の鎮痛剤、約50重量%未満の透過促進剤、および約0.5〜約10重量%のゲル化剤を含んでなる水性ゲルを含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなる。

追加の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤貯蔵体と皮膚との間に配置される鎮痛剤放出速度制御手段をさらに含んでなる。ある局面では、該鎮痛剤放出速度制御手段は浸透促進剤に対するよりも鎮痛剤に対する透過性が低い。

追加の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、バリヤー層を通して放出できない形のアンタゴニストを含んでなり、該アンタゴニストは摂取されるかまたは溶剤中に本質的に浸漬されてシステムから放出可能となる。好ましくは、アンタゴニスト貯蔵体はポリマー内に分散されたアンタゴニストを含んでなり、その際、アンタゴニストはアンタゴニスト貯蔵体ポリマー内に本質的に不溶性である。ある態様では、アンタゴニストは、アンタゴニストの放出を本質的に防止する物質を含んでなるマトリックス中に分散される;またはアンタゴニストは、イオン性樹脂と複合体を形成する。追加の態様では、アンタゴニスト貯蔵体は多粒子形態のアンタゴニストを含んでなり、その際、各粒子はアンタゴニストの放出を本質的に防止する物質で個別の被覆されている。追加の態様では、アンタゴニスト貯蔵体はアンタゴニストで被覆されたビーズを含んでなり、その際、ビーズはガラスまたは不活性もしくは非溶解性ポリマーから形成されてもよく、そしてさらにその際、被覆されたビーズは、場合により、アンタゴニストの放出を本質的に防止する物質で被覆またはその中に分散される。アンタゴニストは、ナルトレキソン(naltrexone)、メチルナルトレキソン、ナロキソン(naloxone)、ナルブフィン(nalbuphine)、ナロルフィン(nalorphine)、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン(nalmefene)、ナジド(nadide)、レバロルファン(levallorphan)、シクロゾシン(cyclozocine)および製薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。好ましい態様では、アンタゴニストは、塩、好ましくはアンタゴニスト塩基の塩酸塩で存在する。

追加の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは鎮痛剤およびアンタゴニストに不透過性のバリヤー層を含んでなり、ここで該バリヤー層は、水、アルコールおよび有機溶剤中に不溶性の物質を含んでなる。アンタゴニスト貯蔵体は、皮膚から遠位のバリヤー層表面上に配置されそして鎮痛剤貯蔵体は皮膚から近位のバリヤー層表面上に配置される。

追加の態様では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるのに十分に低いレベルであり、そして(ii)投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすような十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらすアンタゴニスト放出速度制御手段をさらに含んでなる。該アンタゴニスト放出速度制御手段はアンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置される。

別の局面では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、投与形態物が乱用、例えば摂取または一定期間溶剤中に浸漬された場合にアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比約0.075:1〜約30:1、約0.25:1〜約20:1、約0.5:1〜約16:1、約0.5:1〜約14:1、約0.75:1〜約12:1、約1:1〜約10:1、約1.5:1〜約8:1、約2:1〜約6:1、そして約2:1〜約4:1を本質的に連続してもたらし、ここで浸漬の期間は約1分間以下〜約24時間である。

別の態様では、本発明は、システムが乱用の可能性が低く、
(a)少なくとも3日間の期間にわたってヒト患者に鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体であって、ここで、鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体であり、そして該類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択され、
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体であって、ここで該アンタゴニストはバリヤー層を通して放出されない形であり、該アンタゴニストは摂取されるかまたは溶剤中に本質的に浸漬された場合にシステムから放出可能となり、そしてさらにここで該アンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択され、
(c)バリヤー層であって、該バリヤー層は該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離し、該バリヤー層は該鎮痛剤に対しておよび該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、そして
(d)アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置されるアンタゴニスト放出速度制御手段であって、該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストを放出をもたらす
ことを含んでなる、皮膚を通して鎮痛剤を投与する経皮システムに関する。

本明細書内の開示を考慮して当該技術分野の通常の専門家は本発明のそれらまたはその他の態様を容易に思いつくであろう。

発明の詳細な記述
概要
本発明は、システムが皮膚に適用された場合に、鎮痛剤の治療的または有益な効果を損なうことなく、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムに関する。具体的には、本発明のシステムは、投与形態物が乱用された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらし、その際、システムはアンタゴニスト暴露からは本質的に最小化/無視できる皮膚感作反応しかもたらさない。

本発明の実施は、別途に指定しない限り、当該技術分野の技術の範囲内である製薬学的製品開発において人々が使用する慣用の方法を用いる。かかる技術は文献中に詳細に説明されている。例えば、Gale,R.,Chandrasekaran,S.K.,Swanson,D.およびWright,J.,“Use of Osmotically
Active Therapeutic Agents in Monolithic
Systems”,J.Membrane Sci.7(1980),319−331;Patini,G.A.およびChein,Y.W.,Swarbrick,J.およびBoylan,J.C.編集,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,Inc.,1999およびGale,R.,Hunt,J.およびPrevo,M.,Mathiowitz,E.,編集,Encyclopedia of Controled Drug Delivery Patches,Passive,New York:John Wiley & Sons,Inc.1999を参照のこと。本明細書中で言及するすべての特許、特許出願、および出版物は、上記または下記にかかわらず、その全体を引用することにより本明細書に編入される。

定義:
本発明の記述において、下記の用語は以下に記載の定義に従って用いられる。

単数形「a」、「an」および「the」は、文中で明確に別途に指定しないかぎり、複数の言及対象を含む。従って、例えば、「ポリマー(a polymer)」の言及は、単数のポリマーならびに2種もしくはそれ以上の異なるポリマーの混合物を含み、「透過促進剤(a permeation enhancer)」の言及は、単数の透過促進剤ならびに2種もしくはそれ以上の組み合わされた異なる透過促進剤を含む、などである。

本明細書中で使用される場合に、「鎮痛剤」および「薬剤」の用語は互換的に用いられそしてフェンタニルおよびフェンタニルの類似体を指す。本明細書中で使用される場合に、「フェンタニルの類似体」(以後「類似体」と称する)の用語とは、著しく強力で効果的な鎮痛剤、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどを指す。

本明細書中で使用される場合に、「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語とは、正常な使用または偶然の接触もしくは偶発的な水への接触の際にシステムから放出されるアンタゴニストの量が、経皮鎮痛剤システムにおける薬剤の鎮痛効果を本質的に低下させず、例えば正常な使用の際にシステムから放出されるアンタゴニス
トの量が、放出されたアンタゴニストが存在しない場合(例えばアンタゴニストが存在しないかまたは正常な使用ではアンタゴニストが放出されないシステム中)の薬剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の薬剤の鎮痛剤の効果が、約85%を越え、約90%を越え、例えば約95%を越え、約98%を越え、約99%を越え、約99.5%を越え、約100%、100%、および/または100%を越えるほど、十分に低い経皮鎮痛剤システムを意味する。本明細書中で使用される場合に、「鎮痛効果」とは、いずれも慣用の臨床、イン・ビトロ、イン・ビボ、薬物動態学、薬理学的方法により決定された治療的および/または薬物動態学的効果を指すと意図する。

いくつかの薬剤/アンタゴニストの組み合わせに関して、少量のアンタゴニストおよび薬剤の共投与は、薬剤の鎮痛効果を実際に増加するであろうと認められる。「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語とは、正常使用の場合または水への偶然の接触もしくは偶発的な暴露の際にシステムから放出されるアンタゴニストの量が薬剤の鎮痛効果を増加する経皮鎮痛剤システムを包含すると意図すると理解されるべきである。「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語とは、正常使用の場合にシステムから放出されるアンタゴニストの量が薬剤の鎮痛効果を増加しないが、しかし水への偶然の接触および/もしくは偶発的な暴露の際にシステムから放出されるアンタゴニストの量が薬剤の鎮痛効果を増加する経皮鎮痛剤システムを包含すると意図すると理解されるべきである。「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語とは、正常使用の場合または水への偶然の接触もしくは偶発的な暴露の際にシステムから放出されるアンタゴニストの量が、薬剤の鎮痛効果を増加しない経皮鎮痛剤システムを包含すると意図すると理解されるべきである。

「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語とは、本明細書中で使用される場合に、最小のアンタゴニスト皮膚接触があり、これによりアンタゴニスト暴露からの皮膚感作反応を本質的に最小化するように、水への偶然の接触もしくは偶発的な暴露の際に、最小の量のアンタゴニストがシステムから放出される経皮鎮痛剤システムを追加的または選択的に意味する。

例示として、「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語は、正常使用の場合または水への偶然の接触もしくは偶発的な暴露の際にシステムから放出されるアンタゴニストの全量を同一条件下でシステムから放出される薬剤の量で割って、20%未満、例えば約20%未満、10%未満、約10%未満、5%未満、約5%未満、2%未満、約2%未満、1%未満、約1%未満、ほぼ0、および/または0である経皮鎮痛剤システムを包含すると意図する。

さらなる例示として、「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語は、システムから放出されそして対象者に送達されるアンタゴニストの速度が、約6μg/kg/時間未満、例えば約5μg/kg/時間未満、約4μg/kg/時間未満、約3μg/kg/時間未満、約2μg/kg/時間未満、約1μg/kg/時間未満、約0.5μg/kg/時間未満、約0.3μg/kg/時間未満、約0.2μg/kg/時間未満、および/または約0.1μg/kg/時間未満である経皮鎮痛剤システムを包含すると意図する。

その上、例示として、「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語は、システムから放出されそして対象者に送達されるアンタゴニストの速度をシステムから放出されそして対象者に送達される薬剤の速度で割って、約10%未満、例えば約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.2%未満、ほぼ0、および/または0である経皮鎮痛剤システムを包含すると意図する。

その上さらなる例示として、「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語は、システムから放出されそして対象者に送達されるアンタゴニストの速度が、対象者のピーク血清アンタゴニスト濃度(すなわち経皮鎮痛剤システムの使用の期間中において)が、約1000pg/mL未満、例えば約800pg/mL未満、約700pg/mL未満、約600pg/mL未満、約500pg/mL未満、約400pg/mL未満、約300pg/mL未満、約200pg/mL未満、約100pg/mL未満、約90pg/mL未満、約80pg/mL未満、約70pg/mL未満、約60pg/mL未満、約50pg/mL未満、約40pg/mL未満、約30pg/mL未満、約20pg/mL未満、約10pg/mL未満、ほぼ0、および/または0である経皮鎮痛剤システムを包含すると意図する。

追加または選択的に、「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語は、システムから放出されそして対象者に送達されるアンタゴニストの速度が対象者の平均血清アンタゴニスト濃度(すなわち、経皮鎮痛剤システムの使用の期間中で平均)が、要求される薬剤拮抗作用を超過しない、例えば対象者の平均血清アンタゴニスト濃度(すなわち、経皮鎮痛剤システムの使用の期間中で平均)が、約1000pg/mL未満、例えば約800pg/mL未満、約700pg/mL未満、約600pg/mL未満、約500pg/mL未満、約400pg/mL未満、約300pg/mL未満、約200pg/mL未満、約100pg/mL未満、約90pg/mL未満、約80pg/mL未満、約70pg/mL未満、約60pg/mL未満、約50pg/mL未満、約40pg/mL未満、約30pg/mL未満、約20pg/mL未満、約10pg/mL未満、ほぼ0、および/または0である経皮鎮痛剤システムを包含すると意図する。

「システムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する」の用語が特定の条件を満足する経皮鎮痛剤システムを包含すると云われる場合に、該条件は、対象者の集団に対して使用された経皮鎮痛剤システムの約90%を越えるものが該条件を満足する場合、例えば対象者の集団に対して使用された経皮鎮痛剤システムの約95%を越えるものが該条件を満足する場合、対象者の集団に対して使用された経皮鎮痛剤システムの約97%を越えるものが該条件を満足する場合、対象者の集団に対して使用された経皮鎮痛剤システムの約98%を越えるものが該条件を満足する場合、および/または対象者の集団に対して使用された経皮鎮痛剤システムの約99%を越えるものが該条件を満足する場合、対象者の集団に対して使用された経皮鎮痛剤システムの約100%を越えるものが該条件を満足する場合に、満足すると見なされると理解する。

本明細書中で使用される場合に、「水への偶発的な暴露(接触)」の用語とは、高湿度への短時間の暴露または液体の水への短時間の接触、例えばシャワー使用、発汗、などの間を指す。

本明細書中で使用される場合に、「亜飽和(subsaturated)システム」の用語とは、鎮痛剤の濃度がその溶解度限界より低いシステムを指す。鎮痛剤貯蔵体は、非溶解成分を含まない単相ポリマー性組成物を含んでなり、ここで鎮痛剤およびすべての他の成分は貯蔵体内でのそれらの飽和濃度より高くなく、そして好ましくはそれより低い濃度で存在する。

本明細書中で使用される場合に、「単相ポリマー性組成物」の用語とは、鎮痛剤およびその他のすべての成分がポリマー中に溶解しておりそして投与期間の本質的な部分にわたって非溶解成分が組成物内に存在しないように貯蔵体内のそれらの飽和濃度よりも高くなく、そして好ましくはそれより低い濃度で存在する組成物を指す。ここでポリマーと組み合わされるすべての成分は、単一相を形成する。

本明細書中で使用される場合に、「成分」の用語とは、上記に定義した鎮痛剤、添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑剤、粘着付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤などを含みそれらの限定はされない鎮痛剤貯蔵体内の要素を指す。

本明細書中で使用される場合に、「鎮痛剤放出制御手段」とは、鎮痛剤の放出速度を調節する手段、例えば当該技術分野では一般に公知の速度制御膜を指す。

本明細書中で使用される場合に、「アンタゴニスト放出制御手段」の用語とは、アンタゴニスト放出速度を制御しそしてアンタゴニスト暴露からの皮膚感作反応を本質的に最小化する手段を指す。アンタゴニスト放出制御手段は、アンタゴニスト貯蔵体内への溶剤の進入を制御し、これにより乱用中のアンタゴニストの放出を調節し、一方で乱用を阻害するために十分な速度でアンタゴニストを放出させる。アンタゴニスト放出制御手段は物理的手段、例えば層、膜、フィルム、被覆、シート、付着物を含み、それには、速度制御層、速度制御膜、多孔性または微孔性膜、パッチの縁により放出が制御される不透過性フィルムが含まれるが、それらに限定はされない。アンタゴニスト放出制御手段は化学的手段も含みそして浸透圧推進、濃度依存性であってもよく、またはアンタゴニスト放出制御手段を形成する材料の大きさおよび特性に依存するものであってもよい。ある態様では、アンタゴニスト速度制御手段は、アンタゴニスト貯蔵体内に組み込まれそこでは放出速度が浸透圧バースティング(bursting)機構により支配され、それはゲールら(Gale,R.,Chandrasekaran,S.K.,Swanson,D.およびWright,J.,“Use of Osmotically Active Therapeutic Agents in Monolithic Systems”,J.Membrane Sci.7(1980)、319−331)に引用されている。アンタゴニストの放出速度は、例えばアンタゴニスト貯蔵体内のアンタゴニストの量、アンタゴニスト粒径、アンタゴニスト塩浸透圧、およびアンタゴニスト貯蔵体のポリマーマトリックスの物理的特性などにより制御される。

「DURAGESIC(R)フェンタニルパッチ」と「DUROGESICTMフェンタニルパッチ」とは互換的に使用されそして上記に考察したフェンタニルパッチを指す(Physicians Desk Reference、第56版、2002、1786−1789ページも参照のこと)。

本明細書中で使用される場合に、「経皮鎮痛剤システムの乱用」の用語とは、製品表示により指示されたもの以外の経皮鎮痛剤システムの使用を指し、システムの任意の変更または誤用、システムの転用、摂取または静脈内投与、口腔内投与のための溶剤中のシステムの本質的な浸漬などを含む。

本明細書中で使用される場合に、「Cmax(ng/ml)」の用語とは、鎮痛剤、すなわちフェンタニルまたはその類似体のピーク血液、血漿または血清濃度を指す。

本明細書中で使用される場合に、「標準化Cmax(ng/ml−cm)」の用語とは、システムの活性鎮痛剤送達面積、例えば鎮痛剤貯蔵体の面積の単位面積(cm)あたりのCmax(ng/ml)を指す。

