JPH044296B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はシート状口腔粘膜付着製剤に関する。
さらに詳しくは、粘膜に対し強い付着力を有する
プルラン及び／又はプルラン誘導体を粘着剤とす
るシート状口腔粘膜付着製剤であつて、これに含
有する薬物の放出を制御し、さらに治療効果を高
めるためにシートの粘膜付着面を除く全面を膜で
被覆してなるシート状口腔製剤に関する。

従来の技術 従来、薬物投与には経口投与、注射等が一般的
であるが、経口投与は消化管における分解の速い
もの、吸収されても体内での代謝の速いものには
適当でなく、胃腸障害をおこしやすいものにも適
当でない。また注射は患者自身による投与が困難
であり、患者に疼痛を与えるばかりでなく、筋拘
縮症を起す危険性もある。

近年、このような薬物の新しい投与経路とし
て、経皮吸収製剤や徐放性マイクロカプセル等が
検討されている。経皮吸収製剤は通例軟膏剤や貼
付剤等の形で投与されるが、皮膚の状態、年齢、
性別、適用部位等により薬物吸収量や吸収速度が
大きく影響を受ける欠点がある。

とくに口腔内における疾患において、たとえば
歯槽膿漏、口内炎、歯痛に対しては、従来より
種々の薬物を軟膏や液剤等の形で局所塗布する治
療法がとられてきたが、このような方法では塗布
後短時間のうちに唾液等に溶解して飲み下されて
しまい、薬効の持続時間を長く保てないという欠
点があつた。また、種々の疾患に対し、口腔粘膜
から薬物を吸収させようとして、舌下錠、トロー
チ剤、バツカル剤などを用いることも行なわれて
いる。

これらのうち舌下錠は速効性を期待して用いる
ものであり、トローチ剤は口腔内疾患に対して局
所的に作用させるものであり、バツカル剤は口腔
粘膜から薬物を除々に吸収させて、口腔内疾患に
限らず種々の疾患を治療するものである。

しかしこれらの従来の製剤は、口腔内に異物感
を与えたり、かみくだいたり、飲み込んでしまう
といつた服用をされる欠点を有し、さらに口腔内
での保持時間が比較的短く、薬物吸収量の点でも
充分とはいえない状況にある。

一方、これらの欠点を補うべく、ゲル化能を有
する各種粘膜付着剤が提案されている。

発明が解決しようとする問題点 しかし、これらの多くは粘膜に付着固定するの
に時間を要す、粘膜に対する付着力が弱いため使
用途中ではがれやすい、付着時間が比較的短い、
あるいは粘膜付着面以外からの薬剤の流出がおこ
る等の欠点を有しており、柔軟性、付着性および
とくに使用感の面においてより優れた特性を有す
る付着性製剤が強く要望されいるのが現状であ
る。

本発明はかかる現状に鑑み、口腔粘膜に貼付し
た際優れた形態安定性を有し、粘膜への密着性、
柔軟性にすぐれた新規なシート状口腔粘膜付着製
剤を提供することにある。

問題を解決するための手段 本発明は、粘膜に対し強い付着力を有するプル
ラン及び／又はプルラン誘導体を粘着剤とするシ
ート状口腔粘膜付着製剤であつて、シートの粘膜
付着面を除く全面を、薬物の放出を制御する為の
膜で被覆してなるシート状口腔粘膜付着製剤を提
供することにある。

なお、水に溶解またはゲル化して粘膜に対し付
着性を有する粘膜剤としては、一般にアルギン酸
ナトリウム、トラガントゴム、アラビアゴム、デ
キストリン、デキストラン、プルラン、アミロー
ス、ゼラチン、カラギーナン、キトサンの様な天
然系；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロースの様な
半合成系；ポリアクリル酸およびその塩、アクリ
ル酸共重合体およびその塩、ポリビニルアルコー
ル、無水マレイン酸共重合物、ポリビニルピロリ
ドンのような合成系などを一般的に挙げることが
できる。これらの中でフイルム成形性および得ら
れるフイルムの強度、柔軟性、とくに粘膜に対す
る付着性の点から鋭意検討を行なつた結果、プル
ランおよび／またはその誘導体がとくに好ましい
ことがわかつた。粘膜に対する付着性試験はレオ
メーター（不動工業株式会社製）によつて行なつ
た。

