CN103901147B - 一种穿心莲内酯滴丸溶出度的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种穿心莲内酯滴丸溶出度测定方法，包括对照品溶液的制备、供试品溶液的制备，然后采用高效液相色谱测定供试品溶液中穿心莲内酯含量，在与标示量进行比较，计算其溶出度。本发明具有很好的线性、重复性、重现性和回收率，有助于更加全面控制穿心莲内酯滴丸的质量。
Description
技术领域:
本发明属于中药技术领域，特别涉及中药的检测方法，具体涉及一种穿心莲内酯滴丸溶出度的测定方法。
背景技术:
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立口服固体制剂体外溶出度试验方法，有下列作用：
（1）评价制剂批间质量的一致性；
（2）指导新制剂的研发；
（3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在确定溶出度质量标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后产品质量的一致性。
穿心莲为一种传统中药，其根、茎、叶均可入药。其根的主要成分有穿心莲甲素、穿心莲乙素（又名穿心莲内酯）、穿心莲丙素、穿心莲丁素。这些成份均有抗感染的作用。经临床验证，这些成份中最有效的抗感染成份是穿心莲乙素，又名穿心莲内酯。
穿心莲内酯滴丸是由天士力公司生产一种口服药物。该药的主要成分是植物单体：穿心莲内酯，其纯度高达98%以上。用于上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，病毒性肺炎，扁桃体炎，咽喉炎，急性胃炎，肠炎，细菌性痢疾。症见感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，咳嗽头痛，痢疾腹泻等。
作为一种固体口服制剂，穿心莲内酯滴丸溶出度的测定具有重要意义，但由于穿心莲内酯在水中溶解度低，如何准确测定其溶出度需要进行多方面的考察，本发明为了更好地考察穿心莲内酯滴丸在体内的溶出、吸收情况，对多种实验方法进行了考察，建立了一种灵敏度高，准确度高，重复性好的溶出度测定方法。
发明内容:
为了了解穿心莲内酯滴丸体外释放的特性，本发明对复方丹参滴丸的溶出度情况进行系统研究寻找一种合适的溶出度测定方法。
穿心莲内酯滴丸处方中穿心莲内酯为单一化学成分，由于穿心莲内酯的溶解性较差，为了更好地考察药物在体内的溶出、吸收情况，需要建立穿心莲内酯滴丸溶出度的测定方法。
根据本发明的穿心莲内酯滴丸溶出度的测定方法，包括如下步骤：
（1）对照品溶液的制备：取穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇使溶解，用溶出介质定量稀释，即为对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：取穿心莲内酯滴丸，用所述溶出介质溶解，采用浆法测定穿心莲内酯滴丸的溶出量，45min时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；
（3）采用高效液相色谱测定所述供试品溶液中穿心莲内酯含量，然后与标示量进行比较，计算其溶出度。
根据本发明的实施方式之一，所述对照品溶液中穿心莲内酯的浓度为0.13-0.17mg/ml。
根据本发明的另一实施方式，所述溶出介质选自：0.5%-2%十二烷基硫酸钠、0.5%-2%聚氧乙烯十二烷基醚、水或0.1mol/L盐酸溶液。
优选的，所述溶出介质为1%十二烷基硫酸钠溶液。
特别优选的，所述步骤（2）的溶出介质体积为1000ml。
考察了穿心莲内酯在1%十二烷基硫酸钠、0.5%十二烷基硫酸钠、1%聚氧乙烯十二烷基醚（Brij35）、水及0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线，发现在相同的时间内，穿心莲内酯在1%十二烷基硫酸钠溶液中溶出最好，所以优选1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质。
根据本发明的再一实施方式，所述步骤（2）的溶出介质的温度为36-38℃。
根据本发明的再一实施方式，所述步骤（2）的浆法的搅拌桨转速为50-100转/min。
优选的，所述步骤（2）的浆法的搅拌桨转速为75转/min。
分别考察转速为50转/分、75转/分、100转/分下的溶出曲线。结果表明，在同一时间点，样品在50转/分时溶出量较低，在75转/分和100转/分溶出量较高，且溶出量接近，但转速过快，易造成水动力学紊乱，所以最终优选转速为75转/分。
根据本发明的再一实施方式，所述步骤（3）的高效液相色谱的色谱条件如下：采用反相C18色谱柱；流动相：甲醇-水；柱温：30-40℃；流速：0.8-1.2ml/min；检测波长：225nm。
优选的，流动性为甲醇-水（体积比50:50）。
根据本发明，在45min时，穿心莲内酯滴丸的溶出限度不低于75%。