本明細書中で使用される場合に、「正規化Cmax(ng/ml−(mg/時間))」の用語とは、投与される鎮痛剤の速度mg/時間で割ったCmax(ng/ml)を指す。

本明細書中で使用される場合に、「定常状態鎮痛剤フラックス」とは、投与期間の本質的な部分にわたって1〜20μg/時間−cmの範囲内の鎮痛剤フラックス(イン・ビトロおよびイン・ビボ)を指す。

本明細書中で使用される場合に、「生物学的利用能」の用語とは、活性成分または活性部分が薬剤製品から吸収されそして作用部位で利用可能となる速度および程度を指す。速度および程度は、薬物動態パラメーター、例えば血液、血漿または血清薬剤濃度−時間曲線の下の面積(AUC)および薬剤のピーク、血漿または血清濃度(Cmax)により確定される。

二種の異なる製品は、同様の実験条件下で研究した場合にそれらが本質的に同様の薬物動態学的効果を生成した場合に「生物学的等価」であると考えられる。生物学的等価性は、数種のイン・ビボおよびイン・ビトロ方法を介して表されてもよい。それらの方法は、優先度の降順で、薬物動態学、薬理学、臨床およびイン・ビトロ研究を含む。具体的には、生物学的等価性は、薬物動態学的測度、例えば血液、血漿または血清薬剤濃度−時間曲線の下の面積(AUC)および薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(Cmax)を、統計的判断基準を用いて表され、それは以下に詳細に記載する。

二種の異なる製品は、同様の実験条件下で研究した場合にそれらが本質的に同様の治療効果を生成した場合に「薬理学的等価」であると考えられ、それは以下の詳細に記載する数種のイン・ビボおよびイン・ビトロ法を介しえて示される。治療効果は種々の要因、例えば薬剤の効力、皮膚内での当該薬剤の溶解性および拡散性、皮膚の厚さ、皮膚適用部位内での薬剤の濃度、薬剤貯蔵体内の薬剤の濃度などに依存し、それは以下に詳細に記載する。一般に、薬理学的等価性は、投与される薬剤の速度に対して正規化された薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(すなわち上記に定義した正規化Cmax)およびシステムの活性薬剤送達面積の単位面積あたりに標準化された薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(すなわち上記に定義した標準化Cmax)などの測度を用いて表される。

その薬剤投与速度が経皮鎮痛剤システムの大きさと比例する二種の異なる製品を比較する場合に、生物学的等価性または薬理学的等価性は、投与される薬剤の速度に対して薬剤のピーク血液、血漿もしくは血清濃度(Cmax)を正規化するか(正規化Cmax)、またはシステムの活性薬剤送達面積の単位面積あたりに薬剤のピーク血液、血漿もしくは血清濃度(Cmax)を標準化するか(標準化Cmax)のいずれかにより確定されてもよい。しかし、単位面積あたりに異なる薬剤投与速度を有する二種の異なる製品を比較する場合に、薬剤のピーク血液、投与される薬剤の速度の基礎に基づいて血漿もしくは血清濃度(Cmax)を正規化して生物学的等価性または薬理学的等価性を確定する必要がある。

本発明を実施するための様式
本発明は、長期間にわたって健全な皮膚を介して対象者に鎮痛の目的でフェンタニルおよびその類似体を経皮送達するための鎮痛剤システムを提供し、該システムは乱用の可能性が低くそしてアンタゴニスト暴露からの本質的に最小化/無視できる皮膚感作反応を有する。具体的には、本発明の経皮鎮痛剤システムは投与形態物が乱用された場合にアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。この観点から、本発明の経皮鎮痛剤システムは、乱用の状況の間に鎮痛剤のオピオイド効果を遮断するために十分な速度でのアンタゴニストの放出をもたらす。

図1〜4を参照して、本発明による経皮鎮痛剤システムの好ましい態様は、パッチ1、アンタゴニスト放出制御手段2、アンタゴニスト貯蔵体3(ここでアンタゴニスト貯蔵体
の皮膚から遠位にある表面はアンタゴニスト放出制御手段2上に配置される)、不透過性バリヤー層4(ここでアンタゴニスト貯蔵体3はバリヤー層4の皮膚から遠位の表面上に配置される)、バリヤー層4の皮膚に近位の表面上に配置された鎮痛剤貯蔵体5(ここで鎮痛剤貯蔵体5の少なくとも皮膚接触表面6は接着性である)、および剥離可能な保護層7を含んでなる。好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体5は製薬学的に許容できる接着剤から形成される。図2を参照して、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤貯蔵体の皮膚接触面6上に配置された鎮痛剤速度制御手段8をさらに含んでなり、ここで鎮痛剤速度制御手段8の少なくとも1枚の皮膚接触表面が接着性である。

ここで図3を参照して、鎮痛剤貯蔵体5は、適切な接着性を持たない材料から形成される。本発明の経皮鎮痛剤システムのこの態様においてパッチ1を含んでなり、ここで鎮痛剤貯蔵体の皮膚接触面6は接着性被覆9と共に形成されてもよい。鎮痛剤貯蔵体5は、鎮痛剤およびすべてのその他の成分が鎮痛剤貯蔵体5中のそれらの飽和濃度より大きくないかまたはおそらくはそれより低い濃度でその中に存在する、単層ポリマー性組成物である。これは非溶解成分が存在しない組成物をもたらす。図4を参照して、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤貯蔵体の皮膚接触面6上に配置された鎮痛剤速度制御手段8をさらに含んでなり、ここで鎮痛剤速度制御手段8の少なくとも皮膚接触面は接着性である。

アンタゴニスト放出制御手段2は、システムがヒト患者に約7日までの期間装着されていた場合にシステムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止し、アンタゴニスト暴露からの皮膚感作反応を本質的に最小化し、そして投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。アンタゴニスト放出制御手段2は、アンタゴニスト貯蔵体内への水/溶剤の進入を調節し、これにより乱用の間にアンタゴニストの放出を調節し、一方では乱用を制限するために十分な速度でアンタゴニストの放出を許容する。アンタゴニスト放出制御手段は、物理的手段、例えば膜、フィルム、被覆、シート、付着物を含み、それには速度制御膜、多孔性または微孔性膜、放出がパッチの縁を通じて制御される不透過フィルムを含み。それらに限定はされない。アンタゴニスト放出制御手段は化学的手段も含みそして浸透圧推進、濃度依存性であってもよく、またはアンタゴニスト放出制御手段を形成する材料の大きさおよび特性に依存してもよい。ある態様では、アンタゴニスト放出制御手段はアンタゴニスト貯蔵体内に組み込まれ、ここで放出速度はゲールらにより引用された浸透圧バースティング機構により支配される。アンタゴニストの放出速度は、例えばアンタゴニスト貯蔵体内のアンタゴニストの量、アンタゴニスト粒径、アンタゴニスト塩浸透圧、およびアンタゴニスト貯蔵体のポリマーマトリックスの物理的特性により制御される。

好ましい態様では、アンタゴニスト放出制御手段2は、水分への偶発的な暴露の間にアンタゴニスト貯蔵体からアンタゴニストの放出を本質的に防止する材料を含んでなる一体または多重層であってもよい。具体的には、該アンタゴニスト放出制御手段2は、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル(EVA)、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、レイヨン(セルロース溶液を微細な紡糸口金から押出しそして得られたフィラメントを固化させて製造される合成織物繊維)、木材パルプ、スパンレース加工ポリエステル、紙コーティング製品、アルミニウムシートなど、およびそれらの組み合わせを含んでなる織物、多孔性、微孔性、スパンボンド、スパンレース加工、トラックエッチ(track−etched)、または不透過性の材料を含んでなる通気性または閉塞性材料を含んでなる。好ましい態様では、アンタゴニスト放出制御手段は低密度ポリエチレン(LDPE)材料、中密度ポリエチレン(MDPE)材料、または高密度ポリエチレン(HDPE)材料等を含んでなる。好ましい態様では、放出制御手段は単一のLDPE層である。追加の好ましい態様では、アンタゴニスト放出制御手段はソルポール(Solu
por)微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)材料/フィルム(DSM Desotech、デンマークにより製造されるSoluporTM)、微孔性ポリプロピレン(Celgard,Inc.,Charlotte,NCにより製造されるCelgardTMフィルム)、RoTracポリエステル毛細孔膜(OYPHEN GmbH、ドイツ)、スパンレース加工ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンを含む群から選択された微孔層を含んでなる。微孔層は、界面活性材料、例えばPlurecareポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー(BASF,Wyandotte,MI)または親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてさらに変性が可能であり、アンタゴニスト放出に関してさらなる制御をもたらし、それは以下にさらに詳細に考察する。

アンタゴニスト放出制御手段は、厚さ約0.012mm(0.5ミル)〜約0.125mm(5ミル)、好ましくは0.025mm(1ミル)〜約0.1mm(4ミル)、さらに好ましくは0.0375mm(1.5ミル)〜約0.0875mm(3.5ミル)、そしてその上さらに好ましくは0.05mm(2ミル)〜約0.0625mm(2.5ミル)を有する。

本発明による経皮鎮痛剤システムは、アンタゴニスト貯蔵体3を含んでなり、ここでアンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面はアンタゴニスト放出制御手段2上に配置される。アンタゴニスト貯蔵体は、パッチの他の層と同じ大きさであてもよくまたはアンタゴニストは打ち抜き(die cut)パッチの縁から挿入されてもよい。アンタゴニスト貯蔵体3は、当該技術分野では公知の標準材料から形成されてもよい。例えば、アンタゴニスト貯蔵体は、疎水性、親脂性および/または非極性ポリマー性材料、例えばエチレンオクテンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、低密度ポリエチレン(LDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)、中密度ポリエチレン(MDPE)、スチレン系ブロックコポリマー熱可塑性エラストマー、などから形成される。好ましい態様では、アンタゴニスト貯蔵体3は、EVA、エチレンオクテンコポリマーから形成され、それらは以下の詳細に記載する。

上記に考察したように、アンタゴニスト貯蔵体3は、経皮鎮痛剤システムが推奨のようにおよび/または偶発的な水への暴露(例えば発汗、シャワー使用、高湿度など)の間に使用される場合に本質的に非放出性形態のアンタゴニストを含んでなり、鎮痛剤システムが乱用、すなわち摂取されるかまたは溶剤中に本質的に浸漬された場合に、該アンタゴニストは、鎮痛剤システムから放出可能である。好ましくは、アンタゴニストは、本発明の経皮鎮痛剤システムが適用される皮膚に本質的に不透過性である形態で存在する。アンタゴニスト貯蔵体は、ポリマー内に分散されたアンタゴニストを含んでなり、ここでアンタゴニストはアンタゴニスト貯蔵体ポリマー中に本質的に不溶性である。好ましい態様では、アンタゴニストは塩、好ましくはアンタゴニスト塩基の塩酸塩として存在する。皮膚およびポリマー中へのアンタゴニストの低い溶解性は、いくつかの利点、すなわちアンタゴニストと鎮痛剤との間の望ましくない相互作用を本質的に最小化、経皮鎮痛剤システムの改善された安定性/貯蔵寿命、およびアンタゴニスト暴露による皮膚感作反応の本質的な最小化を有する。

ある態様では、アンタゴニストは、アンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料、好ましくは熱成形可能な材料を含んでなるマトリックス中に分散されるか、またはアンタゴニストはイオン性樹脂と複合体化される。追加の態様では、アンタゴニスト貯蔵体は、多粒子形態のアンタゴニストを含んでなり、ここで各粒子は、アンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料で個別に被覆され、ここでポリマー性材料は好ましくは熱成形可能な材料である。追加の態様では、アンタゴニスト貯蔵体はアンタゴニストで被覆されたビーズを含んでなり、ここでビーズはガラスまたは不活性あるいは非溶解
性ポリマーから形成されてもよく、さらに被覆されたビーズは場合によりアンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料で被覆またはその中に分散され、ここでポリマー性材料は好ましくは熱成形可能な材料である。アンタゴニストはナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩から成る群から選択される。好ましくは、アンタゴニストは塩として存在する。

以上に考察したように、アンタゴニスト貯蔵体はポリマー内に分散されたアンタゴニストを含んでなる。好ましくは、アンタゴニストは、アンタゴニストの放出を本質的に防止する熱成形可能材料を含んでなるマトリックス内に分散される。あるいは、アンタゴニストは多粒子形態で存在し、ここで各粒子はアンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料で個別に被覆される。好ましくは、アンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料は疎水性−すなわち正常の使用の間にはアンタゴニストの放出を本質的に防止し、溶剤(水分、例えば発汗、シャワー使用の間)への偶発的/不慮の暴露の間のアンタゴニストの量を最小化し、そして投与形態物が乱用、例えば摂取もしくは溶剤中へ浸漬された際には、乱用を制限する量でアンタゴニストを放出する。好ましくは固相でのアンタゴニストの加工を可能としそしてアンタゴニストの劣化を防止を可能とするように、ポリマー性材料は低い融点を有する。アンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料の例には、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレンポリマーおよびコポリマーおよびそれらの混合物、ポリスチレンコポリマー、例えばスチレン系ブロックコポリマー(SIS、SBS、SEBS)、エチレンコポリマー、例えばポリエチレンオクテンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレン−アクリル酸メチルコポリマー(EMA)、エチレン−アクリル酸コポリマー、エチレン−アクリル酸エチルコポリマーなど、およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定はされない。

追加の態様では、アンタゴニストはイオン性樹脂と複合体化される。イオン性樹脂の例には、スルホン化ポリスチレン樹脂などが含まれるが、それらに限定はされない。好ましくは、樹脂はスルホン酸官能性を含み、それはアンタゴニスト塩基で中和されるとアンタゴニストのスルホン酸塩を形成する。

追加の態様では、アンタゴニスト貯蔵体はアンタゴニストで被覆されたビーズを含んでなり、ここで球またはビーズは、ガラス、金属または活性もしくは非溶解性ポリマーから形成されてもよく、さらにここで被覆されたビーズは場合により、上記のようなアンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料を用いて被覆もしくはその中に分散される。ビーズはいかなる形状、大きさまたは形態であってもよいが、好ましくは小型、好ましくは10ミクロン未満である。不活性または非溶解性ポリマーの例には、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネートおよびポリスチレンが含まれるが、それらに限定はされない。

アンタゴニスト貯蔵体3は、経皮鎮痛剤システムが乱用される場合に鎮痛剤の鎮痛および陶酔作用に対抗するために十分なアンタゴニストの量を含んでなる。好ましくは、アンタゴニスト貯蔵体は、アンタゴニスト約0.2〜約15mg/cm、さらに好ましくはアンタゴニスト約0.6〜約5mg/cm、そしてその上さらに好ましくはアンタゴニスト約0.75〜約1.5mg/cmを含んでなる。好ましくは、アンタゴニスト貯蔵体はアンタゴニスト約20〜約70重量%、さらに好ましくはアンタゴニスト約40〜約65重量%、その上さらに好ましくはアンタゴニスト約50〜60重量%、そしてその上さらに好ましくはアンタゴニスト約52〜56重量%を含んでなる。好ましい態様では、アンタゴニストは塩形態でありそして好ましいアンタゴニストはナルトレキソン、メチル
ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファンおよびシクロゾシンである。

好ましくは、アンタゴニストはアンタゴニスト貯蔵体3を形成するポリマー中に本質的に不溶性である。具体的には、アンタゴニスト貯蔵体3を形成する材料は、アンタゴニストの溶解度が全ポリマー性組成物の約0重量%〜約1重量%、さらに好ましくは全ポリマー性組成物の約0重量%〜約0.8重量%、その上さらに好ましくは約0重量%〜約0.5重量%である。アンタゴニスト貯蔵体3は、厚さ約0.0125mm(0.5ミル)〜約0.1mm(4ミル)、好ましくは約0.015mm(0.6ミル)〜約0.0875mm(3.5ミル)、さらに好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.08mm(3.3ミル)、そしてその上さらに好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.075mm(3ミル)を有する。

