JPS63310818A - シ−ト状口腔粘膜付着製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮栗上■■里分団 本発明はシート状口腔粘膜付着製剤に関する。

さらに詳しくは、粘膜に対し強い付着力を有するプルラ
ン及び／又はプルラン誘導体を粘着剤とするシート状口
腔粘膜付着製剤及びこれに薬物の放出を制御し治療効果
を高めるためにシートの粘膜付着面を除く全面もしくは
一部を膜で被覆してなるシート状口腔製剤に関する。

ｌ來皇茨亜 従来、薬物投与には経口投与、注射等が一般的であるが
、経口投与は消化管における分解の速いもの、吸収され
ても体内での代謝の速いものには適当でなく、胃腸障害
をおこしやすいものにも適当でない。また注射は患者自
身による投与が困難であり、患者に疼痛を与えるばかり
でなく、筋拘縮症を起す危険性もある。

近年、このような薬物の新しい投与経路として、経皮吸
収製剤や徐放性マイクロカプセル等が検討されている。

経皮吸収製剤は通例軟膏剤や貼付剤等の形で投与される
が、皮膚の状態、年齢、性別、適用部位等により薬物吸
収量や吸収速度が大きく影響を受ける欠点がある。

とくに口腔内における疾患において、たとえば歯槽膿漏
、口内炎、歯痛に対しては、従来より種々の薬物を軟膏
や液剤等の形で局所塗布する治療法がとられてきたが、
このような方法では塗布後短時間のうちに唾液等に溶解
して飲み下されてしまい、薬効の持続時間を長（保てな
いという欠点があった。また、種々の疾患に対し、口腔
粘膜から薬物を吸収させようとして、舌下錠、トローチ
剤、八ツカル剤などを用いることも行なわれている。

これらのうち舌下錠は速効性を期待して用いるものであ
り、トローチ剤は口腔内疾患に対して局所的に作用させ
るものであり、バッカル剤は口腔粘膜から薬物を徐々に
吸収させて、口腔内疾患に限らず種々の疾患を治療する
ものである。

しかしこれらの従来の製剤は、口腔内に異物感を与えた
り、かみくだいたり、飲み込んでしまうといった服用を
される欠点を有し、さらに口腔内での保持時間が比較的
短く、薬物吸収量の点でも充分とはいえない状況にある
。

一方、これらの欠点を補うべく、ゲル化能を有する各種
粘膜付着剤が提案されている。

４明が１しようとする−　点 しかし、これらの多くは粘膜に付着固定するのに時間を
要す、粘膜に対する付着力が１弱いため使用途中ではが
れやすい、付着時間が比較的短い、あるいは粘膜付着面
以外からの薬剤の流出がおこる等の欠点を有しており、
柔軟性、付着性およびとくに使用感の面においてより優
れた特性を有する付着性徐放性製剤が強く要望されてい
るのが現状である。

本発明はかかる現状に鑑み、口腔粘膜に貼付した際優れ
た形態安定性を有し、粘膜への密着性、柔軟性、薬効持
続性にすぐれた新規なシート状口腔粘膜付着製剤を提供
することにある。

司　を解′するための　ｐ 本発明は、粘膜に対し強い付着力を有するプルラン及び
／又はプルラン誘導体を粘着剤とするシート状口腔粘膜
付着製剤及びこれに粘膜付着面を除く全面もしくは一部
を、薬物の放出を制御する為の膜で被覆してなるシート
状口腔粘膜付着製剤を提供することにある。

なお、水に溶解またはゲル化して粘膜に対し付着性を有
する粘着剤としては、一般にアルギン酸ナトリウム、ト
ラガントゴム、アラビアゴム、デキストリン、デキスト
ラン、プルラン、アミロース、ゼラチン、カラギーナン
、キトサンの様な天然系；メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースの様な
半合成系；ポリアクリル酸およびその塩、アクリル酸共
重合体およびその塩、ポリビニルアルコール、無水マレ
イン酸共重合物、ポリビニルピロリドンのような合成系
などを一般的に挙げることができる。これらの中でフィ
ルム成形性および得られるフィルムの強度、柔軟性、と
くに粘膜に対する付着性の点から鋭意検討を行なった結
果、プルランおよび／またはその誘導体がとくに好まし
いことがわかった。粘膜に対する付着性試験はレオメー
タ−（不動工業株式会社製）によって行なった。

