JP2007527415A - 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム - Google Patents
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Abstract
Description
合に、アンタゴニストの麻酔薬に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度ではアンタゴニストの制御された放出をもたらさない。かかる投与形態物が乱用された際には、投与形態物からの鎮痛剤の放出速度に不釣り合いな速度でアンタゴニストが単離される可能性があり、乱用状態の間に鎮痛剤のオピオイド効果が完全には遮断されない。
本発明は、当該技術分野における上記の要求に関し、そしてシステムが皮膚に適用(apply)された場合に鎮痛剤の治療的または有益な効果を減少することなく、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムを提供し、その際、本システムはアンタゴニスト接触からは本質的に最小化/無視できるほどの皮膚感作反応しか起こさない。具体的には、本発明の経皮鎮痛剤システムは、該投与形態物が乱用された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分の速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。さらに、本発明の経皮鎮痛剤システムは、例えば小児または家庭内ペットにより使用済みシステムが偶発的に摂取された場合に、改善された安全性をもたらす。
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体、
(c)該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離するバリヤー層
を含んでなり、該バリヤー層は該鎮痛剤に対してそして該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、該システムは(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるのに十分に低いレベルであり、そして(ii)投与形態物が乱用された場合、例えば摂取もしくは溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合には、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、乱用の可能性が低いシステムに関する。
(a)少なくとも3日間の期間にわたってヒト患者に鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体であって、ここで、鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体であり、そして該類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択され、
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体であって、ここで該アンタゴニストはバリヤー層を通して放出されない形であり、該アンタゴニストは摂取されるかまたは溶剤中に本質的に浸漬された場合にシステムから放出可能となり、そしてさらにここで該アンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択され、
(c)バリヤー層であって、該バリヤー層は該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離し、該バリヤー層は該鎮痛剤に対しておよび該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、そして
(d)アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置されるアンタゴニスト放出速度制御手段であって、該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストを放出をもたらす
ことを含んでなる、皮膚を通して鎮痛剤を投与する経皮システムに関する。
概要
本発明は、システムが皮膚に適用された場合に、鎮痛剤の治療的または有益な効果を損なうことなく、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムに関する。具体的には、本発明のシステムは、投与形態物が乱用された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらし、その際、システムはアンタゴニスト暴露からは本質的に最小化/無視できる皮膚感作反応しかもたらさない。
Active Therapeutic Agents in Monolithic
Systems”,J.Membrane Sci.7(1980),319−331;Patini,G.A.およびChein,Y.W.,Swarbrick,J.およびBoylan,J.C.編集,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,Inc.,1999およびGale,R.,Hunt,J.およびPrevo,M.,Mathiowitz,E.,編集,Encyclopedia of Controled Drug Delivery Patches,Passive,New York:John Wiley & Sons,Inc.1999を参照のこと。本明細書中で言及するすべての特許、特許出願、および出版物は、上記または下記にかかわらず、その全体を引用することにより本明細書に編入される。