本発明による経皮鎮痛剤システムは、不透過性バリヤー層4を含んでなり、ここでアンタゴニスト貯蔵体3はバリヤー層4の皮膚から遠位の表面上に配置され、そして鎮痛剤貯蔵体5はバリヤー層4の皮膚から近位の表面上に配置される。バリヤー層4はアンタゴニストおよび鎮痛剤に不透過性であり、そして水、アルコールおよび有機溶剤中に不溶性の材料を含んでなる。バリヤー層4はポリマー、例えばポリオレフィン積層体(Dow Chemical,Midland,MI)、アクリロニトリルコポリマーフィルム(BAREX,BP Chemicals,Koln,ドイツ)、ポリエチルナフタレン(PEN)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリイミド、ポリウレタン、ポリエチレン、金属蒸着フィルムおよびガラス被覆フィルムを含んでなり、ここでそれらのフィルムはエチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、およびそれらの組み合わせなどのエチレンコポリマーを含むことができる。好ましい態様では、バリヤー層はポリウレタン、ポリエチレン、およびエチレンコポリマーなどのポリマーに積層されたPETのようなポリエステルを含んでなる。好ましい態様では、バリヤー層はエチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)のようなエチレンコポリマーに積層されたPETのようなポリエステルを含んでなる。多層積層としてのバリヤー層は、約0.075mm(0.3ミル)〜約0.125mm(5ミル)、好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.1mm(4ミル)、さらに好ましくは約0.0625mm(1.5ミル)〜約0.0875mm(3.5ミル)、そしてその上さらに好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.05mm(2ミル)の厚さを有する。好ましいPET−PE積層体のポリエチレンまたはEVAを積層された層は、支持体へのアンタゴニスト貯蔵体の接着を改善し、そして乱用者によるシステムからアンタゴニスト貯蔵体の容易な取り外しの防止に役立つ。

鎮痛剤貯蔵体5は、バリヤー層4の皮膚から近位の表面上に配置され、ここで鎮痛剤貯蔵体5の少なくとも皮膚接触面6は接着性である。鎮痛剤貯蔵体5は、当該技術分野では公知の標準材料から形成されてもよい。例えば、鎮痛剤貯蔵体は、疎水性および/または親油性ポリマー性材料、例えば疎水性ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)などから形成される。好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体5は製薬学的に許容できる感圧接着剤、好ましくはポリアクリレートまたはスチレン系ブロックコポリマーに基づく接着剤から形成され、それは以下に詳細に記載する。好ましい態様では、感圧接着剤は25℃で1〜10ポイズより高いゼロせん断粘度を有し、それは種々の温度での動粘度曲線の時間−温度等価原理により決定される。この要求は接着剤の低温流れ、およびそれに対応するシステムの縁における鎮痛剤−アンタゴニスト交換の可能性の増加を防止するために役立つ。

接着性の鎮痛剤貯蔵体5または接着剤被覆9は、当該技術分野では公知の標準の感圧接着剤から形成される。感圧接着剤の例には、ポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリイソブチレン(PIB)、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン系ブロックコポリマ
ーなどが含まれ、それらに限定はされない。スチレン系ブロックコポリマーに基づく接着剤の例には、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー(SIS)、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー(SBS)、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー(SEBS)、およびそれらの二重ブロック類似体などが含まれるが、それらに限定はされない。

アクリル系ポリマーは、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリレート、官能基を有する共重合可能な第二のモノマーまたは複数のモノマーを含んでなる群から選択された少なくとも二種またはそれ以上の代表的成分を含んでなるコポリマーまたはターポリマーから構成される。モノマーの例には、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸2−エチルブチル、メタクリル酸2−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸t−ブチルアミノエチル、メタクリル酸t−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチルなどが含まれるが、それらに限定はされない。本発明の実施に適する適切なアクリル系接着剤の追加の例は、Satas“Acrylic Adhesives”Handbook of Pressure−Sensitive Adhesive Technology第2版、396−456ページ(D.Satas編集)、Van Nostrand Reinhold,New York(1989)に記載されている。アクリル系接着剤は、市場で入手可能である(National Starch and Chemical Corporation,Bridgewater,NJ;Solutia,MA)。ポリアクリレート系接着剤のさらなる例は、製品番号で識別して下記であり、National Starchにより製造されている(Product Bulletin,2000):87−4098、87−2287、87−4287、87−5216、87−2051、87−2052、87−2054、87−2196、87−9259、87−9261、87−2979、87−2510、87−2353、87−2100、87−2852、87−2074、87−2258、87−9085、87−9301および87−5298。

アクリル系ポリマーは、架橋および非架橋ポリマーを含んでなる。ポリマーは公知の方法で架橋されて所望のポリマーをもたらす。好ましい態様では、接着剤はガラス転移温度(Tg)−10℃未満を有し、さらに好ましくは約−20℃〜約−35℃のTgを有するポリアクリレート接着剤である。重量平均で表したポリアクリレート接着剤の分子量(MW)は、あらゆる架橋反応の前で、一般に25,000〜10,000,000、好ましくは50,000〜3,000,000、そしてさらに好ましくは100,000〜1,000,000の範囲である。架橋すると、MWは無限大に近づき、それはポリマー化学に関与する人々には公知である。

経皮鎮痛剤システムは、飽和濃度を越え、それに等しいか、またはそれ未満の濃度で鎮痛剤を含む成分を含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなる。上記に考察したように、好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体5は、単相ポリマー性組成物を含んでなり、非溶解性成分を含まず、少なくとも3日間はヒト内に鎮痛効果を誘導して維持するために十分な量の鎮痛剤を含む。鎮痛剤は、フェンタニルおよびその類似体からなる群、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル等から選択される。好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体は、鎮痛剤約0.05〜約1.75mg/cm、好ましくは鎮痛剤約0.07〜約1.50mg/cm、好ましくは鎮痛剤約0.08〜約1.25mg/cm、さらに好ましくは鎮痛剤約0.09〜約1.0mg/cm、さらに好ましくは鎮痛剤約0.1〜約0.75mg/cm、そしてその上さらに好ましくは鎮痛剤約0.12〜約0.5mg/cmを含んでなる。鎮痛剤は、以下に考察するような形態で貯蔵体3を形成するポリマー中に可溶性でなければならない。好ましい態様では、鎮痛剤は塩基形態でありそして好ましい鎮痛剤はフェンタニルまたはスフェンタニルである。殊に好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体は、フェンタニル約0.05〜約1.75mg/cm、好ましくはフェンタニル約0.07〜約1.50mg/cm、好ましくはフェンタニル約0.08〜約1.25mg/cm、さらに好ましくはフェンタニル約0.09〜約1.0mg/cm、さらに好ましくはフェンタニル約0.1〜約0.75mg/cm、その上さらに好ましくはフェンタニル約0.12〜約0.5mg/cmを含んでなり、ここでフェンタニルは塩基形態でありそして完全に溶解する。追加の好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体はスフェンタニル約0.05〜約1.75mg/cm、好ましくはスフェンタニル約0.07〜約1.50mg/cm、好ましくはスフェンタニル約0.08〜約1.25mg/cm、さらに好ましくはスフェンタニル約0.09〜約1.0mg/cm、さらに好ましくはスフェンタニル約0.1〜約0.75mg/cm、そしてその上さらに好ましくはスフェンタニル約0.12〜約0.5mg/cmを含んでなり、ここでスフェンタニルは塩基形態でありそして完全に溶解する。

鎮痛剤貯蔵体5を形成する材料は、全ポリマー性組成物の約1重量%〜約25重量%、好ましくは約2重量%〜約15重量%、さらに好ましくは全ポリマー性組成物の約4重量%〜約12重量%、そしてその上さらに好ましくは全ポリマー性組成物の約6重量%〜約10重量%の鎮痛剤の溶解度を有する。接着剤被覆9を有するかまたは有していない貯蔵体5は、厚さ約0.0125mm(0.5ミル)〜約0.1mm(4ミル)、好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.0875mm(3.5ミル)、さらに好ましくは約0.0375mm(1.5ミル)〜約0.075mm(3ミル)、その上さらに好ましくは約0.04mm(1.6ミル)〜約0.05mm(2ミル)を有する。好ましい態様では、鎮痛剤はフェンタニル、好ましくは塩基形態であり、ここで、貯蔵体5を形成する材料は、フェンタニルの溶解度が全ポリマー性組成物の約1重量%〜約25重量%、好ましくは全ポリマー性組成物の約3重量%〜約15重量%、さらに好ましくは全ポリマー性組成物の約5重量%〜約12重量%、そしてその上さらに好ましくは全ポリマー性組成物の約7重量%〜約10重量%を有する。接着剤被覆9を有するかまたは有していない貯蔵体5は、厚さ約0.0125mm(0.5ミル)〜約0.1mm(4ミル)、好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.075mm(3ミル)、さらに好ましくは約0.0375mm(1.5ミル)〜約0.0625mm(2.5ミル)、その上さらに好ましくは約0.04mm(1.6ミル)〜約0.05mm(2ミル)を有する。追加の好ましい態様では、鎮痛剤はスフェンタニル、好ましくは塩基形態であり、ここで、貯蔵体5を形成する材料は、全ポリマー性組成物の約1重量%〜約25重量%、好ましくは約3重量%〜約15重量%、さらに好ましくは約5重量%〜約12重量%、そしてその上さらに好ましくは全ポリマー性組成物の約7重量%〜約10重量%のスフェンタニルの溶解度を有する。接着剤被覆9を有するかまたは有していない貯蔵体5は、厚さ約0.0125mm(0.5ミル)〜約0.1mm(4ミル)、好ましくは約0.025mm(1ミル)〜約0.075mm(3ミル)、さらに好ましくは約0.0375mm(1.5ミル)〜約0.0625mm(2.5ミル)、その上さらに好ましくは約0.04mm(1.6ミル)〜約0.05mm(2ミル)を有する。

追加の態様では、鎮痛剤貯蔵体5は、場合により追加の成分、例えば添加剤、透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑化剤、粘着付加剤、顔料、担体、不活性充填剤、抗酸化剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激剤、血管収縮剤および経皮技術業界では公知のその他の材
料を含んでもよく、但しかかる材料は貯蔵体内の飽和濃度未満で存在する。

透過促進剤の例には、グリセリンの脂肪酸、例えばカプリン酸、カプリル酸、ドデシル、オレイン酸エステル;イソソルビド、スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル;カプロイル乳酸(caproyl lactic acid);ラウレス−2;ラウレス−2酢酸;ラウレス−2安息香酸;ラウレス−3カルボン酸;ラウレス−4;ラウレス−5カルボン酸;オレス−2;グリセリルピログルタメートオレアート;オレイン酸グリセリル;N−ラウロイルサルコシン;N−ミリストイルサルコシン;N−オクチル−2−ピロリドン;ラウラミノプロピオン酸;ポリプロピレングリコール−4−ラウレス−2;ポリプロピレングリコール−4−ラウレス−5ジメチルラウラミド:ラウラミドジエタノールアミン(DEA)が含まれるが、それらに限定はされない。好ましい促進剤には、ラウリルピログルタメート(LP)、モノラウリン酸グリセリル(GML);モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル(GMO)、およびモノラウリン酸ソルビタン含まれるが、それらに限定はされない。適合する透過促進剤のその他の例は、例えば米国特許第5,785,991号、5,843,468号、5,882,676号、および6,004,578号の各明細書中に記載されている。

ある態様では、鎮痛剤貯蔵体は急速粘着(quick tack)性を低下し、粘度を上昇し、および/またはマトリックス構造を強靱にできる希釈材料、例えばポリメタクリル酸メチルまたはポリメタクリル酸ブチル(ELVACITE、ICI Acrylicsにより製造、例えばELVACITE1010、ELVACITE1020、ELVACITE20)、高分子量アクリレート、例えば少なくとも500,000の平均分子量を有するアクリレートなどを含んでなる。

ある態様では、特にスチレン系ブロックコポリマー接着剤システムと共に、可塑化剤または粘着付与剤を接着剤組成物中に混合して接着特性を改善する。適合する粘着付与剤の例には、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、水素化エステル、ポリテルペン、水素化木材樹脂(wood resin)、粘着付与性樹脂、例えばESCOREZ、石油化学系原料のカチオン重合または石油化学系原料の熱重合に続き水素化して製造される脂肪族炭化水素樹脂、ロジンエステル粘着付与剤など、鉱油およびそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定はされない。

使用される粘着付与剤は、ポリマーの混合物と相容性でなければならない。例えば、スチレン系ブロックコポリマーはゴムと相容性の粘着付与性樹脂、末端ブロック相容性樹脂、例えばポリメチルスチレン、または可塑化剤、例えば鉱油と一緒に配合できる。一般に、ポリマーは全接着剤組成物の約5〜50%、粘着付与剤は全接着剤組成物の約30〜85%、そして鉱油は全接着剤組成物の約2〜40%である。

パッチ1は、鎮痛剤貯蔵体の皮膚接触面6上に配置される鎮痛剤速度制御手段8をさらに含んでなり、ここで少なくとも鎮痛剤速度制御手段8の皮膚接触面は接着性である。鎮痛剤速度制御手段8はポリマー性材料、例えばエチレン−酢酸ビニル(EVA)、ポリ塩化ビニル(PVC)、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー、エチレン−アクリル酸ブチルコポリマー、ポリイソブチレン(PIB)、ポリエチレン(PE)、例えば低密度ポリエチレン(LDPE)、中密度ポリエチレン(MDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)など、およびそれらの組み合わせから作製される。ポリマー性材料は可塑化されてもよい。好ましい態様では、鎮痛剤速度制御手段は、アクリル系、シリコン、またはPIB接着剤材料を用いて皮膚に接着ざれる。鎮痛剤速度制御手段は厚さ約0.012mm(0.5ミル)〜約0.125mm(5ミル)、好ましくは0.025mm(0.6ミル)〜約0.1mm(4ミル)、さらに好ましくは0.0625mm(0.8ミル)〜約0.0875mm(3.5ミル)を有する。

パッチ1は、剥離可能な保護層7をさらに含んでなる。保護層7は場合により金属蒸着されてもよいポリマー性材料から作製される。ポリマー性材料の例には、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリイミド、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、など、およびそれらの組み合わせが含まれる。好ましい態様では、保護層はシリコン加工ポリエステルシートを含んでなる。

図5を参照して、本発明による経皮鎮痛剤システムの一つの好ましい態様は、パッチ11、アンタゴニスト放出制御手段12、アンタゴニスト貯蔵体13(ここでアンタゴニスト貯蔵体の皮膚に遠位の面はアンタゴニスト放出制御手段12上に配置される)、不透過性バリヤー層14(ここでアンタゴニスト貯蔵体13はバリヤー層14の皮膚から遠位の面上に配置される)、不透過性バリヤー層14から形成されるパウチ、鎮痛剤貯蔵体15、鎮痛剤速度制御手段18、およびアミン耐性接触接着層19を含んでなり、剥離可能な保護層17により覆われる。不透過性バリヤー層14は、中央の中空部をもたらすような形態であり、中央の中空部はその中に溶解して懸濁している鎮痛剤を含むゲルの形の鎮痛剤貯蔵体15を含む。本発明の好ましい態様は図5に示すようにアミン耐性インライン接着剤を利用するが、皮膚上にシステムを保持するその他の手段も利用できる。かかる手段には、システムから皮膚への鎮痛剤の経路の外側に接着剤の周辺輪が含まれ、その場合には、接着剤はアミン耐性である必要はない。接着剤オーバーレイまたはその他の固定手段、例えばバックル、ベルト、および弾性アームバンドの使用も考えられる。要素11、12、13、14、15、16、17、18および19は、図1〜4の相当する要素内に使用されているものと同様の材料から作製されてもよく、ここで鎮痛剤貯蔵体15は水性および非水性システムの双方を含みそして好ましくはアクリル、シリコンまたはポリイソブチレン系材料であり、それらは可塑化されそしてその中に鎮痛剤が分散されている透過促進剤を含んでもよい。図5に示す経皮鎮痛剤システムのバリヤー13、鎮痛剤貯蔵体15および鎮痛剤速度制御手段の一般構成は、引用することにより本質的に明細書に編入される米国特許第4,588,580号中に記載のものと同様である。