实验证明，本发明具有很好的线性、重复性、重现性和回收率，有助于更加全面控制穿心莲内酯滴丸的质量。
本发明的方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：
1.实验材料
1.1 试剂与试药
穿心莲内酯对照品：中国药品生物制品检定所 批号：110797-200307
穿心莲内酯滴丸：天士力制药集团股份有限公司
（批号：120203、120204、120205、120523）
甲醇：天津市康科德科技有限公司
超纯水：公司自制
1.2 仪器
智能药物溶出仪：天大天发公司 型号：RCZ-8B
溶出取样收集系统：天发天发公司 型号：RZQ-8D取样收集系统组成
高效液相色谱仪：美国Waters公司 型号：Waters 2965-2489
色谱柱：Waters XBridgeTM Shield RP18（100×4.6mm，3.5μm）
S/N：01273132014001
1.3 色谱条件
流动相：甲醇-水（体积比50:50）；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；检测波长：225nm。
溶出度的测定：
（1）对照品溶液的制备：穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用1%十二烷基硫酸钠溶液定量稀释制成每1ml约含穿心莲内酯0.15mg的溶液，作为对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：取穿心莲内酯滴丸1袋，采用浆法测定穿心莲内酯滴丸的溶出量，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；
（3）采用高效液相色谱测定所述供试品溶液中穿心莲内酯含量，然后与标示量进行比较，计算其溶出度。
在上述色谱条件下测定对照品溶液和供试品溶液的含量，色谱图见图1和图2。
溶出介质的选择
试验中共比较了5种溶出介质：
1）溶出介质1：1%十二烷基硫酸钠；
2）溶出介质2：0.5%十二烷基硫酸钠；
3）溶出介质3：1%聚氧乙烯十二烷基醚（Brij35）；
4）溶出介质4：水；
5）溶出介质5：0.1mol/L盐酸；
取同一批号（天津天士力制药股份有限公司，批号：120203）穿心莲内酯滴丸样品，通过比较待测成分穿心莲内酯在1%十二烷基硫酸钠、0.5%十二烷基硫酸钠、1%聚氧乙烯十二烷基醚（Brij35）、水及0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线，发现在相同的时间内，穿心莲内酯在1%十二烷基硫酸钠溶液中溶出最好，所以最终优选1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，结果见表1和图3。
表1 溶出介质的选择
转速的选择
试验中共比较了3种不同的转速：
1)转速1：；50转/分
2)转速2：；75转/分
3)转速3：；100转/分
取同一批号（批号：120203）穿心莲内酯滴丸样品，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速分别为50转/分、75转/分、100转/分，分别考察不同转速下的溶出曲线。结果表明，在同一时间点，样品在50转/分时溶出量较低，在75转/分和100转/分溶出量较高，且溶出量接近，但转速过快，易造成水动力学紊乱，所以最终优选转速为75转/分，结果见表2和图4。
表2. 转速的选择
2.溶出度测定方法的方法学验证
2.1线性
精密称取穿心莲内酯对照品（中国药品生物制品检定所购置，批号：110797-200307，供含量测定用）24.99 mg，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制成0.9996mg/ml的对照品溶液。
精密量取0.9996mg/ml的对照品溶液10ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.1999mg/ml的对照品溶液。
精密量取0.1999mg/ml的对照品溶液20ml，置25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.1599mg/ml的对照品溶液。
量取0.1999mg/ml的对照品溶液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.09996mg/ml的对照品溶液。
精密量取0.1599mg/ml的对照品溶液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.07997mg/ml的对照品溶液。
精密量取0.07997mg/ml的对照品溶液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.03998mg/ml的对照品溶液。