本発明でいうプルランとは、黒酵母といわれる
不完全菌Aureobasidium pullulansを、炭素源と
して庶糖、マルトース、澱粉部分分解物を用いて
培養した際に、その菌体外に生産される多糖類で
あり、その水溶液は無味、無臭である。プルラン
の分子量は、とくに限定されないが、本発明に用
いる際得られるフイルムの機械的強度、造膜性の
点から５〜50万の範囲のものが好ましい。一方、
水溶性プルランエーテルおよび水溶性プルランエ
ステルはプルランを原料にして合成される誘導体
であり、プルランの水溶性を維持し得る範囲で各
種の基に置換したものである。水溶性プルランエ
ーテルの代表例としては、メチルエーテル、エチ
ルエーテル、プロピルエーテル等があげられ、水
溶性プルランエステルの代表例としては、アセテ
ート、ブチレート等があげられる。

これら、プルラン、水溶性プルランエーテルお
よび水溶性プルランエステルで製したシートは、
湿潤した粘膜に貼付した際速かに強い付着力を示
す。

また本シート中には、粘着剤としてのプルラン
及び／又はプルラン誘導体の他にシートに柔軟性
を与え凹凸のある歯肉部、運動の激しいほお部等
への密着性を高めるため可塑剤を添加することが
できる。

このような可塑剤としては、たとえばグリセリ
ン、エチレングリコール、ソルビトール、マルチ
トール、ポリプロピレングリコール、ブチレング
リコール、ジエチレングリコール、トリエチレン
グリコール、マンニトール、キシリトール等の多
価アルコール、または１，２，６−ヘキサントリ
オール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド等
のアミド類、ジエチレントリアミン、トリエチレ
ンテトラミン、エタノールアミン、プロピルアミ
ン等のアミン類、トリマセチン、フタル酸ジブチ
ル、酢酸ラノリン、モノステアリン酸エチレング
リコール等のエステル類等が挙げられる。これら
の中から１種または２種以上選択して添加すれば
良い。添加量は、とくに限定されないが得られる
製剤の柔軟性および成型性の点から全量の５〜60
％、好ましくは10〜40％の間で用いる。

なお、本製剤においてシートを膜で被覆する場
合、本製剤からの薬物の放出は、主に粘膜付着面
からおこなわれ、その放出性はシートを被覆する
膜の材質および被覆形態で制御される。膜の材質
としては、口腔内に適用しうるものであれば特に
限定されないが、シートの柔軟性を損なうことな
く目的とする薬物放出を得るものが好ましい。

膜の材質の具体例としては、エチルセルロー
ス、セルロースアセテート、セルロースアセテー
トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート等のセルロース誘導体、メタクリ
レートと塩化トリメチルメタクリルエチルアンモ
ニウムとの共重合体、ジメチルアミノエーテルメ
タクリレートとその他の中性のメタクリレートと
の共重合体等のアクリル酸もしくはメタクリル酸
誘導体、ポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテート等のビニル誘導体、酢酸フタル酸デンプ
ン等の糖類多価アルコール誘導体等が挙げられ
る。

これらのうち１種もしくは２種以上を選択して
シートの粘着面以外の全表面を被覆する。

さらにこの膜には、シート中の薬物放出の制御
性を高める為、必要に応じて上記材質に加えて、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、シヨ糖脂肪酸エステル、プロピレンオキシド
エチレンオキシド共重合体等の薬物の膜透過性を
変化させる物質を配合することができる。

シートを被覆する部位は、シートの口腔粘膜へ
の付着面を除く全面であり（第１図）、薬物の放
出を促進する必要がある場合には、制御膜の一部
を開放してもよい（第２図）。