本発明による経皮鎮痛剤システムの種々の層を作製するために使用できる広範囲の各種材料を以上に記載した。従って、本発明は明細書中に特定して開示したもの以外の材料の使用も考慮しており、それには必要な機能を実行できるとして当該技術分野で今後公知となるであろう材料も含まれる。

薬剤の投与
本発明は、システムが皮膚に適用される場合に鎮痛剤の治療的または有益な効果を低下することなく、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムを提供する。以上に考察したように、本経皮鎮痛剤システムは、システムが推奨するように使用されるかおよび/または偶発的な水への暴露の間には本質的に放出されない形態のアンタゴニストを含んでなり、鎮痛剤システムが乱用、すなわち摂取されるかもしくは溶剤中に本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストがシステムから放出される。具体的には、本発明のシステムは、投与形態物が乱用された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。本発明経皮鎮痛剤システムは、約7日間までの期間にわたってヒト患者に対してシステムが装着されるとシステムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する。さらに、本発明のシステムは、投与形態物が乱用された場合、例えば摂取もしくは溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらし、それは以下に詳細に記載する。

皮膚に適用した場合に、経皮システム(1、11)の鎮痛剤貯蔵体(5、15)中の鎮痛剤は皮膚内に拡散し、そこで血流中に吸収されて全身的な鎮痛効果を現す。鎮痛効果の
開始は、さまざまな因子、例えば鎮痛剤の効力、皮膚内への鎮痛剤の溶解度および拡散性、皮膚の厚さ、皮膚適用部位内での鎮痛剤の濃度、鎮痛剤貯蔵体内の鎮痛剤の濃度、などに依存する(フェンタニルおよびその類似体の相対的透過性および効力の考察に関しては例えば米国特許第4,588,580号明細書参照)。皮膚適用部位内の鎮痛剤の濃度は、経皮鎮痛剤システムの大きさの上限、および反対に、使用可能な投与速度の下限を確定する際にも重要であり、それは同時係属中の国際特許出願番号WO200274286号(引用することによりその全体が本質的に明細書に編入される)に記載されている。

連続する鎮痛効果が望まれる場合には、枯渇した経皮鎮痛剤システムを取り外しそして新しい経皮鎮痛剤システムを新しい場所に適用する。例えば、慢性の痛みから解放されるように、投与期間の終点において経皮鎮痛剤システムを順次取り除きそして新しいシステムに置換する。新しい適用領域内での新しい経皮鎮痛剤システムからの鎮痛剤の吸収は、経皮鎮痛剤システムの以前の適用部位内の残留鎮痛剤の身体による吸収と本質的に同様の速度で通常は起きるので、血液レベルは本質的に一定である。追加して、用量は時間の経過と共に増加しそして痛みを突破するために他の鎮痛剤と併用を行ってもよいと考えられる。

好ましい態様では、本発明は、約3.3〜約82.5ng/ml−(mg/時間)、好ましくは約6.6〜約50ng/ml−(mg/時間)、さらに好ましくは約13〜約40ng/ml−(mg/時間)、そしてその上さらに好ましくは約20〜約35ng/ml−(mg/時間)の範囲の正規化Cmax;および約0.001〜約0.2ng/ml−cm、好ましくは約0.005〜約0.15ng/ml−cm、さらに好ましくは約0.008〜約0.1ng/ml−cm、そしてその上さらに好ましくは約0.01〜約0.08ng/ml−cmの範囲の標準化Cmaxを示す経皮鎮痛剤システムを提供する。本経皮鎮痛剤システムは、約0.5〜約150cm、好ましくは約2〜約100cm、さらに好ましくは約4〜約50cm、そしてその上さらに好ましくは約10〜約20cmの経皮鎮痛剤システムを含んでなる。皮膚上に投与すると、本経皮鎮痛剤システムは約0.1〜約20μg/時間−cm、好ましくは約0.75〜約10μg/時間−cm、好ましくは約1〜約8μg/時間−cm、さらに好ましくは約1.5〜約5μg/時間−cm、さらに好ましくは約2〜約3μg/時間−cm、そしてその上さらに好ましくは約1〜約2.5μg/時間−cmの定常状態鎮痛剤フラックスを示す。本発明により得られる定常状態投与速度は、約0.1〜約500μg/時間、好ましくは約1〜約300μg/時間、さらに好ましくは約2〜約250μg/時間、そしてその上さらに好ましくは約5〜約200μg/時間の範囲である。

追加して好ましい態様では、本発明は、約3.3〜約82.5ng/ml−(mg/時間)、好ましくは約10〜約62ng/ml−(mg/時間)、さらに好ましくは約16〜約41ng/ml−(mg/時間)、そしてその上さらに好ましくは約20〜約35ng/ml−(mg/時間)の範囲の正規化Cmax;および約0.01〜約0.2ng/ml−cm、好ましくは約0.02〜約0.15ng/ml−cm、さらに好ましくは約0.03〜約0.1ng/ml−cm、そしてその上さらに好ましくは約0.04〜約0.08ng/ml−cmの範囲の標準化Cmaxを示す経皮フェンタニルシステムを提供する。本経皮フェンタニルシステムは、約1〜約150cm、好ましくは約2〜約125cm、さらに好ましくは約4〜約100cm、さらに好ましくは約5〜約75cm、そしてその上さらに好ましくは約5〜約50cmである。皮膚上に投与すると、本経皮フェンタニルシステムは約1〜約10μg/時間−cm、好ましくは約1.5〜約8μg/時間−cm、さらに好ましくは約2〜約5μg/時間−cm、そしてその上さらに好ましくは約2〜約3μg/時間−cmの定常状態鎮痛剤フラックスを示す。本発明による経皮フェンタニルシステムで得られる定常状態投与速度は、約1〜約300μg/時間、好ましくは約2〜約250μg/時間、さらに好ましくは約5〜約200μg/時間の範囲である。

追加して好ましい態様では、本発明は、約0.04〜約10ng/ml−(mg/時間)、好ましくは約1〜約8ng/ml−(mg/時間)、そしてさらに好ましくは約2〜約5.5ng/ml−(mg/時間)、そしてその上さらに好ましくは約2.5〜約5ng/ml−(mg/時間)の範囲の正規化Cmax;および約0.001〜約0.05ng/ml−cm、好ましくは約0.005〜約0.04ng/ml−cm、さらに好ましくは約0.0075〜約0.025ng/ml−cm、そしてさらに好ましくは約0.01〜約0.02ng/ml−cmの範囲の標準化Cmaxを示す経皮スフェンタニルシステムを提供する。本経皮スフェンタニルシステムは、約0.5〜約40cm、好ましくは約1〜約35cm、そしてその上さらに好ましくは約2〜約30cmの経皮鎮痛剤システムを含んでなる。皮膚上に適用すると、本経皮スフェンタニルシステムは約0.1〜約10μg/時間−cm、好ましくは約0.5〜約8μg/時間−cm、さらに好ましくは約0.75〜約6μg/時間−cm、さらに好ましくは約1〜約5μg/時間−cm、そしてその上さらに好ましくは約1〜約2.5μg/時間−cmの定常状態鎮痛剤フラックスを示す。本発明によるスフェンタニルシステムで得られる定常状態投与速度は、約0.1〜約200μg/時間、好ましくは約0.25〜約150μg/時間、さらに好ましくは約0.5〜約100μg/時間、さらに好ましくは約0.75〜約50μg/時間、そしてその上さらに好ましくは約1〜約40μg/時間の範囲である。

投与は、少なくとも3日間、そして7日以内は維持するが、3〜4日の投与方式が好ましいと考えられる。好ましい態様では、システム内の鎮痛剤の全量の少なくとも3%、しかし40%未満の鎮痛剤が使用の最初の約24時間の間に投与され、鎮痛剤の全量の少なくとも6%、しかし50%未満が使用の最初の約48時間の間に投与され、そして鎮痛剤の全量の少なくとも10%、しかし75%未満が使用の投与期間内の間に投与される。好ましい態様では、本経皮鎮痛剤システムは、システム内の鎮痛剤の全量の少なくとも5%、しかし40%未満の鎮痛剤が使用の最初の約24時間の間に投与され、鎮痛剤の全量の少なくとも15%、しかし50%未満が使用の最初の約48時間の間に投与され、そして鎮痛剤の全量の少なくとも25%、しかし75%未満が投与期間内に投与されるフェンタニルシステムである。好ましい態様では、経皮鎮痛剤システムは、システム内の鎮痛剤の全量の少なくとも3%、しかし40%未満の鎮痛剤が使用の最初の約24時間の間に投与され、鎮痛剤の全量の少なくとも6%、しかし50%未満が使用の最初の約48時間の間に投与され、そして鎮痛剤の全量の少なくとも10%、しかし75%未満が使用の投与期間内の間に投与されるスフェンタニルシステムである。

上記に考察したように、本発明の経皮鎮痛剤システムは、投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出もたらす。これに関して、本発明の経皮鎮痛剤システムは、乱用の状況の間は鎮痛剤のオピオイド効果を遮断するために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。以上に考察し、そして実施例で例示するように、アンタゴニスト放出速度はアンタゴニスト貯蔵体内のアンタゴニスト濃度、アンタゴニスト塩粒径、適切なアンタゴニスト放出制御手段の選択、および経皮鎮痛剤システムの形成に関係する加工条件を変化させて制御される。本明細書中で使用される場合に、「放出速度比」とは、適切な標準技術を用いて測定し与えられた期間にわたるアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比を指す。これに関して、本発明は、パッチが乱用された場合に放出される鎮痛剤の量(すなわち蓄積放出)のパッチが乱用された場合に放出される鎮痛剤の量(すなわち蓄積放出)に対する比が、約0.075:1〜約30:1、約0.25:1〜約20:1、約0.5:1〜約16:1、約0.5:1〜約14:1、約0.75:1〜約12:1、約1:1〜約10:1、約1.5:1〜約
8:1、約2:1〜約6:1、そして約2:1〜約4:1である経皮鎮痛剤システムを提供し、ここで乱用、例えば摂取または溶剤中へのシステムに浸漬の期間は、約1分間以下〜約24時間であり、該放出は、以下に詳細に記載する標準化された試験法(例えばイン・ビトロおよびイン・ビボ抽出方法)に基づく。試験方法のいずれか一方法がアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比を満足する場合には、放出速度比が乱用制限的であるための要求を満足するとみなす。

イン・ビトロ抽出方法の例を以下の実施例中に詳細に記載する。一般に、経皮鎮痛剤システムは、目標温度に平衡しそして攪拌されている標準抽出媒体/溶液中に置かれる。標準抽出媒体の例は、水性媒体、例えば蒸留水、塩溶液、約1〜14のpHを与える適切な緩衝剤を含む水性媒体(例えばpH6.5のリン酸緩衝液を含む水性媒体)、唾液に類似した水性溶剤;有機溶剤、例えばアルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど)、ジメチルフラン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、アセトン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン、ジメチルホルムアミド、ホルムアルデヒド、酢酸エチル、メチルエチルケトン;および一般的な家庭用材料、例えばマニキュア除光液、消毒用アルコール、グリセリン、ミネラルスピリット、テレピン油、ウオッカ、調理用油、ビネガー、ガソリン、灯油、ドライクリーニング液、などおよびそれらの混合物を含むがそれらに限定はされない。媒体の体積は、鎮痛剤およびアンタゴニストの溶解限界未満に調整される。抽出の温度は、周囲温度から沸点近傍までの範囲内、例えば25℃、50℃および75℃に変化できる。抽出媒体の試料を種々の時点、例えば0、2、5、15、60および120分で採取し、そして同種の未使用の抽出媒体を用いて希釈する。該試料をPHLCによりアンタゴニストおよび鎮痛剤含有量に関してアッセイする。該試験方法のいずれか一方法が、上記の抽出媒体/溶液のいずれかの中でアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比を満足する場合に、放出速度比が乱用制限的であるという要求を満足するとみなす。

イン・ビボ抽出法の例は、下記の実施例中に詳細に記載される。一般に、経皮鎮痛剤システムは動物、例えばマウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、霊長類(サル)、ヒトなどの口腔中に所定の期間、例えば約1分間〜約2時間置かれる。試験期間が終わると、経皮鎮痛剤システムを口腔から取り出しそして空気乾燥させる。経皮鎮痛剤システムを残留鎮痛剤およびアンタゴニスト含有量について標準抽出法を用い次いで逆相HPLC分析により分析する。

ある態様では、リン酸緩衝媒体中へのアンタゴニストの放出速度は、アンタゴニスト放出制御手段の膜選択または界面活性剤変性により制御される。一般的にはアンタゴニストの最低放出はポリエチレンフィルムによりもたらされそしてアンタゴニストのより速い放出はCelgard膜によりもたらされる。鎮痛剤がフェンタニルであり、アンタゴニストがナルトレキソンでありそしてアンタゴニスト放出制御手段がPluronic変性Solupor材料を含んでなる経皮鎮痛剤システムでは、ナルトレキソンのフェンタニルに対する放出速度比率は少なくとも2:1である。鎮痛剤がスフェンタニルである抽出液では、スフェンタニルの効力がより高いので、より速いアンタゴニストの放出速度を要求する。それらのより速い速度は、アンタゴニスト放出制御手段、例えばCelgard3501、種々の不織布材料の適切な選択、およびアンタゴニスト貯蔵体の露出によりもたらされることができ、その場合放出速度は、アンタゴニスト貯蔵体内のアンタゴニストの量およびアンタゴニスト粒径により制御される。

いくつかの態様では、本発明は、使用中に投与されるアンタゴニストの量の使用中に投与される鎮痛剤の量に対する比が1:1000、そして好ましくは1:10,000未満であり、それは使用される鎮痛剤およびアンタゴニスト、アンタゴニスト貯蔵体内のアンタゴニストの濃度およびアンタゴニスト放出制御手段の選択に依存する経皮鎮痛剤システ
ムを提供する。追加の局面で、本発明は、使用の間に投与されるアンタゴニストの量が、投与後168時間で0.1%またはそれ以下である経皮鎮痛剤システムを提供する。好ましくは、経皮鎮痛剤システムが乱用された場合に放出されるアンタゴニストの量は、乱用活動の1、2、4、8または24時間後で70%またはそれ以上である。

本発明の好ましい態様は、DURAGESIC(R)フェンタニルシステムに生物学的等価である経皮鎮痛剤システムである。具体的には、以下に詳細に記載する同様の実験条件下で研究した場合に、本発明による一体型経皮鎮痛剤システムは、DURAGESIC(R)経皮鎮痛剤システムと比較して本質的に同様の薬物動態学的効果(血液、血漿または血清薬剤濃度−時間曲線下の面積(AUC)および薬剤のピーク血漿または血清濃度(Cmax)により測定)を与える。

追加の好ましい態様において、本発明の経皮鎮痛剤システムは、DURAGESIC(R)フェンタニルシステムに薬理学的に等価である。具体的には、本発明による一体型フェンタニルシステムは、以下に詳細に記載する同様の実験条件下で研究して、DURAGESIC(R)経皮鎮痛剤システムと比較して本質的に同様の治療効果を生成する。

一般に、標準の生物学的等価性研究は、少数のボランティア、通常は24〜36人の健康で正常な成人内でクロスオーバー様式で実施される。供試製品、例えば本発明による経皮鎮痛剤システムおよび参照製品、例えばDURAGESIC(R)/DUROGESIC(R)フェンタニルシステムを含む薬剤の単回用量を投与しそして薬剤の血液、血漿または血清レベルを時間の経過に対して測定する。それらの濃度−時間曲線の特性、例えば血液、血漿または血清薬剤濃度−時間曲線下の面積(AUC)および薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(Cmax)を統計手法により検討し、それは以下に詳細に記載する。一般に、生物学的等価性研究からの対数変換パラメーター(AUCおよびCmax)を用いて両側統計検定を行う。両側統計検定は0.05有意性レベルで行いそして90%信頼区間を算出する。薬物動態パラメーターの平均(試験/基準製品)値の比の周りの信頼区間が下端で80%以上そして上端で125%以下であれば試験と基準の投与形態物/組成物は生物学的等価と考える。