本発明の記述において、下記の用語は以下に記載の定義に従って用いられる。
トの量が、放出されたアンタゴニストが存在しない場合(例えばアンタゴニストが存在しないかまたは正常な使用ではアンタゴニストが放出されないシステム中)の薬剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の薬剤の鎮痛剤の効果が、約85%を越え、約90%を越え、例えば約95%を越え、約98%を越え、約99%を越え、約99.5%を越え、約100%、100%、および/または100%を越えるほど、十分に低い経皮鎮痛剤システムを意味する。本明細書中で使用される場合に、「鎮痛効果」とは、いずれも慣用の臨床、イン・ビトロ、イン・ビボ、薬物動態学、薬理学的方法により決定された治療的および/または薬物動態学的効果を指すと意図する。
本発明は、長期間にわたって健全な皮膚を介して対象者に鎮痛の目的でフェンタニルおよびその類似体を経皮送達するための鎮痛剤システムを提供し、該システムは乱用の可能性が低くそしてアンタゴニスト暴露からの本質的に最小化/無視できる皮膚感作反応を有する。具体的には、本発明の経皮鎮痛剤システムは投与形態物が乱用された場合にアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。この観点から、本発明の経皮鎮痛剤システムは、乱用の状況の間に鎮痛剤のオピオイド効果を遮断するために十分な速度でのアンタゴニストの放出をもたらす。
の皮膚から遠位にある表面はアンタゴニスト放出制御手段2上に配置される)、不透過性バリヤー層4(ここでアンタゴニスト貯蔵体3はバリヤー層4の皮膚から遠位の表面上に配置される)、バリヤー層4の皮膚に近位の表面上に配置された鎮痛剤貯蔵体5(ここで鎮痛剤貯蔵体5の少なくとも皮膚接触表面6は接着性である)、および剥離可能な保護層7を含んでなる。好ましい態様では、鎮痛剤貯蔵体5は製薬学的に許容できる接着剤から形成される。図2を参照して、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤貯蔵体の皮膚接触面6上に配置された鎮痛剤速度制御手段8をさらに含んでなり、ここで鎮痛剤速度制御手段8の少なくとも1枚の皮膚接触表面が接着性である。
por)微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)材料/フィルム(DSM Desotech、デンマークにより製造されるSoluporTM)、微孔性ポリプロピレン(Celgard,Inc.,Charlotte,NCにより製造されるCelgardTMフィルム)、RoTracポリエステル毛細孔膜(OYPHEN GmbH、ドイツ)、スパンレース加工ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンを含む群から選択された微孔層を含んでなる。微孔層は、界面活性材料、例えばPlurecareポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー(BASF,Wyandotte,MI)または親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてさらに変性が可能であり、アンタゴニスト放出に関してさらなる制御をもたらし、それは以下にさらに詳細に考察する。
性ポリマーから形成されてもよく、さらに被覆されたビーズは場合によりアンタゴニストの放出を本質的に防止するポリマー性材料で被覆またはその中に分散され、ここでポリマー性材料は好ましくは熱成形可能な材料である。アンタゴニストはナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩から成る群から選択される。好ましくは、アンタゴニストは塩として存在する。
ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファンおよびシクロゾシンである。
ーなどが含まれ、それらに限定はされない。スチレン系ブロックコポリマーに基づく接着剤の例には、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー(SIS)、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー(SBS)、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー(SEBS)、およびそれらの二重ブロック類似体などが含まれるが、それらに限定はされない。
料を含んでもよく、但しかかる材料は貯蔵体内の飽和濃度未満で存在する。
