CN104133014B - 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法。采用加入卵磷脂的磷酸盐缓冲液为释放介质，取布洛伪麻缓释制剂置于转篮中，再向溶出杯中添加释放介质，控制释放介质的温度及转篮的转速，使布洛伪麻缓释制剂在释放介质中有控制地将复方组分释放出来。添加卵磷脂与未加入卵磷脂的释放介质中的布洛伪麻缓释制剂的释放度进行对比，结果表明了磷酸盐缓冲液中加入适量的卵磷脂后，布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱和布洛芬的释放度均能控制在限度范围内。本发明首次建立采用表面活性剂考察复方缓释制剂的释放度的方法，不仅可为最终确立质量标准提供重要技术依据，也可为处方设计、生产控制及临床用药提供提示性信息，具有明显的社会效益和经济效益。
Description
技术领域：
本发明涉及药物分析检测领域，具体涉及一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法。
背景技术：
释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。表面活性剂是指加入少量能使其溶液体系的界面状态发生明显变化的物质，美国药典36的通则<1092>以及中国食品药品监督管理局药品审评中心发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》提出了对于水难溶性药物，应选择合适、具有较强区分力的溶出介质，可在溶出介质或释放介质中加入适当的表面活性剂以尽可能地反映其在体内的潜在生物利用度差别。布洛伪麻缓释制剂含有两种活性成分为盐酸伪麻黄碱和布洛芬，其中布洛芬难溶于水，且随着活性成分的不断释出，溶出介质的pH值发生变化，继而又对其释放有明显影响，溶出介质pH增加时，盐酸伪麻黄碱释放减少，而布洛芬的释放增加。中国药典2010年版二部收录了37个检查释放度的品种，但均为单组分测定，未收录复方缓释制剂的释放度检查，如参照单组分项下的溶出试验，以常用的缓冲液体系作为溶出介质，在药物活性成分释放的过程中，溶出介质pH值发生变化，反之亦明显影响活性成分的释放。常用的缓冲液体系不能有效控制缓释剂释放过程中溶出介质的pH值，应加入合适的表面活性剂，但目前国内外尚无关于利用添加表面活性剂进行复方缓释制剂释放度检测的文献报道。
发明内容：
本发明的目的是提供一种合适、具有较强区分力的考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，能有效控制布洛伪麻缓释制剂质量指标，并作为一种评价药物在体内潜释放和吸收的有效手段，包括以下步骤：
(1)、释放介质的制备：添加卵磷脂溶于有机溶剂中，得到卵磷脂储备液；再量取适量的卵磷脂储备液与磷酸盐缓冲液于容器中，除去有机溶剂，得到卵磷脂溶液，将容器中的卵磷脂溶液加入到适量的磷酸盐缓冲液中，混匀，调节pH，得到释放介质，所得到的释放介质中卵磷脂与磷酸盐缓冲液的质量体积比为0.1～0.3％(m/v)，释放介质使用前加热并脱气；
(2)、取布洛伪麻缓释制剂，置于转篮中，在溶出杯中添加步骤(1)的释放介质，控制释放介质的温度及转篮的转速，使得布洛伪麻缓释制剂在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
步骤(1)所述的有机溶剂，优选乙醇。由于卵磷脂难直接溶于水，加入有机溶剂的目的是使其充分溶解，旋转蒸发出去有机溶剂后能更均匀地分散在磷酸盐缓冲液中。
步骤(1)所述的磷酸盐缓冲液，优选用磷酸二氢钾制备，浓度为0.05～0.1mol/L，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.00±0.05。
步骤(1)所述的容器，优选烧瓶，所述的除去有机溶剂，优选通过旋转蒸发的方式除去，所述的调节pH值，pH值优选6.00±0.05。
步骤(1)中所述的释放介质使用前加热并脱气，优选加热至42.0℃，脱气5分钟。
步骤(2)优选在每个转篮放置1粒布洛伪麻缓释制剂，在1L体积的溶出杯中添加900ml步骤(1)的释放介质。
步骤(2)中所述的转篮和溶出杯为中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮和溶出杯，转篮固定于溶出度仪中；所述的释放介质的温度，优选为37.0±0.5℃；所述的转速，优选为每分钟30转。
所述的布洛伪麻缓释制剂为布洛伪麻缓释胶囊。
对通过本发明的方法进行的布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释制剂6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别往1L体积的溶出杯添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：取布洛芬对照品和盐酸伪麻黄碱对照品，精密称定，再用步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液稀释至含布洛芬0.3mg/ml、盐酸伪麻黄碱0.05mg/ml的对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0；
(d)、液相色谱测定：分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，分别计算出在1、2、4、8小时的释放度。
步骤(a)中所述的滤过是指用0.2μm的滤膜过滤。
本发明的考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，采用加入卵磷脂的磷酸盐缓冲液为释放介质，取布洛伪麻缓释制剂，按中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮装置及其使用方法进行处理，在释放介质中有控制地将复方组分释放出来，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，分别经1小时、2小时、4小时、8小时取样作为供试品溶液；利用超高效液相色谱仪以外标法计算每个时间点的盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度。添加卵磷脂后与未加入卵磷脂的释放介质中的布洛伪麻缓释制剂的释放度进行对比，结果表明了磷酸盐缓冲液中加入适量的卵磷脂后，布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱和布洛芬的释放度均能控制在限度范围内。通过本发明的方法对布洛伪麻缓释制剂进行释放度的检测，布洛伪麻缓释制剂在1、2、4、8小时的盐酸伪麻黄碱释放度分别为标示量的22％～63％、44％～83％、62％～90％、≥82％，布洛芬释放度分别为相应标示量的12％～33％、27％～53％、52％～7％、≥77％。