2種の異なる製品は、上記のような数種のイン・ビボおよびイン・ビトロ法を介して示されるように、同様の実験条件で研究された場合に、それらが本質的に同じ治療効果を与えるならば、「薬理学的に等価」と考えられる。治療効果は、種々の因子、例えば薬剤の効力、皮膚内での薬剤の溶解性および拡散性、皮膚の厚さ、皮膚適用部位内の薬剤の濃度薬剤貯蔵体内での薬剤の濃度などに依存し、それは以下に詳細に記述する。一般に、薬理学的等価性は、投与される薬剤の速度に関して正規化した薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(すなわち上記に定義した正規化Cmax)およびシステムの活性薬剤送達領域の単位面積あたりで標準化した薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(すなわち上記に定義した標準化Cmax)のような測度を用いて示される。

薬剤投与速度が経皮鎮痛剤システムの大きさに比例する二種の異なる製品を比較する場合に、生物学的等価性または薬理学的等価性を確定するために、薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(Cmax)が投与される薬剤の速度に関して正規化されるか、またはシステムの活性薬剤送達領域の面積に関して標準化されると、相違がない。しかし、単位面積あたりに異なる薬剤投与速度を有する二種の異なる製品を比較する場合には、生物学的等価性および薬理学的等価性を確定するためには、投与された薬剤の速度に基づいて薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(Cmax)を正規化する必要がある。

製造方法
本経皮鎮痛剤システムは下記のようにして製造される。アンタゴニスト貯蔵体および鎮
痛剤貯蔵体は、以下に詳細に記載するような公知の方法に従って製造される。

アンタゴニスト貯蔵体
アンタゴニスト貯蔵体は、アンタゴニスト、好ましくはアンタゴニスト塩とポリマー性材料、好ましくは熱成形可能な材料とをシグマブレードミキサーまたは押出機などの装置を用いて、バッチ式または連続式のいずれかで、高いせん断および温度においてドライブレンドして形成できる。押出物を剥離ライナー間で所望の厚さにカレンダー加工し、次いで高温でのラミネーション加工によりバリヤーフィルムおよび/または鎮痛剤速度制御手段とする。

半連続プロセスの場合には、ポリマー性材料(例えばエチレン−酢酸ビニルコポリマー(28重量%酢酸ビニル)を約50ポンド/時間の速度で連続式コニーダーまたは二軸スクリュー押出機(Coperion Buss Kneader,Stuttgart、ドイツ)の一つのフィードホッパーに加える。アンタゴニスト、好ましくはアンタゴニスト塩(例えばナルトレキソン塩酸塩・二水和物)を第二のホッパーに58.7ポンド/時間の速度で加える。押出機は、1分間あたりに約1ポンドの一定速度で押出し物を生産するように運転する。押出機から出た後、ポリマー−薬剤混合物をカレンダー加工して、バリヤー層(例えばポリエステル/EVA)と剥離ライナー(シリコン加工ポリエステルフィルム)の間で所望の厚さ(約0.03mm(1.2ミル))とする。三重のラミネート構造物を以後の加工のために引取りロールに巻き取る。

パラメーター、例えばアンタゴニスト負荷量、アンタゴニスト貯蔵体厚さ、鎮痛剤速度制御手段のための膜選択、および鎮痛剤速度制御手段の界面活性剤変性は、さまざまな乱用環境におけるアンタゴニストの鎮痛剤に対する目標放出速度比を達成するために変化でき、それは下記の実施例中で説明する。好ましい態様では、界面活性剤は、浸漬被覆、グラビア塗布等の技術を用いて鎮痛剤速度制御手段を形成する膜材料上にコーティングされる。

鎮痛剤貯蔵体
経皮鎮痛剤システムは公知の方法に従って製造される。上記のようなポリマー性鎮痛剤貯蔵体材料の溶液を二軸遊星型混合機に加え、次いで所望量の鎮痛剤、好ましくはフェンタニル、さらに好ましくはフェンタニル塩基、および場合により透過促進剤を加える。好ましくは、ポリマー性鎮痛剤貯蔵体材料は接着性ポリマーであり、それを有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、ヘキサンなどの中に溶解させる。次いで混合機を閉めそして成分が許容できる均一度に達するまで一定時間作動させる。混合機は、鋳造/フィルム乾燥ラインの一端に位置された適切な注型ダイにコネクターを用いて取り付けられている。溶液を注型ダイに供給するために窒素を用いて混合機を加圧する。移動するシリコン加工ポリエステルウエブ上に湿ったフィルムとして溶液を流延する。ウエブをラインに沿って引取りそして流延された溶剤を許容できる残留限界まで蒸発させるために一連のオーブンを用いる。次いで、乾燥した鎮痛剤貯蔵体フィルムを選択されたバリヤーに積層しそして積層物を引取りロールに巻き取る。別のプロセスでは、鎮痛剤貯蔵体は、当該技術分野では公知の装置を用いてドライブレンドおよびフィルムの熱成形を用いて形成できる。好ましくは、材料をドライブレンドしそしてスロットダイを用いて押出し、次いで適当な厚さにカレンダー加工する。鎮痛剤負荷量、鎮痛剤貯蔵体厚さ、鎮痛剤選択、材料選択および製造プロセスなどのパラメーターは、本発明の鎮痛剤貯蔵体を製造するために変更でき、それは下記の実施例中で説明する。

経皮鎮痛剤システム
引き続く操作において、鎮痛剤貯蔵体を含む中間体およびアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を積層しそして個別の経皮システムを打抜き、分離そして適当なパウチ素材を用い
て単位包装する。アンタゴニスト貯蔵体を含む中間体は、鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を乾燥した直後に積層してもよい。経皮鎮痛剤システムは、慣用の装置を用いてカートン包装される。

実験
下記は、本発明を実施するための特定の態様の例である。該実施例は、単に説明の目的で提示し、いかなる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではない。

使用する数値(例えば量、温度など)に関して精度を確保するために努力はしたが、いくらかの実験の誤差および偏差は考慮されて当然である。

フェンタニルおよびその類似体を長期間にわたって投与できる本発明の種々の経皮鎮痛剤システムの具体的な例を以下の実施例中に記載する。経皮鎮痛剤システムは、飽和濃度を越えるか、等しいかまたはそれ未満の濃度の鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなる。飽和濃度以下の一定量のフェンタニルを含み非溶解成分を含まない単相配合物を鎮痛剤貯蔵体が含んでなる接着剤−鎮痛剤貯蔵体システムが、本発明により好ましいと現在考えられる。下記の実施例中で、すべての百分率は、特記しない限り重量基準である。

フェンタニル塩基1.5mg/cmを含む図1に記載の一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。ポリアクリレート接着剤(National Starch 87−2287,100g)を溶剤(酢酸エチル、128ml)中に溶解した。接着剤溶液中でフェンタニル4重量%を含む混合物を生成するために十分な量のポリアクリレート接着剤溶液にフェンタニル塩基を加えそして攪拌して鎮痛剤を溶解した。溶液を剥離可能な保護ライナー、例えばシリコン加工したポリエステルフィルム上に流延し、そして溶剤を蒸発して厚さ0.05mm(2ミル)の貯蔵体層が得られた。

同様に、ポリアクリレート接着剤(National Starch 87−4287,100g)を用いて上記のようにして一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。

下記を除いて、実施例1の記載のようにして一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。酢酸エチルを除いて材料をドライブレンドし、そしてスロットダイを用いて押出し、次いで適当な厚さにカレンダー加工した。

図1に記載の一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を下記のようにして製作した。ポリアクリレート接着剤(National Starach 87−2287,500g)およびモノラウリン酸グリセリル(GML、10g)を溶剤(酢酸エチル、640ml)中に溶解した。接着剤溶液中でフェンタニル4重量%を含む混合物を生成するために十分な量のポリアクリレート接着剤溶液にフェンタニル塩基を加えそして攪拌して鎮痛剤を溶解した。溶液を剥離可能な保護ライナー、例えばシリコン加工したポリエステルフィルム上に流延し、そして溶剤を蒸発して厚さ0.045mm(1.8ミル)の貯蔵体層が得られた。該鎮痛剤経皮システムはフェンタニル塩基0.35mg/cmを含んでいた。

同様に、ポリアクリレート接着剤(National Starch 87−4287,100g)を用いて上記のようにして一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。

下記を除いて、実施例3の記載のようにして一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。酢酸
エチルを除いて材料をドライブレンドし、そしてスロットダイを用いて押出し、次いで適当な厚さにカレンダー加工した。

上記の実施例1の記載のようにして、ポリアクリレート接着剤(National Starch 87−4287)中で、2.54cmあたりにフェンタニルそれぞれ0.25、0.5、0.75、1.0および1.1mgを含んでなる一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。

同様に、ポリアクリレート接着剤(National Starch 87−2287,100g)を用いて上記のようにして一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。

実施例5の記載のようにして、2.54cmあたりにスフェンタニルをそれぞれ0.25、0.5、0.75、1.0および1.1mg、およびピログルタミン酸ラウリル、モノラウリン酸グリセロール、モノカプリル酸グリセロールおよびモノカプロン酸グリセロールを含んでなる透過促進剤(1mg)を含む一体型経皮鎮痛剤貯蔵体を製作した。

上記の実施例1〜6中に記載の経皮鎮痛剤貯蔵体をPET/EVAバリヤー層のPET面に(例えば図1に記載のように)積層して、経皮鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を製作した。

上記の実施例1〜6中に記載の経皮鎮痛剤貯蔵体を接着性コーティングにより被覆し次いでPET/EVAバリヤー層のPET面に(例えば図3に記載のように)積層して、経皮鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を製作する。

上記の実施例1〜6中に記載の経皮鎮痛剤貯蔵体を鎮痛剤速度制御膜に積層し次いでPET/EVAバリヤー層のPET面に(例えば図2に記載のように)積層して、経皮鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を作製する。

上記の実施例1〜6中に記載の経皮鎮痛剤貯蔵体を鎮痛剤速度制御膜に積層する。鎮痛剤速度制御膜の皮膚に近位の表面を接着剤コーティングで被覆し次いでPET/EVAバリヤー層のPET面に(例えば図4に記載のように)積層して、経皮鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を製作する。

アンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を下記のようにして製作した。熱成形可能なポリマー(460g)、例えばEngage(R)エチレン−オクテンコポリマー(DuPont−Dow Elastomers,Midland,MI)を高トルクブレンダーのボウル内に入れた。ボウルを加熱(150℃)しそしてポリマーペレットが溶融物に練られるまで十分に混合した(10分間)。アンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン、USP、540g)を混合ボウルに加え、そして混合物を約30分間混合した。ポリマー溶融物を混合ボウルから取り出しそして2枚の動いているウエブの間に押し出した。ポリマーメルトを混合ボウルから取り出しそして2枚の動いているウエブ:0.05mm(2ミル)のポリエステル/EVAフィルム(EVA側がメルトに向く)の上層および0.075mm(3ミル)のシリコン加工ポリエステルフィルムの下層の間に押し出した。3層のフィルム構造物をカレンダーロールの間に通してバリヤー層上に位置するアンタゴニスト貯蔵体を厚さ約0.025mm(1ミル)とした。動いているウエブを押出しラインの末端でロール状に引き取った。

ラインを通す二回目のパスで、シリコン加工あい紙(interleaving)を外しそして露出しているアンタゴニスト貯蔵体に微孔ポリエチレンフィルム(SOLUPOR、DSM Solutech,Heerlan、オランダ)をカレンダーを用いて熱積層した。微孔膜は、最終経皮鎮痛剤システムのためのアンタゴニスト放出制御手段となる。アンタゴニスト放出制御手段または層上に置かれたアンタゴニスト貯蔵体を含んでなる中間製品として、得られた構造物をロール状に引き取った。

上記の実施例1〜6に記載の乾燥オーブンから出た鎮痛剤含有接着性フィルムに上記のアンタゴニスト貯蔵体を含む中間製品を積層して、6層フィルム積層物が得られた:剥離可能ライナー、鎮痛剤貯蔵体;場合により含まれる速度制御膜、バリヤー層(ポリエステル、EVA)、アンタゴニスト貯蔵体(ポリエチレンオクテン−ナルトレキソンHCl)およびアンタゴニスト放出制御手段(微孔性ポリエチレン)。全フィルム厚さは約0.2mm(8ミル)であった。

6層フィルムを打抜いて(die cut)、1cm〜44cmの鎮痛剤送達面積に相当する個別の経皮鎮痛剤システムとした。フェンタニル含有システムでは、最終システム中のフェンタニルとナルトレキソンとの負荷量の比は1:2、そしてフェンタニル送達速度はシステム面積に応じて約12.5〜約100μg/時間であった。スフェンタニル含有システムでは、最終システムでのスフェンタニルとナルトレキソンとの比は1:4〜16、そしてフェンタニル送達速度はシステム面積に応じて約1.5〜約12μg/時間であった。

アンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を下記のようにして製作した。熱成形可能ポリマー(460g)、例えばEngage(R)エチレン−オクテンコポリマー(DuPont−DowElastomers,Midland,MI)を高トルクブレンダーのボウル内に入れた。ボウルを加熱(150℃)しそしてポリマーペレットが溶融物に練られるまで十分に混合した(10分間)。アンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン、USP、540g)を混合ボウルに加え、そして混合物を約30分間混合した。ポリマー溶融物を混合ボウルから取り出しそして2枚の動いているウエブの間に押し出した。ポリマーメルトを混合ボウルから取り出しそして2枚の動いているウエブ:0.075mm(3ミル)フルオロカーボン剥離ライナーフィルム(フルオロカーボンジアクリレート被覆ポリエステルフィルム)の上層および0.075mm(3ミル)のシリコン加工ポリエステルフィルムの下層の間に押し出した。3層のフィルム構造物をカレンダーロールの間に通してバリヤー層上に位置するアンタゴニスト貯蔵体を厚さ約0.025mm(1ミル)とした。動いているウエブを押出しラインの末端でロールに引き取った。

ラインを通す二回目のパスで、シリコン加工あい紙の1枚を外しそして露出しているアンタゴニスト貯蔵体に微孔性ポリエチレンフィルム(SoluPor,Solutech,デンマーク)をカレンダーを用いて熱積層した。微孔膜は、最終の経皮鎮痛剤システムのためのアンタゴニスト放出制御手段となる。アンタゴニスト貯蔵体を含んでなる中間製品として、得られた構造物をロール状に引き取った。

ラインを通す三回目のパスで、シリコン加工あい紙を外し、露出したアンタゴニスト貯蔵体にラミネーターを用いて接着層を積層して4層フィルム積層物を得た:接着剤層、バリヤー層、アンタゴニスト貯蔵体(ポリエチレンオクテン−ナルトレキソンHCl)およ
びアンタゴニスト放出制御手段(微孔性ポリエチレン)。該4層フィルムを打抜いて面積10、20、30および40cmのフォームフィルシール(form fill seal、FFS)システムに相当する個別単位にとした。

鎮痛剤貯蔵体を含む中間体は下記のようにして作製した。フェンタニル塩基(1.4kg)を容器内の精製水(5L、USP)中でスラリー化した。エタノール(25Kg、USP)および水(65L、USP)を40ガロン加圧容器中で混合し、溶液を攪拌し、そして室温まで放冷した。該フェンタニルスラリーをメタノール溶液に加え、水(4L、USP)を用いて容器を定量的にリンスした。別の容器中でヒドロキシエチルセルロース(2kg、QP100,000〔HEC〕,NF)を水(4L)と一緒にスラリーとした。ヒドロキシエチルセルローススラリーにフェンタニル混合物を40ガロン混合機中で混合しながら添加した。残留したヒドロキシエチルセルロースを水(2L)を用いてリンスしそして大型混合容器に加えた。容器を直ちに100サイクル/分で鎮痛剤貯蔵体混合物がゲル化するまで攪拌した。