本発明は、システムが皮膚に適用される場合に鎮痛剤の治療的または有益な効果を低下することなく、乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システムを提供する。以上に考察したように、本経皮鎮痛剤システムは、システムが推奨するように使用されるかおよび/または偶発的な水への暴露の間には本質的に放出されない形態のアンタゴニストを含んでなり、鎮痛剤システムが乱用、すなわち摂取されるかもしくは溶剤中に本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストがシステムから放出される。具体的には、本発明のシステムは、投与形態物が乱用された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらす。本発明経皮鎮痛剤システムは、約7日間までの期間にわたってヒト患者に対してシステムが装着されるとシステムからのアンタゴニストの放出を本質的に防止する。さらに、本発明のシステムは、投与形態物が乱用された場合、例えば摂取もしくは溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの制御された放出をもたらし、それは以下に詳細に記載する。
開始は、さまざまな因子、例えば鎮痛剤の効力、皮膚内への鎮痛剤の溶解度および拡散性、皮膚の厚さ、皮膚適用部位内での鎮痛剤の濃度、鎮痛剤貯蔵体内の鎮痛剤の濃度、などに依存する(フェンタニルおよびその類似体の相対的透過性および効力の考察に関しては例えば米国特許第4,588,580号明細書参照)。皮膚適用部位内の鎮痛剤の濃度は、経皮鎮痛剤システムの大きさの上限、および反対に、使用可能な投与速度の下限を確定する際にも重要であり、それは同時係属中の国際特許出願番号WO200274286号(引用することによりその全体が本質的に明細書に編入される)に記載されている。
8:1、約2:1〜約6:1、そして約2:1〜約4:1である経皮鎮痛剤システムを提供し、ここで乱用、例えば摂取または溶剤中へのシステムに浸漬の期間は、約1分間以下〜約24時間であり、該放出は、以下に詳細に記載する標準化された試験法(例えばイン・ビトロおよびイン・ビボ抽出方法)に基づく。試験方法のいずれか一方法がアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比を満足する場合には、放出速度比が乱用制限的であるための要求を満足するとみなす。
ムを提供する。追加の局面で、本発明は、使用の間に投与されるアンタゴニストの量が、投与後168時間で0.1%またはそれ以下である経皮鎮痛剤システムを提供する。好ましくは、経皮鎮痛剤システムが乱用された場合に放出されるアンタゴニストの量は、乱用活動の1、2、4、8または24時間後で70%またはそれ以上である。
本経皮鎮痛剤システムは下記のようにして製造される。アンタゴニスト貯蔵体および鎮
痛剤貯蔵体は、以下に詳細に記載するような公知の方法に従って製造される。
アンタゴニスト貯蔵体は、アンタゴニスト、好ましくはアンタゴニスト塩とポリマー性材料、好ましくは熱成形可能な材料とをシグマブレードミキサーまたは押出機などの装置を用いて、バッチ式または連続式のいずれかで、高いせん断および温度においてドライブレンドして形成できる。押出物を剥離ライナー間で所望の厚さにカレンダー加工し、次いで高温でのラミネーション加工によりバリヤーフィルムおよび/または鎮痛剤速度制御手段とする。
経皮鎮痛剤システムは公知の方法に従って製造される。上記のようなポリマー性鎮痛剤貯蔵体材料の溶液を二軸遊星型混合機に加え、次いで所望量の鎮痛剤、好ましくはフェンタニル、さらに好ましくはフェンタニル塩基、および場合により透過促進剤を加える。好ましくは、ポリマー性鎮痛剤貯蔵体材料は接着性ポリマーであり、それを有機溶剤、例えばエタノール、酢酸エチル、ヘキサンなどの中に溶解させる。次いで混合機を閉めそして成分が許容できる均一度に達するまで一定時間作動させる。混合機は、鋳造/フィルム乾燥ラインの一端に位置された適切な注型ダイにコネクターを用いて取り付けられている。溶液を注型ダイに供給するために窒素を用いて混合機を加圧する。移動するシリコン加工ポリエステルウエブ上に湿ったフィルムとして溶液を流延する。ウエブをラインに沿って引取りそして流延された溶剤を許容できる残留限界まで蒸発させるために一連のオーブンを用いる。次いで、乾燥した鎮痛剤貯蔵体フィルムを選択されたバリヤーに積層しそして積層物を引取りロールに巻き取る。別のプロセスでは、鎮痛剤貯蔵体は、当該技術分野では公知の装置を用いてドライブレンドおよびフィルムの熱成形を用いて形成できる。好ましくは、材料をドライブレンドしそしてスロットダイを用いて押出し、次いで適当な厚さにカレンダー加工する。鎮痛剤負荷量、鎮痛剤貯蔵体厚さ、鎮痛剤選択、材料選択および製造プロセスなどのパラメーターは、本発明の鎮痛剤貯蔵体を製造するために変更でき、それは下記の実施例中で説明する。
引き続く操作において、鎮痛剤貯蔵体を含む中間体およびアンタゴニスト貯蔵体を含む中間体を積層しそして個別の経皮システムを打抜き、分離そして適当なパウチ素材を用い
て単位包装する。アンタゴニスト貯蔵体を含む中間体は、鎮痛剤貯蔵体を含む中間体を乾燥した直後に積層してもよい。経皮鎮痛剤システムは、慣用の装置を用いてカートン包装される。
下記は、本発明を実施するための特定の態様の例である。該実施例は、単に説明の目的で提示し、いかなる意味でも本発明の範囲の限定を意図するものではない。
エチルを除いて材料をドライブレンドし、そしてスロットダイを用いて押出し、次いで適当な厚さにカレンダー加工した。
びアンタゴニスト放出制御手段(微孔性ポリエチレン)。該4層フィルムを打抜いて面積10、20、30および40cm2のフォームフィルシール(form fill seal、FFS)システムに相当する個別単位にとした。
約12μg/時間であった。
時間の間に、ナルトレキソンのフェンタニルに対する比率2:1で放出した。