在未加入卵磷脂时，单组分盐酸伪麻黄碱胶囊在1、2、4、8小时的释放度分别为41％、63％、82％、97％，符合质量标准要求。表1是布洛伪麻缓释胶囊在不同释放介质的释放度。在未加入卵磷脂的条件下，布洛芬的释放度满足要求，而由于溶出介质pH值降低，盐酸伪麻黄碱在第4小时的释放速率明显加快，释放度超出了范围；当加入0.1％卵磷脂后，溶出介质pH值稳定，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度在范围之内。
表1 布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
本发明提供的方法操作简捷，灵敏度高，供试品溶液经溶出度仪采集后可马上进样，克服了紫外分光光度法精密度和专属性低的不足，可充分满足同时测定不同组分的释放度的要求，不仅可为最终确立质量标准提供重要技术依据，其检测结果也可为处方设计、生产控制及临床用药提供提示性信息。
本发明应用于药物分析检测领域。本发明首次建立采用表面活性剂考察复方缓释制剂的释放度的方法，不仅可为最终确立质量标准提供重要技术依据，同时其研究结果也可为处方设计、生产控制及临床用药提供提示性信息，具有明显的社会效益和经济效益。
附图说明：
图1是实施例1得到的布洛芬与盐酸伪麻黄碱对照品溶液色谱图；
图2是实施例1得到的布洛伪麻缓释胶囊供试品溶液色谱图；
图3是实施例1中布洛伪麻缓释胶囊在未加入卵磷脂的释放介质中的盐酸伪麻黄碱的释放度曲线；
图4是实施例1中布洛伪麻缓释胶囊在未加入卵磷脂的释放介质中的布洛芬的释放度曲线；
图5是实施例2得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图6是实施例2得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
图7是实施例3得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图8是实施例3得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
图9是实施例4得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图10是实施例4得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
图11是实施例5得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图12是实施例5得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
图13是实施例6得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图14是实施例6得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
图15是实施例7得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图16是实施例7得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
图17是实施例8得到的布洛伪麻缓释胶囊的盐酸伪麻黄碱释放度曲线；
图18是实施例8得到的布洛伪麻缓释胶囊的布洛芬释放度曲线；
其中，色谱图中的PSE为盐酸伪麻黄碱，IBU为布洛芬；图3、图5、图7、图9、图11、图13、图15、图17中的曲线1、2、3分别表示盐酸伪麻黄碱的释放度下限、供试品中盐酸伪麻黄碱的释放度、盐酸伪麻黄碱的释放度上限；图4、图6、图8、图10、图12、图14、图16、图18中的曲线1、2、3分别表示布洛芬的释放度下限、供试品中布洛芬的释放度、布洛芬的释放度上限。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。所用的方法及技术如无特别说明均为常规的方法及技术。
布洛伪麻缓释胶囊购自中美天津史克制药有限公司。
实施例1：布洛伪麻缓释胶囊(批号11020340)的释放度测定(释放介质不含卵磷脂，磷酸盐缓冲液的浓度为0.05mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取10.00g的卵磷脂溶于100ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取60ml的卵磷脂储备液与适量0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟。所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液的制备方法为：称取68.05g的磷酸二氢钾溶于10.0L水中，加1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；布洛伪麻缓释胶囊供试品溶液色谱图如图2所示。
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；布洛芬对照品溶液和盐酸伪麻黄碱色谱图对照品溶液的色谱图如图1所示。
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表2，在释放介质不含卵磷脂的条件下，盐酸伪麻黄碱在4小时的释放度超出了上限。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图5和图6所示。布洛伪麻缓释胶囊在未加入卵磷脂的释放介质中的盐酸伪麻黄碱和布洛芬的释放度曲线分别如图3、4所示。