Bodolay Form−Fill−Sealing(FFS)機上に取り付けたマルチノズルゲルプレースメントアレイ(multinozzle gel placement array )にフェンタニルゲルを入れた加圧容器を取り付けた。保護ライナー(剥離可能なPET−シリコンフィルム)、接着剤層(シリコン接着剤フィルム、1.57ミル)、および鎮痛剤放出速度制御手段(EVAフィルム(9%VA)、2ミル)から構成された積層物をフォームフィルムシールシステムを構築するために使用した装置上に乗せた。保護ライナー/接着剤層/鎮痛剤放出速度制御手段上にゲルが鎮痛剤放出制御手段に接触するように鎮痛剤貯蔵体を計測して配置した。バリヤー層(PET/EVA)がゲルを覆うように乗せた。バリヤー層のEVA成分が鎮痛剤放出制御手段と接触した。構造物の周囲を熱積層してシステム活性薬剤放出面積10cmあたりに貯蔵体ゲル245mgを有する周辺シールシステムを形成するシステムの鎮痛剤部分を形成した。鎮痛剤送達面積10〜40cmに相当する個別単位にフィルムを打抜いて鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を形成した。

アンタゴニスト貯蔵体を含む中間体の接着性表面を、鎮痛剤貯蔵体を含む中間体のバリヤー層上に積層してフォームフィルムシール(FFS)鎮痛剤貯蔵体を有する経皮鎮痛剤システムを形成した。

フェンタニルを含むシステムにおいて、最終製品中のフェンタニルのナルトレキソンに対する負荷量比は、システム面積に応じて0.5〜4であり、そしてフェンタニル送達速度約12.5〜約100μg/時間である。

実施例11に記載のアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を上記の実施例9および10に記載の鎮痛剤貯蔵体に積層して、8層フィルム積層体が得られた:剥離可能ライナー、接着性層、鎮痛剤速度制御膜、鎮痛剤貯蔵体(鎮痛剤−接着剤層)、バリヤー層(ポリエステル、EVA)、アンタゴニスト貯蔵体(ポリエチレンオクテン−ナルトレキソンHCl)およびアンタゴニスト放出制御手段(微孔性ポリエチレン)。

8層フィルムを鎮痛剤送達面積5.5〜44cmに相当する個別の経皮鎮痛剤システムに打抜いた。フェンタニルを含むシステムでは、システム面積に応じて、最終システム中でのフェンタニルのナルトレキソンに対する負荷量比は、1:2であり、そしてフェンタニル送達速度は約12.5〜約100μg/時間であった。スフェンタニルを含むシステムでは、システム面積に応じて、最終システム中でのスフェンタニルのナルトレキソンに対する負荷量比は、1:4〜16であり、そしてスフェンタニル送達速度は約1.5〜
約12μg/時間であった。

熱成形可能なポリマーであるポリオレフィンエラストマー(460g)、例えばEngage(R)エチレンオクテンコポリマー(DuPont−Dow Elastomers,Midland,MI)をナルトレキソン塩酸塩二水和物(690g)と約1.5〜2.5時間溶融混合した(88〜100℃)。混合物を差動剥離ライナー(differential release liner)の間に押出し、厚さ0.025mm(1ミル)にカレンダー加工してアンタゴニスト貯蔵体を形成した。該アンタゴニスト貯蔵体をPET−PEバリヤーフィルム(Mediflex 1203,Mylan,St.Albans,VT)のPE面に0〜100℃、71psig、4フィート/分で積層した。残留した放出ライナーを取り除きそしてバリヤー層を60℃、38psig、4フィート/分で積層した。アンタゴニスト放出速度制御手段、例えばSolupor10P05A、Pluronic変性Solupor、Celgard微孔性ポリプロピレン(グレード3401および3501)、スパンボンドポリプロピレン、およびポリエチレンフィルムをアンタゴニスト貯蔵体に60〜90psig、4フィート/分で積層した。

上記のアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体のPET面を上記の実施例1〜6に記載の乾燥オーブンを出た鎮痛剤含有接着性フィルムに、24フィート/分、25℃、70psigで積層した。ライナーをスリット剥離ライナーと交換してライナーからのシステム取り外しを容易にしそして5.5〜44cmの所望の寸法に打抜いた。

熱加工可能なポリマー、例えばElvax(R)210エチレン−酢酸ビニルコポリマー(1.61Kg、28%酢酸ビニル、E.I.DuPont de Nemours,Wilmington,DE)をナルトレキソン塩酸塩・二水和物(1.89Kg)と約1.5〜2.5時間溶融混合(77〜88℃)した。混合物を差動剥離ライナーの間に押出しそしてカレンダー加工(0.031mm)してアンタゴニスト貯蔵体を形成した。該アンタゴニスト貯蔵体をPET−EVAバリヤーフィルム(Scotchpac 9733,3M,Minneapolice,MN)のEVA面に80〜85℃、70〜90psig、4〜19フィート/分で積層した。残留した剥離ライナーを取り除き、そしてアンタゴニスト放出速度制御手段、微孔性ポリエチレン(例えばSolupor10P05A、またはPluronic変性Solupor)をアンタゴニスト貯蔵体に80〜85℃、50〜54psig、4〜24フィート/分で積層した。

上記のアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体のPET面を上記の実施例1〜6に記載の緩衝オーブンを出た鎮痛剤含有接着性フィルムに、24フィート/分、25℃、70psigで積層した。ライナーをスリット剥離ライナーと交換してライナーからのシステム取り外しを容易にしそして5.25〜44cmの鎮痛剤送達面積に相当する個別の経皮鎮痛剤システムに打抜いた。

下記を除いて、上記の実施例中に記載のアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を製作した。アンタゴニスト放出制御手段を下記のようにして作製した。Pluronic F108NF溶液(0.5、1.0、および2.0重量%)を溶剤(3%水、97%エタノール)中で調製した。Solupor材料10P05AをPluronic溶液を用いて被覆しそして室温で一晩乾燥すると、0.5、1.0、および2.0重量%Pluronic溶液に対してそれぞれ被覆重量35μg/cm、50μg/cm、および90μg/cmが得られた。それらのアンタゴニスト放出制御手段、すなわち界面活性剤変性膜を前の実施例に記載のようにしてアンタゴニスト貯蔵体に積層した。

下記を除いて、上記の実施例中に記載のアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を製作した。アンタゴニスト放出制御手段(で水に接触させるとその場で細孔を形成する塩充填膜)を下記のようにして作製した。酢酸ビニルモノマー28%のエチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)(Elvax 210、E.I.DuPont de Nemours,Wilmington,DE)を低温粉砕機のホッパーに加えた(10Kg)。次いで低温粉砕機にマークの所まで液体窒素を充填しそして頂部を閉めた。粉砕機を10分間運作動するとポリマーペレットが平均粒径0.05mmに微粉砕され、そして乾燥(温空気流使用)すると、粉砕ポリマーが得られた。

約2%の硫酸マグネシウムを含む粉末塩化ナトリウム(National Formulary,約10Kg)をV型ブレンダーのホッパーに加える。次いで粉砕ポリマー(10Kg)をホッパーに加える。ホッパーを作動して約15分間回転させると、ポリマーと塩化ナトリウムとの均一混合物である粉末混合物が得られる。

粉末混合物を一軸スクリュー押出機の供給ポートに連続的に供給し、その加熱部分は110℃に予備加熱されている。押出機の末端には、出口厚さ約0.25mm(10ミル)に設定された可変ニップダイ(flex−nip die)が取り付ける。押出機を運転してフィルムを生産しそれを三本ロールカレンダーのロールに供給する。ロール間隙は、厚さ約0.03mm(1.5ミル)のカレンダーを出る連続フィルムが生産されるように設定される。このフィルムを引取りロールで巻き取り、さらなる生産に使用する。

それらのアンタゴニスト放出制御手段、すなわち塩を含むフィルムは、上記の実施例に記載のように、アンタゴニスト貯蔵体に積層される。最終システムを打抜いて包装する。かかるシステムを水中に浸漬すると、塩化ナトリウム層が水溶性塩を速やかに脱着する。得られたフィルムは、その場で微孔性膜を形成し、それは、少なくとも2:1〜20:1のアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比をもたらす。

実施例11〜17に記載のアンタゴニスト貯蔵体を含有する中間体は、別の連続プロセスを用いて製造される。熱可塑性ポリマーを二軸押出機、往復式一軸スクリュー押出機(コニーダー(co−kneader))または連続式コンパウンダー内に供給するために重力式または容積式供給器を使用する。アンタゴニストは同様の様式で溶融ポリマー中に供給そして混合され、そしてカレンダー機に押し出されて中間的なアンタゴニスト貯蔵体積層物となる。あるいは、混合物をストランドまたはロッドに押出し、ペレット(約5〜10mm)に切断し次いで第二工程で押し出す。

下記を除いて、実施例11〜18に記載のアンタゴニスト中間体を含む貯蔵体を製作する。中間的なアンタゴニスト貯蔵体を冷却ロール上のバリヤー層のEVA面上に直接押出し被覆そしてアンタゴニスト速度制御層を同じ工程段階で積層する。

実施例11〜19に従って製作されたシステムは、周囲温度、すなわち室温で水中に浸漬された場合にシステムからのナルトレキソン放出を研究するために使用された。経皮鎮痛剤システムを蒸留水中に浸漬した。選定した時間経過後、システムを新しい抽出媒体中に移した。この操作を全体で24時間反復した。本試験操作の間に放出されたナルトレキソンは、オピオイド放出を測定するための同様の試験操作を行った後に決定されたフェンタニル放出の速度および程度に一致した。それらのシステムは、水中浸漬の少なくとも1
時間の間に、ナルトレキソンのフェンタニルに対する比率2:1で放出した。

周囲温度、すなわち室温または沸点温度でpH6.5においてリン酸緩衝液を含む緩衝水性媒体中に浸漬した際のシステムからのナルトレキソンの放出を研究するために、実施例11〜20に従って製造されたシステムを使用した。媒体の容積は、アンタゴニストおよび鎮痛剤の溶解度限界より下に調整した。

リン酸緩衝媒体中へのアンタゴニストの放出速度は、アンタゴニスト放出制御手段の膜選定または界面活性剤変性により制御される。図6〜16は、上記実施例中に記載の種々の経皮鎮痛剤システムの放出速度プロフィールを示す。図6、7および8は、Pluronic被覆したSoluporアンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの累積放出量を示す。図9および10は、Celgard3401アンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。図11および12は、不透過性LDPEアンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。図13および14は、Celgard3501アンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。図15および16は、スパンボンドポリプロピレンアンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。図9〜16それぞれは、三回の実験(#1、2および3)からのデータおよび平均したデータを示す。

抽出研究
未使用で無変化の経皮鎮痛剤システム(100μg/時間、42cm)を目標温度に平衡させた標準抽出媒体/溶液(約300mL)中に入れた。使用した標準抽出媒体の例は、一般的な家庭用物質、例えば蒸留水、ウオッカ、消毒用アルコール、調理用油、ビネガー/水混合物およびアセトンを含む。抽出媒体の試料(1mL)を0、2、5、15、60および120分に採取しそして未使用の抽出媒体(5mL)を用いて希釈した。試料は、HPLCによりナルトレキソンおよびフェンタニル含有量をアッセイした。抽出は、25℃で行いそして50℃および75℃で繰り返した(可能な場合)。アンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比は、約0.1:1以下〜約3.6:1の範囲内であった。

当該技術分野の専門家には公知の技術を使用して皮膚下組織からあらかじめ切除していたヒト表皮の断片に実施例11で製作した経皮システムを接着させた。システム/皮膚サンドイッチをフランツ型拡散セル内に入れた。重複試料の数は12であった。装置全体を32℃に恒温調節した水浴中に浸漬した。セルのレセプター室にはpH6.5のリン酸緩衝水溶液を充填した。レセプター室では、3日間にわたって選定した間隔で試料採取した。高感度HPLCアッセイ技術を用いて、溶液をフェンタニルおよびナルトレキソンについてアッセイした。フェンタニル/ナルトレキソン濃度、拡散面積、試料容積および試料採取時間を用いて、フェンタニル/ナルトレキソンフラックスを算出した。その結果は、過渡的な開始期間の後、フェンタニルの平均フラックスは約2μg/時間−cmであり、一方ナルトレキソンフラックスはアッセイの検出限界以下の値(すなわち<<0.1μg/時間−cm)であった。

感作化研究
以下のようにシステムを調製した。

経皮システム(2.5cm)の48時間皮膚適用の感作化能力を評価するために、雄
の無毛モルモット(Charles River Laboratories,Boston,MA)を使用した。経皮システムは皮膚接着剤(NS Duro−Tak 87−2287またはNS Duro−Tak 87−4287)、バリヤーフィルム、ナルトレキソンHClを含有(経皮鎮痛剤システム)または含有しない(経皮プラセボシステム)ポリマー、および多孔性支持体から成っていた。モルモットは下記の6群に分けた。

誘導期間の間に、群1〜5の動物は、それら各々の試験または対照薬剤を21日間(1週間あたりに3回適用)、背部皮膚領域に9回の局所誘導を受けた。各々の適用は約48時間装着させたが、ただしDNCB(陽性対照)は24時間装着させた。それぞれの皮膚適用の前およびシステム取去の後には、皮膚部位をアルコール綿で拭きそしてガーゼパッドで吸い取った。皮膚適用部位の周辺は、システムを取去った後に皮膚印字用ペンを用いて表示した。群1〜4に対して、第一回の誘導に対してシステム取去の後2±0.5時間、そして最後の誘導に対してシステム取去の後2±0.5時間および24±1時間に皮膚刺激に関して部位を評価した。群5に対しては、第一回および最後の誘導適用取去の後、システム取去後2±0.5時間および24±1時間にそれぞれ初期および累積皮膚刺激をそれぞれ評価した。

最後の誘導適用の約10〜14日後に、各モルモットを表に示した処置に従ってチャレンジした。各々の局所適用は約48時間装着させたが、ただしDNCB(陽性対照)は24時間装着させた。すべての適用部位をチャレンジ薬剤の取去の約2±0.5、24±1、および48±1時間後に刺激を採点した。すべての採点は、変更ドレイズ法スケール(紅斑に対しては0〜4、水腫に対しては0〜4)を用いて行った。チャレンジの48時間後に紅斑および水腫の採点の合計が2以上の場合には反応が感作に対して陽性と定義した。

第一回および最終誘導適用の後の経皮アンタゴニストシステム(2287接着剤)を用いたシステムの平均刺激採点は累積刺激の証拠がない点で同様であって、そして経皮システムが温和な刺激性であると分類された。第一回および最終誘導適用の後の経皮鎮痛剤システム(4287接着剤)に対するシステムの平均刺激採点は累積刺激の証拠がない点で同様であって、経皮システムは低〜中程度の刺激性であると分類された。

経皮プラセボシステムまたは経皮鎮痛剤システムで誘導およびチャレンジされたいずれのモルモットにも感作の証拠は観察されなかった。これは、弱い感作可能性を有すると本経皮システムを分類させる。陽性対照であるDNCBを用いて誘導およびチャレンジされたすべてのモルモットに感作反応が誘発され、このモデル中で反応が誘発できることが確認された。

皮膚用アクリレート系接着剤の製造者も、ビューラー感作試験を含み各接着剤に関して安全性試験を行っている。そのデータは各接着剤の安全な使用を支持している。

意識がある無毛モルモットで行ったGLP試験では、皮内注入または局所適用したナルトレキソンゲルが、研究の条件下で温和ないし強い接触感作可能性を有することを明らかにした。経皮プラセボおよびアンタゴニストシステムを使用して、意識がある無毛モルモットについて第二のGLP研究を行った。経皮プラセボシステムおよび経皮アンタゴニストシステムで誘導およびチャレンジされたいずれのモルモットにも感作の証拠は観察されなかった。これは弱い感作潜在能力を有すると本経皮システムを分類させる。陽性対照であるDNCBを用いて誘導およびチャレンジされたすべてのモルモットに感作反応が誘発され、このモデル中で反応が誘発できることが確認された(研究の詳細は以下に記載する)。それらの研究に使用された皮膚用アクリレート系接着剤の追加の安全データは、製造者から入手できる。そのデータは、支持体内にナルトレキソンを含むものも含まないものも経皮システムの臨床感作研究での安全な使用を支持する。