未使用で無変化の経皮鎮痛剤システム(100μg/時間、42cm2)を目標温度に平衡させた標準抽出媒体/溶液(約300mL)中に入れた。使用した標準抽出媒体の例は、一般的な家庭用物質、例えば蒸留水、ウオッカ、消毒用アルコール、調理用油、ビネガー/水混合物およびアセトンを含む。抽出媒体の試料(1mL)を0、2、5、15、60および120分に採取しそして未使用の抽出媒体(5mL)を用いて希釈した。試料は、HPLCによりナルトレキソンおよびフェンタニル含有量をアッセイした。抽出は、25℃で行いそして50℃および75℃で繰り返した(可能な場合)。アンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比は、約0.1:1以下〜約3.6:1の範囲内であった。
以下のようにシステムを調製した。
の無毛モルモット(Charles River Laboratories,Boston,MA)を使用した。経皮システムは皮膚接着剤(NS Duro−Tak 87−2287またはNS Duro−Tak 87−4287)、バリヤーフィルム、ナルトレキソンHClを含有(経皮鎮痛剤システム)または含有しない(経皮プラセボシステム)ポリマー、および多孔性支持体から成っていた。モルモットは下記の6群に分けた。
72時間の単回局所適用後の経皮鎮痛剤システムを含む種々のスフェンタニルの刺激可能性を評価するために、意識がある雄無毛モルモット(IAF株:HA−HO−hr)に関してGLP皮膚刺激研究を行った。スフェンタニル塩基を含む皮膚用接着剤(NS Duo−Tak 87−4287)、および支持層から成る2種の経皮システム(厚さ0.025mm(1.0ミル)および0.05mm(2.0ミル)を研究した(実施例11に記載の通り)。双方のシステムからのスフェンタニル塩基のイン・ビトロフラックスは、約0.60μg/cm2/時間であった。6匹のモルモットの各々の健全な背部皮膚領域に各々の厚さの1個のシステムを72(±1)時間適用した。薬剤が取り除かれ後30〜40分、24(±1)時間、および48(±1)時間に、紅斑、かさぶた、および水腫に関して部位を採点した。紅斑に対しては0〜4、そして水腫に対しては0〜4のドレイズスケールを用いて各適用部位を採点した。一次刺激指数(PII)を算出した。
雄ラット(CRL:CD(R)(SD)IGSBR)の群に、尾部血管を介して下記の供試薬剤を静脈内投与した:ナルトレキソン塩酸塩単独、スフェンタニル単独、またはナルトレキソン塩酸塩の直後にスフェンタニル。本研究の目的は、予め選定したスフェンタニルの静脈内投与量(18.75μg/kg)により誘導される重いオピオイド作用プロフィールに効果的に拮抗するナルトレキソンの用量を決定することであった。用量群を下記の表に要約する。
健康な対象者での経皮システム
健康な対象者での経皮鎮痛剤システムの成分の接触感作の可能性は、上記の実施例11に記載したさまざまな経皮アンタゴニストパッチを用いて行った。システムA:ナルトレキソンを含む経皮鎮痛剤システム(プラセボ)(44cm2)およびシステムB:経皮鎮痛剤システム(プラセボ)(44cm2)。二次的な目的は、定量できないナルトレキソン濃度を示すことであった。
本研究の第一の目的は、種々の条件(正常な活動、シャワー使用および身体的運動)下でのナルトレキソンシステムを含む経皮鎮痛剤プラセボシステムの適用後の血清ナルトレキソン濃度を評価することであった。
イン・ビボフェンタニルフラックス研究は、実施例14に記載の種々の経皮フェンタニルシステム−経皮鎮痛剤システム、およびDUROGESICTMフェンタニルシステムを用いて行い、そして比較薬物動態パラメーターは、下記の表4および5に示した。経皮鎮痛剤システムの薬物動態パラメーターは下記のようにして評価した。
びDUROGESICTMフェンタニルシステム(50μg/時間、20cm2)の一回適用後の血清フェンタニル濃度を最初の投与から120時間後まで示す。
ンを含んでなる薬剤貯蔵体を含んでなる本発明の鎮痛剤システムは、速度制御された飽和DUROGESICTMフェンタニルシステムに生物学的等価な製品である。具体的には、本発明による経皮鎮痛剤システムは、経皮DUROGESICTMフェンタニルシステムと同程度の薬物動態学的動的パラメーターを示し、平均した対数変換Cmaxおよび平均した試験配合物の照配合に対する平均した比の90%信頼区間が80%〜120%範囲内に入る。さらに、血清試料中のナルトレキソン濃度は、検出可能レベルよりも低く、経皮鎮痛剤システムからのナルトレキソンの全身的吸収がないことを示す。
IV投与および経皮システムを用いる健康な対象者における単一施設、無作為化、オープンラベル、3回処理、、2系列、3ピリオド、クロスオーバー研究を、静脈内スフェンタニル投与と比較し、異なる厚さの鎮痛剤システムを含む2個の経皮鎮痛剤スフェンタニルから吸収されたスフェンタニルの量を推定するため、および2種の経皮スフェンタニルシステムの薬剤動態を比較するために行った。本研究の間に、下記の処置を与えた;処置A:連続IVスフェンタニル注入、すなわち10μg/時間の速度でスフェンタニル100μgを送達(10時間注入)。処置B:経皮スフェンタニル含有鎮痛剤システム(6mg、20cm2、接着剤厚さ0.05mm、約10μg/時間、72時間適用)、および処置C:経皮スフェンタニル含有鎮痛剤システム(3mg、20cm2、接着剤厚さ0.025mm、10μg/時間、72時間適用)。
(a)フェンタニルおよびその類似体からなる群から選択される鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体、