本発明でいうプルランとは、黒酵母といわれる不完全菌
Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ　ｐｕｌｌｕｌａｎｓを、
炭素源として蔗糖、マルトース、澱粉部分分解物を用い
て培養した際に、その菌体外に生産される多糖類であり
、その水溶液は無味、無臭である。プルランの分子量は
、とくに限定されないが、本発明に用いる際得られるフ
ィルムの機械的強度、造膜性の点から５〜５０万の範囲
のものが好ましい。一方、水溶性プルランエーテルおよ
び水溶性プルランエステルはプルランを原料にして合成
される誘導体であり、プルランの水溶性を維持し得る範
囲で各種の基に置換したものである。水溶性プルランエ
ーテルの代表例としては、メチルエーテル、エチルエー
テル、プロピルエーテル等があげられ、水溶性プルラン
エステルの代表例としては、アセテート、ブチレート等
があげられる。

これら、プルラン、水溶性プルランエーテルおよび水溶
性プルランエステルで製したシートは、湿潤した粘膜に
貼付した際速かに強い付着力を示す。

また本シート中には、粘着剤としてのプルラン及び／又
はプルラン誘導体の他にシートに柔軟性を与え凹凸のあ
る歯肉部、運動の激しいほお部等への密着性を高めるた
め可塑剤を添加することができる。

このような可塑剤としては、たとえばグリセリン、エチ
レングリコール、ソルビトール、マルチトール、ポリプ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレン
グリコール、トリエチレングリコール、マンニトール、
キシリトール等の多価アルコール、または１，２．６−
ヘキサンドリオール、ホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド等のアミド類、ジエチレントリアミン、トリエチレ
ンテトラミン、エタノールアミン、プロピルアミン等の
アミン類、フタル酸ジブチル、酢酸ラノリン、モノステ
アリン酸エチレングリコール等のエステル類等が挙げら
れる。これらの中から１種または２種以上選択して添加
すれば良い。添加量は、とくに限定されないが得られる
製剤の柔軟性および成型性の点から全量の５〜６０％、
好ましくは１０〜４０％の間で用いる。

なお、本製剤においてシートを膜で被覆する場合、本製
剤からの薬物の放出は、粘膜付着面および／または粘膜
非付着面の全面もしくは１部からおこなわれ、その放出
性はシートを被覆する膜の材質および被覆形態で制御さ
れる。膜の材質としては、口腔内に適用しうるちのであ
れば特に限定されないが、シートの柔軟性を損なうこと
なく目的とする薬物放出を得るものが好ましい。

膜の材質の具体例としては、エチルセルロース、セルロ
ースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセル
ロース誘導体、メタアクリレートと塩化トリメチルメタ
アクリルエチルアンモニウムとの共重合体、ジメチルア
ミノエーテルメタアクリレートとその他の中性のメタア
クリレートとの共重合体等のアクリル酸もしくはメタア
クリル酸誘導体、ポリビニルアセタールジエチルアミノ
アセテート等のビニル誘導体、酢酸フタル酸デンプン等
の糖類多価アルコール誘導体等が挙げられる。

これらのうち１種もしくは２種以上を選択してシートの
表面を被覆する。

さらにこの膜には、シート中の薬物放出の制御性を高め
る為、必要に応じて上記材質に加えて、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、シー１ｍ脂肪酸エス
テル、プロピレンオキシドエチレンオキシド共重合体等
の薬物の膜透過性を変化させる物質を配合することがで
きる。

またシートを被覆する部位は、シートの口腔粘膜への付
着面を除く全面もしくは一部であり、特に限定されない
が、一般的には、シートの片面に制御膜を積層して二層
構造の製剤とするが（第１図）、薬物の放出を促進する
為、制御膜の一部を開放してもよく　（第２図）、また
長時間にわたるシートの形状保持、および薬物放出を得
る為、シートの粘膜付着部の面積を小さくしてもよい（
第３図）。