皮膚刺激試験
72時間の単回局所適用後の経皮鎮痛剤システムを含む種々のスフェンタニルの刺激可能性を評価するために、意識がある雄無毛モルモット(IAF株:HA−HO−hr)に関してGLP皮膚刺激研究を行った。スフェンタニル塩基を含む皮膚用接着剤(NS Duo−Tak 87−4287)、および支持層から成る2種の経皮システム(厚さ0.025mm(1.0ミル)および0.05mm(2.0ミル)を研究した(実施例11に記載の通り)。双方のシステムからのスフェンタニル塩基のイン・ビトロフラックスは、約0.60μg/cm/時間であった。6匹のモルモットの各々の健全な背部皮膚領域に各々の厚さの1個のシステムを72(±1)時間適用した。薬剤が取り除かれ後30〜40分、24(±1)時間、および48(±1)時間に、紅斑、かさぶた、および水腫に関して部位を採点した。紅斑に対しては0〜4、そして水腫に対しては0〜4のドレイズスケールを用いて各適用部位を採点した。一次刺激指数(PII)を算出した。

すべてのシステムの適用後に温和な刺激が観察された。臨床条件に変化は起きなかった。システムは、72時間までの装着期間での単回適用ヒト臨床研究に使用できる。

経皮鎮痛剤システムの口腔内投与後の全身毒性の可能性を評価するために、ユカタンミニブタを使用した。経皮システムは、フェンタニルを含む皮膚用接着剤(NS Duro−Tak 87−4287)、バリヤーフィルム、ナルトレキソンHClを含むポリマー、および多孔性支持層から成っていた(実施例14に記載)。支持体中にナルトレキソンHClを含む経皮鎮痛剤システムは、システムあたりにフェンタニルを約8.8mgおよびナルトレキソンHCl35.2mg(22cmのシステム中で0.4mg/cm)を含んでいた。

S&S Farms(Ranchita,CA)から入手した健康な雌ユカタンミニブタ、体重19〜27kg、そして少なくとも月齢6カ月を使用した。ブタは耳に刻み目を入れて識別した。動物5匹を鎮静させそしてテラゾール(Terazol)(R)およびイソフラン(耳挿管のため)それぞれ約4mg/kgを用いて麻酔し、そしてそれらの口腔内にシステムを11〜30分間入れた。麻酔を止めそして動物を回復させた。臨床的徴候に関して動物を綿密に観察した。

経皮鎮痛剤システムを口腔内から取り出しそして空気乾燥した。投与した5個すべての経皮鎮痛剤システムに関して残留薬物分析を行った。表2に表示するように、フェンタニルとナルトレキソンの双方共にパッチから口腔内に放出された。ナルトレキソンのフェンタニルに対する放出速度比は、近似的に約6:1〜約8:1であった。投与された動物5匹の内、4匹にはフェンタニルの毒性が観察されなかった。

ラットにおけるスフェンタニル/ナルトレキソン比の研究
雄ラット(CRL:CD(R)(SD)IGSBR)の群に、尾部血管を介して下記の供試薬剤を静脈内投与した:ナルトレキソン塩酸塩単独、スフェンタニル単独、またはナルトレキソン塩酸塩の直後にスフェンタニル。本研究の目的は、予め選定したスフェンタニルの静脈内投与量(18.75μg/kg)により誘導される重いオピオイド作用プロフィールに効果的に拮抗するナルトレキソンの用量を決定することであった。用量群を下記の表に要約する。

供試薬剤を注入したのち、動物を臨床的徴候に関して観察した。ナルトレキソン:スフェンタニルの用量比4:1、8:1および16:1において、スフェンタニルのオピオイド誘導効果の遮断にナルトレキソンが効果的であった。ナルトレキソンの拮抗効果の持続期間は、この3種の比率それぞれで同等でありそして臨床的徴候がスフェンタニル対照群で持続するように見受けられた(一般に1〜2時間)。1:1ナルトレキソン:スフェンタニル用量比は、スフェンタニル誘導臨床徴候の遮断にはあまり有効ではなかったが、しかしこの用量比でも臨床徴候は一般的にスフェンタニル対照群におけるよりも厳しくなくそして持続期間も短かった。ラットへのナルトレキソン(300μg/kg)単独投与(N=3)は、明らかな効果を示さなかった。図17および18は、ラットでのスフェンタニル誘導臨床徴候に対するナルトレキソンの効果を示す(投与から30分以内)。

接触感作の可能性の評価
健康な対象者での経皮システム
健康な対象者での経皮鎮痛剤システムの成分の接触感作の可能性は、上記の実施例11に記載したさまざまな経皮アンタゴニストパッチを用いて行った。システムA:ナルトレキソンを含む経皮鎮痛剤システム(プラセボ)(44cm)およびシステムB:経皮鎮痛剤システム(プラセボ)(44cm)。二次的な目的は、定量できないナルトレキソン濃度を示すことであった。

本研究は、誘導、休止、およびチャレンジ相を有する単一施設、二重盲検、無作為化研究であった。本研究において、240人の対象者がシステムAを受け、60人の対象者がシステムBを受けた。システムA(ナルトレキソンを含む経皮プラセボ鎮痛剤システム)は、ポリエステル剥離ライナー、ポリアクリレート接着剤、およびナルトレキソンポリエチレン層を有するポリエチレンフィルムに積層したポリエステル支持体を含む。システムB(ナルトレキソンを含まない経皮プラセボ鎮痛剤システム)は、ポリエステル剥離ライナー、ポリアクリレート接着剤、およびポリエチレン層を有するポリエチレンフィルムに積層したポリエステル支持体を含む。

誘導相の間に、各対象者はシステムAまたはシステムBのいずれかを全部で21日間にわたって同一皮膚部位に適用された、合計9回連続のシステムを受けた。前回のシステム適用からの激しい皮膚反応により適用部位を変更しなければならない場合には、21日間の適用計画を継続するために同じ腕の異なる部位を用いた。各システムは、2〜3日間(48時間または72時間)±4時間、連続的に装着したままであった。該システムは上腕外側上の皮膚部位に適用された。各誘導相システムの取り外しの直後、そして前回の誘導相システムの取り外しの24時間後に、標準の等級付け尺度を用いて局所の反応について適用部位を評価した。

誘導相の後に始まる休止相の期間、2週間は適用しなかった。休止相の後に開始するチャレンジ相の間には、誘導相に使用されなかった上腕外側上の未使用の皮膚部位に、2種のシステム(一つのAおよび一つのB)を適用し、そして48時間装着した。チャレンジ相の経皮鎮痛剤システムを取り外した後、取り外しの0.5、24、48、および72時間後に局所刺激および感作反応に関して該皮膚部位を評価した。いずれの疑問がある感作反応も、第一回目のチャレンジ相システムを取り外した24時間後に新しい部位に適用する再チャレンジにより確認した。二種のシステム(一つのAおよび一つのB)を、最初のチャレンジの24時間評価の誘導相に未使用の上腕外側上(または必要な場合には胸上部)に適用し、そして48時間装着した。それらを取り外しそして取り外しの0.5、24、48、および72時間後に追跡評価を行った。各誘導相システムを取り外した後に、標準等級付けスケールを用いて局所的反応および付着に関して適用部位を評価した。

1日目のシステム適用の前および17日目、19日目、および22日目のシステムを取り外す前にナルトレキソン濃度の分析のために血液試料を採取した。血清は、標準的方法を用いて血液試料から取り出した。血清試料は、認証された液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC/MS/MS)方法を用いて分析した。定量の下限は約5pg/mmLであった。

本経皮鎮痛剤システムは、付着および刺激の受容できるレベルを立証した。感作の証拠は観察されなかった。大部分の血清試料中のナルトレキソン濃度は、定量の下限以下であった。従って、ナルトレキソンの全身投与の証拠はなかった。

活動研究
本研究の第一の目的は、種々の条件(正常な活動、シャワー使用および身体的運動)下でのナルトレキソンシステムを含む経皮鎮痛剤プラセボシステムの適用後の血清ナルトレキソン濃度を評価することであった。

第二の目的は、種々の条件(正常な活動、シャワー使用および身体的運動)下での4時間装着後の使用後システム内の残留ナルトレキソンを評価することであった。

本研究は、無作為化、単一施設、オープンラベル(open label)、3回の4時間ピリオド、2系列クロスオーバー研究であった。対象者は二つの処置系列の一方に無作為に割り当てられた。すべての3ピリオドは同じ日内に行った。各ピリオドの間に、各対象者はナルトレキソンを含む1個の新しい経皮鎮痛剤プラセボシステム(44cm)を4時間装着しそして正常の活動;激しい身体的活動(20分間、室温)または温水シャワー使用(10分間、約40℃)を行った。正常の活動が最初であり。他の2種の活動の順序は無作為であった。

最初のシステム適用前、次いでシステム適用の2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13時間後に血清ナルトレキソン濃度の決定のために血液試料を採取した。運動およびシャワー活動の間、該活動の終了後に追加の血液試料を採取した。血清試料は、認証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いてナルトレキソン濃度を決定するために分析した。定量可能な下限は約5pg/mLであった。

各経皮鎮痛剤システムの付着は、システムを取り外す直前に評価した。システムが適用された各皮膚部位を局所反応(紅斑、水腫、膿疱、丘疹およびかゆみを含む)に関して取り外しの15分、1時間、および16〜24時間後に検査した。

使用後のシステム中の残留ナルトレキソンは、システム取り外しの後に測定した。使用後システム内のナルトレキソンの分析法は、以下のように行った。最初にシステムを計量し、保護ライナーから取り外しそしてナイロン網上に置き、次いでロールをかけそして抽出容器内に入れた。抽出は振とうしながら有機溶剤を用いて行い、次いで有機溶剤/水の混合物を用いて希釈した。ナルトレキソンはUV検出を備えた逆相HPLCを用いて測定した。

経皮システムからのナルトレキソン含有量の減少百分率は、正常および激しい身体的活動の間で平均約2〜3%であった。シャワー活動の間には、経皮システムからのナルトレキソン含有量の減少百分率は、平均約23%であった。大部分の血清試料中のナルトレキソン濃度は、定量可能限界より下であった。従って、ナルトレキソンの全身的投与の証拠はなかった。その上、経皮鎮痛剤システムは、許容できるレベルの付着および刺激を示した。感作の証拠は観察されなかった。

生物学的等価性研究
イン・ビボフェンタニルフラックス研究は、実施例14に記載の種々の経皮フェンタニルシステム−経皮鎮痛剤システム、およびDUROGESICTMフェンタニルシステムを用いて行い、そして比較薬物動態パラメーターは、下記の表4および5に示した。経皮鎮痛剤システムの薬物動態パラメーターは下記のようにして評価した。

経皮システムを用いる単一施設、無作為化、単一適用、オープンラベル、2回処置、2系列、2ピリオド、クロスオーバー研究、それぞれ72時間適用:処置DurogesicTM50μg/時間;および処置B(ナルトレキソン含有経皮フェンタニルシステム(フェンタニル50μg/時間)を単一適用後のシステムの薬物動態を評価するために行った。

対象者は、2系列の処置系列の一方に無作為に割り当てられた(処置系列あたりに少なくとも対象者14人)。対象者は、上腕外側の皮膚部位上に2回の72時間の装着期間にわたって2個の経皮フェンタニルシステムを逐次装着した。両処置の間に短くても14日そして21日を越えない最短清浄化期間を置いた。清浄化期間は、研究システムの取去から開始した。研究システムは72時間装着した。各対象者はナルトレキソン丸薬(0.5mg)、次いで連続ナルトレキソン注入(0.2mg/時間)をオピオイドアンタゴニストとしてシステム適用の15分前に開始しそして適用の間およびシステム取り外しの4時間後まで受けた。次いで、各対象者は、ナルトレキソン50mg錠剤をシステム取り外しの6および20時間後に服用した。

両方の処置の計画時点(投与前およびシステム適用の2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、76、80、84、96、108、および120時間後)に、血清フェンタニル濃度決定のために各対象者から血液試料を採取した。血清試料は、認証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いてフェンタニル濃度を決定するために分析した。局所皮膚刺激およびシステム付着は、計画した時点で評価した。

イン・ビボ研究の結果を表4および5に示す。図19は、種々のフェンタニルシステムの経皮適用、すなわち本発明の経皮鎮痛剤システム(50μg/時間、22cm)およ
びDUROGESICTMフェンタニルシステム(50μg/時間、20cm)の一回適用後の血清フェンタニル濃度を最初の投与から120時間後まで示す。

各処置に関してフェンタニル薬物動態パラメーターについて記述統計を計算した。それらの濃度−時間曲線の特性値、例えば血清薬物濃度−時間曲線下の面積(AUC)、極大濃度(Tmax)までの時間および薬剤のピーク血液、血漿または血清濃度(Cmax)を以前に記載した統計手法により検討した。処置、ピリオド、系列、固定効果および系列内対象者無作為効果を含む分散の混合効果(ANOVA)モデルをフェンタニル薬物動態パラメーターの分析に使用した(対数変換AUCinfおよびCmax、平均生物学的利用能の統計的方法)。(Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies,S.ChowおよびJ.Liu(編集),Marcel Dekker,New York,NY,1992,70〜125ページ)。平均パラメーターの最小二乗推定値およびそれらの90%信頼区間の比(Schuirmann D.J.,A comparison of the two sided test procedure and the power approach for assessing the evidence of average bioavailability;J.Pharmacokinet.Biopharm.1987,15:657−680)を算出した。90%信頼区間の下限および上限を、それぞれ80%および125%と比較した。非母数ウイルコクソン順位和検定をフェンタニルTmaxおよびフェンタニル部分累積AUCの双方に関して行った。0.05の有意水準をそれらの検定に使用した。薬物動態パラメーターの平均(試験/対照産物すなわち処置A/処置B)値の比の前後の信頼区間が下限で80%以上そして上限で125%以下である場合に、試験および対照調合物/組成物が生物学的に等価と考えた。対数変換薬物動態(PK)パラメーターの統計解析の結果を表4および5に表示する。

このように、上記に表示しそして図19に説明した結果から明らかなように、ナルトレキソンを含んでなる本発明の鎮痛剤システムを含む経皮フェンタニルは、速度制御された飽和DUROGESICTMフェンタニルシステムに生物学的に等価な製品である。具体的には、本発明による経皮鎮痛剤システムは、経皮DUROGESICTMフェンタニルシステムと同程度の薬物動態学的動的パラメーターを示し、平均した対数変換Cmaxおよび試験配合物の対照配合に対して平均した比の90%信頼区間が80%〜120%範囲内に入る。

下記を除き、実施例15に記載の種々の経皮フェンタニルシステム−経皮アンタゴニストシステム、およびDUROGESICTMフェンタニルシステムを用いてイン・ビボフェンタニルフラックス研究を行った。

適用の76時間後よびそれ以前に採取した血清試料を認証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いてナルトレキソン濃度(処置B)に関しても分析した。

このように、上記に表示しそして図20に示す結果から明らかなように、ナルトレキソ
ンを含んでなる薬剤貯蔵体を含んでなる本発明の鎮痛剤システムは、速度制御された飽和DUROGESICTMフェンタニルシステムに生物学的等価な製品である。具体的には、本発明による経皮鎮痛剤システムは、経皮DUROGESICTMフェンタニルシステムと同程度の薬物動態学的動的パラメーターを示し、平均した対数変換Cmaxおよび平均した試験配合物の照配合に対する平均した比の90%信頼区間が80%〜120%範囲内に入る。さらに、血清試料中のナルトレキソン濃度は、検出可能レベルよりも低く、経皮鎮痛剤システムからのナルトレキソンの全身的吸収がないことを示す。