表2 实施例1的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例2：布洛伪麻缓释胶囊(批号11020340)的释放度测定(释放介质含0.1％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取10.00g的卵磷脂溶于100ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取60ml的卵磷脂储备液与适量0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表3，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图5和图6所示。
表3 实施例2的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例3：布洛伪麻缓释胶囊(批号11020340)的释放度测定(释放介质含0.2％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取20.00g的卵磷脂溶于200ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取120ml的卵磷脂储备液与适量0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表4，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图7和图8所示。
表4 实施例3的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例4：布洛伪麻缓释胶囊(批号11020340)的释放度测定(释放介质含0.3％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取20.00g的卵磷脂溶于100ml乙醇中，得浓度为200mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取90ml的卵磷脂储备液与适量0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表5，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图9和图10所示。
表5 实施例4的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例5：布洛伪麻缓释胶囊(批号11020340)的释放度测定(释放介质含0.2％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.08mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取20.00g的卵磷脂溶于200ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取120ml的卵磷脂储备液与适量0.08mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.08mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.08mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.08mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.08mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表6，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图11和图12所示。
表6 实施例5的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例6：布洛伪麻缓释胶囊(批号11020340)的释放度测定(释放介质含0.2％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.1mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取20.00g的卵磷脂溶于200ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取120ml的卵磷脂储备液与适量0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表7，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图13和图14所示。
表7 实施例6的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例7：布洛伪麻缓释胶囊(批号20110924-1)的释放度测定(释放介质含0.1％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取10.00g的卵磷脂溶于100ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取60ml的卵磷脂储备液与适量0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表8，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图15和图16所示。
表8 实施例7的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
实施例8：布洛伪麻缓释胶囊(批号20110928-2)的释放度测定(释放介质含0.1％卵磷脂，磷酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L)