精密量取0.03998mg/ml的对照品溶液3ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.01200mg/ml的对照品溶液。
分别精密吸取上述0.1999mg/ml、0.1599mg/ml、0.09996mg/ml、0.07997mg/ml、0.03998mg/ml、0.01200mg/ml的对照品溶液溶液各5μl，注入液相色谱仪，按色谱条件分析，分别测定各自峰面积，以对照品浓度（mg/ml）为横坐标，峰面积值为纵坐标，求得回归方程：
Y=9321385X+10308 r=0.9999。
结果表明穿心莲内酯在0.01200～0.1999mg/ml范围内线性良好，结果见表3和图9。
表3 穿心莲内酯标准曲线
2.2回收率试验
精密称取穿心莲内酯对照品126.37mg（中国药品生物制品检定所购置，批号：110797-201108，供含量测定用，含量以98.7%计），置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制成4.9891mg/ml的对照品溶液。精密量取4.9891mg/ml的对照品溶液15ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成0.7484mg/ml的对照品溶液。另取相当于1/10袋成品量的辅料及包衣材料置100ml量瓶中，分别精密加入4.9891mg/ml的对照品溶液3ml、0.7484mg/ml的对照品溶液15ml及10ml，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成高、中、低浓度分别为0.1497、0.1123、0.07484 mg/ml的溶液。按色谱条件分析，分别测定各自峰面积，代入标准曲线方程计算浓度，计算出回收率，3个浓度的回收率分别为101.78%、101.16%、99.59%，平均回收率为100.84%，RSD为1.12%（n=9）。结果见表4。
表4 穿心莲内酯回收率试验
2.3精密度试验
取穿心莲内酯滴丸（批号：120523）样品45分的溶出液，连续进样6次，每次5μl，样品中穿心莲内酯峰面积的平均值为1255436，RSD为0.20%，进样精密度试验符合要求，结果见表5。
表5. 穿心莲内酯进样精密度试验
2.4稳定性试验
取穿心莲内酯滴丸（批号：120204）样品45分的溶出液，按照色谱条件分析，分别于0、2、4、6、8、12、16、24小时进样5μl，测定穿心莲内酯的峰面积，平均值为1317691,RSD为1.45%，结果表明，样品45分的溶出液在24小时内测定稳定，结果见表6。
表6. 稳定性试验
2.5溶出度测定结果及溶出曲线均一性
取同一批号（批号：120203）穿心莲内酯滴丸样品，按《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C溶出度测定法第二法（浆法）试验，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，每个溶出杯中加入1袋样品进行试验，分别在5、11、17、25、35、45、55、65分时取样5ml（同时补充同体积的溶出介质），取续滤液5μl注入液相色谱仪，得到累计溶出量与时间的溶出曲线。结果见表7和图5：
表7. 溶出曲线的均一性（批号：120203）
另取（批号：120204、120205、120523）三批样品，照上述方法进行溶出曲线考察，结果见表8～表10和图6～图8。
表8. 溶出曲线的均一性（批号：120204）
表9. 溶出曲线的均一性（批号：120205）
表10. 溶出曲线的均一性（批号：120523）
3.溶出限度的制定
通过分析上述4批穿心莲内酯滴丸溶出度测定情况，发现溶出拐点均出现在35min左右。由于穿心莲内酯为难溶性药品，为保证产品能完全溶出，将取样时间设在45 min；同时4批样品在45 min时，溶出度均在90%左右，考虑产品可能存在的溶出差异，暂定溶出限度（Q）为75%。
为考察限度的合理性，于留样中抽取留样样品4批进行溶出度测定（批号：111108、110303、101003、090808），45 min取样。结果见表11，按照限度为75%判定，全部符合规定。
表11. 穿心莲内酯滴丸留样溶出度测定结果
本申请相对现有技术而言所具有的优点和效果：
本发明具有很好的线性、重复性、重现性和回收率，有助于更加全面控制穿心莲内酯滴丸的质量。
附图说明:
图1 穿心莲内酯对照品色谱图。
图2 穿心莲内酯供试品色谱图。
图3 不同溶出介质的溶出曲线。
图4 不同转速的溶出曲线。
图5 溶出曲线的均一性（120203）。
图6 溶出曲线的均一性（120204）。
图7 溶出曲线的均一性（120205）。
图8 溶出曲线的均一性（120523）
图9 穿心莲内酯溶出度测定方法的线性。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1.