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体;および
(c)バリヤー層であって、該バリヤー層は該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離し、該バリヤー層は該鎮痛剤に対しておよび該アンタゴニストに対して本質的に不透過性である。ここで、システムは(i)システムがヒト患者に約7日間以下の期間装着されてシステムからアンタゴニストの放出を本質的に防止し;そして(ii)投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤内へシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。本発明の経皮鎮痛剤システムは、少なくとも3日間の期間はヒト患者内に鎮痛剤を誘導および維持するために十分な鎮痛剤の量を含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなり、ここで鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体でありそして類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから選択される。好ましい態様では、鎮痛剤はフェンタニルまたはスフェンタニルであり、さらに好ましくは塩基形態のフェンタニルまたはスフェンタニルである。鎮痛剤貯蔵体は、鎮痛剤約1重量%〜20重量%を含んでなるポリマー性マトリックス、および場合により透過促進剤を含んでなる。鎮痛剤貯蔵体は、非溶解の成分を含まない単相調合物;または約20重量%までの鎮痛剤、約50%の透過促進剤、および約0.5〜約10重量%のゲル化剤を含んでなる水性ゲルを含んでなってもよい。追加して、本発明の経皮鎮痛剤システムは、鎮痛剤貯蔵体と皮膚の間に配置される鎮痛剤放出速度制御手段をさらに含んでなる。
(a)少なくとも3日の期間ヒト患者内で鎮痛剤を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体であって、ここで該鎮痛剤はフェンタニルまたはその類似体でありそして類似体はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択され;
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体であって、ここでアンタゴニストはバリヤー層を通って放出できない形態であり、該アンタゴニストは摂取または溶剤中に本質的に浸漬れた場合にシステムから放出可能であり、さらにここでアンタゴニストは、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ネルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよび製薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。
から分離し、該バリヤー層は該鎮痛剤に対しておよび該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、そして
(d)アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置されるアンタゴニスト放出速度制御手段であって、ここで該アンタゴニスト放出速度制御手段は、約7日以下の期間ヒト患者にシステムを装着した場合にシステムからアンタゴニストの放出を本質的に防止し、そしてさらに該アンタゴニスト放出速度制御手段は投与形態物が乱用、例えば摂取または溶剤内へシステムが本質的に浸漬された場合に、アンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす。
Claims (37)
- 皮膚を通過して鎮痛剤を投与する経皮システムであって、
(a)フェンタニルおよびその類似体からなる群から選択される鎮痛剤を含んでなる鎮痛剤貯蔵体、
(b)該鎮痛剤に対するアンタゴニストを含んでなるアンタゴニスト貯蔵体、
(c)該アンタゴニスト貯蔵体を該鎮痛剤貯蔵体から分離するバリヤー層
を含んでなり、該バリヤー層は該鎮痛剤に対してそして該アンタゴニストに対して本質的に不透過性であり、該システムは(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるように十分な低いレベルであり、そして(ii)システムが乱用された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、乱用の可能性が低い上記システム。 - 該システムが、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、請求項1のシステム。
- アンタゴニスト放出速度制御手段をさらに含んでなる前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤中にシステムが本質的に浸漬された場合にはアンタゴニストの鎮痛剤に対する乱用制限放出速度比をもたらすために十分な速度でアンタゴニストの放出をもたらす、請求項3記載のシステム。