また本発明において使用できる薬物は、粘膜部
または粘膜の炎症部に適用して全身的なまたは局
部的な治療効果および予防効果の期待し得るもの
であればとくに限定されない。かかる薬物の例と
しては、たとえばアセトアミノフエン、フエナセ
チン、アスピリン、アミノピリン、スルピリン、
フエニルブタゾン、メフエナム酸、フルフエナム
酸、イブフエナツク、イブプロフエン、インドメ
タシン、コルヒチン、プロペネジド等の鎮痛消炎
薬；α−キモトリプシン等の消炎酵素；ヒドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、
デキサメタゾン、ベタメタゾン等の消炎ステロイ
ド類；塩酸ジフエンヒドラミン、マレイン酸クロ
ルフエニラミン等の抗ヒスタミン薬；塩酸テトラ
サイクリン、ロイコマイシン、フラジオマイシ
ン、ペニシリンおよびその誘導体、セフアロスポ
リン誘導体、エリスロマイシン等の抗生物質；ス
ルフアチアゾール、ニトロフラゾン等の化学療法
薬；ベンゾカイン等の局所麻酔薬；ジギタリス、
ジゴキシン等の強心薬；ニトログリセリン、塩酸
パパベリン等の血管拡張薬；リン酸コデイン、塩
酸イソプロテレノール等の鎮咳去たん薬；塩酸ク
ロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシン、塩化デカ
リニウム、メタクリジン等の口内殺菌薬；ペプス
タチン、アズレン、フエノバリンおよびビタミン
Ｕ等の消化器管用薬；塩化リゾチーム、デキスト
ラナーゼ等の酵素；インシユリン等の血糖降下
薬；その他止血薬、性ホルモン類、血圧降下薬、
鎮静薬、抗悪性腫瘍薬等があげられる。

これらの薬物は１種または必要に応じて２種以
上を混合して用いることができる。

実施例 以下に実施例により、本発明をさらに具体的に
詳述する。

粘着シート製造工程 プルラン（平均分子量20万）80ｇ、濃グリセリ
ン30ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム８ｇに水
を加えて全量400ｇとし、均一に混合後脱泡する。

これをプラスチツク板上に展延し、温風乾燥し
厚さ500μm、水分１％のフイルム得る。これを直
径12mmの円状に打ち抜いたものをシート〔Ａ〕と
する。

制御膜コーチング工程 シート〔Ａ〕を第３図に示すように回転軸に固
定したドラムに密着させたのちコーチング液（エ
チルセルロース５％／クロロホルム溶液）に５秒
間浸す。ドラムをコーチング液から取り出し、
500rpmで回転させ過剰のコーチング液を除去す
る。温風乾燥によりクロロホルムを完全に除去し
シート〔Ａ〕をドラムより外す。

かくしてシート直径12mmの粘着部の片面および
側面に膜を被覆してシート部分の直径10mmの粘着
部を有するシート状口腔粘膜付着製剤（第４図）
を得る。

試験法 実施例で得たシート状口腔粘膜付着製剤を10人
のパネラーの上顎歯肉部に付着させ、30分間隔で
自然流出唾液をサンプリングし、唾液中の薬物濃
度の時間推移を測定した。

結 果 本製剤は、10人のパネラーの歯肉部粘膜にすみ
やかに付着し、異和感、会話の障害等を訴えるこ
となく、かつ第５図に示すように長時間にわたり
薬物の一定唾液中濃度を維持した。

【図面の簡単な説明】

添付図面中、第１及び２図は本発明による製剤
の正面及び側面図、第３図は制御膜コーチング工
程を示す略示図、第４図は第３図の工程により得
られた製剤の正面及び側面図、第５図は本発明に
よる製剤の使用による唾液中薬物濃度と時間との
関係を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ プルラン及び／又はプルラン誘導体を粘着剤
   とするシート状口腔粘膜付着製剤であつて、シー
   トの粘膜付着面を除く全面を膜で被覆してなる製
   剤。