(1)、释放介质的制备：称取10.00g的卵磷脂溶于100ml乙醇中，得浓度为100mg/ml的卵磷脂储备液，精密量取60ml的卵磷脂储备液与适量0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)于烧瓶中，旋转蒸发除去乙醇，得到卵磷脂溶液，将烧瓶中的卵磷脂溶液加入到磷酸盐缓冲液中，补充磷酸盐缓冲液至6L，混匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至6.00±0.05，使用前加热至42.0℃并脱气5分钟；所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(pH6.00±0.05)用磷酸二氢钾制备，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。
(2)、取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮中，每个1L体积的转篮放置1粒布洛伪麻缓释胶囊，再分别在1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，控制释放介质的温度为37℃，转篮的转速为每分钟30转，使得布洛伪麻缓释胶囊在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
对通过本实施例的方法进行布洛伪麻缓释制剂进行释放度的考察，具体的检测方法步骤如下：
(a)、供试品溶液的制备：取布洛伪麻缓释胶囊6粒，分别置于中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法的转篮中并固定在溶出度仪中，分别向1L体积的溶出杯中添加步骤(1)的释放介质900ml，释放介质的温度为37.0±0.5℃，转速为每分钟30转，经1小时、2小时、4小时、8小时，各取溶液7ml，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，0.2μm滤膜滤过，弃去前5ml，取第6ml的续滤液，作为供试品溶液；
(b)、对照品溶液的制备：精密称取布洛芬对照品75mg至250ml量瓶中，加少许甲醇使布洛芬溶解后，加步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液约100ml；精密称取盐酸伪麻黄碱对照品125mg至100ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至100ml刻度处，摇匀，再精密量取该液10ml置上述250ml量瓶中，加入步骤(1)所述的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液至250ml刻度处，摇匀，得到对照品溶液；
(c)、色谱条件：Waters H-Class超高效液相色谱仪；色谱柱WatersBEH，C18，1.7μm，2.1mm×50mm；柱温为室温，以体积比为450:550:1.0的乙腈—十二烷基硫酸钠溶液—冰醋酸为流动相，流速0.5ml/min，所述的十二烷基硫酸钠溶液的制备方法为：将3.5g十二烷基硫酸钠加入550ml水中混匀；紫外检测器的检测波长为210nm；理论塔板数按布洛芬峰计算应不低于4000，盐酸伪麻黄碱与布洛芬峰的分离度应大于2.0。
(d)、液相色谱测定：分别取步骤(b)的盐酸伪麻黄碱对照品溶液、布洛芬对照品溶液和步骤(a)的各个时间点的供试品溶液各2μl，进行超高效液相色谱分析。按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度，列于表9，布洛芬和盐酸伪麻黄碱的释放度均符合范围。盐酸伪麻黄碱和布洛芬释放度曲线分别如图17和图18所示。
表9 实施例8的布洛芬与盐酸伪麻黄碱释放度
Claims (8)
1.一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、释放介质的制备：添加卵磷脂溶于有机溶剂中，得到卵磷脂储备液；再量取适量的卵磷脂储备液与磷酸盐缓冲液于容器中，除去有机溶剂，得到卵磷脂溶液，将容器中的卵磷脂溶液加入到适量的磷酸盐缓冲液中，混匀，调节pH，得到释放介质，所得到的释放介质中卵磷脂与0.05～0.1mol/L的pH值为6.00±0.05的磷酸盐缓冲液的质量体积比为0.1～0.3％，释放介质使用前加热并脱气；
(2)、取布洛伪麻缓释制剂，置于转篮中，在溶出杯中添加步骤(1)的释放介质，控制释放介质的温度及转篮的转速，使得布洛伪麻缓释制剂在步骤(1)的释放介质中有控制地将复方组分释放出来。
2.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液是用磷酸二氢钾制备的，浓度为0.05～0.1mol/L，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.00±0.05。
4.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，步骤(1)所述的容器为烧瓶，所述的除去有机溶剂是通过旋转蒸发的方式除去，所述的调节pH值为6.00±0.05。
5.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，所述的释放介质使用加热并脱气，为加热至42.0℃，脱气5分钟。
6.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，步骤(2)所述的取布洛伪麻缓释制剂，置于转篮中，在溶出杯中添加步骤(1)的释放介质，具体为每个转篮放置1粒布洛伪麻缓释制剂，在1L体积的溶出杯中添加900ml步骤(1)的释放介质。
7.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的转篮和溶出杯为中国药典2010年版二部的溶出度测定法第一法中的转篮和溶出杯，转篮固定于溶出度仪中；所述的释放介质的温度为37±0.5℃；所述的转速，为每分钟30转。
8.根据权利要求1所述的布洛伪麻缓释制剂释放度的方法，其特征在于，所述的布洛伪麻缓释制剂为布洛伪麻缓释胶囊。
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