- さらに、該アンタゴニスト放出速度制御手段が、該アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置される、請求項3および4のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、該アンタゴニスト貯蔵体上の層、膜、フィルム、被覆、シート、および付着物からなる群から選択される、請求項3〜5のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、速度制御層、速度制御膜、多孔膜および微細孔膜からなる群から選択される、請求項3〜6のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、少なくとも3日間の期間にわたってヒト患者に鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、3〜7日間にわたって鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の溶解フェンタニルまたはその類似体を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、非溶解成分を含まない単相配合物を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、接着性ポリマーから形成されている、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、フェンタニルまたはその類似体に対して約1重量%〜約25重量%の溶解度を有するポリマーを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該貯蔵体が、フェンタニルまたはその類似体約0.05〜1.75mg/cm2を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、透過促進剤をさらに含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、鎮痛剤約5重量%〜約50重量%、および場合により透過促進剤を含んでなるポリマーマトリックスを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、鎮痛剤約1重量%未満、透過促進剤約25重量%、およびゲル化剤1〜10%を含んでなる水性ゲルを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が透過促進剤をさらに含んでなり、そして該システムが鎮痛剤貯蔵体と皮膚との間に配置される鎮痛剤放出速度制御手段をさらに含んでなり、該放出速度制御手段が透過促進剤に対するよりも鎮痛剤に対する透過性が低い、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト貯蔵体が、バリヤー層の皮膚から遠位の表面に隣接して配置されそして該鎮痛剤貯蔵体が、バリヤー層の皮膚に近位の表面に隣接して置かれる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト貯蔵体が、ポリマー内に分散されたアンタゴニストを含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該システムが約0.01〜約0.2ng/ml−cm2の標準化Cmaxを示す、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該システムが約3.3〜約82.5ng/ml−(mg/時間)の正規化Cmaxを示す、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該システムが約0.1〜約10μg/時間−cm2のイン・ビボ定常状態鎮痛剤フラックスを示す、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- DURAGESIC(R)経皮フェンタニルシステムと生物学的に等価である、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- DURAGESIC(R)経皮フェンタシルシステムと薬理学的に等価である、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤がフェンタニル類似体であり、そして該類似体がアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルからなる群から選択され、そして該アンタゴニストがナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびそれらの製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤がフェンタニルであり、そして摂取されたかまたは溶媒中にシステムがある期間浸漬された場合に、該システムがアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比約0.5:1〜約20:1をもたらす、請求項1〜24のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤がスフェンタニルであり、そして摂取されたかまたは溶媒中にシステムがある期間浸漬された場合に、該システムがアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度比少なくとも約4:1をもたらす、請求項1〜25のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニストがナルトレキソンである、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、ヒト患者内で鎮痛作用を誘導および保持するために十分な量の鎮痛剤を含んでなる、前記請求項のいずれか1項記載のシステム。