また本発明において使用できる薬剤とは、粘膜部または
粘膜の炎症部に適用して全身的なまたは局部的な治療効
果および予防効果の期待し得る医薬であり、徐放化によ
りさらに効果の増大が期待し得る薬剤の単独または２種
以上の混合薬剤である。かかる薬物の例としては、たと
えばアセトアミノフェン、ツェナセチン、アスピリン、
アミノピリン、スルピリン、フェニルブタシン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフ
ェン、インドメタシン、コルヒチン、プロペネジド等の
鎮痛消炎薬；α−キモトリプシン等の消炎酵素；ヒドロ
コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキ
サメタシン、ベタメタシン等の消炎ステロイド類；塩酸
ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等
の抗ヒスタミン薬；塩酸テトラサイクリン、ロイコマイ
シン、フラジオマイシン、ペニシリンおよびその誘導体
、セファロスポリン誘導体、エリスロマイシン等の抗生
物質；スルファチアゾール、ニトロフラゾン等の化学療
法薬；ベンシカイン等の局所麻酔薬；ジギタリス、ジゴ
キシン等の強心薬；ニトログリセリン、塩酸パパベリン
等の血管拡張薬；リン酸コディン、塩酸イソプロテレノ
ール等の鎮咳去たん薬；塩酸クロルヘキシジン、ヘキシ
ルレゾルシン、塩化デカリニウム、メタクリジン等の口
内殺菌薬：ペプスタチン、アズレン、フェノバリンおよ
びビタミンＵ等の消化器管用薬；塩化リゾチーム、デキ
ストラナーゼ等の酵素；インシュリン等の血糖降下薬；
その他止血薬、性ホルモン類、血圧降下薬、鎮静薬、抗
悪性腫瘍薬等があげられる。

これらの薬物は１種または配合禁忌でない場合には、２
種以上を混合して用いることができる。

実施斑 以下に実施例により、本発明をさらに具体的に詳述する
。

粘着シートＬｉ告工呈 プルラン（平均分子量２０万）　８０　ｇｓ　濃グリセ
リン３０ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム８ｇに水を
加えて全ｉｔ４００ｇとし、均一に混合後脱泡する。

これをプラスチック板上に展延し、温風乾燥し厚さ５０
０μｍ、水分１％のフィルムを得る。

これを直径１２０の円状に打ち抜いたものをシート（Ａ
）とする。

１１　コーチングエ王 シート（Ａ）を第４図に示すように回転軸に固定した直
径１０鶴のドラムに密着させたのちコーチンダ液（エチ
ルセルロース５冗／クロロホルム溶液）に５秒間浸す。

ドラムをコーチンダ液から取り出し、５００ｒｐｍで回
転させ過剰のコーチンダ液を除去する。温風乾燥により
クロロホルムを完全に除去しシート（Ａ）をドラムより
外す。

こうしてシートの片面に直径１０ｍの粘着部を有する直
径１２０のシート状口腔粘膜付着製剤（第５図）を得る
。

拭襞広 実施例で得たシート状口腔粘膜付着製剤を１０人のパネ
ラ−の上顎歯肉部に付着させ、３０分間隔で自然流出唾
液をサンプリングし、唾液中の薬物濃度の時間推移を測
定した。

結果 本製剤は、１０人のパネラ−の歯肉部粘膜にすみやかに
付着し、異和感、会話の障害等を訴えることなく、かつ
第６図に示すように長時間にわたり薬物の一定唾液中濃
度を維持した。

【図面の簡単な説明】

添付図面中、第１，２及び３図は本発明による製剤の正
面及び側面図、第４図は制御膜コーチング工程を示す略
示図、第５図は第４図の工程により得られた製剤の正面
及び側面図、第６図は本発明による製剤の使用による唾
液中薬物濃度と時間との関係を示すグラフである。 代理人　弁理士　　１）代　蒸　治 第１図 第２図 ＝放電””１ 第３図 第４図 １回転軸 第５図 す占８シイ１ｉ。 第６図 手続補正書 昭和６２年８月１４日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）プルラン及び／又はプルラン誘導体を粘着剤とす
   るシート状口腔粘膜付着製剤。
2. （２）シートの粘膜付着面を除く全面もしくは一部を膜
   で被覆してなる特許請求の範囲第１項記載の製剤。