経皮スフェンタニル含有システムに関する薬物動態学的研究
IV投与および経皮システムを用いる健康な対象者における単一施設、無作為化、オープンラベル、3回処理、、2系列、3ピリオド、クロスオーバー研究を、静脈内スフェンタニル投与と比較し、異なる厚さの鎮痛剤システムを含む2個の経皮鎮痛剤スフェンタニルから吸収されたスフェンタニルの量を推定するため、および2種の経皮スフェンタニルシステムの薬剤動態を比較するために行った。本研究の間に、下記の処置を与えた;処置A:連続IVスフェンタニル注入、すなわち10μg/時間の速度でスフェンタニル100μgを送達(10時間注入)。処置B:経皮スフェンタニル含有鎮痛剤システム(6mg、20cm、接着剤厚さ0.05mm、約10μg/時間、72時間適用)、および処置C:経皮スフェンタニル含有鎮痛剤システム(3mg、20cm、接着剤厚さ0.025mm、10μg/時間、72時間適用)。

対象者は二つの処置系列の一方に無作為に割り当てられた。各対象者は、第一ピリオドの間に10μg/時間で10時間の連続IVスフェンタニル注入を受けた。その後、各対象者は、一つのシステムは処置ピリオド2の間、そして一つは処置ピリオド3の間の2回の72時間経皮システムを上腕外側の未使用の皮膚部位に受けた。両処置の間に短くても6日そして14日を越えない最短清浄化期間を置いた。清浄化期間は経皮適用の取り外しまたはIV注入の終了の際から開始した。各対象者は、全身適用/IV注入開始の14時間前から始めてオピオイドアンタゴニストとしてナルトレキソン50mg錠剤を服用した。対象者は全身適用/IV注入の間およびシステム取り外し/注入終了の24時間後まで1日2回、ナルトレキソン50mg錠剤を服用した。

IV注入/システム適用以後の計画時点、すなわち投与前のIV処置の間および輸液開始の0.5、1、2、3、5、8、10、10.5、11、12、14、18、22、26、30、34、38、および48時間後に血漿スフェンタニル濃度の決定のために血液試料を採取した。投与前およびシステム適用の0.5、1、2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、78、84、96、108、および120時間後の各経皮処置の間に、認証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いてスフェンタニル濃度の決定のために血漿資料を分析した。システム内の残留スフェンタニル含有量は、UV検出を備えた逆相HPLCを用いて測定した。局所皮膚刺激およびシステム付着は、経皮処置に関して評価した。有害事象、血圧、温度、心拍数および呼吸数を監視した。研究の結果を表8に表示する。図21は、最初の投与から120時間までの種々のスフェンタニル処置の後の血清スフェンタニル濃度を示す。

上記の実施例中に記載した統計的方法に従って各処置(A,B,C)に関するフェンタニル薬物動態パラメーターについて記述統計を計算した。

本発明は、以下の特徴および/または特性の1つもしくはそれ以上を単独または他の特徴および特性の一つまたはそれ以上と組み合わせて記載しそして特徴としている:皮膚を通って鎮痛剤を投与する経皮鎮痛剤システムであって、該システムは乱用の可能性が低く、それは下記を含んでなる:
(a)フェンタニルおよびその類似体からなる群から選択される鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体、
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体;および
(c)バリヤー層であって、該バリヤー層は該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離し、該バリヤー層は該鎮痛剤に対しておよび該アンタゴニストに対して本質的に不透過性である。ここで、システムは(i)システムがヒト患者に約7日間以下の期間装着されてシステムからアンタゴニストの放出を本質的に防止し;そして(ii)投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤内へシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。本発明の経皮鎮痛剤システムは、少なくとも3日間の期間はヒト患者内に鎮痛剤を誘導および維持するために十分な鎮痛剤の量を含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなり、ここで鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体でありそして類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから選択される。好ましい態様では、鎮痛剤はフェンタニルまたはスフェンタニルであり、さらに好ましくは塩基形態のフェンタニルまたはスフェンタニルである。鎮痛剤貯蔵体は、鎮痛剤約1重量%〜20重量%を含んでなるポリマー性マトリックス、および場合により透過促進剤を含んでなる。鎮痛剤貯蔵体は、非溶解の成分を含まない単相調合物;または約20重量%までの鎮痛剤、約50%の透過促進剤、および約0.5〜約10重量%のゲル化剤を含んでなる水性ゲルを含んでなってもよい。追加して、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤貯蔵体と皮膚の間に配置される鎮痛剤放出速度制御手段をさらに含んでなる。

追加の態様では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、バリヤー層を通って放出されない形態のアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体を含んでなり、該アンタゴニストは、投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤中に本質的に浸漬された場合にシステムから放出可能となる。好ましくは、アンタゴニスト貯蔵体はポリマー内に分散されたアンタゴニストを含んでなり、ここでアンタゴニストはアンタゴニスト貯蔵体ポリマー中に本質的に不溶性である。アンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。好ましい態様では、アンタゴニストは塩、好ましくはアンタゴニスト塩基の塩酸塩として存在する。

追加の態様では、本発明の経皮鎮痛剤システムはアンタゴニストに対して不透過性のバリヤー層およびアンタゴニストを含んでなり、ここで該バリヤー層は水、アルコールよび有機溶剤に不溶性の材料を含んでなる。アンタゴニスト貯蔵体はバリヤー層の皮膚から遠位の表面上に配置され、そして鎮痛剤貯蔵体はバリヤー層の皮膚から近位の表面上に配置される。

追加の態様では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、アンタゴニスト放出速度制御手段をさらに含んでなり、ここで該アンタゴニスト放出速度制御手段は、システムが約7日以下の期間でヒト患者に装着された場合にシステムからアンタゴニストの放出を本質的に防止し、そして投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤内へシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。アンタゴニスト放出速度制御手段は、アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置される。

別の態様では、本発明の経皮鎮痛剤システムは、調剤剤型が乱用、例えば摂取また溶剤中に一定期間浸漬された場合に、少なくとも約0.5:1〜約20:1、好ましくは約1:1〜約16:1、さらに好ましくは約1.5:1〜約8:1、そしてその上さらに好ましくは約2:1〜約4の1のアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比を本質的に連続的にもたらし、ここで浸漬の期間は約1分間以下〜約24時間である。

別の態様では、本発明は皮膚を通って鎮痛剤を投与する経皮システムに関し、該システムは乱用の可能性が低く、下記を含んでなる:
(a)少なくとも3日の期間ヒト患者内で鎮痛剤を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体であって、ここで該鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体でありそして類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択され;
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体であって、ここでアンタゴニストはバリヤー層を通って放出できない形態であり、該アンタゴニストは摂取または溶剤中に本質的に浸漬れた場合にシステムから放出可能であり、さらにここでアンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ネルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。

(c)バリヤー層であって、該バリヤー層は該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体
から分離し、該バリヤー層は該鎮痛剤に対しておよび該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、そして
(d)アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置されるアンタゴニスト放出速度制御手段であって、ここで該アンタゴニスト放出速度制御手段は、約7日以下の期間ヒト患者にシステムを装着した場合にシステムからアンタゴニストの放出を本質的に防止し、そしてさらに該アンタゴニスト放出速度制御手段は投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤内へシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。

上記の代表的な態様は、本発明を制限するのではなく、そのすべての局面を説明することを意図する。従って、本発明は当該技術分野の専門家により本明細書中に含まれる記載から誘導できる詳細な実行方式における多数の変更が可能である。すべてのかかる変更および改変は、本発明の範囲および精神の範囲内にあると考えられる。

図1は本発明による経皮鎮痛剤システムの一つの態様の様式的透視を切断した断面図を示す。 図2は本発明の別の態様を切断した断面を示す。 図3は本発明の別の態様を切断した断面を示す。 図4は本発明の別の態様を切断した断面を示す。 図5は本発明の別の態様を切断した断面を示す。 図6、7および8は、Pluronic被覆−Soluporアンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの累積放出量を示す。 図9および10は、Celgard3401アンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。 図11および12は、不透過性LDPEアンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。 図13および14は、Celgard3501アンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。 図15および16は、スパンボンドポリプロピレンアンタゴニスト放出制御手段からのナルトレキソンの放出速度および累積放出量をそれぞれ示す。 図17および18は、投与の30分後以内のラット内でのスフェンタニル誘導臨床徴候に対するナルトレキソンの効果を示す。 図19は、72時間の種々のフェンタニルシステムの経皮投与の後、適用後120時間にわたる血清フェンタニル濃度を示す。 図20は、72時間の種々のフェンタニルシステムの経皮投与の後、適用後120時間にわたる血清フェンタニル濃度を示す。 図21は、種々のスフェンタニル処置の後、最初の投与後120時間にわたる血漿スフェンタニル濃度を示す。

Claims (37)

  1. 皮膚を通過して鎮痛剤を投与する経皮システムであって、
    (a)フェンタニルおよびその類似体からなる群から選択される鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体、
    (b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体、
    (c)該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離するバリヤー層
    を含んでなり、該バリヤー層は該鎮痛剤に対してそして該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、該システムは(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるように十分な低いレベルであり、そして(ii)システムが乱用された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、乱用の可能性が低い上記システム。
  2. 該システムが、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、請求項1のシステム。
  3. アンタゴニスト放出速度制御手段をさらに含んでなる前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  4. 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、請求項3記載のシステム。
  5. さらに、該アンタゴニスト放出速度制御手段が、該アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置される、請求項3および4のいずれか1項記載のシステム。
  6. 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、該アンタゴニスト貯蔵体上の層、膜、フィルム、被覆、シート、および付着物からなる群から選択される、請求項3〜5のいずれか1項記載のシステム。
  7. 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、速度制御層、速度制御膜、多孔膜および微細孔膜からなる群から選択される、請求項3〜6のいずれか1項記載のシステム。
  8. 該鎮痛剤貯蔵体が、少なくとも3日間の期間にわたってヒト患者に鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  9. 該鎮痛剤貯蔵体が、3〜7日間にわたって鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の溶解フェンタニルまたはその類似体を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  10. 該鎮痛剤貯蔵体が、非溶解成分を含まない単相配合物を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  11. 該鎮痛剤貯蔵体が、接着性ポリマーから形成されている、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  12. 該鎮痛剤貯蔵体が、フェンタニルまたはその類似体に対して約1重量%〜約25重量%の溶解度を有するポリマーを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  13. 該貯蔵体が、フェンタニルまたはその類似体約0.05〜1.75mg/cmを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  14. 該鎮痛剤貯蔵体が、透過促進剤をさらに含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  15. 該鎮痛剤貯蔵体が、鎮痛剤約5重量%〜約50重量%、および場合により透過促進剤を含んでなるポリマーマトリックスを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  16. 該鎮痛剤貯蔵体が、鎮痛剤約1重量%未満、透過促進剤約25重量%、およびゲル化剤1〜10%を含んでなる水性ゲルを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  17. 該鎮痛剤貯蔵体が透過促進剤をさらに含んでなり、そして該システムが鎮痛剤貯蔵体と皮膚との間に配置される鎮痛剤放出速度制御手段をさらに含んでなり、該放出速度制御手段が透過促進剤に対するよりも鎮痛剤に対する透過性が低い、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  18. 該アンタゴニスト貯蔵体が、バリヤー層の皮膚から遠位の表面に隣接して配置されそして該鎮痛剤貯蔵体が、バリヤー層の皮膚に近位の表面に隣接して置かれる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  19. 該アンタゴニスト貯蔵体が、ポリマー内に分散されたアンタゴニストを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  20. 該システムが約0.01〜約0.2ng/ml−cmの標準化Cmaxを示す、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  21. 該システムが約3.3〜約82.5ng/ml−(mg/時間)の正規化Cmaxを示す、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  22. 該システムが約0.1〜約10μg/時間−cmのイン・ビボ定常状態鎮痛剤フラックスを示す、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  23. DURAGESIC(R)経皮フェンタニルシステムと生物学的に等価である、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  24. DURAGESIC(R)経皮フェンタシルシステムと薬理学的に等価である、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  25. 該鎮痛剤がフェンタニル類似体であり、そして該類似体がアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択され、そして該アンタゴニストがナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびそれらの製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  26. 該鎮痛剤がフェンタニルであり、そして摂取されたかまたは溶媒中にシステムがある期間浸漬された場合に、該システムがアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比約0.5:1〜約20:1をもたらす、請求項1〜24のいずれか1項記載のシステム。
  27. 該鎮痛剤がスフェンタニルであり、そして摂取されたかまたは溶媒中にシステムがある期間浸漬された場合に、該システムがアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比少なくとも約4:1をもたらす、請求項1〜25のいずれか1項記載のシステム。
  28. 該アンタゴニストがナルトレキソンである、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  29. 該鎮痛剤貯蔵体が、ヒト患者内で鎮痛作用を誘導および保持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
  30. 該鎮痛剤貯蔵体が、少なくとも3日間の期間にヒトに鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の溶解フェンタニルを含むために十分なフェンタニルへの溶解度を有するポリアクリレート接着剤を含む、非溶解成分が存在しない単相ポリマー性組成物を含んでなる、請求項1〜24、26および28〜29のいずれか1項記載のシステム。
  31. 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分な低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤内にある期間システムが浸漬された際にアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比約0.5:1〜1〜約20:1をもたらす、アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置されたアンタゴニスト放出速度制御手段を該システムがさらに含んでなる、請求項30記載のシステム。
  32. (a)該鎮痛剤貯蔵体が、フェンタニル塩基約0.05〜約1.75mg/cmを含んでなり、
    (b)該アンタゴニスト貯蔵体が、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレン、ポリエチレンオクテコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレンアクリル酸メチルコポリマー(EMA)、エチレン−アクリル酸コポリマー、およびエチレン−アクリル酸エチルコポリマーからなる群から選択されるポリマーまたはコポリマー中に分散されたアンタゴニスト約0.2〜約15mg/cmを含んでなり、
    (c)該バリヤー層が、ポリウレタン、ポリエチレンおよびエチレンコポリマーからなる群から選択されるポリマーに積層されたポリエステルを含んでなり、そして
    (d)該アンタゴニスト放出速度制御手段が、微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)、微孔性ポリプロピレン、ポリエステル毛細孔膜、スパンレース加工ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンからなる群から選択される微孔層である、
    請求項30および31のいずれか1項記載のシステム。
  33. 該鎮痛剤貯蔵体が、少なくとも3日間の期間はヒトに鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の溶解スフェンタニルを含むために十分なスフェンタニルへの溶解度を有するポリアクリレート接着剤を含む、非溶解成分が存在しない単相ポリマー性組成物を含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなる、請求項1〜25および27〜29のいずれか1項記載のシステム。
  34. 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤内にある期間システムが浸漬された際にアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比約0.5:1〜1〜約20:1をもたらす、アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置された該アンタゴニスト放出速度制御手段を該システムがさらに含んでなる、請求項33記載のシステム。
  35. (a)該鎮痛剤貯蔵体が、フェンタニル塩基約0.05〜約1.75mg/cmを含んでなり、
    (b)該アンタゴニスト貯蔵体が、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレン、ポリエチレンオクテンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレンアクリル酸メチルコポリマー(EMA)、エチレン−アクリル酸コポリマー、およびエチレン−アクリル酸エチルコポリマーからなる群から選択されるポリマーまたはコポリマー中に分散されたアンタゴニスト約0.2〜約15mg/cmを含んでなり、
    (c)該バリヤー層が、ポリウレタン、ポリエチレンおよびエチレンコポリマーからなる群から選択されるポリマーに積層されたポリエステルを含んでなり、そして
    (d)該アンタゴニスト放出速度制御手段が、微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)、微孔性ポリプロピレン、ポリエステル毛細孔膜、スパンレース加工ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンからなる群から選択される微孔層である、
    請求項33および34のいずれか1項記載のシステム。
  36. システムが約0.001〜約0.05ng/ml−cmの標準化Cmaxを示す、請求項35のシステム。
  37. システムが約0.04〜約10ng/ml−(mg/時間)の正規化Cmaxを示す、請求項35のシステム。
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