- 該鎮痛剤貯蔵体が、少なくとも3日間の期間にヒトに鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の溶解フェンタニルを含むために十分なフェンタニルへの溶解度を有するポリアクリレート接着剤を含む、非溶解成分が存在しない単相ポリマー性組成物を含んでなる、請求項1〜24、26および28〜29のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分な低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤内にある期間システムが浸漬された際にアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比約0.5:1〜1〜約20:1をもたらす、アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置されたアンタゴニスト放出速度制御手段を該システムがさらに含んでなる、請求項30記載のシステム。
- (a)該鎮痛剤貯蔵体が、フェンタニル塩基約0.05〜約1.75mg/cm2を含んでなり、
(b)該アンタゴニスト貯蔵体が、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレン、ポリエチレンオクテコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレンアクリル酸メチルコポリマー(EMA)、エチレン−アクリル酸コポリマー、およびエチレン−アクリル酸エチルコポリマーからなる群から選択されるポリマーまたはコポリマー中に分散されたアンタゴニスト約0.2〜約15mg/cm2を含んでなり、
(c)該バリヤー層が、ポリウレタン、ポリエチレンおよびエチレンコポリマーからなる群から選択されるポリマーに積層されたポリエステルを含んでなり、そして
(d)該アンタゴニスト放出速度制御手段が、微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)、微孔性ポリプロピレン、ポリエステル毛細孔膜、スパンレース加工ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンからなる群から選択される微孔層である、
請求項30および31のいずれか1項記載のシステム。 - 該鎮痛剤貯蔵体が、少なくとも3日間の期間はヒトに鎮痛作用を誘導および維持するために十分な量の溶解スフェンタニルを含むために十分なスフェンタニルへの溶解度を有するポリアクリレート接着剤を含む、非溶解成分が存在しない単相ポリマー性組成物を含んでなる鎮痛剤貯蔵体を含んでなる、請求項1〜25および27〜29のいずれか1項記載のシステム。
- 該アンタゴニスト放出速度制御手段が、(i)正常な使用の場合にはシステムからのアンタゴニストの放出を許容するが、しかし放出されたアンタゴニストが存在しない場合の鎮痛剤の効果で割った放出されたアンタゴニストが存在する場合の鎮痛剤の鎮痛効果が約85%を越えるような十分に低いレベルであり、そして(ii)摂取または溶剤内にある期間システムが浸漬された際にアンタゴニストの鎮痛剤に対する放出速度の比約0.5:1〜1〜約20:1をもたらす、アンタゴニスト貯蔵体の皮膚から遠位の表面上に配置された該アンタゴニスト放出速度制御手段を該システムがさらに含んでなる、請求項33記載のシステム。
- (a)該鎮痛剤貯蔵体が、フェンタニル塩基約0.05〜約1.75mg/cm2を含んでなり、
(b)該アンタゴニスト貯蔵体が、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレン、ポリエチレンオクテンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレンアクリル酸メチルコポリマー(EMA)、エチレン−アクリル酸コポリマー、およびエチレン−アクリル酸エチルコポリマーからなる群から選択されるポリマーまたはコポリマー中に分散されたアンタゴニスト約0.2〜約15mg/cm2を含んでなり、
(c)該バリヤー層が、ポリウレタン、ポリエチレンおよびエチレンコポリマーからなる群から選択されるポリマーに積層されたポリエステルを含んでなり、そして
(d)該アンタゴニスト放出速度制御手段が、微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)、微孔性ポリプロピレン、ポリエステル毛細孔膜、スパンレース加工ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンからなる群から選択される微孔層である、
請求項33および34のいずれか1項記載のシステム。 - システムが約0.001〜約0.05ng/ml−cm2の標準化Cmaxを示す、請求項35のシステム。
- システムが約0.04〜約10ng/ml−(mg/時間)の正規化Cmaxを示す、請求項35のシステム。
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