1.实验材料
1.1 试剂与试药
穿心莲内酯对照品：中国药品生物制品检定所 批号：110797-200307
穿心莲内酯滴丸：天士力制药集团股份有限公司
（批号：120203、120204、120205、120523）
甲醇：天津市康科德科技有限公司
超纯水：公司自制
1.2 仪器
智能药物溶出仪：天大天发公司 型号：RCZ-8B
溶出取样收集系统：天发天发公司 型号：RZQ-8D取样收集系统组成
高效液相色谱仪：美国Waters公司 型号：Waters 2965-2489
色谱柱：Waters XBridgeTM Shield RP18（100×4.6mm，3.5μm）
S/N：01273132014001
1.3 色谱条件
流动相：甲醇-水（体积比50:50）；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；检测波长：225nm。
溶出度的测定：
（1）对照品溶液的制备：穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用1%十二烷基硫酸钠溶液定量稀释制成每1ml约含穿心莲内酯0.15mg的溶液，作为对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：取穿心莲内酯滴丸1袋，采用浆法测定穿心莲内酯滴丸的溶出量，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，温度37℃，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；
（3）采用高效液相色谱测定所述供试品溶液中穿心莲内酯含量，然后与标示量进行比较，计算其溶出度。
实施例2.
1、实验材料
同实施例1.
1.2 仪器
同实施例1.
1.3 色谱条件
流动相：甲醇-水（体积比40:60）；柱温：40℃；流速：0.8ml/min；检测波长：225nm。
溶出度的测定：
（1）对照品溶液的制备：穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用0.5%十二烷基硫酸钠溶液定量稀释制成每1ml约含穿心莲内酯0.13mg的溶液，作为对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：取穿心莲内酯滴丸1袋，采用浆法测定穿心莲内酯滴丸的溶出量，以0.5%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度38℃，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；
（3）采用高效液相色谱测定所述供试品溶液中穿心莲内酯含量，然后与标示量进行比较，计算其溶出度。
实施例3.
1、实验材料
同实施例1.
1.2 仪器
同实施例1.
1.3 色谱条件
流动相：甲醇-水（体积比60:40）；柱温：30℃；流速：1.2ml/min；检测波长：225nm。
溶出度的测定：
（1）对照品溶液的制备：穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解，用1%Brij溶液定量稀释制成每1ml约含穿心莲内酯0.17mg的溶液，作为对照品溶液；
（2）供试品溶液的制备：取穿心莲内酯滴丸1袋，采用浆法测定穿心莲内酯滴丸的溶出量，以1%Brij溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度36℃，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；
（3）采用高效液相色谱测定所述供试品溶液中穿心莲内酯含量，然后与标示量进行比较，计算其溶出度。
Claims (4)
1.一种穿心莲内酯滴丸溶出度测定方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)对照品溶液的制备：取穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇使溶解，用溶出介质定量稀释，即为对照品溶液；
(2)供试品溶液的制备：取穿心莲内酯滴丸，用所述溶出介质溶解，采用浆法测定穿心莲内酯滴丸的溶出量，45min时，取溶液适量，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；
(3)采用高效液相色谱测定所述供试品溶液中穿心莲内酯含量，然后与标示量进行比较，计算其溶出度；
其中，所述溶出介质选自：1％十二烷基硫酸钠，溶出介质体积为1000ml，溶出介质的温度为36-38℃，浆法的搅拌桨转速为75转/min。
2.根据权利要求1的测定方法，其特征在于，所述对照品溶液中穿心莲内酯的浓度为0.13-0.17mg/ml。
3.根据权利要求1的测定方法，其特征在于，所述步骤(3)的高效液相色谱的色谱条件如下：采用反相C18色谱柱；流动相：甲醇-水；柱温：30-40℃；流速：0.8-1.2ml/min；检测波长：225nm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的测定方法，其中，在45min时，穿心莲内酯滴丸的溶出限度不低于75％。
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